RU2720997C2 - Ионоактивный водный раствор на основе растворенных неорганических солей, предпочтительно предназначенный для ухода за горлом - Google Patents
Ионоактивный водный раствор на основе растворенных неорганических солей, предпочтительно предназначенный для ухода за горлом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720997C2 RU2720997C2 RU2017134731A RU2017134731A RU2720997C2 RU 2720997 C2 RU2720997 C2 RU 2720997C2 RU 2017134731 A RU2017134731 A RU 2017134731A RU 2017134731 A RU2017134731 A RU 2017134731A RU 2720997 C2 RU2720997 C2 RU 2720997C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- ionic
- sucrose
- amount
- total weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
- A61K35/08—Mineral waters; Sea water
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/63—Arthropods
- A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
- A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/965—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of inanimate origin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
- A61K8/98—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin
- A61K8/987—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution of animal origin of species other than mammals or birds
- A61K8/988—Honey; Royal jelly, Propolis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/92—Oral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к ионоактивному водному раствору для ухода за горлом. Ионоактивный водный раствор для ухода за горлом содержит: гипертонический раствор неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, в количестве по меньшей мере 20 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора; один или несколько полиолов растительного происхождения в количестве по меньшей мере 50 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора, при этом полиол состоит из глицерина по меньшей мере на 90 масс.% и сорбита в количестве от 5 до 10 масс.% по отношению к общей массе указанных полиолов; по меньшей мере один сложный эфир сахарозы и жирной кислоты C8-C24, выбранных из лаурата сахарозы, капроната сахарозы, каприлата сахарозы, каприната сахарозы, миристата сахарозы, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы или сложного эфира сахарозы и жирной кислоты кокосового масла, в количестве от 0,01 до 1,00 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора, экстракт прополиса в количестве от 0,5 до 8 масс.% и/или мед в количестве от 1 до 8 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора, при этом значение pH раствора находится в интервале от 4 до 6. Данный раствор является эффективным для ухода за горлом, обладает антимикробной активностью, является стабильным, характеризуется хорошим диспергированием, более длительным временем стекания. 12 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к ионоактивному водному раствору на основе растворенных неорганических солей, предпочтительно предназначенному для ухода за горлом, в частности для лечения, профилактики и облегчения проявлений, связанных с болью в горле.
Боль в горле представляет собой симптом, обусловленный множеством причин инфекционного или неинфекционного характера. Боли в горле неинфекционного происхождения связаны с контактом слизистых оболочек или ЛОР-органов с раздражающими веществами, такими как табак, спирт, вещества, загрязняющие окружающую среду, или с аллергенами. Боли в горле инфекционного происхождения являются результатом воздействия на слизистые оболочки ЛОР-органов вирусов или бактерий.
Фарингит представляет собой одну из патологий инфекционного происхождения, связанных с болями в горле. Фарингит представляет собой воспаление глотки. Он является наиболее общим ЛОР-заболеванием, которое затрагивает все население от самых младших до самых старших категорий. Он имеет локальные признаки, которые мало отличимы от ангины, такие как, в частности, боли в горле, лихорадка и затруднения при глотании. Фарингит часто связан с насморком. Он может сопровождаться также острым отитом, острым синуситом и/или острым бронхитом. Наиболее часто он имеет вирусное происхождение. У детей он развивается в основном в верхней части глотки, то есть в носоглотке. Острый ринофарингит представляет собой заболевание, наиболее часто встречающееся у детей.
Ангина представляет собой воспаление инфекционного происхождения миндалин, а также возможно и ротоглотки, при котором приобретают красный цвет, опухают и иногда покрываются белыми или желтоватыми точками. Она сначала проявляется в покалывании, ощущаемом в горле, в более или менее заметном затруднении при глотании и возможно в болезненном глотании, в чувстве жжения в горле, в тенденции к кашлю и очистке горла во время образования слизи, иногда в кашле и боли, иррадирующей в уши. В 80% случаев ангина имеет вирусное и доброкачественное происхождение. Она представляет собой часто встречающееся и простое заболевание. Только в 20% случаев ангина имеет бактериальное происхождение и требует лечения антибиотиками. Бактериальная ангина характеризуется пиком частоты у детей в возрасте от 5 до 15 лет. Она более редко встречается у детей моложе 3 лет, а также у взрослых людей.
Главные инфекционные агенты, вовлеченные в инфекции ЛОР-органов, такие как фарингит и ангина, представляют собой вирусы в 40% случаев и бактерии в 30% случаев. В случае вирусов речь преобладающим образом идет о риновирусе, аденовирусе, вирусе респираторно-синцитиальной инфекции или о вирусах гриппов A и B. Речь может идти также о вирусе герпеса с меньшей частотой появления, но с более серьезными случаями в отношении симптомов.
В случае бактерий речь преобладающим образом идет о бактериях, относящихся к β-гемолитическим стрептококкам из группы A (GABHS, называемым также S. Pyogenes) и более редко S. Viridans, M. Pneumoniae, C. Pneumoniae, H. Influenzae.
Следует отметить, что в 30% случаев инфекционное происхождение остается неизвестным или неидентифицированным.
В отсутствие лечения ангина и фарингит могут быть источником местных окологлоточных осложнений, например бактериальной суперинфекции, тонзиллита, перитонзиллярной флегмоны.
Лечение этих патологий, таких как фарингит и ангина вирусного происхождения, является симптоматическим. Антибиотиками лечат только стрептококковые инфекции. Отбор проб для последующего экспресс-анализа осуществляет врач-терапевт с целью определения вида лечения.
Касательно активных веществ, используемых до настоящего времени, большинство лекарственных композиций, применяемых наиболее часто, содержат:
- только антисептик, такой как гексамидин, ацетарсол натрия, хлоргексидин, гекситидин, хлорид бензалкония и т.д.;
- антисептик, комбинированный с анестезирующим средством, таким как тетракаин, лидокаин, бутоформ и т.д.;
- противовоспалительное средство, такое как лизоцим, альфа-амилаза, папаин, рибонуклеаза и т.д.
Лечение боли в горле такими композициями характеризуется множеством недостатков.
Антисептики местного действия не оказывают действия на боль в глотке, не обладают смягчающим действием и имеют ограничения по дозировке и продолжительности применения. Повторяющееся применение антисептика может порождать дисбаланс комменсальной микрофлоры ротоглоточной полости, которая играет первостепенную роль в контроле за инфекциями и иммунной системой. Антисептики нацелены не только на патогенные агенты, но и ослабляют устойчивость комплекса резидентной микрофлоры. Антисептики местного действия удлиняют продолжительность преобразования "здоровой" биопленки, которая будет участвовать в защите слизистой оболочки, и подвергают выздоравливающих пациентов риску рецидива.
Местноанестезирующие средства, комбинируемые с антисептиками местного действия, могут оказываться опасными в области горла, где они способны вызывать "поперхивание" во время глотания, связанного с питанием, вследствие анестезии ротоглоточной области. Они должны применяться с разделением во времени относительно приема пищи и питья. В частности, они противопоказаны детям моложе 12 лет и пожилым людям. Дозировка и продолжительность применения имеют ограничения. Кроме того, они препятствуют хорошему функционированию ресничного слоя слизистой оболочки, блокируя движение ресничек. Они позволяют застаиваться инфицированной слизи на поверхности слизистой оболочки, усиливая воспаление. Они вызывают дисбаланс нормальной микробной флоры полости рта с риском бактериальной или грибковой диффузии. Повторяющееся или длительное лечение в области слизистой оболочки может обуславливать риски системного токсического действия контактных анестезирующих средств (поражение центральной нервной системы с конвульсиями, депрессия сердечно-сосудистой системы). Внимание спортсменов будет привлечено на тот факт, что это лекарственное средство содержит активное вещество, то есть местноанестезирующее средство, которое может индуцировать положительную реакцию при анализах, осуществляемых при антидопинговом контроле.
Противовоспалительные средства, которые не обладают антисептическим действием, не оказывают действия на боль и не представляют никакого интереса в случае инфекции вирусного происхождения. Их действие направлено на отек глотки. В данном случае дозировка и продолжительность применения также имеют ограничения.
В случае препаратов природного происхождения некоторые предложенные препараты производят исходя из соединений, получаемых из растений или продуктов пчеловодства, в частности из экстрактов зеленого чая, ромашки, обыкновенной сосны, меда, эфирных масел, концентрата лимона. Фитотерапевтические препараты, предложенные в настоящее время, обладают в основном смягчающим действием при недостатке быстрой эффективности и/или действия на боль в течение длительного времени.
Касательно лекарственных форм большинство применяемых лекарственных или фитотерапевтических композиций находятся в форме леденцов и жидкостей для полоскания (спреев). Около 60% населения Франции заявляют об использовании леденцов для облегчения боли в горле и приблизительно 40% используют спреи.
Лекарственная форма такого препарата для лечения горла представляет собой важную характеристику в связи с эффективностью препарата. На практике, использование леденцов маленькими детьми и пожилыми людьми не адаптировано и противопоказано. В случае жидких композиций, адаптированных для высвобождения в виде спрея, растворы должны сохраняться в стабильной во времени форме без фазовых изменений в виде осадка и без микробного загрязнения. Наибольшая трудность происходит от того, что некоторые жидкие композиции, например, в водной среде содержат липофильные активные соединения. Для обеспечения сродства и растворимости компонентов в комплексе необходимо прибавлять адъюванты, такие как эмульгаторы или поверхностно-активные вещества. Таким образом, некоторые препараты содержат адъюванты, которые часто имеют неприродное происхождение и обладают аллергенным или раздражающим характером. Кроме того, такие соединения способны изменять вкус препарата, делая его неприемлемым для долговременного лечения. Их отбор при составлении препарата, предназначенного для перорального приема и вступающего в контакт со слизистыми оболочками, является особенно тонким делом.
В то же время, композиции, составленные исходя из водных фракций, благоприятствуют загрязнению микроорганизмами. Микробное загрязнение может происходить во время производства или упаковки (первичное загрязнение) или во время хранения и использования композиций (вторичное загрязнение). Следовательно, они должны содержать один или несколько консервантов. Такие консерванты часто производятся в химической промышленности, что является нежелательным в случае разработки природного препарата. Кроме того, некоторые консерванты способны вызывать нежелательные эффекты в случае, когда их концентрация является слишком большой, такие как аллергические реакции или другие формы непереносимости. Таким образом, разработка композиций, свободных от таких соединений, является крайне перспективной.
Три главных критерия выбора препаратов от боли в горле, осуществляемого пациентами, представляют собой: немедленное действие, эффективность в отношении лечения и облегчения боли в горле и пролонгированное действие в течение длительного времени. К ним прибавляется желание располагать природными нетоксичными растворами в течение долгого времени. Кроме того, такие препараты должны обязательно быть стабильными во времени и обладать легкостью применения в любой момент суток в случае детей, даже очень маленьких, и взрослых.
Компания-заявитель проявила заинтересованность к ионоактивным солевым растворам при лечении боли в горле. Гипертонические растворы на основе морской воды, например, описанные в европейской заявке EP 2068896 A1, поданной компанией-заявителем, характеризуются свойствами устранять отек слизистых оболочек, представляющими интерес в рамках ухода за горлом. При нанесении на слизистую оболочку горла они позволяют уменьшить отек глотки за счет осмотического действия, разжижать избыток слизи и удалять патогенные агенты и медиаторы воспаления за счет механического действия. Таким образом, удаление патогенных агентов и слизи в данном случае осуществляется за счет разжижения и проглатывания. Тем не менее, в действительности отсутствует собственно антисептическая или антивирусная активность. К тому же, они не обладают немедленным эффективным действием против боли. Кроме того, такие гипертонические растворы имеют вязкость, близкую к вязкости чистой воды, и являются очень жидкими в отношении эффективного сцепления со слизистыми оболочками в течение значимого времени действия.
Целью настоящего изобретения является смягчение существующих недостатков, связанных с указанными ранее препаратами.
В частности, целью настоящего изобретения является разработка ионоактивного водного раствора, который получают исходя из соединений природного происхождения, который был бы эффективным при лечении или профилактике болей горла и их проявлений, в частности инфекционного происхождения, который был бы стабильным во времени без проявления фазовых изменений или выпадения осадка, несмотря на включение соединений, не способных смешиваться с водной фракцией, который был бы эффективным в отношении противодействия первичным или вторичным загрязнениям, который был бы приемлемым для применения как в случае взрослых людей, так и в случае маленьких детей, не имея неприятного вкуса при проглатывании, не придавая плохого запаха дыханию, который был бы способен высвобождаться в виде спрея или другой жидкости для полоскания, который оказывал бы быстрое эффективное действие против боли, как немедленно, так и в течение длительного времени, который прилипал бы к слизистым оболочкам, не вызывая ощущения удушья, поперхивания или какой-либо помехи глотанию, который мог бы быть использован несколько раз в день, например по меньшей мере 6 раз в день, и который не вызывал бы отрицательных последствий в силу своего состава в отношении общего здоровья.
Другой целью настоящего изобретения является разработка ионоактивного водного раствора, который был бы квалифицирован как средство, оказывающее многостороннее действие, то есть действующее одновременно на несколько известных проявлений заболевания горла, в частности на боль, воспаление, микробные или вирусные очаги, затрудненное глотание, чувство жжения и раздражения, хрипоту, кашель. В частности, будет исследовано противовоспалительное действие, антисептическое действие, осмотическое действие, муколитическое и разжижающее действие, смягчающее, болеутоляющее и успокаивающее действие.
В связи с этим настоящее изобретение относится к ионоактивному водному раствору, предпочтительно предназначенному для ухода за горлом и содержащему:
- в качестве водного растворителя гипертонический раствор неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, в количестве по меньшей мере 20 масс.% по отношению к общей массе композиции;
- один или несколько полиолов растительного происхождения в количестве по меньшей мере 50 масс.% по отношению к общей массе композиции;
- по меньшей мере один сложный эфир сахарозы и жирной кислоты C8-C24;
- экстракт прополиса и/или мед.
Ионоактивный водный раствор предпочтительно содержит гипертонический раствор неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, в количестве от 30 до 40 масс.% и более предпочтительно от 30 до 35 масс.% по отношению к общей массе композиции.
Гипертонический раствор представляет собой солевой раствор с осмоляльностью, превышающей осмоляльность крови и, следовательно, превышающей приблизительно 300 мосмоль/кг. Такой раствор оказывает осмотическое давление, превышающее осмотическое давление нормальной плазмы крови. Например, раствор хлорида натрия (NaCl), концентрация которого составляет больше 9 г/л, представляет собой гипертонический раствор.
Гипертонический раствор неорганических солей, использованный в качестве водного растворителя в рамках настоящего изобретения, выбирают из группы, которую составляют неразбавленная морская вода, разбавленная морская вода и водные растворы, содержащие соли, в частности хлорид натрия, и, кроме того, содержащие в случае необходимости по меньшей мере одну другую соль, выбранную из солей, содержащихся в морской воде естественным образом. В качестве другой соли, отличающейся от хлорида натрия, можно назвать хлорид магния, сульфат магния, сульфат кальция, сульфат калия, карбонат кальция, бромид магния. Состав морской воды указан в книге "Handbook of Chemistry and Physics", 63-е издание, 1982-1983, стр. F 163, "CRC PRESS".
Гипертонический раствор неорганических солей предпочтительно представляет собой раствор, содержащий от 22 до 25 г/л и предпочтительно от 22 до 23 г/л растворенных неорганических солей, содержащих хлорид-ионы, сульфат-ионы, ионы натрия, магния, кальция и калия.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гипертонический раствор неорганических солей представляет собой раствор на основе морской воды и имеет:
- осмоляльность, превышающую 350 мосмоль/кг и предпочтительно находящуюся в интервале от 500 до 2 000 мосмоль/кг, предпочтительно от 550 до 700 мосмоль/кг и более предпочтительно от 600 до 650 мосмоль/кг;
- ионный состав, качественно соответствующий составу морской воды, со следующими концентрациями Na+, K+, Mg2+, Ca2+ и Cl-:
- в случае Na+ от 5 000 до 19 000 мг/л, предпочтительно от 5 500 до 8 000 мг/л и более предпочтительно от 6 000 до 6 500 мг/л;
- в случае K+ от 50 до 650 мг/л и предпочтительно от 100 до 250 мг/л;
- в случае Mg2+ от 1 000 до 4 000 мг/л, предпочтительно от 1 000 до 2 000 мг/л и более предпочтительно от 1 100 до 1 500 мг/л;
- в случае Ca2+ от 300 до 1 200 мг/л и предпочтительно от 350 до 450 мг/л;
- в случае Cl- от 8 000 до 33 000 мг/л, предпочтительно от 9 000 до 15 000 мг/л и более предпочтительно от 10 000 до 13 000 мг/л.
Такой гипертонический раствор предпочтительном содержит также бром (Br), алюминий (Al), фтор (F), иод (I), железо (Fe), цинк (Zn), медь (Cu), марганец (Mn), селен (Se).
Такой гипертонический раствор на основе морской воды, в дальнейшем описании обозначаемый как "сравнительный гипертонический раствор", может быть получен разбавлением дистиллированной водой. Тем не менее, в порядке особого преимущества такой раствор получают способом, включающим одну или несколько стадий электродиализа для регулирования концентрации элементов в виде ионов. Такой раствор, а также способ его получения уже описан в EP-A1-2068896.
Раствор гипертонических неорганических солей действует в области горла, в частности на отек, непосредственным образом за счет осмотического эффекта. Он действует эффективно также в отношении удаления бактерий или вирусов и медиаторов воспаления особенно за счет механического действия. Он разжижает слизь и осуществляет ее лизис, облегчает ее удаление и благоприятствует очистке слизистой оболочки ресничками. Он участвует в механизмах заживления слизистой оболочки.
Ионоактивный раствор содержит также полиолы растительного происхождения в значительном количестве. Например, раствор предпочтительно содержит один или несколько полиолов растительного происхождения в количестве от 50 до 65 масс.% по отношению к общей массе композиции.
Под выражением "растительного происхождения" понимают соединение, получаемое из растительного источника, предпочтительно являющегося возобновляемым.
В качестве примеров полиолов можно назвать глицерин, сорбит, мальтит, маннит, ксилит.
Согласно предпочтительному варианту осуществления выбранные полиолы растительного происхождения представляют собой глицерин в количестве по меньшей мере 90% и предпочтительно по меньшей мере 95 масс.% и сорбит в количестве от 5 до 10 масс.% по отношению к общей массе указанных полиолов.
Ионоактивный водный раствор по настоящему изобретению содержит по меньшей мере 20% морской воды, что представляет собой среду, являющуюся благоприятной для загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии, во время производства или упаковки (первичное загрязнение) или во время хранения и использования потребителем. Количество полиолов, введенных в ионоактивный раствор, позволяет уменьшить активность воды и помешать пролиферации микроорганизмов, при этом отказываясь от прибавления консервантов.
Полиолы, в частности глицерин, действуют также в качестве увлажняющего средства, способного удерживать влагу в области слизистых оболочек, на которые должен быть нанесен раствор. Эта функция вносит свой вклад в противоболевое действие, облегчение глотания, уменьшение ощущения жжения, покалывания и раздражения.
Прополис и/или мед, частности, оказывают болеутоляющее и смягчающее действие в области слизистых оболочек. Предпочтительным медом является мед цветков акации. Экстракт прополиса предпочтительно не содержит спирт, который оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки.
Раствор предпочтительно содержит безалкогольный экстракт прополиса в количестве от 0,5 до 8 масс.% и/или мед в количестве от 1 до 8 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
В качестве эмульгаторов ионоактивный раствор по настоящему изобретению содержит сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты. Они представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, содержащие гидрофильную группу сахарозы, и липофильную группу жирной кислоты. Поскольку сахароза содержит восемь гидроксильных групп, то можно производить гамму сложных эфиров от сложного моноэфира сахарозы до сложного октаэфира сахарозы. Они являются нетоксичными, нераздражающими и обладают превосходной биодеградируемостью.
Сложные эфиры сахарозы и жирной кислоты, приемлемые в рамках настоящего изобретения, представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества растительного происхождения. Они обладают значением ГЛБ, превышающим 10 и предпочтительно лежащим в интервале от 12 до 15 по шкале Гриффина (Griffin W.C., Classification of Surface-Active Agents by HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311). Таким образом, они обладают эффективной смачивающей способностью и представляют собой эффективные эмульгирующие агенты для солюбилизации в водном растворителе, содержащем много неорганических солей, таком как морская вода, соединений, которые изначально не могут быть смешаны с растворителем этого типа, таких как мед или экстракт прополиса, или также эфирные масла, такие как масла, указанные в вариантах настоящего изобретения, описанных далее. Следует заметить, что отбор поверхностно-активных веществ, с одной стороны, способных солюбилизировать соединения, несмешиваемые с водным растворителем по настоящему изобретению, а с другой стороны, не оказывающих раздражающее действие и не придающих плохой вкус, ощущаемый пользователем, представляет собой трудную задачу. В порядке сравнения, катионогенные фосфолипиды природного происхождения не приемлемы для применения в рамках настоящего изобретения, поскольку они придают неприемлемый резко выраженный вкус после поступления в область полости рта или горла.
Ионоактивный раствор по настоящему изобретению предпочтительно содержит сложный эфир сахарозы и жирной кислоты C8-C24 в количестве от 0,01 до 1,00% масс. по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты предпочтительно представляет собой лаурат сахарозы. Лаурат сахарозы действительно имеет очень хорошее смачивающее действие по сравнению с другими сложными эфирами сахарозы и жирных кислот.
Также могут быть приняты другие сложные эфиры сахарозы, в числе которых капронат сахарозы, каприлат сахарозы, капринат сахарозы, миристат сахарозы, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты кокосового масла.
Таким образом, ионоактивный водный раствор по настоящему изобретению находится в форме стабильной эмульсии, то есть гомогенной на макроуровне и гетерогенной на микроуровне смеси двух жидких несмешиваемых веществ, таких как масло и вода.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения ионоактивный водный раствор имеет вязкость, равную по меньшей мере 15 мПа·с и предпочтительно лежащую в интервале от 15 до 100 мПа·с. Измерение осуществляют в химическом стакане вместимостью 400 мл, наполненном по меньшей мере на 200 мл, на приборе "Brookfield RVT" с модулем 1 и при скорости 10 в режиме прямого измерения при 20°C с выдержкой в 1 минуту. Вязкость раствора составляет больше вязкости чистой воды (1 мПа·с при 20°C), взятой в качестве сравнения. Она эквивалентна вязкости растительного масла (около 20 мПа·с). Таким образом, ионоактивный раствор по настоящему изобретению не имеет характеристик геля, то есть в общем случае композиции, желированной прибавлением полимеров. В силу этого он не содержит полимеров или камедей, позволяющих образовывать структуру в форме геля. После нанесения в области горла он не вызывает удушающий и затрудняющий эффект, который может обусловить гель. В то же время, он остается приемлемым для высвобождения в виде спрея или для распыления приемлемым устройством, что в случае геля невозможно осуществлять оптимальным образом.
Ионоактивный раствор по настоящему изобретению после высвобождения в горле ложится слоем и сцепляется со слизистыми оболочками. Он обладает пленкообразующим свойством. Эта особенность придает ему способность действовать в течение длительного времени одновременно как в отношении боли, так и в физиологическом отношении. На практике, длительный контакт раствора со слизистыми оболочками позволяет комплексу компонентов, которые он содержит, оказывать свое действие. По сравнению с этим раствором невязкий раствор или раствор с вязкостью, эквивалентной вязкости чистой воды, сможет действовать в области слизистых оболочек только кратковременно. Например, так будет в случае, когда невязкий гипертонический раствор морской воды обладает в качестве основного действия действие по промыванию слизистой оболочки. Следовательно, раствор по настоящему изобретению образует оптимальный наполнитель для вмещения активных соединений, предназначенных для оказания действия немедленно или в течение более длительного времени в области слизистых оболочек горла.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения ионоактивный водный раствор содержит также по меньшей мере одно эфирное масло предпочтительно с содержанием в интервале от 0,001 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.
Эфирные масла предпочтительно выбирают из эфирного масла гаультерии (грушанки или Gaultheria fragrantissima), камфорного лавра (Cinnamomum Camphora), тимьяна линалоольного хемотипа (Thymus vulgaris L. linaloliferum), каепутового дерева (Melaleuca quinquinervia), розмарина (Rosmarinus officinalis), дикого майорана (Thymus mastichina L. cineolifera) или любого эфирного масла, богатого 1,8-цинеолом.
Ионоактивный водный раствор по настоящему изобретению предпочтительно содержит эфирное масло гаультерии индивидуально или в смеси по меньшей мере с одним из указанных эфирных масел.
Эфирное масло гаультерии применяют в общем случае при лечении нарушений, связанных с суставами и мышцами, таких как судороги, тендиниты, артроз, ревматические заболевания. Оно представляет собой масло, состоящее из метилсалицилата (около 99%) и этилсалицилата (около 0,07%). В данном случае его применяют из-за его аналгетического действия.
Эфирное масло камфорного лавра, тимьяна линалоольного хемотипа и каепутового дерева в данном случае применяют из-за их антивирусного и антимикробного действия. Эфирное масло розмарина в данном случае применяют из-за его заживляющего и бактерицидного действия. Эфирное масло дикого майорана в данном случае применяют из-за его отхаркивающего, антигиперемического, противоотечного и противоинфекционного действия.
Ионоактивный раствор предпочтительно содержит любое эфирное масло, богатое 1,8-цинеолом. На практике, такое соединение обеспечивает ускорение ресничного мерцания, а также его антимикробные свойства. Мерцание ресничек на поверхности слизистой оболочки требуется для удаления слизи, содержащей патогенные агенты. Это действие сочетается с действиями других компонентов раствора и предпочтительно с гипертоническим действием раствора. На практике, осмотическая активность раствора обеспечивает вывод воды из клеток слизистой оболочки и снижение вязкости слизи для ее удаления. Параллельно с этим патогенные агенты изгоняются из слизистых оболочек благодаря эфирным маслам, богатым 1,8-цинеолом, и оказываются в растворенном виде в разжиженной слизи. Затем они легко удаляются со слизью.
В общем случае каждое эфирное масло прибавляют с содержанием в интервале от 0,001 до 2 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного водного раствора.
Эфирные масла нерастворимы в воде. Они могут быть солюбилизированы за счет высокого содержания солюбилизирующих (или поверхностно-активных) агентов, которые однако обладают недостатком в виде раздражающего действия. Для избежания этого феномена при этом с получением хорошей дисперсии эфирных масел, стабильной во времени, выбор солюбилизирующего соединения согласуется после исследования, как показано ранее, со сложным эфиром сахарозы и жирной кислоты. Кроме того, большая концентрация глицерина улучшает также диспергирование эфирных масел в солевом растворе, в частности в морской воде, и способствует поддержанию их в конечном продукте во взвешенном состоянии. Результаты осуществленных испытаний по диспергированию представлены в табл. 1, приведенной далее.
Таблица 1
Испытания | Стабильность |
Глицерин+эфирные масла+гипертонический раствор морской воды | Нестабильный раствор - получен непрозрачный раствор; эфирные масла плохо диспергированы и всплывают на поверхность |
Эфирные масла+сложный эфир сахарозы (лаурат сахарозы)+глицерин+гипертоническая морская вода | Стабильный раствор - получен слегка опалесцирующий раствор; эфирные масла остаются во взвешенном состоянии |
Следует отметить, что стабильность этой дисперсии зависит от количества добавленной воды. В рамках настоящего изобретения количество солевого раствора является значительным и в общем случае составляет от 20 до 40 масс.%.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения ионоактивный водный раствор характеризуется значением pH в интервале от 4 до 6, предпочтительно от 4,1 до 5,5 и более предпочтительно от 4,5 до 5,5.
Значение pH раствора, находящееся в кислой области, вносит свой вклад в его антибактериальное действие. К тому же, такое значение pH, наряду с высоким содержанием полиолов в растворе по настоящему изобретению, вносит свой вклад в защиту раствора от первичных и вторичных загрязнений, описанных ранее. Для большой части микроорганизмов значение pH, являющееся оптимальным для роста, находится в окрестностях точки нейтральности (значение pH от 6 до 8). При значениях pH, меньших 4,5-5,0 или превышающих 8,0-8,5, может ингибироваться размножение большинства бактерий, что вносит свой вклад в защиту препарата. Однако, в случае значений pH, находящихся в кислой области, уменьшается защита от грибков. Следовательно, значение pH раствора должно быть установлено буферным раствором предпочтительно при значении около 4,5. Испытание согласно методике Европейской фармакопеи, 7-е издание, 2011 г. (определение способности уменьшать численность бактерий, дрожжей и плесневых грибов в зависимости от времени, см. главу 5.1.3), позволило проверить свойство самостерилизации такого состава (см. пример).
Агент, регулирующий значение pH, может представлять собой кислоту или соль кислоты, обычно используемые в пищевой промышленности, такие как лимонная кислота, моногидрат лимонной кислоты, тринатрийцитрат.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения ионоактивный водный раствор содержит:
- от 20 до 40% солевого раствора, предпочтительно неразбавленной морской воды, гипертонического раствора неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, предпочтительно на основе неразбавленной или разбавленной морской воды;
- по меньшей мере 50% глицерина;
- от 0,5 до 8% сорбита;
- от 0,5 до 8% экстракта прополиса;
- от 1 до 8% меда;
- от 0,01 до 1,00% сложного эфира сахарозы;
- от 0,5 до 8% 96%-го этилового спирта;
- от 0 до 2% и предпочтительно от 0,001 до 2% одного или нескольких эфирных масел гаультерии, тимьяна линалоольного хемотипа, камфорного лавра, каепутового дерева, розмарина, дикого майорана или любого эфирного масла, богатого 1,8-цинеолом;
- от 0,1 до 2% одного или нескольких ароматических веществ;
- от 0,01 до 0,20% агента, регулирующего значение pH.
Приемлемый для применения солевой раствор, разумеется, представляет собой раствор, описанный ранее. Ароматические вещества могут представлять собой вещества, традиционно используемые в пищевой промышленности, в частности лимонный ароматизатор или ментол. Следует подчеркнуть отсутствие консервантов.
Ионоактивный водный раствор предпочтительно не содержит других компонентов, кроме компонентов, указанных ранее.
Еще более предпочтительно ионоактивный водный раствор содержит эфирное масло гаультерии в количестве от 0,001 до 0,15%.
Этот предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения обладает преимуществом, состоящим в устранении всего комплекса недостатков препаратов предшествующего уровня техники и достижении всех целей настоящего изобретения.
В приведенной далее табл. 2 в краткой форме представлены главные преимущества ионоактивных водных растворов по настоящему изобретению по сравнению с препаратами предшествующего уровня техники.
Таблица 2
Патология, симптомы, проявления | Исследуемое действие | Антисептические препараты | Анестезирующие и антисептические препараты | Фитотерапевтические препараты | Ионоактивные водные растворы по настоящему изобретению |
Боль в горле, затрудненное глотание, сухость в горле, чувство жжения, откашливание, очистка горла | Долговременное действие | Нет | Да | Нет | - Вязкая, маслянистая, прилипающая, пленкообразующая лекарственная форма => для длительного контакта и долговременного действия |
Немедленное действие Смягчающее действие |
- Гипертоническая композиция морской воды или солевых гипертонических растворов (по меньшей мере 20%) => противоотечное действие - Эмульсия => смягчающее, увлажняющее действие |
||||
Ринофарингит Фарингит Ангина вирусного происхождения |
Антивирусное действие Иммуностимулирующее действие |
Да | Да | Да | - Сочетание эфирных масел, обладающих антивирусными, антибактериальными свойствами, очень хорошо переносимых слизистыми оболочками и дыхательными путями, богатых 1,8-цинеолом |
Риск суперинфекции | Антисептическое действие | Да | Да | - Значение pH в кислой области - Эфирные масла с антивирусными, антибактериальными свойствами |
|
Боль в горле, боли при глотании (дисфагия) | Противоболевое или болеутоляющее действие (без анестезирующего действия) Противовоспалительное действие |
Нет | Да, но с риском поперхивания | - Прилипающая лекарственная форма - Эфирное масло Gaultheria fragrantissima - Глицерин растительного происхождения - Неосорб - Прополис - Мед Без риска поперхивания в ротоглоточной области (без анестезирующего действия) |
|
Сухое горло, чувство жжения | Смягчающее/болеутоляющее/успокаивающее действие | Нет | Нет | Да | - Мед - Прополис - Прилипающая лекарственная форма |
Кашель, откашливание, очистка горла при образовании слизи | Муколитическое действие Противовоспалительное/разжижающее действие при влажном кашле |
Нет | Нет | - Гипертонический препарат - Солевой раствор, предпочтительно морская вода благодаря повышенному содержанию неорганических соединений лизирует слизь, благоприятствует очистке слизистой оболочки ресничками и вносит свой вклад в процесс заживления и иммунитет слизистой оболочки |
|
Отсутствие дисбаланса микрофлоры полости рта, отсутствие жжения, отсутствие расстройства мерцания ресничек слизистой оболочки | - Без консервантов |
Настоящее изобретение относится также к ионоактивному водному раствору, указанному ранее, для его применения при уходе за горлом и лечении боли в горле, в частности вызванной бактериальной или вирусной инфекцией, более конкретно вызванной ангиной, фарингитом, ринофарингитом, бронхитом, синуситом, ринитом, а также к способу ухода за горлом и лечения боли в горле, в частности вызванной бактериальной или вирусной инфекцией, причем способ состоит в том, чтобы распылять, предпочтительно в виде спрея, ионоактивный водный раствор, указанный ранее.
Настоящее изобретение далее описано и пояснено посредством примеров осуществления.
Пример 1. Ионоактивные водные растворы для детей (моложе 6 лет) или взрослых (старше 6 лет)
Ионоактивные водные растворы по настоящему изобретению получают из ингредиентов, указанных в табл. 3. Их количество выражено в массовых процентах.
Таблица 3
Ингредиенты | Раствор для взрослых | Раствор для детей |
Глицерин (пропантриол) | До 100 > 50 |
До 100 > 50 |
Прополис | 0,5-8,0 | 0,5-8,0 |
Неосорб 70/70B (сорбит) | 0,5-8,0 | 0,5-8,0 |
Мед | 1,0-8,0 | 1,0-8,0 |
Ментол | 0,001-0,01 | |
Этиловый спирт 96%-й | 0,5-8,0 | |
Ароматизаторы | 0,1-2,0 | 0,1-2,0 |
Эфирное масло Gaultheria fragrantissima | 0,001-2,000 | |
Сложные эфиры сахарозы | 0,01-1,00 | 0,05-1,00 |
Гипертоническая морская вода | 20,0-40,0 | 25,0-40,0 |
Агент, регулирующий pH | 0,01-0,20 |
Получение водного растворителя
Электродиализом получали раствор на основе морской воды с солесодержанием 22 г/л и с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, то есть гипертонический раствор. Способ получения этого раствора на основе морской воды, известный на предшествующем уровне техники, описан далее.
Последовательно отбирают в качестве исходного материала морскую воду с содержанием соли, превышающим 32 г/л, предпочтительно на глубине от 5 до 10 м в зоне сильных течений, например, в заливе Сен-Мало. Эту воду осветляют, фильтруют и анализируют: если осмоляльность осветленной и фильтрованной морской воды превышает требуемую осмоляльность, то электродиализом удаляют натрий до получения требуемой осмоляльности; если осмоляльность осветленной морской воды меньше требуемой осмоляльности, то воду концентрируют до получения требуемой осмоляльности и затем регулируют концентрации разных ионов селективным электродиализом, фильтруют и хранят препарат в стерильных условиях. Концентрации ионов следует регулировать до получения характеристик "сравнительного гипертонического раствора", описанного ранее.
Получение ионоактивных растворов
После взвешивания каждого исходного вещества ионоактивные растворы получают в виде нескольких фракций, причем эти фракции могут различаться в зависимости от используемого промышленного оборудования.
Получение фракции A:
- в бак-смеситель вводят глицерин;
- при перемешивании последовательно прибавляют следующие ингредиенты:
- прополис;
- неосорб 70/70B;
- мед цветков акации;
- перемешивают до полного растворения.
Получение фракции B:
- в дополнительный бак вводят 96%-й этиловый спирт и ментол и затем перемешивают до полного растворения ментола. Затем вводят сложный эфир сахарозы;
- последовательно прибавляют каждое из эфирных масел и ароматизатор, осуществляя хорошее перемешивание между операциями введения;
- в случае раствора для детей к сложному эфиру сахарозы прибавляют только ароматизаторы.
Получение фракции C:
- во 2-й дополнительный бак вводят гипертоническую морскую воду (с солесодержанием 22 г/л) и затем прибавляют агент, регулирующий значение pH.
Смешивание фракций:
- при перемешивании спиральной мешалкой фракцию B постепенно вводят во фракцию A. Продолжают перемешивание;
- постепенно прибавляют фракцию C.
Наблюдения
Растворы находятся в форме стабильных дисперсий или эмульсий. Результаты показывают наличие мицелл (глобул масла) со средним размером около 0,6 мкм (в диаметре). Распределение показывает, что самые маленькие мицеллы имеют диаметр около 0,4 мкм, в то время как самые большие мицеллы имеют диаметр около 1,1 мкм (при анализе гранулометрического распределения по динамическому рассеянию света аналогично методике стандарта ISO 22412:2008 на приборе "ZetaSizer NanoZS" компании "Malvern Instruments").
Пример 2. Анализ стабильности в отношении бактериального загрязнения (согласно методике Европейской фармакопеи - 7-е издание - 2011 г.)
(см. табл. 4)
Таблица 4
Исследованные штаммы | Раствор для взрослых | Раствор для детей |
Pseudomonas aeruginosa | A | A |
Staphylococcus aureus | A | A |
Escherichia coli | A | A |
Candida albicans | A | A |
Aspergillus brasiliensis | A | NC |
Классификация | Соответствует критериям A | Не соответствует |
A: результат соответствует критериям A
B: результат соответствует критериям B
NC: результат не соответствует
Найденные бактериальные штаммы представляют собой штаммы, которые наиболее часто встречаются при производстве.
Композиции являются удовлетворительными, поскольку загрязнение штаммом Aspergillus Brasiliensis считается приемлемым при производстве. Однако раствор для взрослых 1 является более эффективным в отношении противодействия загрязнениям. Следовательно, эта композиция позволяет отказаться от стадии фильтрования во время процесса получения, что дает экономию времени и материалов.
Характеристики раствора для взрослых (см. пример 1) объясняются большим содержанием комбинации полиолов и эфирных масел, присутствием спирта и значением pH, установленным буферным раствором в более кислой области в интервале 4,1-4,6. Ментол также может обладать слабой антимикробной способностью.
Следует заметить, что композиция для детей, не содержащая эфирных масел и спирта, является эффективной также в отношении противодействия загрязнениям благодаря количеству полиолов и значению pH, находящемуся в кислой области.
Пример 3. Определение активности воды (Aw)
(см. табл. 5)
Таблица 5
Раствор для взрослых | Раствор для детей | |
Определение Aw | 0,664 | 0,676 |
Активность чистой воды составляет 1. Активность безводного раствора составляет 0. Активность воды, меньшая 0,8, является удовлетворительной.
Высокое содержание полиолов в композиции раствора для взрослых (согласно примеру 1) позволяет уменьшить активность воды, о чем свидетельствует самостерилизация композиций в отношении развития микроорганизмов, несмотря на большое количество водного растворителя.
Пример 4. Испытание на скорость стекания
Цель
Определение скорости стекания ионоактивного водного раствора для взрослых (согласно примеру 1) по сравнению с деминерализованной водой и гипертонической водой с солесодержанием 22 г/л для определения значимой разности вязкости, позволяющей показать сцепление раствора с поверхностью, например с поверхностью слизистых оболочек горла.
Приборы и материалы:
- делительная воронка вместимостью 100 мл;
- штатив;
- секундомер;
- химические стаканы;
- весы с точностью 0,01 г.
Методика определения:
- химический стакан помещают на весы и взвешивают;
- устанавливают делительную воронку в штативе и располагают над химическим стаканом;
- испытуемый раствор доводят до 20°C (+/- 0,5°C);
- заполняют делительную воронку испытуемым раствором (по нижнему мениску);
- включают секундомер и одновременно открывают кран делительной воронки;
- фиксируют время стекания, а также массу жидкости, излившейся в стакан.
Результаты: см. табл. 6
Таблица 6
Испытуемый препарат | Плотность | Количество, г | Количество, мл | Время стекания, с | Расход, мл/с |
Деминерализованная вода, T°: 20°C | 1,00 | Испытание 1-139,04 | Испытание 1-139,04 | 21,25 с | 6,543 |
Испытание 2-138,98 | Испытание 2-138,98 | 21,03 с | 6,608 | ||
Испытание 3-138,96 | Испытание 3-138,96 | 21,34 с | 6,5117 | ||
Среднее значение | 138,99 | 138,99 | 21,206 | 6,554 | |
Гипертоническая вода, 22 г/л, T°: 20°C | 1,008 | Испытание 1-141,45 | Испытание 1-140,33 | 22,63 с | 6,201 |
Испытание 2-141,21 | Испытание 2-140,09 | 22,46 с | 6,237 | ||
Испытание 3-141,44 | Испытание 3-140,32 | 23,84 с | 5,885 | ||
Среднее значение | 141,36 | 140,25 | 22,976 | 6,1076 | |
Ионоактивный водный раствор для взрослых, T°: 20°C | 1,15 | Испытание 1-160,55 | Испытание 1-139,60 | 36,89 с | 3,784 |
Испытание 2-160,49 | Испытание 2-139,55 | 36,06 с | 3,869 | ||
Испытание 3-160,19 | Испытание 3-139,30 | 36,16 с | 3,852 | ||
Среднее значение | 160,41 | 139,48 | 36,37 | 3,835 |
Выводы
Следует заметить, что разница в 0,4464 мл/с в случае деминерализованной воды и гипертонической морской воды с солесодержанием 22 г/л является незначимой. Эта разница может быть связана с разницей температур и солесодержания (гипертоническое солесодержание 22 г/л).
Разница между расходами в случае сравнительных растворов, то есть деминерализованной воды (2,719 мл/с) или гипертонической воды с солесодержанием 22 г/л (2,27 мл/с), и в случае раствора для взрослых по настоящему изобретению (согласно примеру 1) является значимой, в том числе относительно времени, в течение которого воронка опорожняется. Следует заметить также, что раствор для взрослых легко сцепляется со стенкой делительной воронки аналогично маслу.
Раствор для взрослых согласно настоящему изобретению имеет вязкость, превышающую вязкость воды или раствора морской воды, что делает его способным устилать слизистые оболочки и сцепляться на приемлемое время, позволяющее активным соединениям оказывать свое действие в области слизистых оболочек.
Пример 5. Испытание на скорость стекания № 2
Цель
Определение скорости стекания ионоактивного водного раствора для взрослых (согласно примеру 1) по сравнению с раствором, имеющимся в продаже и реализуемым под названием "Pediakid" ("Laboratoires INELDEA", Франция), для определения значимых значений разности вязкости, адгезии, стекания и покрытия, позволяющих показать сцепление и распределение раствора на слизистой оболочке рта.
Состав препарата "Pediakid": вода, отогнанная из эвкалипта (Eucalyptus globulus), вода, отогнанная из розмарина (Rosmarinus officinalis), морская вода на основе соли Мертвого моря, экстракт эхинацеи (Echinacea purpurea), медь, экстракт прополиса, экстракт алоэ вера.
Приборы и материалы:
- опорная пластина и держатель;
- картон;
- секундомер;
- штангенциркуль;
- линейка;
- 3 расфасованных флакона раствора для взрослых (согласно примеру 1) из партии № 83361;
- 3 препарата "Pediakid" с наконечником для полоскания из партии № 12392.
Mетодика
Испытание 1:
- опорную пластину помещают вертикально под углом 105°, то есть под уклоном, имитирующим профиль ротоглоточной области;
- горизонтально проводят 2 линии, отделенные промежутком в 30 см;
- на верхней линии ставят 6 точек, соответствующих начальной точке распыления;
- отмеряют посредством держателя и линейки расстояние в 10 см между положением флакона и зоной падения на пластину;
- одновременно включают секундомер и осуществляют распыление 2 спрысками на зону падения;
- фиксируют время стекания жидкости до достижения нижней линии;
- повторяют процедуру для каждого препарата 3 раза с очисткой пластины после каждой серии из 6 опытов.
Испытание 2:
- опорную пластину помещают горизонтально;
- на картоне проводят вертикально 1 линию для ограничения зоны раствора для взрослых (согласно примеру 1) и зоны раствора "Pediakid";
- отмеряют посредством держателя и линейки расстояние в 10 см между положением флакона (буккальный наконечник) и зоной падения на картон;
- осуществляют распыление 1 спрыском на соответствующую зону картона;
- очерчивают круговую зону, увлажненную спрыском, и определяют диаметр круга, образованного таким образом;
- повторяют процедуру для каждого препарата.
Результаты
Таблица 7. Испытание 1
Испытание 1 | Испытание 2 | Испытание 3 | Среднее значение | Среднее квадратичное отклонение | Общее среднее значение | |
Раствор для взрослых 1 (секунды) | 91,47 | 95,88 | 94,23 | 93,86 | 2,23 | |
Раствор для взрослых 2 (секунды) | 96,37 | 118,83 | 102,65 | 105,95 | 11,59 | 93,58 |
Раствор для взрослых 3 (секунды) | 80,97 | 82,65 | 79,17 | 80,93 | 1,74 | |
"Pediakid" 1 (секунды) | 54,77 | 61,83 | 58,45 | 58,35 | 3,53 | |
"Pediakid" 2 (секунды) | 51,72 | 78,43 | 63,12 | 64,42 | 13,40 | 60,54 |
"Pediakid" 3 (секунды) | 59,95 | 62,24 | 54,32 | 58,84 | 4,08 |
Сравнение двух средних значений может быть осуществлено по критерию Стьюдента с принятием в качестве нулевой гипотезы H0 эквивалентности времен стекания в случае раствора для взрослых и в случае препарата "Pediakid".
При этом гипотеза H1 будет означать, что время стекания раствора для взрослых превышает время стекания препарата "Pediakid".
Пусть t=6,78, а ESy=4,87.
Согласно таблице t-распределения Стьюдента при принятии в качестве исходной величины значения t, рассчитанного ранее, и при принятии в качестве числа степеней свободы значения n - 1, где n означает число измерений, что в данном случае дает число степеней свободы, равное 17, значение ассоциированного отклонения p составляет 2,12 для α, равного 0,05.
Поскольку значение
t
не попадает в интервал (-2,12; 2,12), то, следовательно, гипотеза H
0
отвергается, а потому 2 препарата являются
разными относительно времени стекания.
Таблица 8. Испытание 2
Испытание 1 | Испытание 2 | Испытание 3 | Среднее значение | Среднее квадратичное отклонение | |
Раствор для взрослых 1 (мм) | 89 | 84 | 86 | 86,33 | 2,52 |
"Pediakid" (мм) | 35 | 25 | 37 | 32,33 | 6,43 |
Сравнение двух средних значений может быть осуществлено по критерию Стьюдента с принятием в качестве нулевой гипотезы H0 эквивалентности растекания раствора для взрослых по примеру 1 и растекания препарата "Pediakid".
При этом гипотеза H1 будет означать, что растекание раствора для взрослых по примеру 1 значительно больше растекания препарата "Pediakid".
Расчет значения t по предыдущей формуле дает t =13,54.
Согласно таблице t-распределения Стьюдента при принятии в качестве исходной величины значения t, рассчитанного ранее, и при принятии в качестве числа степеней свободы значения n - 1, где n означает число измерений, что в данном случае дает число степеней свободы, равное 5, значение ассоциированного отклонения p составляет 2,57 для α, равного 0,05.
Поскольку значение t не попадает в интервал (-2,57; 2,57), то, следовательно, гипотеза H0 отвергается, а потому 2 препарата являются разными относительно растекания.
Вывод
Оба осуществленных испытания показали значимые различия относительно стекания и диспергирования (растекания) между двумя препаратами.
Таким образом, из изложенного следует, что благодаря более хорошему диспергированию и более длительному времени стекания ионоактивный водный раствор для взрослых по настоящему изобретению может покрывать большую часть орофарингеальной слизистой оболочки и оставаться в контакте с ней в течение времени, необходимого для оказания своего действия.
Claims (28)
1. Ионоактивный водный раствор для ухода за горлом, содержащий:
- гипертонический раствор неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, в количестве по меньшей мере 20 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора;
- один или несколько полиолов растительного происхождения в количестве по меньшей мере 50 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора, при этом полиол состоит из глицерина по меньшей мере на 90 масс.% и сорбита в количестве от 5 до 10 масс.% по отношению к общей массе указанных полиолов;
- по меньшей мере один сложный эфир сахарозы и жирной кислоты C8-C24, выбранных из лаурата сахарозы, капроната сахарозы, каприлата сахарозы, каприната сахарозы, миристата сахарозы, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы или сложного эфира сахарозы и жирной кислоты кокосового масла, в количестве от 0,01 до 1,00 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора,
- экстракт прополиса в количестве от 0,5 до 8 масс.% и/или мед в количестве от 1 до 8 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора,
при этом значение pH раствора находится в интервале от 4 до 6.
2. Ионоактивный водный раствор по п. 1, отличающийся тем, что он содержит гипертонический раствор неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, в количестве от 20 до 40 масс.%, предпочтительно от 30 до 35 масс.% и более предпочтительно 32 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
3. Ионоактивный водный раствор по п. 1 или 2, отличающийся тем, что раствор неорганических солей представляет собой раствор на основе разбавленной или неразбавленной морской воды или солевой раствор, содержащий от 22 до 25 г/л и предпочтительно от 22 до 23 г/л растворенных неорганических солей, содержащих хлорид-ионы, сульфат-ионы, ионы натрия, магния, кальция и калия.
4. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит один или несколько полиолов растительного происхождения в количестве от 50 до 65 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
5. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что один или несколько полиолов растительного происхождения представляют собой глицерин в количестве 95 масс.% по отношению к общей массе указанных полиолов и сорбит в количестве 5 масс.% по отношению к общей массе указанных полиолов.
6. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит также по меньшей мере одно эфирное масло предпочтительно в количестве от 0,001 до 2 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
7. Ионоактивный водный раствор по п. 6, отличающийся тем, что эфирные масла выбирают из эфирного масла гаультерии, камфорного лавра, тимьяна линалоольного хемотипа, каепутового дерева, розмарина, дикого майорана или любого эфирного масла, богатого 1,8-цинеолом.
8. Ионоактивный водный раствор по п. 7, отличающийся тем, что он содержит эфирное масло гаультерии индивидуально или в смеси по меньшей мере с одним из ранее указанных эфирных масел.
9. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он характеризуется также значением pH в интервале от 4,1 до 5,5 и более предпочтительно от 4,5 до 5,5.
10. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он имеет вязкость при 20°C, равную по меньшей мере 15 мПа·с.
11. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит в массовых процентах по отношению к общей массе ионоактивного раствора:
- от 25 до 40% гипертонического раствора неорганических солей с осмоляльностью, превышающей 350 мосмоль/кг, предпочтительно на основе неразбавленной или разбавленной морской воды;
- по меньшей мере 50% глицерина;
- от 0,5 до 8,0% сорбита;
- от 0,5 до 8,0% водно-глицеринового экстракта прополиса;
- от 1,0 до 8,0% меда;
- от 0,01 до 1,00% сложного эфира сахарозы и жирной кислоты C8-C24;
- от 0,5 до 8% 96%-го этилового спирта;
- от 0 до 2% и предпочтительно от 0,001 до 2% одного или нескольких эфирных масел гаультерии, белого тимьяна, камфорного лавра, каепутового дерева, розмарина, дикого майорана или любого эфирного масла, богатого 1,8-цинеолом;
- от 0,1 до 2% одного или нескольких ароматических веществ;
- от 0,01 до 0,2% агента, регулирующего значение pH.
12. Ионоактивный водный раствор по предыдущему пункту, отличающийся тем, что он содержит эфирное масло гаультерии в количестве от 0,001 до 0,08 масс.% по отношению к общей массе ионоактивного раствора.
13. Ионоактивный водный раствор по любому из предыдущих пунктов для его применения при уходе за горлом и лечении боли в горле, в частности вызванной бактериальной или вирусной инфекцией, более конкретно вызванной ангиной, фарингитом, ринофарингитом, бронхитом, синуситом, ринитом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1552862A FR3034315B1 (fr) | 2015-04-02 | 2015-04-02 | Solution ionique aqueuse, a base de sels mineraux dissous, notamment destinee aux soins de la gorge |
FR1552862 | 2015-04-02 | ||
PCT/EP2016/054935 WO2016155992A1 (fr) | 2015-04-02 | 2016-03-08 | Solution ionique aqueuse, à base de sels minéraux dissous, notamment destinée aux soins de la gorge |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017134731A RU2017134731A (ru) | 2019-04-05 |
RU2017134731A3 RU2017134731A3 (ru) | 2019-09-02 |
RU2720997C2 true RU2720997C2 (ru) | 2020-05-15 |
Family
ID=53496777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017134731A RU2720997C2 (ru) | 2015-04-02 | 2016-03-08 | Ионоактивный водный раствор на основе растворенных неорганических солей, предпочтительно предназначенный для ухода за горлом |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10772811B2 (ru) |
EP (1) | EP3277251B1 (ru) |
CA (1) | CA2981373C (ru) |
ES (1) | ES2743310T3 (ru) |
FR (1) | FR3034315B1 (ru) |
RU (1) | RU2720997C2 (ru) |
WO (1) | WO2016155992A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3088193B1 (fr) | 2018-11-13 | 2021-01-22 | Andrea Fox | Composition aqueuse, son procede de fabrication, et dispositif d’administration nasal |
KR20240089702A (ko) * | 2021-10-15 | 2024-06-20 | 셀누트리션 리미티드 | 치료 및 예방용 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5922324A (en) * | 1995-01-31 | 1999-07-13 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Propolis extract with improved water-solubility |
EP1091747A2 (fr) * | 1998-06-29 | 2001-04-18 | Laboratoires Goemar S.A. | Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicament a base de ces solutions |
FR2971713A1 (fr) * | 2011-02-18 | 2012-08-24 | De La Mer Laboratoire | Solution ionique aqueuse contenant de l'eau de mer et au moins un compose originellement non miscible a l'eau de mer. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06508835A (ja) * | 1991-06-24 | 1994-10-06 | キャリングタン、ラバラトーリズ、インコーパレイティド | 外傷清浄剤 |
FR2906472B1 (fr) | 2006-09-29 | 2008-12-26 | Goemar Lab Sa | Solutions ioniques hypertoniques a base d'eau de mer non diluee, leur utilisation en tant que medicaments et pour la preparation de medicaments destines au traitement de la congestion nasale. |
-
2015
- 2015-04-02 FR FR1552862A patent/FR3034315B1/fr active Active
-
2016
- 2016-03-08 RU RU2017134731A patent/RU2720997C2/ru active
- 2016-03-08 CA CA2981373A patent/CA2981373C/fr active Active
- 2016-03-08 WO PCT/EP2016/054935 patent/WO2016155992A1/fr active Application Filing
- 2016-03-08 EP EP16709358.2A patent/EP3277251B1/fr active Active
- 2016-03-08 US US15/563,131 patent/US10772811B2/en active Active
- 2016-03-08 ES ES16709358T patent/ES2743310T3/es active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5922324A (en) * | 1995-01-31 | 1999-07-13 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Propolis extract with improved water-solubility |
EP1091747A2 (fr) * | 1998-06-29 | 2001-04-18 | Laboratoires Goemar S.A. | Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicament a base de ces solutions |
FR2971713A1 (fr) * | 2011-02-18 | 2012-08-24 | De La Mer Laboratoire | Solution ionique aqueuse contenant de l'eau de mer et au moins un compose originellement non miscible a l'eau de mer. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017134731A (ru) | 2019-04-05 |
US10772811B2 (en) | 2020-09-15 |
FR3034315B1 (fr) | 2017-05-26 |
WO2016155992A1 (fr) | 2016-10-06 |
ES2743310T3 (es) | 2020-02-18 |
CA2981373A1 (fr) | 2016-10-06 |
CA2981373C (fr) | 2023-05-23 |
RU2017134731A3 (ru) | 2019-09-02 |
FR3034315A1 (fr) | 2016-10-07 |
US20180071184A1 (en) | 2018-03-15 |
EP3277251B1 (fr) | 2019-05-29 |
EP3277251A1 (fr) | 2018-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6197305B1 (en) | Anti-fungal compositions with prolonged activity | |
EP2356982B1 (en) | Antimicrobial compositions and their use | |
DK2155222T3 (en) | Extract of Trigonella foenum-graecum | |
US20090238905A1 (en) | Inflammation reducing action of synergistic mixtures of bisabolol and ginger extracts | |
UA65537C2 (en) | Composition and a method of treating diseases caused by herpes virus and other infectious diseases | |
US20110262499A1 (en) | Topical herbal formulation for treatment of acne and skin disorders | |
RU2720997C2 (ru) | Ионоактивный водный раствор на основе растворенных неорганических солей, предпочтительно предназначенный для ухода за горлом | |
US20240180885A1 (en) | Composition and delivery method for treatment of pharyngeal tonsil | |
RU2373950C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения простудных заболеваний и простого герпеса и способ ее получения | |
RU2602169C2 (ru) | Водный ионный раствор, содержащий морскую воду и по меньшей мере одно соединение, изначально не смешивающееся с морской водой | |
US20230218557A1 (en) | A fatty acid based composition for treatment and/or prevention of enveloped-virus related infections | |
CA2370323C (en) | Preparation for veterinary use for the prevention of ear diseases | |
CN109512683B (zh) | 一种聚维酮碘组合物及其制备方法与应用 | |
US20150297661A1 (en) | Analgesic compositions and methods of use | |
CN114432222B (zh) | 一种用于口腔护理的水剂及其制备方法 | |
CN103230386A (zh) | 一种免洗皮肤手微乳消毒液制剂及其制备方法 | |
JP7394295B2 (ja) | キャンディ製剤、及び、キャンディ製剤の製造方法 | |
JP4084329B2 (ja) | 液状組成物およびその製造方法 | |
EP1354596A1 (fr) | Solution médicamenteuse comportant un extrait d'oeuf de caille et une solution d'extraits de plantes médicinales | |
RU2604133C1 (ru) | Композиция растительного происхождения в виде липосомальной формы | |
CN112007074A (zh) | 一种水包油型芳樟油纳米乳制剂及其制备方法 | |
BR102022010600A2 (pt) | Microencapsulado de própolis vermelha pelo método de gelificação iônica | |
CN118382416A (zh) | 不含醇的抗微生物手部消毒剂 | |
CN116270458A (zh) | 一种水包油微乳液的制备方法 | |
KR20020076979A (ko) | 프로필렌글리콜을 용제로 사용한 수용성 프로폴리스의제조방법 |