RU2678563C1 - Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием - Google Patents
Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678563C1 RU2678563C1 RU2017137628A RU2017137628A RU2678563C1 RU 2678563 C1 RU2678563 C1 RU 2678563C1 RU 2017137628 A RU2017137628 A RU 2017137628A RU 2017137628 A RU2017137628 A RU 2017137628A RU 2678563 C1 RU2678563 C1 RU 2678563C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cream
- inflammatory
- paw
- animals
- analgesic
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 3
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DLKMVGSBOOTVRL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1CO DLKMVGSBOOTVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- -1 indomethacin Chemical class 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical class O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101000924591 Apis mellifera Apamin Proteins 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010072564 Peripheral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000008278 cosmetic cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108091092456 miR-1985 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению физиологически активных водорастворимых производных тирозина общей формулы (I) для приготовления лекарственного средства, обладающего анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Заявляемые производные могут использоваться в составе кремов, мазей или гелей с указанным спектром активности. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к физиологически активным производным тирозина, обладающим анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Заявляемые производные могут использоваться в косметических и лечебных целях в составе кремов, мазей или гелей с указанным спектром активности.
Известен целый ряд медицинских и косметических средств, в состав которых включены нестероидные противовоспалительные агенты, обладающие обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Это малые молекулы различной химической структуры, наиболее важные из них для наружного использования:
1) производные салициловой кислоты, например, в комбинации с бетаметазоном дипропионатом (патент РФ №2223465, МПК А61K 31/573, опубл. 20.02.2004);
2) производные индолуксусной кислоты, а именно индометацин, в составе мази «Индометацин» (Инструкция к применению, Индометацин мазь 10%, производитель Биосинтез, Россия) и геля «Индовазин» (Инструкция к применению, Индовазин гель, 45 г);
3) производные фенилуксусной кислоты, а именно диклофенак в составе препаратов «Вольтарен Эмульгель» (Инструкция к применению, Вольтарен эмульгель, гель), «Дикловит» и др. (Инструкция к применению, Дикловит гель 1%);
4) производные пропионовой кислоты, а именно ибупрофен - «Нурофен гель» (Инструкция к применению Нурофен гель, 5%), кетопрофен - «Фастум гель» (Инструкция к применению Фастум гель) и «Кетонал гель» (Инструкция к применению Кетонал гель);
5) оксикамы, а именно пироксикам - «Пироксикам-гель» (Инструкция к применению Пироксикам гель), «Финалгель» (Инструкция к применению Финалгель);
6) производные сульфонамида, а именно нимесулид - «Найз гель» (Инструкция к применению Найз гель).
Перечисленные препараты входят в состав различных мазей, гелей и кремов, которые применяются в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств, главным образом при лечении острых и хронических воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, а также спортивных травм (ушибов, повреждения связок и мышц). Известным недостатком нестероидных противовоспалительных препаратов является прямое или косвенное поражение слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) особенно при длительном применении (диарея, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения), а также риск развития сердечно-сосудистых осложнений (инсульты, инфаркты миокарда, тромбозы периферических артерий). Кроме того, если эти препараты применяются на обширных участках в течение длительного времени и в высоких дозах, возможно возникновение системных побочных эффектов.
Известны также нестероидные противовоспалительные препараты на основе физиологически активных компонентов ядов пчел и змей.
Пчелиный яд представляет собой комплексную смесь биологически активных веществ. Он содержит ферменты, биогенные амины, аминокислоты (триптофан), пептиды - меллитин, апамин, а также холин, свободные жирные кислоты, сахара, липиды, свободные основания, органические кислоты (фосфорную), магний, микроэлементы. Пептиды составляют более 50% сухого веса пчелиного яда и обусловливают большую часть его физиологической активности. Наиболее известным средством на основе пчелиного яда является мазь «Апизартрон» (Инструкция к применению Апизартрон, мазь).
Близкой противовоспалительной и обезболивающей активностью обладают яды кобры и гадюки. В змеином яде содержатся аминокислоты и белки (в том числе ферменты); жирные кислоты, микроэлементы. Мази «Випросал», Кобратокс и др.
Препараты на основе ядов пчел и змей используются в низких дозах и не имеют таких побочных эффектов, как соединения, перечисленные выше, однако яды пчел и змей являются сильными аллергенами и могут вызвать у пациента аллергическую реакцию. Кроме того, сырье для подобных мазей является труднодоступным и дорогим. Это сырье трудно стандартизировать, что очень важно для промышленного производства.
Задачей данного изобретения является разработка производных тирозина для применения в составе косметических или лекарственных кремов, гелей или мазей, обладающих анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием, не вызывающих побочных эффектов при наружном использовании со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, аллергических реакций и привыкания.
Технический результат изобретения заключается в достижении анальгетического, противовоспалительного и противоотечного действия без побочных эффектов, аллергических реакций и привыкания.
Известна группа нейропептидов, являющихся эндогенными лигандами - агонистами опиоидных рецепторов. Эти пептиды обладают анальгезирующим действием. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Система опиоидных пептидов головного мозга играет важную роль в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приема пищи. Пептиды, как правило, нетоксичны, действуют в низких дозах, не вызывают привыкания, в организме имеются ферментные системы для их деградации до аминокислот. Низкомолекулярные пептиды и производные аминокислот не обладают антигенными и иммуногенными свойствами. Пептидные субстанции доступны и легко поддаются стандартизации.
Особенностью структуры нейропептидов является наличие в их составе тирозина, который является функционально значимой аминокислотой. Сам тирозин также обладает физиологической активностью, однако его применение в качестве лекарственного препарата ограничено из-за низкой растворимости этой аминокислоты в водных средах.
Технический результат достигается путем применения производного тирозина общей формулы (I),
где R1 представляет собой Н для приготовления лекарственного средства, обладающего противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием. При этом лекарственное средство представляет собой крем или мазь.
Атом углерода в пирролидиновом кольце, помеченный звездочкой, является оптически активным и может иметь как L, так и D- конфигурацию.
Неочевидность изобретения обусловлена тем, что любой дизайн органических молекул на основе аминокислот является чисто теоретическим подходом. В ряду производных аминокислот или их аналогов не существует четкой взаимосвязи структура-активность, так как каждое модифицированное производное аминокислоты является уникальным химическим соединением, его биологическая активность не является очевидной и требует экспериментального подтверждения.
Синтез заявляемых соединений формулы (I) осуществляется методами органической химии в растворе восстановлением соответствующих производных тирозина в присутствии боргидрида натрия или алюмогидрида лития с последующим удалением защитных групп до 2-амино-3-(4-гидроксифенил)-L-пропионовой кислоты - (2-гидроксиметил-L-пирролидинамида) формулы (I). Для очистки соединений формулы (I) применяли осаждение и кристаллизацию.
X - защитная группа
Структура полученных соединений подтверждена данными 'Н-ЯМР- спектроскопии, а их гомогенность данными высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Противовоспалительное и анальгезирующее действие заявляемых производных тирозина изучали в остром эксперименте на модели формалинового отека лапы у мышей и в субхроническом эксперименте на модели адъювантного артрита у крыс. По окончании субхронического эксперимента проводили оценку синдрома отмены. Заявляемые соединения для изучения биологической активности вводили в состав нейтрального косметического крема. Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением в правую заднюю лапу 2% раствора формалина. Крем, содержащий заявляемые производные тирозина (далее «Крем»), наносили на лапу за 2 и 1 час до введения формалина. Противовоспалительное действие «Крема» оценивали по угнетению отека, анальгезирующее действие по поведению животных (в баллах), по двигательной активности (в тесте «открытое поле») и в тестах на физическую выносливость (статико-силовая выносливость и длительности плавания).
Результаты проведенного исследования показали, что при накожном применении «Крема» снижается болевая чувствительность и происходит уменьшение выраженности индуцированного формалином отека лапы. Угнетение отека составило в среднем 20%.
Хроническое воспаление (адъювантный артрит) моделировали на крысах самках путем субплантарного введения в заднюю лапу адъюванта Фрейнда. «Крем» наносили животным после введения адъюванта Фрейнда один раз в сутки в течение 26 дней. Противовоспалительное действие «Крема» оценивали в динамике каждые 2-3 дня по изменениям в суставах пораженной конечности и по толщине конечности.
Синдром отмены оценивали на второй день после отмены «Крема», регистрируя анальгетическую активность, двигательную активность в тесте «открытое поле», общее состояние по нарушению ушного и корнеального рефлексов, наличию судорог, тремора, птоза, прыжков, встряхивания, стука зубами, чесания, чихания, бокового положения.
В процессе субхронического эксперимента было установлено, что применение «Крема» после создания адъювантного артрита тормозит развитие воспалительного процесса. Угнетение отека составляло от 20,9% в начале исследования до 42,5% в конце исследования. Движение в суставах оставалось свободным на протяжении всего исследования.
После прекращения использования «Крема» не было выявлено синдрома отмены. Поведение и рефлексы животных не изменились.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности заявляемого «Крема» как противовоспалительного и анальгезирующего средства.
Пример 1. Синтез 2-амино-3-(4-гидроксифенил)-L-пропионовой кислоты -(2-гидроксиметил-L-пирролидинамида)
14.8 г (30 ммоль) Вос-Tyr(Вос)-Pro-ОМе растворяют в 100 мл этилового спирта (EtOH) и порциями прибавляют 4.5 г (120 ммоль, 4-кратный избыток) боргидрида натрия (NaBH4). Реакционную смесь перемешивают 16 ч. По окончании реакции избыток NaBH4 осторожно разлагают метанолом, смесь подкисляют с помощью уксусной кислоты (АсОН), упаривают на одну треть, добавляют этилацетат и помещают в холодильник для выпадения осадка солей. Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают в делительной воронке водой до нейтральной реакции. Органическую фазу упаривают досуха, остаток еще 2 раза упаривают с изо-пропиловым спиртом для удаления следов воды, продукт - масло. Выход 12,1 г (85%). Rf 0.75 (система хлороформ - метанол - 32% водная АсОН 15:4:1).
Маслообразный продукт, полученный выше, растворяют в трифторуксусной кислоте (TFA) и выдерживают 40 мин. Полноту отщепления трет-бутилоксикарбонильной защиты контролируют при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ). По окончании деблокирования TFA упаривают, к остатку прибавляют эфир, осадок отфильтровывают и продукт переосаждают из минимального количества изо-пропилового спирта эфиром. Осадок отфильтровывают, сушат на воздухе. Выход 5.9 г (51%). Rf 0.3 (система хлороформ - метанол - 32% водная АсОН 15:4:1), данные высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ): время удерживания дипептида 8.14 мин, чистота 96% (колонка Kromasil С18 4.6×250 мм, размер частиц сорбента 5 мкм, буфер А - 0.1% водная TFA, буфер Б - 80% ацетонитрила + 20% буфера А, градиент Б в А от 10 до 70% за 30 мин, скорость потока 1 мл/мин, детекция при 220 нм). Структура полученных производных тирозина доказана спектрами 1Н-ЯМР. 1Н-ЯМР-спектры снимали на спектрометре WM-500 (Bruker) 500 МГц в DMSO-d6 при 300 K, концентрация производных тирозина составляла 2-3 мг/мл (Фиг. 1). Химические сдвиги измерялись относительно тетраметилсилана.
Исследование биологической активности выполнено в соответствии с регламентирующими документами.
Все процедуры в исследовании выполнены согласно утвержденному Плану исследования и Стандартным Операционным Процедурам (СОП).
Биологическая тест-система
Количество животных, задействованных в исследовании, было достаточным для полной регистрации изучаемых эффектов и статистической обработки полученных данных. Самки не были беременными или рожавшими.
Вид животных, порода/линия:
Мыши - BALB/c (самцы и самки)
Крысы - аутбредные (самки)
Начальный вес: Мыши - 28-33 г. Крысы - 210-260 г
Принципы отбора животных и распределения по группам: по весу и возрасту методом случайного отбора. Масса тела каждого животного не отклонялась от средней по группе более чем на 20%.
Все манипуляции с животными проводили согласно правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследований и других научных целей (European Conventionforthe Protectionof Vertebrate Animals Usedfor Experimentalandother Scientific Purposes (ETS 123) Strasbourg, 1986) и Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях.
Методика эксперимента
Исследуемый препарат - крем для наружного применения (далее «Крем»)
Действующее вещество - заявляемые производные тирозина формулы (I)
Мышам наносили и втирали в лапку 0,02 мл «Крема», крысам 0,1 мл. Это максимально возможный объем мази, который хорошо впитывался и не оставался на поверхности кожи. Экспериментально было установлено, что 1 мл крема весит 1090 мг. Для мышей со средней массой тела 30 г доза составила 22 мг на мышь или 733 мг/кг. Для крыс со средней массой тела 250 г доза составила 109 мг 436 мг/кг.
«Крем» набирали в шприц, объемом 1 мл и дозировано наносили мышам и крысам на правую лапу, втирая массирующими движениями до полного впитывания крема.
Пример 2. Изучение противовоспалительного действия «Крема» в остром эксперименте при создании формалинового отека
Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением в правую заднюю лапу 2% раствора формалина в объеме 0,02 мл.
«Крем» наносили на правую лапу за 2 и 1 час до введения формалина. Контрольным животным в правую лапку втирали 0,9% раствор натрия хлорида.
После окончания наблюдения животных подвергали эвтаназии методом цервикальной дислокации. В таблице 1 показаны условия проведения острого эксперимента.
В результате субплантарного введения 0,02 мл 2% водного раствора формалина в правую заднюю лапу у мышей развивался выраженный отек. Выраженность отека оценивали по толщине опытной лапки, которую измеряли через 3 часа, 1 и 2 суток после индукции воспаления с помощью микрометра МКЦ-25 (ООО НПП «ЧИЗ»).
Противовоспалительную активность оценивали по угнетению отека, который рассчитывали для каждого интервала времени по формулам:
Прирост объема (ПО) = (толщина лапы с отеком) - (исходная толщина лапы)
Отмечено, что через 3 ч после введения формалина объем лапы у мышей самцов контрольной группы увеличился на 43,7%, самок - на 43,3%, у опытных мышей, которым дважды втирали «Крем» на 33,7% у самцов и на 36,0% у самок. В таблице 2 показано Влияние «Крема» на выраженность «формалинового» отека лапы у мышей (толщина лапки, мкм). Использование «Крема» вызвало угнетение отека на 24% у самцов и на 17% у самок. Исследование через 24 часа и 48 часов показало, что действие крема ослабевало, и угнетение отека в эти интервалы времени составило 14% и 12% у самцов и 5% и 2% у самок.
* - различие в сравнении с контролем значимо по t-критерию Стьюдента (р<0,05)
Пример 3. Изучение анальгетического действия «Крема» в остром эксперименте при создании формалинового отека
Как и в примере 2, острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением в правую заднюю лапу 2% раствора формалина в объеме 0,02 мл.
«Крем» наносили на правую лапу за 2 и 1 час до введения формалина. Контрольным животным в правую лапку втирали 0,9% раствор натрия хлорида.
После окончания наблюдения животных подвергали эвтаназии методом цервикальной дислокации. Дизайн исследования в условиях острого эксперимента аналогичен таковому в примере 2 (см. табл. 1).
В течение первого часа после создания формалинового воспаления вели наблюдение за каждым животным, отмечая признаки боли. Через 3 часа, 1 и 2 суток мышей тестировали по двигательной активности, статико-силовой выносливости и длительности плавания. В эти периоды проводили измерение пораженной конечности и наблюдали за состоянием животных.
Поведение животных
После введения формалина у мышей в течение первых 60 минут учитывали число болевых реакций по 4 типам поведения:
0 - отсутствие реакции;
1 - лапа остается на полу, но животное на нее не опирается;
2 - лапа поднята;
3 - животное облизывает или грызет лапу, либо встряхивает или подергивает ей.
Критерием анальгетического эффекта считали достоверное уменьшение числа болевых реакций в получавшей «Крем» группе относительно контрольной группы.
Сразу после субплантарного введения формалина мыши контрольной группы проявляли сильное беспокойство, сопровождающееся вокализацией. Мыши опытной группы также проявляли беспокойство, но с отсутствием вокализации. После возвращения как контрольных, так и опытных мышей в клетку они начинали усиленно облизывать инъецированную лапу. В течение часа все мыши не опирались на пораженную конечность. В таблице 3 указано количество поднятий лапы и облизывания ее, выраженное в баллах. Как видно из таблицы, применение «Крема» снижает интенсивность болевого ответа на введение формалина.
* - различие в сравнении с контролем значимо по t-критерию Стьюдента (р<0,05)
В течение последующих двух суток поведение опытных мышей не отличалось от контрольных животных.
Двигательная активность
После создания формалинового отека через 3, 24 и 48 часов у мышей изучали двигательную активность в тесте «открытое поле». Данные сведены в таблицу 4, для этого животных по одной особи помещали в экспериментальную установку «открытое поле», которая представляет собой камеру размером 100×100×60 см. Пол камеры разделен на 16 квадратов. В течение 2 минут учитывали количество вертикальных стоек и количество пересеченных (4 лапами) квадратов. Критерием анальгезирующего действия считали достоверное увеличение показателей горизонтальной и вертикальной активности.
Мыши, которым втирали «Крем», опирались на все 4 конечности и свободно передвигались по установке, в контрольных группах многие животные еще берегли инъецированную лапу, поэтому, меньше двигались и вставали на задние лапы. Однако данные двигательной активности мышей опытных групп значимо не отличались от контрольных групп.
Физические нагрузки
Статико-силовую выносливость мышей изучали, сажая их на вертикальную сетку с подвешенным на хвост грузом, равным 7% от веса тела. Влияние препарата «Крем» на статико-силовую выносливость учитывали, регистрируя время зависания мышей на сетке опытной и контрольной групп. Критерием истощения статической силы считали время, когда мышь не могла удержаться на сетке и падала вниз. После того, как животные падали вниз, их помещали в ванну с водой (температура воды 30°С) и фиксировали время плавания (до первого погружения носовых ходов в воду). Критерием утомления и прекращения плавания считали первое ныряние с погружением носовых ходов в воду. Было замечено, что мыши опытных групп цеплялись за сетку всеми четырьмя лапами, в то время как мыши контрольных групп удерживались на ней, используя только 3 здоровые лапы. Данные экспериментов по влиянию «Крема» на физическую выносливость приведены в таблице 5. Замечено, что мыши опытных групп дольше удерживались на сетке, но статистически значимых различий между опытными и контрольными группами не выявлено.
Пример 4. Изучение противовоспалительного действия «Крема» в субхроническом эксперименте при создании адъювантного артрита.
Методика исследования
Хроническое воспаление (адъювантный артрит) моделировали на крысах самках путем субплантарного введения в правую заднюю лапу 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) (Thermo Scientific™ U.S.A. Lot QB 213754 A). Воспалительную реакцию оценивали в динамике каждые 2-3 дня по интенсивности воспалительных изменений в суставах пораженной конечности, выраженной в угнетении отека, а также по изменению порогов болевой чувствительности. Первичную реакцию (отек на лапе введения) оценивали на 3-й день после инъекции адъюванта.
«Крем» наносили крысам через сутки после введения ПАФ и далее ежедневно в течение 26 суток. Контрольным крысам в правую лапу втирали 0,9% раствор натрия хлорида.
На второй день после отмены «Крема» тестировали животных на наличие синдрома отмены. В таблице 6 показаны условия проведения субхронического эксперимента.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программного обеспечения Microsoft Office Excel 2010. Вычисляли групповое среднее арифметическое (М) и стандартную ошибку среднего (m). Статистическую достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверным считали различие данных групп при р<0,05.
Течение экспериментального адъювант-индуцированного артрита характеризовалось изменением различных показателей. В течение первых 24 часов у всех крыс визуально наблюдалась гиперемия и отек задней правой конечности (место инъекции полного адъюванта Фрейнда). Также отмечалось изменение походки - животные оберегали поврежденную конечность, избегая наступать на нее, поджимали лапу кверху. С течением времени у контрольных животных отек на правой лапе увеличивался, с 12 суток эксперимента начала отекать и другая конечность (вторичная иммунологическая реакция), двигательная активность была снижена, крысы не опирались на поврежденную конечность. Опытные животные были подвижны, опирались на все конечности, вставали на задние лапы. Разница между левой и правой лапой была не заметна.
С 17-х суток эксперимента у крыс контрольной группы на поврежденной конечности начали образовываться пролежни. У некоторых животных к концу исследования на месте пролежней появились язвы.
Динамику объема пораженной конечности оценивали по толщине опытной лапки, которую измеряли на 3 сутки после создания адъювантного артрита и далее каждые 2-3 дня с помощью микрометра МКЦ-25 (ООО НПП «ЧИЗ»). Противовоспалительную активность оценивали по угнетению отека, который рассчитывали для каждого интервала времени по формулам:
Прирост объема (ПО) = (толщина лапы с отеком) - (исходная толщина лапы)
Полученные данные о влиянии «Крема» на динамику толщины пораженной конечности крыс приведены в таблице 7. Исследуемый препарат - «Крем» во всех исследуемых интервалах времени приводил к статистически значимому уменьшению толщины пораженной лапы, что свидетельствует о наличии противоотечного (антиэкссудативного) действия «Крема». Угнетение отека составляло от 20,9% в начале исследования до 42,5% в конце исследования.
* - различие в сравнении с контролем значимо по t-критерию Стьюдента (р<0,05)
** - различие в сравнении с контролем значимо по t-критерию Стьюдента (р<0,01)
Пример 5. Изучение развития синдрома отмены действия «Крема» в субхроническом эксперименте при создании адъювантного артрита.
С целью оценки возможного синдрома отмены исследовали основные показатели поведения и рефлексы животных после отмены длительного нанесения «Крема». На второй день после окончания нанесения «Крема» в условиях субхронического эксперимента при создании адъювантного артрита оценивали:
- анальгетическую активность;
- двигательную активность в тесте «открытое поле»;
- общее состояние по нарушению ушного и корнеального рефлексов, наличию судорог, тремора, птоза, прыжков, встряхивания, стука зубами, синдрома Штрауба, чесания, чихания, бокового положения.
Критерием развития синдрома отмены считали появление гиперальгетического действия, стимулирование двигательной активности и изменение общего состояния животных, относительно контрольной группы животных.
Общее состояние животных на вторые сутки после отмены «Крема» не изменилось. При нажатии пинцетом на поврежденную конечность все крысы одергивали ее, при раздражении кожи наружного слухового прохода при помощи бумажной трубочки встряхивали головой (ушной рефлекс положительный), при прикосновении к роговице глаза волоска смыкали веки (корнеальный рефлекс положительный). При наблюдении за крысами не было выявлено судорог, тремора, прыжков, встряхиваний, стука зубами, чесания, чихания. Данные эмоционально-двигательной активности крыс представлены в таблице 8. После прекращения нанесения «Крема» поведение животных не изменилось.
Следовательно:
Применение «Крема» до создания формалинового отека уменьшает болевую реакцию при введении формалина и в течение часа после введения, угнетает развитие отека в среднем на 20%. Животные, обработанные «Кремом» были более подвижны и выносливы, при передвижении использовали все 4 конечности.
Применение «Крема» после создании адъювантного артрита тормозит развитие воспалительного процесса. Угнетение отека составляло от 20,9% в начале исследования до 42,5% в конце исследования. Движение в суставах оставалось свободным на протяжении всего исследования.
После прекращения использования «Крема» не было выявлено синдрома отмены. Поведение и рефлексы животных не изменились.
Таким образом, проведенное экспериментальное исследование показало, что водорастворимые производные тирозина, используемые в составе косметических и лечебных средств показало, что он обладает выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и антиэкссудативным действием.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беленький М.Л. // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1968, 151 с.
2. Гублер Е.В., Генкин А.А. // Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях, Л., 1973 г.
3. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. // Лабораторные животные, их разведение, содержание и использование в эксперименте. - Государственное медицинское издательство УССР, 1982. - 350 с.
4. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных // Ланиматология. - 1993. - №1 - С. 29.
5. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».
6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, ред. А.Н. Миронов, М., «Гриф и К», 2012.
7. Требования Международного комитета по науке по использованию в экспериментальных исследованиях лабораторных животных // Бюллетень ИКЛАС. - 1978. - №24. - С. 4-5.
8. Энциклопедия лекарств. 2017. РЛС. Вып. 25 (под ред. Г.Л. Вышковского) Изд: «Веданта», 2016, 1288 стр.
9. Х.-Д. Якубке, X. Ешкайт. Аминокислоты, пептиды, белки Пер. с нем. под ред. Ю.В. Митина. Москва, «Мир» 1985. 455 стр.
10. В.К. Хугаева, В.В. Сучков, М.И. Титов. Влияние лейэнкефалина и тирозина на лимфатические и тирозина на лимфатические и кровеносные сосуды. Кардиология. 1982. т 22, №6. с. 83-86.
Claims (4)
1. Применение производного тирозина общей формулы (I)
где R1 представляет собой Н для приготовления лекарственного средства, обладающего противовоспалительным, обезболивающим и противоотечным действием.
2. Применение по п. 1, где лекарственное средство представляет собой крем, мазь или гель.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137628A RU2678563C1 (ru) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137628A RU2678563C1 (ru) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2678563C1 true RU2678563C1 (ru) | 2019-01-30 |
Family
ID=65273654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017137628A RU2678563C1 (ru) | 2017-10-27 | 2017-10-27 | Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2678563C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
-
2017
- 2017-10-27 RU RU2017137628A patent/RU2678563C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PubChem CID: 61409766 Create Date: 2012-10-19. PubChem CID: 94196596 Create Date: 2015-12-10. PubChem CID:76903564 Create Date: 2014-08-19. PubChem CID:94196596 Create Date: 2015-12-10. PubChem CID:104904999 Create Date: 2016-01-13. PubChem CID:107217841 Create Date: 2016-01-15. PubChem CID:107217866 Create Date: 2016-01-15. PubChem CID:107218056 Create Date: 2016-01-15. PubChem CID:107218080 Create Date: 2016-01-15. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2169000C2 (ru) | Применение экстракта iridaceae, композиция, содержащая его и способ косметического лечения | |
| RU2188029C2 (ru) | Применение экстракта из нефотосинтезирующей нитчатой бактерии и содержащая его композиция | |
| CN104159594A (zh) | 用于皮肤病治疗的凯莫瑞c15肽的局部制剂 | |
| CN1953660A (zh) | 葡糖胺和葡糖胺/抗炎互联体前药、组合物和方法 | |
| RU2491050C2 (ru) | Лечение кожи | |
| EP2774914A1 (en) | N-benzylaniline derivative and uses thereof | |
| Li et al. | Food reward depends on TLR4 activation in dopaminergic neurons | |
| CN109364058A (zh) | 富马酸酯及其可药用盐在制备治疗铁死亡相关疾病的药物中的应用 | |
| Zhao et al. | Anti-arthritic effects of microneedling with bee venom gel | |
| WO2017009485A1 (en) | Topical compositions | |
| RU2678563C1 (ru) | Водорастворимые производные тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием | |
| US20100021398A1 (en) | Compositions and methods for lightening skin and protecting skin from ultraviolet radiation with glutathione | |
| KR20080005525A (ko) | 습진 치료를 위한 옥사프로진 또는 밀접관련 화합물 | |
| BR112013023537B1 (pt) | Composição tópica para o tratamento de um distúrbio da pele | |
| RU2685505C1 (ru) | Гетероциклические амиды тирозина, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и противоотечным действием | |
| US20160058721A1 (en) | Formulation for treating equine inflammation | |
| BR112021004542A2 (pt) | inibidores do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1) e usos para os mesmos | |
| JP5072833B2 (ja) | ざ瘡の治療のためのアダマンチルメトキシジフェニルプロペン酸の使用 | |
| TW202123933A (zh) | 含馬拉色菌(malassezia)衍生化合物及/或其化學相似物的防光組合物 | |
| US20150352100A1 (en) | Use of selective delta-opioid receptor antagonists and specific sensory receptor ligands | |
| JPH09504018A (ja) | 抗掻痒薬としてのイブプロフェンおよびフルルビプロフェン | |
| JP5138299B2 (ja) | 皮膚用剤 | |
| CN109640974A (zh) | 多咖啡酰基奎尼酸的酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| WO1997035573A2 (en) | NSAIDs IN THE TREATMENT OF PRURITUS | |
| US20140357720A1 (en) | Novel phytosphingosine derivatives, and a cosmetic composition comprising the same for preventing and ameliorating inflammatory skin diseases and hyperkeratosis diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191028 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210119 |