RU2688430C2 - Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов т3 и/или т4 - Google Patents
Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов т3 и/или т4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688430C2 RU2688430C2 RU2014119151A RU2014119151A RU2688430C2 RU 2688430 C2 RU2688430 C2 RU 2688430C2 RU 2014119151 A RU2014119151 A RU 2014119151A RU 2014119151 A RU2014119151 A RU 2014119151A RU 2688430 C2 RU2688430 C2 RU 2688430C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thyroid hormone
- dose
- container
- thickness
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 21
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 19
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 25
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 229920003182 Surlyn® Polymers 0.000 description 6
- 239000005035 Surlyn® Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.OCC(O)CO BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 4
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 4
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 4
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004713 Cyclic olefin copolymer Substances 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 2
- IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=NC=CC=C1O IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1O WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 230000005483 Hooke's law Effects 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010036697 Primary hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039840 Secondary hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029305 central congenital hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005224 forefinger Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010102 injection blow moulding Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MXNUCYGENRZCBO-UHFFFAOYSA-M sodium;ethene;2-methylprop-2-enoate Chemical class [Na+].C=C.CC(=C)C([O-])=O MXNUCYGENRZCBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Packages (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается однодозового фармацевтического препарата тиреоидных гормонов T3 и/или T4, подходящего для перорального введения в готовой для применения упаковке. Указанная упаковка состоит из емкости, предварительно заполненной водно-спиртовым раствором тиреоидного гормона T3 и/или тиреоидного гормона T4. Емкость представляет собой однокомпонентную пластмассовую емкость из полиэтилена низкого давления (ПЭНП) номинальным объемом 1 мл, поддающуюся сжатию рукой и имеющую модуль Юнга от 10 до 200 МПа, помещенную в запечатанный пакет-саше, состоящий из многослойной пленки, изготовленной из материалов в следующей комбинации: полиэтилен толщиной 50 мкм (5-6%), алюминий толщиной 9 мкм (5-6%) и полиэфир толщиной 12 мкм (5-6%); причем указанный пакет-саше проявляет проницаемость в отношении кислорода и водяного пара, находящуюся в диапазоне от 0,1 до 0,2 см/м/сут. Также предложено применение препарата в готовой для применения упаковки для лечения заболеваний, связанных с дефицитом тиреоидного гормона Т3 и/или Т4. Группа изобретений обеспечивает стабильность водно-спиртового раствора тиреоидного гормона T3 и/или тиреоидного гормона T4. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 17 табл., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату тиреоидных гормонов Т3 и Т4. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату тиреоидных гормонов Т3 и Т4 в водно-спиртовом растворе, подходящему для перорального введения и характеризующемуся высокой физической, химической и микробиологической стабильностью. Настоящее изобретение также относится к применению указанного фармацевтического препарата для лечения нарушений, вызванных дефицитом гормона Т3 и/или Т4.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тиреоидные гормоны трийодтиронин, или лиотиронин, (Т3) и тетрайодтиронин, или тироксин, (Т4) секретируются фолликулярными клетками щитовидной железы под действием гормона гипофиза ТТГ, выработка которого, в свою очередь, регулируется гипоталамическим гормоном ТРГ. Секреция тиреоидных гормонов находится в зависимости от циркадного ритма; Т3 и Т4 достигают наивысших уровней в течение ночи и рано утром.
Т3 и Т4 необходимы для нормального роста детей и развития различных систем организма, в частности скелета, и регулируют метаболическую активность в организме взрослого человека, оказывая влияние на работу каждого органа и ткани. В частности, Т3 и Т4 увеличивают потребление кислорода в состоянии покоя, ускоряя основной обмен веществ, повышая температуру тела и суточную норму калорий. Указанные гормоны регулируют углеводный обмен веществ, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез, и увеличивают активность ферментов, участвующих в окислении глюкозы. Тиреоидные гормоны участвуют в липолизе и липогенезе, регулируют синтез белков, оказывая трофическое действие на мышцы, и влияют на сердечно-сосудистую систему.
Тиреоидные гормоны необходимы для сердечной деятельности: указанные гормоны повышают сократимость миокарда (положительный инотропный эффект), повышают частоту сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект) и увеличивают венозный возврат крови к сердцу.
В целом, действие тиреоидных гормонов в низких дозах является, главным образом, анаболическим, тогда как указанные гормоны в высоких дозах обладают катаболическим действием. В ситуациях физиологического дефицита тиреоидных гормонов, как и в случае первичного и вторичного гипотиреоза, требуется лечение на основе Т3 и/или Т4, вводимого в неизмененной форме или в форме солей натрия или гидратов.
Лечение с применением тиреоидных гормонов продолжается в течение всей жизни пациента, а режим дозирования (дозу и частоту введения) устанавливают согласно ответной реакции пациента. Начальная доза Т3 и Т4 обычно является низкой. Затем дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока клиническая оценка и лабораторные исследования не свидетельствуют об оптимальной ответной реакции. Выбор дозы является критическим аспектом: недостаточная доза вызывает слабую ответную реакцию, в то время как чрезмерная доза может вызвать токсические симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия, потоотделение, потеря веса, повышенная возбудимость, диарея, костная резорбция вследствие активации остеокластов и проблемы с сердцем.
Следовательно, для пациентов важно иметь возможность полагаться на надежность составов с точки зрения точности дозирования.
Лекарственные формы для перорального введения гормонов Т3 и Т4 коммерчески доступны в твердой форме (стандартные таблетки и мягкие желатиновые капсулы) и в жидкой форме для перорального введения в виде капель. Последняя из указанных лекарственных форм обеспечивает немедленное всасывание гормонов в желудочно-кишечном тракте и обычно состоит из раствора в одной многодозовой стеклянной емкости с капельницей. Применение капельницы затрудняет точное измерение объема отмеряемого раствора и, следовательно, вводимой дозы. Например, в случае применения раствора Т4 в концентрации 100 мкг/мл могут быть введены дозы Т4 в диапазоне между 3,5 и 200 мкг. Если исходить из того, что каждая капля (примерно 35 мкл) содержит 3,5 мкг Т4, введение максимальной дозы 200 мкг требует отмеривания не менее 57 капель (2 мл). Более того, объем отмеряемых капель не может быть абсолютно одинаковым. Следовательно, применение капельницы не может обеспечить необходимую точность дозирования, которую обеспечивают другие формы введения, такие как таблетки или мягкие капсулы, доступные с различными дозами для обеспечения оптимальных индивидуальных способов лечения.
Ненадежная точность дозирования представляет чрезвычайно важную проблему в случае лекарственных средств с узким терапевтическим окном, таких как тиреоидные гормоны, в частности для особых групп пациентов (детей и пожилых людей). Следовательно, в случае жидких лекарственных форм Т3 и/или Т4 очевидно, что наличие в продаже фармацевтических упаковок с однократной дозой отвечает явной терапевтической необходимости.
В жидких лекарственных формах (растворы, эмульсии и суспензии) и полутвердых формах (кремы, мази и пасты), как правило, ингредиенты составов для фармацевтического применения с высоким давлением паров, такие как спирты, или инертные газы, такие как азот, могут действовать в качестве растворителей активных ингредиентов, находящихся в конечном продукте, или в качестве консервантов, а также в синергии с другими ингредиентами, присутствующими в лекарственной форме, могут способствовать физической и химической стабильности конечного продукта.
Летучие органические растворители, такие как этанол, применяют для улучшения растворения гормонов Т3 и/или Т4. Достаточное удерживание летучих веществ необходимо для обеспечения физической и химической стабильности продукта. Испарение указанных веществ из состава через первичный упаковочный материал необходимо предотвращать, чтобы избежать постепенного снижения их концентрации со временем.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В заявке на патент W02010/086030, поданной заявителем, предложена однодозовая сжимаемая емкость для растворов гормонов Т3/Т4, которая изготовлена из пластмассы с модулем Юнга в диапазоне между 10 и 80 МПа, в частности из смеси полиэтилена или полипропилена с этиленвинилацетатом. Однако было отмечено, что хотя указанная емкость обладает оптимальными характеристиками сжимаемости, которые гарантируют полное использование раствора, она не может обеспечить сохранение химической и физической стабильности содержащихся в ней водно-спиртовых растворов гормонов Т3/Т4, вызывая потерю спиртового растворителя и увеличивая количество примесей, присутствующих в указанном растворе во время хранения.
Следовательно, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы устранить недостатки, присущие известным аналогам, в частности химическую и физическую нестабильность водно-спиртовых растворов гормона Т3/Т4, хранящихся в емкостях, описанных в W02010/086030, с сохранением при этом удобства и точности дозирования и введения, обеспечиваемых посредством применения однодозовых сжимаемых емкостей.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату с однократной дозой тиреоидных гормонов Т3 и Т4, подходящему для перорального введения, в готовой к применению упаковке, состоящей из емкости, предварительной заполненной водно-спиртовым раствором гормона Т3 и/или Т4, причем указанная емкость выбрана из
(a) однокомпонентной пластмассовой емкости из ПЭНП, поддающейся сжатию рукой, с модулем Юнга в диапазоне между 10 и 200 МПа, помещенной в герметичное саше, состоящее из пленки, изготовленной из множества слоев материалов, выбранных из следующих материалов: полиэтилена, алюминия, полиэтилентерефталата, иономерных смол, бумаги, сополимерных смол этилена и винилового спирта, полипропилена и фторированных-хлорированных смол;
(b) многокомпонентной емкости из многослойной пластмассы с толщиной в диапазоне между 200 и 700 мкм, поддающейся сжатию рукой, имеющей модуль Юнга в диапазоне между 10 и 200 МПа и характеризующейся множеством слоев пластмасс, подходящим образом выбранных из полиэтилена, сополимерных смол этилена и винилового спирта, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, поливинилацетата, фторированных-хлорированных смол, иономерных смол, циклических олефиновых сополимеров, полиамида, полистирола, поликарбоната, плакированных металлов, в частности алюминия, соединенного с пластмассами.
В одном из вариантов реализации емкости (а) саше состоит из пленки, изготовленной из нескольких слоев материалов согласно следующим комбинациям: полиэтилен, алюминий и полиэфир; полиэтилен, алюминий и бумага; иономерные смолы, алюминий и бумага. Саше также имеет кислородную проницаемость и проницаемость водяного пара предпочтительно в диапазоне между 0,1 и 0,2 см3/м2/сутки.
Водно-спиртовой раствор может содержать от 1 до 20 мкг тиреоидного гормона Т3 и/или от 12,5 до 200 мкг тиреоидного гормона Т4, этиловый спирт в количествах, предпочтительно находящихся в диапазоне между 5 и 30% масс/об., глицерин в количествах, предпочтительно находящихся в диапазоне между 70 и 95%о масс/об., и воду.
По истечении периода стабильности фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению содержит не менее 95% от начальной концентрации этанола, содержание Т3 и/или Т4 составляет не менее 95% от начальной концентрации, а общее количество примесей (за исключением примеси Т3 в емкости с однократной дозой Т4) ≤2,5% от начальной концентрации активного ингредиента.
Более того, фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению благодаря своим характеристикам обеспечивает отсутствие микробиологического загрязнения со значениями ОКА (общего количества аэробных микроорганизмов) ≤100 КОЕ/г, ОКДПГ (общего количества дрожжевых и плесневых грибов) ≤10 КОЕ/г и отсутствие Е. coli, таким образом, являясь пригодным для практического применения и не подверженным случайному загрязнению.
Фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению подходит для применения для лечения нарушений, связанных с дефицитом тиреоидного гормона Т3 и/или Т4.
Следовательно, еще один аспект настоящего изобретения относится к применению водно-спиртового раствора тиреоидного гормона Т3 и/или Т4 в емкости, описанной выше, для получения лекарственного средства для перорального введения при лечении нарушений, связанных с дефицитом тиреоидного гормона Т3 и/или Т4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В области жидких составов для перорального применения гормонов Т3/T4 выбор упаковочного материала имеет большое значение для обеспечения легкой и точной доставки нужного объема раствора.
Для легкой сжимаемости и обеспечения полного выделения содержимого емкость должна быть мягкой и пластичной. Указанного состояния обычно достигают с применением низкоплотного полиэтилена, полипропилена, а иногда с добавлением подходящих «размягчающих» агентов, таких как ЭВА, которые производят «неплотное» сшивание. Сжимаемые емкости характеризуются пластическим материалом, имеющим достаточно низкое значение модуля Юнга. Наилучшие результаты были получены с применением пластмасс, характеризующихся значением модуля Юнга менее 200 МПа. Было показано, что при применении пластмассовых емкостей с таким значением модуля Юнга содержимое почти полностью выделяется посредством одного ручного сжатия.
Модуль Юнга согласно задачам настоящего изобретения определяют посредством (1) получения кривой зависимости деформации от напряжения путем подвергания образцов с размерами, установленными действующим стандартом UNI EN ISO 527-1, (16,5*1,0 см) напряжению со скоростью 5 мм/мин и (2) определения наклона начального, линейного участка кривой зависимости деформации от напряжения, на котором применим закон Гука Е=σ/е, причем
σ=F/A, где F представляет собой силу, действующую на образец при напряжении, а А представляет собой площадь поперечного сечения, на которой применена сила;
ε=Δl/l, где Δl представляет собой величину, на которую изменяется длина объекта, а l представляет собой первоначальную длину объекта.
Пластмассы с таким модулем Юнга могут быть получены посредством литьевого прессования или выдувки.
Пластмассы подходящей фармацевтической степени чистоты могут представлять собой полиэтилен (ПЭ), сополимерные смолы этилена и винилового спирта (EVOH), поливинилхлорид (ПВХ), поливинилиденхлорид (ПВДХ), поливинилацетат (ПВА), фторированные-хлорированные смолы, иономерные смолы, циклические олефиновые сополимеры (ЦОС), полиамиды (ПА), полистирол (ПС), поликарбонат (ПК), плакированные металлы, такие как алюминий, соединенный с пластмассами, смеси материалов, перечисленных выше, в различных процентных соотношениях или наслоения вышеупомянутых материалов различной толщины. Однако, несмотря на то, что многие из указанных материалов образуют емкости, которые легко сжимаются и имеют низкие значения модуля Юнга, они были признаны непригодными для обеспечения необходимой физической и химической стабильности указанного состава.
Наилучшие результаты были получены с применением емкости из ПЭНП, упакованной в саше, изготовленное из воздухонепроницаемого материала, в качестве вторичной упаковки.
В отношении содержания этанола физическая стабильность водно-спиртового раствора Т4 (100 мкг/мл) в указанной однодозовой емкости оказалась значительно выше, чем стабильность такого же раствора в однодозовой первичной упаковке, состоящей из смеси ЭВА-ПЭ (50%-50%, согласно W02010/086030) - см. Таблицу 1. Эксперимент проводили посредством размещения образцов при 40°С/75% отн. вл. в течение 7 суток. Значения выражены в виде процента от начального содержания этанола.
Лекарственное средство Т4, к которому относится настоящее изобретение, в отношении общего содержания примесей оказалось более стабильным, чем раствор, подвергнутый хранению в однодозовой первичной упаковке, изготовленной из смеси ЭВА-ПЭ (50%-50%) (Таблица 2).
Эксперимент проводили посредством хранения образцов при 50°С в течение десяти суток. Значения выражены в процентах от начального содержания активного ингредиента.
Лекарственное средство Т4 согласно настоящему изобретению в однодозовой упаковке оказалось химически более устойчивым, чем аналогичные составы в многодозовых бутылках из желтого стекла, представленных в продаже.
В Таблице 3 сравниваются значения содержания примесей после хранения в ICH (Международная конференция по гармонизации) условиях при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев. Указанные значения выражены в процентах от содержания активного ингредиента.
Таблица 3
100 мкг/мл раствора Т4, подвергнутого хранению при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев.
Химическая стабильность раствора Т4, подвергаемого хранению в упаковке, согласно настоящему изобретению, оказалась выше, чем стабильность такого же раствора, подвергаемого хранению в многодозовых бутылках из желтого стекла. В Таблице 4 сравниваются значения содержания примесей в образцах, подвергаемых хранению в ICH условиях при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев. Значения выражены в процентах от начального содержания активного ингредиента.
Таблица 4
100 мкг/мл раствора Т4, подвергнутого хранению при 25°С/60% отн. вл. в течение 6 месяцев.
В отношении содержания этанола и общего содержания примесей физическая и химическая стабильность водно-спиртового раствора Т4 (100 мкг/мл) в однодозовой емкости из ПЭНП в герметичном саше оказалась даже выше, чем стабильность раствора, помещенного в однодозовую емкость, изготовленную из смол SURLYN® (код 1652), применяемых для упаковки в различных областях, таких как пищевая и косметическая области (Таблица 5).
Аналогичные результаты получали с применением других смол SURLYN®, таких как SURLYN® код 1802 и SURLYN® код 1702.
Полноту извлечения водно-спиртового раствора Т4 из однодозовой емкости из ПЭНП, содержавшей 1,1 мл раствора, оценивали с помощью испытания на сжимаемость, основанного на последовательных сжатиях для демонстрации полного воспроизводимого выделения ожидаемого объема раствора, то есть 1,0 мл. В испытании принимала участие репрезентативная совокупность 60 субъектов, сопоставимых по полу и возрасту, разделенных на три группы, состоящие из 10 мужчин и 10 женщин в возрасте до 30 лет, старше 50 лет или между 30 и 50 годами. Субъектов просили следовать процедуре, описанной ниже: крепко держать более мягкую центральную часть емкости между большим и указательным пальцем. Применяя сильное давление, выдавить жидкость в стакан, затем отпустить емкость. Повторить указанную процедуру 5 раз. Массу объема, выдавленного посредством каждого сжатия, определяли с применением аналитических весов. Массу, затем превращенную в соответствующий объем с применением значения плотности (d) раствора, определяли экспериментально при температуре окружающей среды (d=1,1145 г/мл).
Средние значения выдавленных объемов представлены в Таблице 6 совместно со среднеквадратичным отклонением (СКО), коэффициентом изменчивости (КИ%) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Результаты свидетельствуют о том, что объем, представляющий собой 1,0 мл раствора Т4, полностью выделяется из емкостей, если их сжимают 3-4 раза. Это гарантирует введение пациенту точной, воспроизводимой дозы. Выделяющийся объем не превышает номинальную величину, составляющую 1 мл, если емкость подвергают дальнейшему сжатию.
Аналогичные результаты получали с применением водно-спиртовых растворов Т3.
Также выявляли подходящие однодозовые многослойные емкости, которые обеспечивают физическую и химическую стабильность содержащегося в них раствора. Были выбраны следующие однодозовые многослойные емкости, заполненные раствором Т4 (100 мкг/мл), подробно описанным в Примере 1.
1) многослойная емкость из ПЭ-EVOH-ПЭ70/ПП200 ACLAR®, толщина 400 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки;
2) многослойная емкость из ПЭ, EVOH, ПП и ACLAR®, толщина 400 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки;
3) 5-слойная емкость из ПЭНП, EVOH, связывающий материал NF408E, толщина 600 мкм, изготовлена с применением технологии выдувки.
Емкости хранили в течение 30 суток при 30°С/65% отн. вл. Результаты испытаний на физическую и химическую стабильность раствора Т4 приведены в Таблице 7.
Как показывают результаты, приведенные в Таблице 7, не все многослойные емкости оказались способны обеспечить химическую стабильность содержащегося в них раствора. В частности, первая многослойная емкость не обеспечивает подходящую стабильность по отношению к этанолу. Получение второго и третьего прототипов будет более подробно описано в примерах ниже.
В качестве примера оценивали экстрагируемость водно-спиртового раствора Т4 из однодозовой 5-слойной емкости, содержавшей 1,1 мл, представленной в Таблице 7 (третья описанная однодозовая емкость).
Примененный способ аналогичен способу, ранее описанному для однодозовой емкости из ПЭНП.
Средние значения выдавленных объемов представлены в Таблице 8 совместно со среднеквадратичным отклонением (CKO), коэффициентом изменчивости (КИ%) и 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Результаты свидетельствуют о том, что объем, представляющий собой 1,0 мл раствора Т4, полностью выделяется из емкостей, если их сжимают 3-4 раза. Это гарантирует введение пациенту точной, воспроизводимой дозы. Выделяющийся объем не превышает номинальную величину, составляющую 1 мл, если емкость подвергают дальнейшему сжатию.
Аналогичные результаты получали с применением водно-спиртовых растворов Т3.
Как более подробно описано в примерах ниже, однокомпонентные емкости из ПЭНП в герметичных саше и подходящие многокомпонентные многослойные емкости оказались способны обеспечивать физическую и химическую стабильность состава Т3 и Т4.
ПРИМЕР 1
Состав и получение водно-спиртового раствора
Указанный состав применяли для получения доз Т4 до 200 мкг, Т3 до 20 мкг и комбинаций обоих активных ингредиентов.
В случае стандартной композиции применяли вспомогательные вещества, такие как этанол и глицерин, концентрации которых могли находиться в диапазоне между 5 и 30% масс/об. в случае первого и от 70 до 95% масс/об. в случае последнего, при необходимости с водой.
Один литр водно-спиртового раствора, содержавшего 100 мкг/мл Т4, получали, как описано далее, с применением качественно/количественного состава, перечисленного ниже:
1) Т4 0,105 г
2) этанол (96%) 243 г
3) глицерин (85%) 861 г.
Т4 растворяли в этаноле в подходящем аппарате для растворения при непрерывном перемешивании при температуре окружающей среды. После получения прозрачного раствора, не содержавшего видимых нерастворенных остаточных частиц, добавляли глицерин и получали однородный, прозрачный, бесцветный раствор при осторожном перемешивании при температуре окружающей среды. Раствор фильтровали (0,8 мкм), после чего указанный раствор был готов для заполнения подходящей первичной емкости.
ПРИМЕР 2
Раствор, полученный, как описано в Примере 1, распределяли между четырьмя различными однокомпонентными однодозовыми емкостями номинальным объемом 1 мл, отличающимися различными материалами:
A) Сжимаемой однодозовой емкостью из ПВХ-076 (соответствующей ПВХ толщиной 60 мкм);
B) Сжимаемой однодозовой емкостью СОРО (сополимерная смола ЭМАК - ПТР составлял 9);
C) Сжимаемой однодозовой емкостью SURLYN® 2 (иономерная смола ЭМАК - неполная соль Na и Zn и добавки) - ПТР составлял 5;
D) Сжимаемой однодозовой емкостью из ПЭНП (толщина 600 мкм).
Показатель текучести расплава или показатель расплава (ПТР) представляет собой показатель текучести расплавленного полимера.
Заполнение одноразовых емкостей
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения одноразовых емкостей 1,1 мл ранее описанного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением настольного запечатывающего устройства Pentaseal-lab.
Затем указанные емкости помещали в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды и немедленно осуществляли исследование стабильности в условиях ICH; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
В Таблице 9 ниже приведены содержание Т4, получаемое в течение трех месяцев после приготовления, величина Т3 и сумма примесей без учета Т3, обнаруженных в каждой однодозовой емкости в ходе эксперимента. Значения фиксировали при условиях, которые, как считается, действуют на продукт наиболее сильно, то есть при 30°С/65% отн. вл.
Откуда следует, что однодозовая емкость из ПЭНП, сравниваемая в абсолютных величинах с другими выбранными и описанными материалами, согласно рассматриваемым параметрам оказалась способна сохранять химическое качество продукта в достаточной степени.
ПРИМЕР 3
Применение однодозовой емкости номинальным объемом 1 мл, изготовленной из однокомпонентной пластмассы, представлявшей собой ПЭНП, содержащейся в герметичном саше (ПЭТ/А1/ПЭ). Характеристики саше:
- слоистая пленка с высокой газо- и светонепроницаемостью: полиэфир 12 мкм, Al 9 мкм, полиэтилен 50 мкм (значения должны рассматриваться с погрешностью±5-6%);
- кислородная проницаемость: 0,1-0,2 см3/м2/сутки;
- проницаемость водяного пара: 0,1-0,2 г/м2/сутки.
Кислородную проницаемость измеряли согласно стандарту ASTM (Американского общества специалистов по испытаниям материалов) D-3985.
Водную проницаемость измеряли согласно стандарту ASTM Е-398.
Заполнение одноразовых емкостей
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения одноразовых емкостей 1,1 мл ранее описанного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением настольного запечатывающего устройства Pentaseal-lab. Часть партии помещали в герметичное саше вышеописанного типа.
Затем саше помещали в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды и немедленно осуществляли исследование стабильности в условиях ICH; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
Образцы, хранившиеся в защитном саше, продемонстрировали способность лучше удерживать этанол, чем незащищенные образцы.
Промышленное производство продукта осуществляли посредством получения 50 литров указанного состава (описанного в Примере 1). Применяли роторный аппарат для растворения подходящей мощности и полуавтоматическую машину Comas Pentafill SA для заполнения однодозовых емкостей (15 ходов в минуту). Часть партии помещали в герметичное саше вышеописанного типа, тогда как остальную часть хранили в картонных коробках, не защищенных посредством герметизации.
И во втором случае после помещения в подходящие камеры для испытаний на воздействие окружающей среды образцы немедленно подвергали исследованию стабильности в условиях ЮН; применяемое оборудование калибровали и для обеспечения правильной работы постоянно контролировали.
В Таблице 10 ниже приведены значения содержания остатков этанола в каждой однодозовой емкости в герметичном саше и не находящейся в саше. Значения фиксировали при ICH условиях 30°С/65% отн. вл.
Откуда следует, что однодозовая емкость из ПЭНП в герметичном саше обладала большей эффективностью после всего лишь трех месяцев эксперимента. Через год после начала эксперимента разница в процентном содержании этанола в составе составляла примерно 24%.
Примеры 1 и 2 демонстрируют эффективность 1 мл однодозовой емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше (ПЭТ/Al/ПЭ).
Аналогичные результаты получали посредством изготовления промышленных партий Т4, как описано в Примере 1, с применением различных доз (25, 50 и 75 мкг Т4), подвергнутых хранению в ICH условиях при 30°С/65% отн. вл. и 25°С/60% отн. вл. в течение 12-18 месяцев. Препараты демонстрировали превосходные результаты в отношении физической, химической и микробиологической стабильности (см. Таблицы 11, 12, 13 и 14).
ПРИМЕР 4
Образцы, полученные, как описано в Примере 2/D, хранили в герметичных саше, состоявших из
- тройной термосвариваемой многослойной пленки, изготовленной из политена толщиной 36 мкм, Al толщиной 8 мкм, бумаги толщиной 51 мкм (значения толщины отдельных пленок должны рассматриваться с погрешностью ±5-6%).
И в указанном случае после шести месяцев хранения в условиях 30°С/60% отн. вл. содержание этанола в образце (97,7%) совместно с остальными параметрами (содержание Т4 составляло 96,89%; содержание Т3 составляло 1,05%; общая сумма примесей за исключением Т3 составляла 2,06%) оставалось на требуемом уровне.
ПРИМЕР 5
Образцы, полученные, как описано в Примере 2/D, хранили в герметичных саше, состоявших из
- тройной термосвариваемой многослойной пленки, изготовленной из смолы низкой плотности SURLYN® толщиной 23,5 мкм, Al толщиной 12 мкм, бумаги толщиной 51 мкм (значения толщины отдельных пленок должны рассматриваться с погрешностью ±5-6%).
И в указанном случае после шести месяцев хранения в условиях 30°С/60% отн. вл. содержание этанола в образце (96,30%) совместно с остальными параметрами (содержание Т4 составляло 97,48%; содержание Т3 составляло 1,06%; общая сумма примесей за исключением Т3 составляла 1,46%) оставалось на требуемом уровне.
Заполнение одноразовых емкостей, изготовленных из многослойного материала, без применения защитного саше.
ПРИМЕР 6
Прототипы получали в лабораторном масштабе с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000) для заполнения 5-слойных одноразовых емкостей 1,1 мл ранее предложенного глицерин-этанолового раствора (полученного, как описано в Примере 1), после которого емкости герметизировали с применением лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Емкость изготавливали в специальной форме посредством технологии выдувки; указанная емкость была прозрачной (но может быть сделана непрозрачной для защиты содержимого от света), имела стенку толщиной примерно 600 мкм и состояла из наложенных друг на друга слоев следующих материалов: ПЭНП, EVOH, связывающего материала NF 408 (ПЭ и малеиновый ангидрид); при этом EVOH выполнял основную функцию барьера для проникновения газа. В частности, ПЭ представлял собой Purell РЕ 1840 Н; EVOH представлял собой EVAL 101 В.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых многослойных емкостях из ПП, но без EVOH, и в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 15.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПЭ-EVOH, сохраняла продукт в состоянии высокого качества, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) были аналогичны значениям, полученным с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
ПРИМЕР 7
Одноразовые многослойные емкости объемом 1,1 мл заполняли описанным выше глицерин-этаноловым раствором (полученным, как представлено в Примере 1) с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000).
Указанную пустую однодозовую емкость изготавливали в специальной форме. Указанную емкость получали посредством соединения 2 симметричных половинок корпуса, созданных посредством технологии выдувки, аналогичной технологии, применяемой для изготовления блистерных упаковок. После заполнения объема указанную емкость герметизировали посредством лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Стенка однодозовой емкости имела толщину примерно 400 мкм и состояла из слоев следующих материалов: ПЭ, EVOH, ПП, ACLAR®.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65% в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 16.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПЭ-EVOH-ПП-ACLAR®, толщиной всего лишь 400 мкм сохраняла продукт в состоянии высокого качества, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) не слишком отличались от значений, полученных с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
Образец, подвергаемый воздействию указанных условий в течение 6 месяцев, оказался стабильным в отношении общего качества. Полученные процентные значения приведены ниже.
- Содержание Т4 составляло 97,56%;
- общее содержание примесей составляло: 2,44%;
- содержание этанола составляло 97%.
ПРИМЕР 8
Одноразовые многослойные емкости объемом 1,1 мл заполняли описанным выше глицерин-этаноловым раствором (полученным, как описано в Примере 1) с применением автоматической пипетки (Gilson Р-1000).
Указанную пустую однодозовую емкость изготавливали в специальной форме. Указанную емкость получали посредством соединения 2 симметричных половинок корпуса, созданных посредством технологии выдувки, аналогичной технологии, применяемой для изготовления блистерных упаковок. После заполнения объема указанную емкость герметизировали посредством лабораторного запечатывающего устройства с ручным управлением.
Стенка однодозовой емкости имела толщину примерно 300 мкм и состояла из слоев следующих материалов: ПВХ, ПВДХ, ПЭ.
Полученные образцы хранили при температуре 30°С и относительной влажности 65%) в течение 30 суток. В одной и той же Таблице сравниваются данные, полученные с применением образцов, подвергнутых хранению в однодозовых емкостях из ПЭНП с применением и без применения защитного саше. Определенные значения выражены в процентах и представлены в Таблице 17.
Таблица 17
100 мкг/мл раствора Т4 в однодозовых емкостях, подвергнутых хранению при 30°С/65% отн. вл. в течение 30 суток.
Откуда следует, что однодозовая многослойная емкость, содержавшая ПВХ, ПВДХ, ПЭ, толщиной всего лишь 300 мкм поддерживала продукт в высококачественном состоянии, и измеренные значения (содержания примесей и этанола) не слишком отличались от значений, полученных с применением однодозовой однокомпонентной емкости из ПЭНП, подвергнутой хранению в герметичном саше.
Образец, подвергаемый воздействию указанных условий в течение 6 месяцев, оказался стабильным в отношении общего качества. Полученные процентные значения приведены ниже.
- Содержание Т4 составляло 97,54%;
- общее содержание примесей составляло: 2,46%;
- содержание этанола составляло 98%.
Claims (6)
1. Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов T3 и/или T4, подходящий для перорального введения в готовой для применения упаковке, состоящей из емкости, предварительно заполненной водно-спиртовым раствором тиреоидного гормона T3 и/или тиреоидного гормона T4, причем указанная емкость представляет собой однокомпонентную пластмассовую емкость из полиэтилена низкого давления (ПЭНП) номинальным объемом 1 мл, поддающуюся сжатию рукой и имеющую модуль Юнга от 10 до 200 МПа, помещенную в запечатанный пакет-саше, состоящий из многослойной пленки, изготовленной из материалов в следующей комбинации: полиэтилен толщиной 50 мкм (+ 5-6%), алюминий толщиной 9 мкм (+ 5-6%) и полиэфир толщиной 12 мкм (+ 5-6%); причем указанный пакет-саше проявляет проницаемость в отношении кислорода и водяного пара, находящуюся в диапазоне от 0,1 до 0,2 см3/м2/сут.
2. Фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что водно-спиртовой раствор содержит от 1 до 20 мкг тиреоидного гормона Т3 и/или от 12,5 до 200 мкг тиреоидного гормона Т4.
3. Фармацевтический препарат по п. 2, отличающийся тем, что указанный водно-спиртовой раствор также содержит этиловый спирт, глицерин и воду.
4. Фармацевтический препарат по п. 3, отличающийся тем, что указанный водно-спиртовой раствор содержит от 5 до 30% мас./об. этилового спирта и от 70 до 95% мас./об. глицерина.
5. Фармацевтический препарат по пп. 1-4 для применения в лечении заболеваний, связанных с дефицитом тиреоидного гормона T3 и/или T4.
6. Применение препарата в готовой для применения упаковке по пп. 1-5 в лечении заболеваний, связанных с дефицитом тиреоидного гормона T3 и/или T4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002066A ITMI20112066A1 (it) | 2011-11-14 | 2011-11-14 | Preparazione farmaceutica orale monodose di ormoni tiroidei t3 e t4 |
| ITMI2011A002066 | 2011-11-14 | ||
| PCT/EP2012/072482 WO2013072304A1 (en) | 2011-11-14 | 2012-11-13 | Single-dose pharmaceutical preparation of thyroid hormones t3 and/or t4 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018140275A Division RU2018140275A (ru) | 2011-11-14 | 2012-11-13 | Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов t3 и/или t4 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014119151A RU2014119151A (ru) | 2015-12-27 |
| RU2688430C2 true RU2688430C2 (ru) | 2019-05-21 |
Family
ID=45315902
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014119151A RU2688430C2 (ru) | 2011-11-14 | 2012-11-13 | Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов т3 и/или т4 |
| RU2018140275A RU2018140275A (ru) | 2011-11-14 | 2012-11-13 | Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов t3 и/или t4 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018140275A RU2018140275A (ru) | 2011-11-14 | 2012-11-13 | Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов t3 и/или t4 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140179785A1 (ru) |
| EP (2) | EP3056187B2 (ru) |
| CN (2) | CN103987358B (ru) |
| CA (1) | CA2853880C (ru) |
| DK (2) | DK3056187T4 (ru) |
| ES (2) | ES2698521T5 (ru) |
| FI (1) | FI3056187T4 (ru) |
| HK (1) | HK1200692A1 (ru) |
| HU (1) | HUE033305T2 (ru) |
| IT (1) | ITMI20112066A1 (ru) |
| PL (2) | PL2790638T3 (ru) |
| PT (2) | PT3056187T (ru) |
| RU (2) | RU2688430C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013072304A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102013017917A1 (de) * | 2013-10-26 | 2015-04-30 | Michael Raschke | L-Thyrogal |
| EP3311844A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-25 | Altergon S.A. | High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone |
| IT201900003013A1 (it) | 2019-03-01 | 2020-09-01 | Altergon Sa | Regime di somministrazione di composizioni di ormone tiroideo T4 con elevato assorbimento orale |
| US11241382B2 (en) | 2019-03-01 | 2022-02-08 | Altergon Sa | Administration regimen of compositions of T4 thyroid hormone with high oral absorption |
| WO2022221480A1 (en) * | 2021-04-15 | 2022-10-20 | Vertice Pharma Llc | Stable liquid oral dosage forms of liothyronine |
| IT202100020105A1 (it) | 2021-07-28 | 2023-01-28 | Altergon Sa | Utilizzo di ormone tiroideo T4 in un trattamento ad elevata versatilità in pazienti che assumono inibitori della pompa protonica |
| EP4295836A1 (en) * | 2022-06-22 | 2023-12-27 | Labomed Pharmaceutical Company S.A. | Sachet comprising a liquid suspension of a sevelamer salt |
| CN115645361B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-11-21 | 天津市眼科医院 | 一种用于加强角膜生物力学性质的眼用制剂及t3的应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2184573C2 (ru) * | 1996-06-14 | 2002-07-10 | Астра Актиеболаг | Упаковка для катетера |
| US20040058896A1 (en) * | 2000-12-07 | 2004-03-25 | Rango Dietrich | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US20070110803A1 (en) * | 2003-07-10 | 2007-05-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium |
| WO2007130417A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | Nanopack, Inc. | Barrier coatings for films and structures |
| WO2009082132A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Choongwae Corporation | Multilayer film for medical solution container and a container comprising the same |
| WO2010051960A1 (de) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Klöckner Pentaplast GmbH & Co. KG | Mehrschichtfolie |
| WO2010086030A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Altergon S.A. | Container for pharmaceutical use for the quantitative release of a single dose for oral administration of t3 and t4 thyroid hormones in solution |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3128920A (en) * | 1964-04-14 | figure | ||
| ITMI20011401A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Altergon Sa | Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei |
| US20060142489A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-06-29 | Chou Richard T | Toughened polyamide for food packaging and health care applications |
| BRPI0519561A2 (pt) | 2004-12-27 | 2009-01-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | composiÇço farmacÊutica de hormânio da tireàide, embalagem farmacÊutica, e, mÉtodo de acondicionamento de uma composiÇço farmacÊutica de hormânio da tireàide |
| CN1820782B (zh) * | 2005-02-17 | 2012-08-29 | 阿尔特贡股份公司 | 甲状腺激素药物制剂及其制备方法 |
| AU2006230557A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Controlled release pharmaceutical compositions of liothyronine and methods of making and using the same |
-
2011
- 2011-11-14 IT IT002066A patent/ITMI20112066A1/it unknown
-
2012
- 2012-11-13 EP EP16154717.9A patent/EP3056187B2/en active Active
- 2012-11-13 PL PL12798182T patent/PL2790638T3/pl unknown
- 2012-11-13 RU RU2014119151A patent/RU2688430C2/ru active
- 2012-11-13 EP EP12798182.7A patent/EP2790638B1/en active Active
- 2012-11-13 CA CA2853880A patent/CA2853880C/en active Active
- 2012-11-13 HU HUE12798182A patent/HUE033305T2/en unknown
- 2012-11-13 CN CN201280055960.7A patent/CN103987358B/zh active Active
- 2012-11-13 PL PL16154717.9T patent/PL3056187T5/pl unknown
- 2012-11-13 FI FIEP16154717.9T patent/FI3056187T4/fi active
- 2012-11-13 PT PT16154717T patent/PT3056187T/pt unknown
- 2012-11-13 CN CN201710217112.6A patent/CN107049929B/zh active Active
- 2012-11-13 PT PT127981827T patent/PT2790638T/pt unknown
- 2012-11-13 ES ES16154717T patent/ES2698521T5/es active Active
- 2012-11-13 DK DK16154717.9T patent/DK3056187T4/da active
- 2012-11-13 RU RU2018140275A patent/RU2018140275A/ru unknown
- 2012-11-13 WO PCT/EP2012/072482 patent/WO2013072304A1/en active Application Filing
- 2012-11-13 DK DK12798182.7T patent/DK2790638T3/en active
- 2012-11-13 US US13/814,770 patent/US20140179785A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-13 ES ES12798182.7T patent/ES2621009T3/es active Active
-
2015
- 2015-02-05 HK HK15101283.7A patent/HK1200692A1/xx unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2184573C2 (ru) * | 1996-06-14 | 2002-07-10 | Астра Актиеболаг | Упаковка для катетера |
| US20040058896A1 (en) * | 2000-12-07 | 2004-03-25 | Rango Dietrich | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US20070110803A1 (en) * | 2003-07-10 | 2007-05-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium |
| WO2007130417A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | Nanopack, Inc. | Barrier coatings for films and structures |
| WO2009082132A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Choongwae Corporation | Multilayer film for medical solution container and a container comprising the same |
| WO2010051960A1 (de) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Klöckner Pentaplast GmbH & Co. KG | Mehrschichtfolie |
| WO2010086030A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Altergon S.A. | Container for pharmaceutical use for the quantitative release of a single dose for oral administration of t3 and t4 thyroid hormones in solution |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI20112066A1 (it) | 2013-05-15 |
| ES2621009T3 (es) | 2017-06-30 |
| HK1200692A1 (en) | 2015-08-14 |
| PT3056187T (pt) | 2018-11-28 |
| EP2790638A1 (en) | 2014-10-22 |
| RU2018140275A (ru) | 2019-01-18 |
| EP3056187A1 (en) | 2016-08-17 |
| EP3056187B1 (en) | 2018-08-22 |
| PT2790638T (pt) | 2017-04-19 |
| CN107049929A (zh) | 2017-08-18 |
| EP2790638B1 (en) | 2017-01-04 |
| FI3056187T4 (fi) | 2023-09-22 |
| WO2013072304A1 (en) | 2013-05-23 |
| CA2853880A1 (en) | 2013-05-23 |
| CN103987358A (zh) | 2014-08-13 |
| EP3056187B2 (en) | 2023-08-30 |
| PL3056187T3 (pl) | 2019-02-28 |
| DK3056187T3 (en) | 2018-12-10 |
| DK2790638T3 (en) | 2017-04-03 |
| EP3056187A9 (en) | 2016-11-23 |
| HUE033305T2 (en) | 2017-11-28 |
| CA2853880C (en) | 2019-12-10 |
| RU2014119151A (ru) | 2015-12-27 |
| PL3056187T5 (pl) | 2023-12-04 |
| PL2790638T3 (pl) | 2017-07-31 |
| ES2698521T5 (es) | 2024-01-22 |
| ES2698521T3 (es) | 2019-02-05 |
| CN103987358B (zh) | 2017-04-26 |
| DK3056187T4 (da) | 2023-09-25 |
| US20140179785A1 (en) | 2014-06-26 |
| CN107049929B (zh) | 2020-08-04 |
| RU2018140275A3 (ru) | 2022-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2688430C2 (ru) | Однодозовый фармацевтический препарат тиреоидных гормонов т3 и/или т4 | |
| RU2765547C2 (ru) | Высокостабильные упакованные растворы тиреоидного гормона т4 | |
| EP3171868B1 (en) | Packaged acetaminophen injection solution preparation | |
| HRP20040059A2 (en) | Treatment of nail infections with no | |
| DK2217275T3 (en) | A pharmaceutical composition in the form of a solution for bowel cleansing, comprising a docusate, an osmotic laxative and a benzoate. | |
| TWI623310B (zh) | 被包裝的乙醯胺苯酚注射溶液製劑 | |
| WO2017077407A1 (en) | Single package system for solid and liquid for reconstitution | |
| JPH11124329A (ja) | カルボプラチン水溶液製剤 |