RU2717246C1 - Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action - Google Patents

Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action Download PDF

Info

Publication number
RU2717246C1
RU2717246C1 RU2019118839A RU2019118839A RU2717246C1 RU 2717246 C1 RU2717246 C1 RU 2717246C1 RU 2019118839 A RU2019118839 A RU 2019118839A RU 2019118839 A RU2019118839 A RU 2019118839A RU 2717246 C1 RU2717246 C1 RU 2717246C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
benzoate
hydroxy
carboxamino
diethylamino
Prior art date
Application number
RU2019118839A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Владимир Леонидович Гейн
Екатерина Владимировна Горгопина
Татьяна Михайловна Замараева
Ирина Павловна Рудакова
Наталья Викторовна Дозморова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА)
Priority to RU2019118839A priority Critical patent/RU2717246C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2717246C1 publication Critical patent/RU2717246C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry, pyrimidine derivatives, specifically to ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate (1) of formula:.EFFECT: disclosed compound exhibits analgesic and anti-inflammatory action, which enables to use it as an analgesic and anti-inflammatory agent.1 cl, 3 tbl

Description

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно, новому биологически активному этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоату (1) формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, derivatives of pyrimidine, namely, the new biologically active ethyl 4- (5-benzoyl-6- (4- (diethylamino) phenyl) -4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxamino) benzoate (1 ) formulas:

Figure 00000001
Figure 00000001

обладающему анальгетическим и противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве анальгетического и противовоспалительного средства.possessing analgesic and anti-inflammatory action, which suggests its use in medical practice as an analgesic and anti-inflammatory agent.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение (2), проявляющее анальгетическое действие [Пат. 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн [и др.]; Перм. гос. фармацевт, акад. - №2015131650; заявл. 29.07.15; опубл. 10.05.18; приор. 29.07.15 (Россия)].The closest structural analogue to the claimed compound is compound (2) exhibiting an analgesic effect [US Pat. 2653511 4-Methyl-N-2,4-dimethylphenyl-6- (3-fluorophenyl) -2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide, showing an analgesic effect / V.L. Gain [et al.]; Perm. state pharmacist, Acad. - No. 2015131650; declared 07/29/15; publ. 05/10/18; prior. 07/29/15 (Russia)].

Figure 00000002
Figure 00000002

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидина соединений, обладающих анальгетической и противовоспалительной активностью.The aim of the invention is to search among derivatives of pyrimidine compounds with analgesic and anti-inflammatory activity.

Поставленная цель достигается получением этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоата (1), который синтезируют трехкомпонентной реакцией (Z)-N-этил-4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата, 4-N,N-диэтиламинобензальдегида, тиомочевины по следующей схеме.This goal is achieved by obtaining ethyl 4- (5-benzoyl-6- (4- (diethylamino) phenyl) -4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxamino) benzoate (1), which is synthesized by the three-way reaction (Z) -N- ethyl 4- (2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbut-2-enamido) benzoate, 4-N, N-diethylaminobenzaldehyde, thiourea according to the following scheme.

Figure 00000003
Figure 00000003

Методика получения этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоата.Method for the preparation of ethyl 4- (5-benzoyl-6- (4- (diethylamino) phenyl) -4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxamino) benzoate.

Смесь 3,4 г (0.01 моль) (Z)-N-этил-4-(2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидо)бензоата, 1,77 г (0.01 моль) 4-N,N-диэтиламинобензальдегида и 0,76 г (0.01 моль) тиомочевины в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,82 г безводного ацетата натрия (катализатор) кипятили в течение 40 минут. После охлаждения, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход соединения (1) составляет 4,13 г (72%).A mixture of 3.4 g (0.01 mol) of (Z) -N-ethyl-4- (2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbut-2-enamido) benzoate, 1.77 g (0.01 mol) of 4-N, N-diethylaminobenzaldehyde and 0.76 g (0.01 mol) of thiourea in 30 ml of glacial acetic acid in the presence of 0.82 g of anhydrous sodium acetate (catalyst) were boiled for 40 minutes. After cooling, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from ethanol. The yield of compound (1) is 4.13 g (72%).

Заявляемое соединение представляет собой аморфное вещество розового цвета, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, этиловом спирте, устойчивое при хранении. Тпл 188-190°С.The inventive compound is a pink amorphous substance, soluble in DMF, when heated, in acetic acid, ethyl alcohol, stable during storage. Mp 188-190 ° C.

ИК-спектр (KBr) ν, см-1: 3336 (ОН); 3272, 3192, 2976 (NH); 1715 (СООС2Н5), 1696 (CON), 1650 (СО), 1612 (С=С).IR spectrum (KBr) ν, cm -1 : 3336 (OH); 3272, 3192, 2976 (NH); 1715 (СООС 2 Н 5 ), 1696 (CON), 1650 (СО), 1612 (С = С).

Спектр ЯМР 1Н, δ м.д.: 0.99 (т, J=7.2 Гц, 6Н, N(CH2 CH 3 ) 2 ), 1-30 (т, J=8 Гц, 3Н, СООСН2 СН 3 ), 3.21 (т, J=7.2 Гц, 4Н, N(CH 2 CH3)2) 4.28 (кв, J=8 Гц, 2Н, СООСН 2 СН3), 4.60 (д, J=11.7 Гц, 1H, Н-5), 4.95 (д, J=11.7 Гц, 1Н, Н-6), 6.54 (д, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.12 (с, 1Н, ОН), 7.16 (т, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.29 (т, J=8.7 Гц, 1Н, ArH), 7.42 (д, J=8.7 Гц, 2Н, ArH), 7.59 (д, J=8.4 Гц, 2Н, ArH), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 2Н, ArH), 7.85 (д, J=8.7 Гц, 1Н, ArH), 7.97 (д, J=8.7 Гц, 1H, ArH), 8.16 (с, 1H, 1-Н), 8.93 (с, 1Н, 3-Н), 9.89 (с, 1Н, NH); C31H34N4O5S. Вычислено, %: С, 64.79; Н, 5.96; N, 9.75%. Найдено, %: С, 64.91; Н, 6.04; N, 9.62.%. 1 H NMR, δ ppm .: 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H, N (CH 2 CH 3) 2), 1-30 (t, J = 8 Hz, 3H, CH 2 COOCH 3) , 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 4Н, N ( CH 2 CH 3 ) 2 ) 4.28 (q, J = 8 Hz, 2Н, СОО СН 2 СН 3 ), 4.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H-5), 4.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H, H-6), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.12 (s, 1H, OH), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ArH), 8.16 (s, 1H, 1- H), 8.93 (s, 1H, 3-H); 9.89 (s, 1H, NH); C 31 H 34 N 4 O 5 S. Calculated,%: C, 64.79; H, 5.96; N, 9.75%. Found,%: C, 64.91; H, 6.04; N, 9.62.%.

ИК-спектр соединения записан на спектрофотометре Specord М-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температуру плавления определяли на приборе М-565.The IR spectrum of the compound was recorded on a Specord M-80 spectrophotometer in KBr tablets. The 1 H NMR spectrum was recorded on a Bruker 500 spectrometer (operating frequency 500.13 MHz) in DMSO-d 6 , and the internal standard was TMS. Elemental analysis was performed on a Perkin Elmer 2400 instrument. Melting point was determined on an M-565 instrument.

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г №199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].All research work with laboratory animals was carried out in accordance with generally accepted ethical standards for the treatment of animals, in compliance with the Laboratory Practice for preclinical studies in force in the Russian Federation [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of April 1, 2016 No. 199n. Registered at the Ministry of Justice of the Russian Federation on August 15, 2016. Registration No. 4332].

Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-25 г. при внутрибрюшинном введении. Для определения средней летальной дозы использован метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% крахмальной слизи в возрастающих дозах.Acute toxicity (LD 50 , mg / kg) of compound (1) was determined on white nonlinear mice of both sexes weighing 20-25 g with intraperitoneal administration. To determine the average lethal dose, the method of V. Prozorovsky was used. [Prozorovsky V. B., Prozorovskaya M. P., Demchenko V. M. Express method for determining the average effective dose and its errors // Farmakol. and toxicol. - 1978. - T. 41. - No. 4. - S. 497-502]. The test compound was administered intraperitoneally as a suspension in 1% starch mucus in increasing doses.

Рассчитывали ЛД50 с учетом количества погибших животных в каждой экспериментальной группе. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.The LD 50 was calculated taking into account the number of dead animals in each experimental group. The results of the acute toxicity study are presented in table 1.

Figure 00000004
Figure 00000004

Установлено, что ЛД50 соединения (1) составляет 5150 (4500÷6900) мг/кг. В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 соединение (1) относятся к малотоксичным веществам [ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности»].It was found that the LD 50 of compound (1) is 5150 (4500 ÷ 6900) mg / kg. In accordance with GOST 12.1.007-76, compound (1) refers to low-toxic substances [GOST 12.1.007-76 “SSBT. Harmful substances. Classification and general safety requirements ”].

Анальгетическую активность соединения (1) определяли на нелинейных мышах массой 20-30 г (группа включала 6 животных) по методике «уксусных корчей» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов и др. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.].The analgesic activity of compound (1) was determined on nonlinear mice weighing 20-30 g (group included 6 animals) according to the method of “vinegar cramps” [Guidelines for preclinical studies of drugs / ed. A.N. Mironov et al. - M .: Grif and K, 2013. - 944 p.].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 1% крахмальном растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,1 мл на 10 г массы тела. Подсчет «корчей» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) начинали сразу и производили в течение 15 мин.The test compound was administered intraperitoneally in the form of a suspension in a 1% starch solution at a dose of 50 mg / kg 30 minutes before the introduction of acetic acid. Acetic acid was administered as a 0.75% solution intraperitoneally in a volume of 0.1 ml per 10 g of body weight. Counting of “cramps” (characteristic movements of animals, including contractions of the abdominal muscles, alternating with their relaxation, stretching of the hind limbs and arching of the back) began immediately and was performed for 15 minutes.

Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 1% крахмальной слизи.The control group of animals was injected with an equivalent volume of 1% starch mucus.

Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» по сравнению с контрольными животными. Препаратом сравнения служил метамизол натрия (анальгин) в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении.The analgesic effect was evaluated by reducing the number of “writhing” compared with control animals. The reference drug was metamizole sodium (analgin) at a dose of 50 mg / kg with intraperitoneal administration.

Результаты статистически обработаны с вычислением критерия Фишера-Стьюдента. Эффект считали достоверным при Р<0,05. [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106].The results are statistically processed with the calculation of the Fisher-Student test. The effect was considered significant at P <0.05. [Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect, 2nd ed., Medgiz, Leningrad - 1963. - S. 81-106].

Результаты исследования анальгетической активности соединения (1) методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.The results of the study of the analgesic activity of compound (1) by the method of "vinegar cramps" are presented in table 2.

Figure 00000005
Figure 00000005

*- различие достоверно по сравнению с метамизолом натрия (р<0,01)* - the difference is significant compared with metamizole sodium (p <0.01)

Определение противовоспалительной активности соединения (1) было основано на оценке прироста объема воспаленной, путем введения флогогенного агента, лапы крыс.The determination of the anti-inflammatory activity of compound (1) was based on an assessment of the increase in the volume of the inflamed, by introducing a phlogogenic agent, rat paw.

Исследование проводилось на крысах массой 180-250 г., обоего пола (группа включала 6 животных) на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха). Выраженность воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы (онкометрически) [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 1% крахмальной слизи за 30 мин до введения флогогенного агента. Контролем служили животные, не получавшие препарат. Статистическую обработку проводили по методу Фишера-Стьюдента. На основе полученных результатов определяли эффект торможения воспаления в процентах к контрольному уровню. О наличии противовоспалительного действия судили по выраженности торможения воспалительной реакции. Если этот показатель был больше 30%, результат учитывался как положительный. В качестве препарата сравнения использовали нимесулид.The study was conducted on rats weighing 180-250 g, of both sexes (the group included 6 animals) on a model of acute inflammatory edema caused by subplanetary injection of 0.1 ml of 1% aqueous carrageenin solution (sulfated polysaccharide from Irish sea moss) into the hind paw of a rat. The severity of the inflammatory reaction was evaluated 3 hours after the induction of inflammation by changing the volume of the paw (onkometrically) [Guidelines for preclinical studies of drugs / ed. Mironova A.N. - M .: Grif and K, 2012. - 944 p.]. The test substance was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg in 1% starch mucus 30 minutes before the administration of the phlogogenic agent. Control was animals that did not receive the drug. Statistical processing was performed according to the Fisher-Student method. Based on the results obtained, the effect of inhibition of inflammation was determined as a percentage of the control level. The presence of anti-inflammatory action was judged by the severity of inhibition of the inflammatory reaction. If this indicator was more than 30%, the result was considered as positive. Nimesulide was used as a reference drug.

Результаты исследования противовоспалительной активности соединения (1) представлены в таблице 3.The results of the study of the anti-inflammatory activity of the compound (1) are presented in table 3.

Figure 00000006
Figure 00000006

*- результат, имеющий статистически достоверное отличие в сравнении с нимесулидом (р<0,002)* - a result having a statistically significant difference in comparison with nimesulide (p <0.002)

Как видно из таблиц 2 и 3, заявляемое соединение (1) обладает выраженной анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг и превосходят активность метамизола-натрия примерно в 2 раза в этой же дозе по методике «уксусных корчей», кроме того оказывает противовоспалительное действие превышающее действие нимесулида при 5150 (4500÷6900) острой токсичности.As can be seen from tables 2 and 3, the claimed compound (1) has a pronounced analgesic activity at a dose of 50 mg / kg and exceeds the activity of metamizole-sodium about 2 times in the same dose by the method of "vinegar writhing", in addition, it has an anti-inflammatory effect exceeding the effect of nimesulide at 5150 (4500 ÷ 6900) acute toxicity.

Таким образом, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическим и противовоспалительным действием.Thus, the claimed compound (1) can find application in medicine as a medicine with analgesic and anti-inflammatory effects.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОКBIBLIOGRAPHIC LIST

1. Пат. 2653511 4-Метил-N-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие / В.Л. Гейн [и др.]; Перм. гос. фармацевт. акад. - №2015131650; заявл. 29.07.15; опубл. 10.05.18; приор. 29.07.15 (Россия).1. Pat. 2653511 4-Methyl-N-2,4-dimethylphenyl-6- (3-fluorophenyl) -2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide, showing an analgesic effect / V.L. Gain [et al.]; Perm. state pharmacist. Acad. - No. 2015131650; declared 07/29/15; publ. 05/10/18; prior. 07/29/15 (Russia).

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г №199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232.2. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of April 1, 2016 No. 199n. Registered at the Ministry of Justice of the Russian Federation on August 15, 2016. Registration No. 433232.

3. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.3. Prozorovsky V. B., Prozorovskaya M. P., Demchenko V. M. Express method for determining the average effective dose and its errors // Farmakol. and toxicol. - 1978. - T. 41. - No. 4. - S. 497-502.

4. ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности».4. GOST 12.1.007-76 "SSBT. Harmful substances. Classification and general safety requirements. ”

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов и др. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.5. Guidelines for preclinical studies of drugs / ed. A.N. Mironov et al. - M.: Grif and K, 2013 .-- 944 p.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106.6. Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect, 2nd ed., Medgiz, Leningrad - 1963. - P. 81-106.

Claims (2)

Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогекса-гидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат (1), проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие:Ethyl 4- (5-benzoyl-6- (4- (diethylamino) phenyl) -4-hydroxy-2-thioxohexa-hydropyrimidine-4-carboxamino) benzoate (1), which exhibits analgesic and anti-inflammatory effects:
Figure 00000007
Figure 00000007
RU2019118839A 2019-06-17 2019-06-17 Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action RU2717246C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019118839A RU2717246C1 (en) 2019-06-17 2019-06-17 Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019118839A RU2717246C1 (en) 2019-06-17 2019-06-17 Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2717246C1 true RU2717246C1 (en) 2020-03-19

Family

ID=69898745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019118839A RU2717246C1 (en) 2019-06-17 2019-06-17 Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2717246C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2776954C1 (en) * 2021-05-04 2022-07-29 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Method for producing substituted (4r*,5s*,6r*)-2-thiohexahydropyrimidine-5-carbohydrazides

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469000B1 (en) * 1996-08-28 2002-10-22 The Procter & Gamble Co. 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
WO2013024447A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Nuhope, Llc Compounds for use in cancer therapy
RU2653511C2 (en) * 2015-07-29 2018-05-10 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 4-methyl-n-2,4-dimethylphenyl-6-(3-fluorophenyl)-2-thyoxo-1,2,3,6-tetragydropyrimidine-5-carboxamide that has analgetic action

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469000B1 (en) * 1996-08-28 2002-10-22 The Procter & Gamble Co. 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
WO2013024447A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Nuhope, Llc Compounds for use in cancer therapy
RU2653511C2 (en) * 2015-07-29 2018-05-10 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России) 4-methyl-n-2,4-dimethylphenyl-6-(3-fluorophenyl)-2-thyoxo-1,2,3,6-tetragydropyrimidine-5-carboxamide that has analgetic action

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Фазылов С.Д. и др., Синтез и химическое превращения 4-(арил)-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов, Башкирский химический журнал, том 19, 2012, номер 5, стр. 9-14. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2776954C1 (en) * 2021-05-04 2022-07-29 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Method for producing substituted (4r*,5s*,6r*)-2-thiohexahydropyrimidine-5-carbohydrazides
RU2786805C1 (en) * 2022-07-06 2022-12-26 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent
RU2793550C1 (en) * 2022-07-06 2023-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity
RU2811248C1 (en) * 2023-06-06 2024-01-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Use of methyl 5-(4-bromobenzoyl)-4-methoxy-6-(4-fluorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as agent with anti-inflammatory activity
RU2811249C1 (en) * 2023-06-06 2024-01-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Use of 5-benzoyl-4-hydroxy-n-(4-iodophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxamide as agent with analgesic activity

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010212472A1 (en) Therapeutic molecules and methods-1
RU2717246C1 (en) Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action
RU2679892C1 (en) 4-methylphenylamide n-benzoyl-5-bromo anthranic acid with anti-inflammatory activity
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
NIŢULESCU et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some new pyrazole derivatives
RU2811248C1 (en) Use of methyl 5-(4-bromobenzoyl)-4-methoxy-6-(4-fluorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as agent with anti-inflammatory activity
RU2785784C1 (en) APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG
RU2796070C1 (en) Use of 1,6-(4-bromophenyl)-4-methyl-n-(2-chlorophenyl)-1,2,3,4-thioxo-5-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity
RU2811249C1 (en) Use of 5-benzoyl-4-hydroxy-n-(4-iodophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxamide as agent with analgesic activity
RU2786805C1 (en) Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent
RU2753655C1 (en) N-(4&#39;-methylbenzoyl)-3,5-dichloroanthranilic acid butylamide exhibiting anti-inflammatory and analgetic activity
RU2793550C1 (en) Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity
RU2447059C2 (en) Analgesic agent
RU2784447C2 (en) Furan-2-ylmethyl-2-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoate with analgesic and anti-inflammatory activity
RU2429229C1 (en) 5-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-1-(2,2-dimethoxyethyl)-3-pyrrolin-2-one, exhibiting analgesic and antipyretic properties
RU2785786C1 (en) Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug
RU2798430C1 (en) 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity
RU2785688C1 (en) Use of 3,4-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-n-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as agent with analgesic activity
RU2810072C1 (en) 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-N-PHENYL-2-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)BUT-2-ENAMIDE WITH ANALGESIC ACTIVITY
RU2808431C1 (en) 2-{[2-(adamantan-1-yl)-2-oxoethylidenehydrazinyl-4-(β-naphthalyl)-4-oxobut-2-enoyl]thio} sodium ethanoate with wound healing and anti-inflammatory activity
RU2776072C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID
RU2448089C1 (en) 4-METHYLANILIDE-N-n-PROPYLPYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID BORATE, HAVING ANTHELMINTHIC ACTIVITY
RU2807019C1 (en) Use of 3,6-dihydroxy-6-methyl-4-(4-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2h-indazole-5-carboxamide as agent with anti-inflammatory activity
RU2776070C1 (en) APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE
RU2798425C1 (en) 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity