RU2698206C1 - Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления - Google Patents
Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2698206C1 RU2698206C1 RU2018123984A RU2018123984A RU2698206C1 RU 2698206 C1 RU2698206 C1 RU 2698206C1 RU 2018123984 A RU2018123984 A RU 2018123984A RU 2018123984 A RU2018123984 A RU 2018123984A RU 2698206 C1 RU2698206 C1 RU 2698206C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plasminogen activator
- fibrin
- destruction
- reagents
- coagulation
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/96—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood or serum control standard
Abstract
Настоящее изобретение относится к биотехнологии и медицине и раскрывает набор реагентов для оценки роста и деструкции фибринового сгустка. Набор реагентов характеризуется тем, что включает буферную соль и соль кальция ацетата, при этом он содержит ингибитор контактной активации системы свертывания и активатор плазминогена, где указанный ингибитор контактной активации и соль кальция ацетата в смеси с активатором плазминогена выполнены в виде лиофилизата с присадкой, а в качестве активатора плазминогена выбран рекомбинантный активатор плазминогена урокиназного типа. Изобретение позволяет повышать точность дозирования количества реагентов, увеличивать срок их хранения, набор удобен при использовании в процессе постановки теста. Набор для оценки роста и деструкции фибринового сгустка может быть использован для диагностики нейрозаболеваний по образцу плазмы крови. 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к биотехнологии и медицине, в частности, к набору для диагностики степени тяжести нейрозаболеваний по образцу плазмы крови.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Согласно статистическим данным ВОЗ, нейрозаболевания, в частности, инсульт, являются второй причиной смертности в мире. Наиболее распространенным типом инсульта является ишемический инсульт (ИИ, патогенетически подразделяемый на атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный), формирующийся при окклюзии артерии, вследствие чего нарушается кровоснабжение той или иной области мозга. При ишемическом поражении в тканях мозга возникают лактатацидоз, цитотоксический отек, аноксическая деполяризация мембран и смерть клеток. Для всех форм инсульта характерно развитие нейровоспаления в очагах поражения тканей мозга.
Нейровоспаление в неврологии является частным случаем системного неинфекционного воспаления и обычно связано с локальным повреждением гематоэнцефалического барьера и проникновением клеточных и плазменных элементов крови в паренхиму головного мозга. В результате чего в очаге инсульта наблюдается локальное появление клеток крови (макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов), фибриногена и выпадение фибрина и продуктов его деградации (ПДФ). Известно, что фибрин(оген) и ПДФ активно взаимодействуют с клетками микроглии, макрофагами и нейтрофилами в паренхиме мозга через образование комплекса с рецептором интегрина CD11b/CD18. При этом формируется ответ иммунной системы, сопровождающийся активной генерацией хемокинов, провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Фибрин в центральной нервной системе (ЦНС) стимулирует инфильтрацию в очаг инсульта и последующую активацию миелин-специфических Т-клеток, которые вырабатывают аутоантитела к тканям мозга с последующими аутоиммунными расстройствами. При нейровоспалении также наблюдается фибрин(оген)-стимулируемая активация микроглии, которая приводит к апоптозу клеток мозга и гибели нейронов в очаге инсульта.
В качестве биологических маркеров нейровоспаления используют оценку состояния систем свертывания и фибриндеструкции, а изучение специфики молекулярных механизмов фибриндиструкции открывает новые стратегии для мониторинга и лечения неврологических заболеваний. Изменение коагулологического - фибриндеструктивного статуса больного, коррелирующее с неврологическим статусом может быть использовано для диагностики нейрозаболеваний, оценки тяжести состояния больных ишемическим инсультом и прогнозирования исходов заболевания.
Из уровня техники известны способы оценки состояния системы лизиса, которые основаны на определении времени и степени растворения сгустков крови или эуглобулиновой фракции плазмы крови (где в основном содержатся плазминоген и его активаторы, а ингибиторы фибринолиза удаляются), определении концентрации плазминогена и его активаторов, D-димеров. Косвенно фибринолиз оценивают глобальными тестами - тестом генерации тромбина и тромбоэластографией. Однако известные методики не способны оценить систему фибриндеструкцииа в целом, оценивая только ее составляющие части в отдельности.
Основными реагентами, которые используются для исследования системы свертывания и последующей деструкции фибрина в лабораторной диагностике, являются агенты, ингибирующие контактную фазу, раствор соли кальция, активирующие смеси, дополнительные компоненты (субстраты, носители с антителами, отдельные факторы, буферные растворы и т.д.).
Так из уровня техники известен набор, описанный в публикации американской заявки US 2008/0268483, кл. C12Q 1/56, G01N 33/86, где для исследования формирования и лизиса тромба (CloFAL) используют буферный раствор, реагент одного или более активаторов свертывания, таких, как тканевой фактор (TF) и/или тромбин, и одного или более активатора лизиса тромба, таких как тканевый активатор плазминогена (TPА). Буферный раствор может содержать TRIS-буферный солевой раствор хлористого кальция.
Основным недостатком использования жидких реагентов в широкой практике является необходимость работы с растворами, которые нужно точно дозировать, что сказывается на качестве проведения теста, кроме того, приготовленные растворы, как правило, мало хранятся.
В качестве ближайшего аналога заявляемого решения выбран набор, описанный в публикации евразийской заявки №201300544 от 06.06.2013 г., где для исследования роста фибринового сгустка используют реагенты в лиофилизированной форме, содержащие стабилизирующие и формирующие присадки, а в качестве активатора свертывания выбран тканевой фактор, мобилизованный на торце поверхности пластиковой вставки-активатора.
Однако, недостатком указанного аналога является отсутствие возможности его использования при исследовании системы фибриндеструкции в полной мере и, как следствие, невозможность диагностики степени тяжести нейрозаболеваний по образцу плазмы крови.
СУЩЕСТВО ЗАЯВЛЯЕМОГО РЕШЕНИЯ
Активность фибриндеструкции пропорциональна остроте системного воспаления, которое, в свою очередь, пропорционально остроте нейровоспаления и тяжести состояния пациента при ишемическом инсульте (ИИ). У больных с ИИ при измерении пространственно-временных параметров лизиса фибринового сгустка определяется суммарная литическая активность, отражающая изменения нейрологического статуса больного. Изменение в системе фибриндеструкции у больных ИИ может быть использовано для оценки тяжести состояния больных острым ишемическим инсультом и в прогнозировании исходов заболевания. Поэтому крайне важно иметь возможность оперативно, точно и правильно диагностировать изменения/отклонения в работе системы фибриндеструкции в целом.
Разработанный авторами тест оценки системы фибриндеструкции и набор реагентов для его проведения, позволяют качественно и количественно описать динамику процесса свертывания и фибриндеструкции, визуализируя процессы роста и лизиса фибринового сгустка в реальном времени.
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в устранении недостатков аналогов, известных из уровня техники.
Технический результат, который может быть получен при реализации заявляемого решения, заключается в повышении точности оценки состояния системы фибриндеструкции для последующего использования в диагностике нейрозаболеваний.
Выбранная форма используемых реагентов (маркированные лиофилизированные аликвоты) позволяет быстро, комфортно и унифицировано проводить исследование, повышая качество тестирования. Точно дозируемое количество реагентов в виде сухой формы не приводит к дополнительному разбавлению исследуемого образца, что крайне важно при измерении параметров роста фибринового сгустка в плазме крови и его растворения, поскольку данное измерение подразумевает индивидуальное аликвотирование малого объема. Выбранные дополнительные компоненты обеспечивают долгое и безопасное хранение составляющих набора без угрозы бактериального загрязнения.
Указанный технический результат обеспечивается подготовкой набора реагентов для диагностики степени нейровоспаления, включающего буферную соль и соль кальция ацетата, при этом он содержит ингибитор контактной активации системы свертывания и активатор плазминогена, где указанный ингибитор контактной активации и соль кальция ацетата в смеси с активатором плазминогена, выполнены в виде лиофилизата с присадкой, а в качестве активатора плазминогена выбран рекомбинантный активатор плазминогена урокиназного типа (р-Урокиназа).
А также тем, что в качестве ингибитора контактной активации системы свертывания выбран кукурузный ингибитор фактора Хагемана.
А также тем, что активатор плазминогена берут в концентрации 105 ед/мл.
А также тем, что в качестве буферной соли выбран HEPES-буфер. А также тем, что в качестве присадки выбран поливинилпирролидон (ПВП 360000).
С созданием авторами упомянутого набора возросло удобство постановки и качество теста определения состояний коагуляции и фибриндеструкции исследуемого образца плазмы крови. Полученные авторами маркированные аликвоты реагентов позволили быстро, комфортно и унифицировано проводить пробоподготовку теста.
Предложенный авторами набор, включает в себя в качестве первого реагента -лиофилизированный ингибитор контактной активации системы свертывания с буфером и присадкой, и в качестве второго реагента - лиофилизированную соль кальция с активатором плазминогена и присадкой.
Заявляемое техническое решение может быть проиллюстрировано следующими фигурами чертежей, где
на Фиг.1 представлен внешний вид второго реагента после лиофильного высушивания с добавлением разных присадок, а также внешний вид второго реагента (лиофильная форма) после ускоренного хранения;
на Фиг.2 приведены снимки, соответствующие 2 и 40-й минутам исследования пространственного роста и последующего лизиса фибринового сгустка;
на Фиг.3 проиллюстрированы результаты сравнения параметров фибриндеструкции на референсной замороженной плазме до и после сушки для выбранных концентраций активатора плазминогена. Графическое представление параметров LP и LOT, где «столбец» представляет собой среднее значение для полученных данных, «усы» - 2SD;
на Фиг.4 приведены сравнительные результаты для основных параметров фибриндеструкции с использованием «гипо-», «гипер-фибринолизных»- и нормальной плазм. Графическое представление параметров LP и LOT, где «коробочка» представляет собой среднее значение для полученных данных, «усы» - 2SD, точки - измеренные значения, горизонтальная линия - медиана данных.
Для измерения параметров фибриндеструкции в исследуемом образце in vitro было предложено использовать специальный тест, разработанный заявителем, где пространственно-временная динамика свертывания крови инициирована локализованным активатором свертывания в условиях, близких к условиям свертывания крови in vivo, а начало процесса лизиса ускорено добавлением активатора фибриндиструкции.
Для проведения теста образцы плазмы крови смешивают с первым и вторым реагентами через установленный промежуток времени и помещают в каналы измерительной кюветы, а затем исследуемый образец приводится в контакт с активатором свертывания. Процесс роста и лизиса фибринового сгустка регистрируется цифровой видеокамерой методом темного поля. Полученная серия снимков дает информацию о динамике коагуляции и фибриндеструкции в образце плазмы крови. На основе полученных снимков рассчитываются численные параметры динамики роста и фибриндеструкции, отображенные в таблице 1.
Характерные времена свертывания плазмы и фибриндеструкции сгустка сильно отличаются, лизис in vitro наблюдается через десятки минут или часов, а образование сгустка занимает минуты. Однако, при определенных условиях, in vitro можно добиться относительного ускорения начала фибриндеструкции путем добавления небольших концентраций активатора лизиса.
Было установлено, что для получения стабильной и качественной сухой формы первого реагента наилучшее соотношение компонентов, входящих в состав реагента (ингибитор контактной активации системы свертывания (ИКА), используемый для подавления артефактной активности системы свертывания, полученной в результате пробоподготовки; стабилизирующие и формирующие присадки) следующее: ИКА: ПВП: HEPES=0,02:0,24:0,74 (m/m).
В качестве источника кальция была выбрана соль - кальция ацетат, позволяющая улучшить гигроскопические свойства реагента. С целью выбора рабочей концентрации эффектора фибриндеструкции, известного из уровня техники, для использования в наборе, изучали лизис фибринового сгустка, используя широкий диапазон концентраций р-Урокиназы.
Для тестирования в референсную свежезамороженную плазму крови добавляли активатор фибринолиза в жидком виде в разных концентрациях, разбавление образца не превышало 6% (v/v). На Фиг.2 показаны снимки, соответствующие 2 и 40-й минутам исследования. При концентрации р-Урокиназы 75ед/мл до 40 мин наблюдался нормальный рост сгустка, к 40й минуте были видны первые признаки лизиса. При увеличении концентрации р-Урокинаы до 225ед/мл сгусток начинал растворяться раньше, чем успевал сформироваться, также имело место артефактное формирование спонтанных сгустков. По результатам предварительных исследований было решено приготовить лиофилизированную форму второго реагента с концентрацией р-Урокиназы 105 и 120 ед/мл. Лиофилизация производилась известным из аналога способом.
После окончания процесса лиофилизации, продукт контролировали по показателям: внешний вид (таблетированная форма), тест на исследование пространственно-временной динамики свертывания и фибриндеструкции, концентрация ионов кальция.
Значения концентрации кальция, измеренные в образцах до и после лиофилизации, находились в допустимых пределах. Для реагента с 105 ед/мл р-Урокиназы было получено значение концентрации, равное (20,6±0,6)мМ (среднее±SD), для 120 ед/мл р-Урокиназы - (19,1±0,3)мМ, при референсном диапазоне [17-23]мМ.
Внешний вид реагента имел вид таблетки.
На Фиг.3 приведено сравнение параметров фибриндеструкции с использованием референсной замороженной плазмы до и после лиофилизации второго реагента. Процесс лиофилизации активатора фибринолиза совместно с реагентом, содержащим соль кальция с присадками, приводил к снижению активности веществ, активирующих фибринолиз. Однако, остаточной активности было достаточно для уверенной фиксации процесса фибринолиза за время исследования (для минимальной достаточной концентрации 105ед/мл р-Урокиназы).
Таким образом, было установлено, что для получения стабильной и качественной сухой формы второго реагента наилучшее соотношение компонентов, входящих в состав реагента, следующее: Кальция ацетат: р-Урокиназа: ПВП=0,7465:0,0004:0,2631 (m/m).
Для установления гарантированного срока годности и стабильности второго реагента было проведено ускоренное хранение экспериментальных наборов, укомплектованных образцами реагента на основе р-Урокиназы в концентрации 105ед/мл при температуре 37С, в соответствии с ГОСТ Р ЕН 13640-2010. По истечению каждой временной точки хранения для образцов измеряли параметры коагуляции и лизиса, концентрацию кальция, проводили визуальный контроль. Тестирование расходного материала проводилось в соответствии с планом - графиком, через 0-6-14-25 дней хранения при 37С, соответственно. Критерием стабильности реагентов считали попадание значений проверяемых параметров в диапазон референсных значений.
В Таблице 2 приведены значения параметров пространственно-временного свертывания, лизиса и измеренной концентрации кальция в указанных временных точках после хранения при 37С в суховоздушном термостате. Представлены средние значения±SD.
Визуальный контроль: внешний вид реагентов сохранялся в виде плотной таблетки на протяжении 25 дней хранения.
Значения параметров, измеренные для проверяемых реагентов, попадали в диапазоны указанных референсных значений на протяжении всего исследования, что свидетельствует о выполнении критерия стабильности реагентов.
Время ускоренного хранения при 37С пересчитывали на время прямого хранения при температуре 4С по правилу Вант-Гоффа, получив: для 25 дней хранения при 37С рассчитываемое время хранения при 4С составило ~200 дней. Таким образом, по результатам проведенного ускоренного хранения, срок годности наборов, укомплектованных образцами второго реагента на основе р-Урокиназы, 105ед/мл составил не менее 6 месяцев при 4°С.
Применение заявляемого набора далее иллюстрируется на неисчерпывающих примерах 1 и 2.
Пример 1.
Была проведена унифицированная постановка теста пространственно-временного свертывания и фибриндеструкции с использованием нормальной и модельных «гипер»- «гипофибринолизных» плазм. Для проведения теста 120 микролитров образца плазмы крови смешивали с готовыми, точно дозированными лиофилизированными аликвотами (в виде таблетки) первого и второго заявляемых реагентов и помещали в измерительную кювету, после чего приводили в контакт с активаторной вставкой - пластиковой пластиной с нанесенным на торец пластины активатором свертывания. От активирующей поверхности вглубь плазмы начинался рост фибринового сгустка и его последующий лизис.Параметры процессов рассчитывались после окончания тестирования, с помощью разработанного заявителем программного обеспечения.
Модельную гиперфибринолизную плазму готовили, добавляя тканевой активатор плазминогена - Альтеплазу в плазму в конечной концентрации 0,02 мг/мл. Модельную гипофибринолизнуюплазму готовили, добавляя ингибитор активации плазминогена - транексамовую кислоту в плазму в конечной концентрации 0,0005 мг/мл. Были произведены повторные измерения с использованием второго реагента на основе р-Урокиназы, 105ед/мл для всех типов плазм. В таблице 3 приведены результаты измерений. Представлены средние значения±SD.
Полученные измерения показывают, что время до начала лизиса на модельной гипо-плазме по лизису заметно выше, чем на нормальной плазме. На гипер- плазме наблюдается уменьшение времени до начала лизиса и заметно выше скорость лизиса, по сравнению с нормальной плазмой.
Анализ на статистически достоверное различие распределений параметров Фибринолиза для различных типов плазм показал:
- полученные параметры LP (динамика лизиса) для гипер-плазмы достоверно отличаются от нормальной и гипо-плазмы (критерий Вилкоксона, р<0.005).
- полученные параметры LP для нормальной и гипо-плазмы, LOT (Время до начала лизиса) для всех типов плазм достоверно различаются (критерий независимого непарного t-test, р<0.005).
Пример 2.
Унифицированное проведение теста пространственно-временного свертывания и фибриндеструкции с использованием свежеприготовленной плазмы крови. Параметры роста фибринового сгустка и лизиса в норме и патологии.
Заявляемый набор реагентов был использован для тестирования образцов свежеприготовленной патоплазмы с гиперфибринолизным статусом системы гемостаза (разновидность нейрологичекого заболевания, параноидная шизофрения).
Приготовление исследуемого образца и проведение теста осуществлялось как в Примере 1.
Полученные в результате типичных исследований количественные характеристики значений сведены в Таблице 4. Как видно из таблицы, значения параметров для патологических состояний отличаются от нормы в большую сторону (за исключением параметра Tlag, который ожидаемо находится в норме), соответственно, однозначно разделяя гиперфибринолизные состояния.
Выше описанный пример подтверждает, что заявляемый набор реагентов может быть использован для тестирования патологических образцов нейрологичекой этиологии. Также подтверждает удобство их использования (таблетированная форма) и точность определения параметров теста за счет заранее аликвотированных реагентов.
Claims (2)
1. Набор реагентов для оценки роста и деструкции фибринового сгустка, включающий буферную соль, выбранную из HEPES буфера, и соль кальция ацетата, при этом он содержит ингибитор контактной активации системы свертывания (ИКА), представляющий собой кукурузный ингибитор фактора Хагемана, и активатор плазминогена, представляющий собой рекомбинантный активатор плазминогена урокиназного типа, где указанный ингибитор контактной активации и соль кальция ацетата в смеси с активатором плазминогена выполнены в виде лиофилизата с присадкой, представляющей собой поливинипиролидон (ПВП), причем массовое соотношение компонентов, подходящее для получения стабильной сухой формы первого реагента, а именно соотношение ИКА:ПВП:НЕРЕS, составляет 0,02:0,24:0,74, а также массовое соотношение компонентов, подходящее для получения стабильной сухой формы второго реагента, а именно соотношение кальция ацетата:р-Урокиназы:ПВП, составляет 0,7465:0,0004:0,2631.
2. Набор по п. 1, где активатор плазминогена берут предпочтительно в концентрации 105 ед./мл.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123984A RU2698206C1 (ru) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления |
PCT/RU2019/000464 WO2020009614A1 (ru) | 2018-07-02 | 2019-06-26 | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления |
EA202000365A EA202000365A1 (ru) | 2018-07-02 | 2019-06-26 | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123984A RU2698206C1 (ru) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2698206C1 true RU2698206C1 (ru) | 2019-08-23 |
Family
ID=67733947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018123984A RU2698206C1 (ru) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EA (1) | EA202000365A1 (ru) |
RU (1) | RU2698206C1 (ru) |
WO (1) | WO2020009614A1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0823476A2 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | Juridical Foundation, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for activating prothrombin to thrombin |
US6100072A (en) * | 1997-04-23 | 2000-08-08 | Instrumentation Laboratory S.P.A. | Recombinant rabbit tissue factor based prothrombin time reagent |
RU2256464C1 (ru) * | 2004-03-12 | 2005-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "БиоГениус" | Способ получения с1-эстеразного ингибитора человека и продукт для использования в медицине |
EA201300544A1 (ru) * | 2013-06-06 | 2014-12-30 | Общество с ограниченной ответственностью "Гематологическая Корпорация" (ООО "ГемаКор") | Набор для измерения параметров системы гемостаза в образце крови или ее компонентов |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080268483A1 (en) * | 2004-09-22 | 2008-10-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for a Global Assay of Coagulation and Fibrinolysis |
-
2018
- 2018-07-02 RU RU2018123984A patent/RU2698206C1/ru active
-
2019
- 2019-06-26 WO PCT/RU2019/000464 patent/WO2020009614A1/ru active Application Filing
- 2019-06-26 EA EA202000365A patent/EA202000365A1/ru unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0823476A2 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | Juridical Foundation, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for activating prothrombin to thrombin |
US6100072A (en) * | 1997-04-23 | 2000-08-08 | Instrumentation Laboratory S.P.A. | Recombinant rabbit tissue factor based prothrombin time reagent |
RU2256464C1 (ru) * | 2004-03-12 | 2005-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "БиоГениус" | Способ получения с1-эстеразного ингибитора человека и продукт для использования в медицине |
EA201300544A1 (ru) * | 2013-06-06 | 2014-12-30 | Общество с ограниченной ответственностью "Гематологическая Корпорация" (ООО "ГемаКор") | Набор для измерения параметров системы гемостаза в образце крови или ее компонентов |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CAMPOS I.T. The Kazal-type inhibitors infestins 1 and 4 differ in specificity but are similar in three-dimensional structure. Acta Crystallogr.Biol.Crystallogr. 2012 Jun. 68 (Pt 6). p.695-702. * |
CAMPOS I.T. The Kazal-type inhibitors infestins 1 and 4 differ in specificity but are similar in three-dimensional structure. Acta Crystallogr.Biol.Crystallogr. 2012 Jun. 68 (Pt 6). p.695-702. Epub 2012 May 17. * |
Epub 2012 May 17. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020009614A1 (ru) | 2020-01-09 |
EA202000365A1 (ru) | 2021-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5926958B2 (ja) | 凝固時間のnmr検出 | |
US7732213B2 (en) | Method of evaluating patient hemostasis | |
US7947505B2 (en) | Method for testing efficacy of antithrombotic agent | |
US7939329B2 (en) | Protocol for risk stratification of ischemic events and optimized individualized treatment | |
JP7192944B2 (ja) | 血液凝固系解析装置、血液凝固系解析システム、血液凝固系解析方法、及び血液凝固系解析用プログラム、並びに、出血量予測装置、出血量予測システム、出血量予測方法、及び出血量予測用プログラム | |
D'Angelo et al. | Protein C in acute stroke. | |
US10794896B2 (en) | Blood coagulation system examination module, blood coagulation system examination system, blood coagulation system examination method, and determination method of parameter for blood coagulation system examination module | |
Poller et al. | Identification of a congenital defect of factor VII in a colony of beagle dogs: the clinical use of the plasma: Part I Identification of the clotting defect in a colony of beagles | |
JP2010508036A (ja) | 細胞を含む複合性の生物学的媒体において一過性のプロテイン分解活性の濃度を測定するための方法 | |
US8076144B2 (en) | Protocol for risk stratification of ischemic events and optimized individualized treatment | |
US7202048B2 (en) | Onset of force development as a marker of thrombin generation | |
RU2698206C1 (ru) | Набор реагентов для диагностики степени нейровоспаления | |
Sakamoto et al. | Monitoring the coagulation status of trauma patients with viscoelastic devices | |
JP4824261B2 (ja) | GPIIb/IIIaレセプターアンタゴニストの簡易薬剤監視法 | |
EA042763B1 (ru) | Набор реагентов для оценки состояния систем свертывания и фибриндеструкции при диагностике нейрозаболевания | |
EP3514547B1 (en) | Platelet aggregation ability analyzing method and device | |
Sommerey et al. | Thromboelastography in healthy dairy cows | |
Zimmerman | The role of point-of-care anticoagulation monitoring in arterial and venous thromboembolic disorders | |
JPH06324048A (ja) | 血液凝固能検査用試薬及び血液凝固能の検査方法 | |
Chi et al. | A novel model of venous thrombosis in the vena cava of rabbits | |
Adhikari et al. | Establishment of reference ranges for coagulation tests for dogs in Sri Lanka | |
JP6973585B2 (ja) | 血小板凝集能解析方法、血小板凝集能解析装置、血小板凝集能解析用プログラム及び血小板凝集能解析システム | |
JP7359538B2 (ja) | フィブリノゲン測定試薬 | |
CN117031047A (zh) | 血小板聚集功能检测花生四烯酸试剂及其制备方法 | |
JP7410652B2 (ja) | フィブリノゲンの定量方法 |