RU2670988C2 - Модуляция активности комплемента - Google Patents
Модуляция активности комплемента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670988C2 RU2670988C2 RU2016147080A RU2016147080A RU2670988C2 RU 2670988 C2 RU2670988 C2 RU 2670988C2 RU 2016147080 A RU2016147080 A RU 2016147080A RU 2016147080 A RU2016147080 A RU 2016147080A RU 2670988 C2 RU2670988 C2 RU 2670988C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polypeptide
- nvl
- polypeptides
- amino acids
- azatrp
- Prior art date
Links
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 title claims abstract description 70
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 547
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 534
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 531
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 112
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 64
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 35
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 175
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 166
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 33
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 31
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 31
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 24
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 17
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 17
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 17
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 7
- OXHOPZLBSSTTBU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=C1 OXHOPZLBSSTTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 6
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 25
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 169
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 167
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 130
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 75
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 60
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 58
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 52
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 description 49
- 101000941598 Homo sapiens Complement C5 Proteins 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 45
- -1 polypeptides Chemical class 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 34
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 34
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 33
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 32
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 31
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 description 20
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 19
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 17
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 17
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 17
- 102100022133 Complement C3 Human genes 0.000 description 16
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 16
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 14
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 14
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 14
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 13
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 13
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 13
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 13
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 12
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 11
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 10
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 9
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 9
- 101100440311 Homo sapiens C5 gene Proteins 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 9
- INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluorotryptophan Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 8
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 5-methoxytryptophan Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 6
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 6
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- UHDMAEPGMOIEHH-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-(2h-tetrazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1N=NNN=1 UHDMAEPGMOIEHH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[3-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 5
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 5
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 5
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- ADMHYWIKJSPIGJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(7-fluoro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1F ADMHYWIKJSPIGJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEBQMEYEKKWIKC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-fluoro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 DEBQMEYEKKWIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAKXSZUASEUHH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNC1 DWAKXSZUASEUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 6-Fluoro-DL-tryptophan Chemical compound FC1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000029713 Catastrophic antiphospholipid syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 4
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- UVXXBSCXKKIBCH-JTQLQIEISA-N (1s)-2-methyl-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 UVXXBSCXKKIBCH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AJJVTENVLDKYQM-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)CC1=NOC=N1 AJJVTENVLDKYQM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZFUKCHCGMBNYHH-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-fluoro-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(F)[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFUKCHCGMBNYHH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- JOZZAIIGWFLONA-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)[C@@H](C)N JOZZAIIGWFLONA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- WXOSQQPMGMMDRJ-INEUFUBQSA-N (2r,3r)-2-amino-3-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@@](C)(F)[C@H](N)C(O)=O WXOSQQPMGMMDRJ-INEUFUBQSA-N 0.000 description 3
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- GQODFGQGJHDTNR-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NN=CO1 GQODFGQGJHDTNR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OEOQATMYGZKBEN-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-oxazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CO1 OEOQATMYGZKBEN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DVEYJRBAOVZMSG-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CO1 DVEYJRBAOVZMSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- IFEKQNAXDMZERW-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(2h-indazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C[C@H](N)C(O)=O)NN=C21 IFEKQNAXDMZERW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- HDUJSWBOISQCNX-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(5-fluoro-2h-indazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(F)=CC2=C(C[C@H](N)C(O)=O)NN=C21 HDUJSWBOISQCNX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- AQUBLNVPEAFNGD-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-4-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 AQUBLNVPEAFNGD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- RQAMVTQIJKZDAC-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-fluorophenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1 RQAMVTQIJKZDAC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OBENHMXGKAZGKQ-DSDZBIDZSA-N (2s,3r)-2-amino-4-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(F)[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OBENHMXGKAZGKQ-DSDZBIDZSA-N 0.000 description 3
- OWFHUNKSJOHTHB-WHFBIAKZSA-N (2s,3s)-2-amino-5-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound FCC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OWFHUNKSJOHTHB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=N1 QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylanilino)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminododecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)C(O)=O QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoundecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(N)C(O)=O HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKCANDKDKPYIT-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-ethylphenyl)acetate Chemical compound CCC1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 PWKCANDKDKPYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)acetate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N Aminoethoxyacetic acid Chemical compound NCCOCC(O)=O GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001165050 Ocala Species 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 3
- YSKQSSWEYRNGLH-JTQLQIEISA-N (1s)-n,2-dimethyl-1-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C1=CC=CC=N1 YSKQSSWEYRNGLH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZHPFNKPLNFPNMG-UWTATZPHSA-N (2R)-3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound FC1([C@H](NCC1(F)F)C(=O)O)F ZHPFNKPLNFPNMG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SBEFNHOHTXDJEN-LKHOQCSESA-N (2r)-3,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC(F)C1F SBEFNHOHTXDJEN-LKHOQCSESA-N 0.000 description 2
- WLGLSRHRSYWDST-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1F WLGLSRHRSYWDST-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 2
- MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N (2s)-2-azaniumyl-5,5,5-trifluoro-4-(trifluoromethyl)pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ZPBIYZHGBPBZCK-VKHMYHEASA-N (2s)-4,4-difluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)(F)CN1 ZPBIYZHGBPBZCK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-3,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(Br)=C1C AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical class BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(N)(CC)C(O)=O KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKYUQSFIIOIBHO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCC1(F)F AKYUQSFIIOIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTBMCEBXMHDZCS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCNC1 OTBMCEBXMHDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 108010089414 Anaphylatoxins Proteins 0.000 description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 201000000724 Chronic recurrent multifocal osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OITVRSJUEUZAFA-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)O)C(C(F)F)C Chemical compound NC(CC(=O)O)C(C(F)F)C OITVRSJUEUZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 2
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VDXZNPDIRNWWCW-UHFFFAOYSA-N melitten Chemical compound NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N naled Chemical group COP(=O)(OC)OC(Br)C(Cl)(Cl)Br BUYMVQAILCEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKFGKWVWWBMHX-BKLSDQPFSA-N (2S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)butanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NOC=N1 VEKFGKWVWWBMHX-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- RXPIXAILEQQREY-BKLSDQPFSA-N (2S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)butanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=NN=1 RXPIXAILEQQREY-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- YRHNOOOOOIPLEQ-AKGZTFGVSA-N (2S)-2-amino-3-(1,3-oxazol-2-yl)butanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=CN=1 YRHNOOOOOIPLEQ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- NGMWYAADJCTUGP-RZKHNPSRSA-N (2S)-2-amino-3-(1,3-oxazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=CN=CO1 NGMWYAADJCTUGP-RZKHNPSRSA-N 0.000 description 1
- ZVJOCLQSSIMPSR-HSOSERFQSA-N (2S)-2-amino-3-(2H-indazol-3-yl)butanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NNC2=CC=CC=C12 ZVJOCLQSSIMPSR-HSOSERFQSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(prop-2-enoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OCC=C)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SBRYFUVVWOMLLP-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C(O)=O SBRYFUVVWOMLLP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNLOIIPRZGMRAB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoate Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CNC2=N1 SNLOIIPRZGMRAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OOOVDVSHGOKTNT-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumylhept-6-enoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC=C OOOVDVSHGOKTNT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZJMVIWUCCRKNHY-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-prop-2-enoxybutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)OCC=C)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZJMVIWUCCRKNHY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYIEWLCGSETQQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrakis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(CBr)C(CBr)=C1CBr IIYIEWLCGSETQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABVRSFEBCDJLC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tris(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=C1CBr FABVRSFEBCDJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDJGFSQOZQNMZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromo-5,6-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1C(Br)=CC=CC1(C)Br NQDJGFSQOZQNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole Chemical compound ON1C=CN=N1 FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- BEBQYPFPMBNGNG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-5,6-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1C=C(Br)C=CC1(C)Br BEBQYPFPMBNGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCCNCC(O)=O AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pentyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCN(C)CC(O)=O KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCIMGSWFWQNAP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,5-difluoro-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(CC(N)C(O)=O)C(F)F DUCIMGSWFWQNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylnonanoate Chemical class CCCCCCCC(N)C(O)=O JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IQPQPXUDXQDVMK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=CC(F)=C1 IQPQPXUDXQDVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBBKGXRGVWTDN-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-hydroxy-4-methoxybenzoyl)amino]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NCCCC(O)=O)C(O)=C1 JGBBKGXRGVWTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RCGIPGKJDFKYKW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-5,6-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1(Br)C=CC=CC1(C)Br RCGIPGKJDFKYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUKKZLIDCNWKIN-VIFPVBQESA-N 5-chloro-L-tryptophan zwitterion Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 TUKKZLIDCNWKIN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002281 Adenylate kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020000543 Adenylate kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071576 Autoimmune aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 101150069146 C5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- RMLFYKFCGMSLTB-ZBDFTZOCSA-N Cholesteryl laurate Chemical group C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCC)C1 RMLFYKFCGMSLTB-ZBDFTZOCSA-N 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018258 Giant papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010070476 Haemodialysis complication Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000766 Pityriasis Lichenoides Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025237 Polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710132633 Protein C5 Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710089766 Ribonuclease P protein component Proteins 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028979 Skull fracture Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000036038 Subretinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 101150017815 TCF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051526 Tolosa-Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AUARUCAREKTRCL-BYPYZUCNSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]-diazonioazanide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=[N+]=[N-] AUARUCAREKTRCL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021917 activation of membrane attack complex Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKXSVXXQPXNCO-UHFFFAOYSA-N azete-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C1 CYKXSVXXQPXNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 108091006004 biotinylated proteins Proteins 0.000 description 1
- LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pentanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LNQHREYHFRFJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical group OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003724 cholesterol ester group Chemical group 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical group C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N phytol Chemical group CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC\C(C)=C\CO BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- WWGXHTXOZKVJDN-UHFFFAOYSA-M sodium;n,n-diethylcarbamodithioate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CCN(CC)C([S-])=S WWGXHTXOZKVJDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004365 ultimobranchial body Anatomy 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/472—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к полипептидам, которые действуют как модуляторы активности комплемента, фармацевтическим композициям, содержащим указанные полипептиды, и к способам применения таких модуляторов в качестве терапевтических средств, для лечения связанных с комплементом заболеваний, например, таких как воспалительное заболевание, рана, повреждение. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 ил., 18 табл., 22 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США № 62/011368, поданной 12 июня 2014 года, озаглавленной «Модуляция активности комплемента», временной заявки на патент США № 62/077460, поданной 10 ноября 2014 года, озаглавленной «Модуляция активности комплемента», и временной заявки на патент США № 62/108772, поданной 28 января 2015 года, озаглавленной «Модуляция активности комплемента», причем содержание каждой из них полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Настоящая заявка содержит список последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и тем самым включен путем ссылки в полном объеме. Указанная копия ASCII, созданная 11 июня 2015 года, названа 20111005PCT_SL.txt и имеет размер 130110 байт.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0003] Настоящее изобретение относится к соединениям, в том числе полипептидам, которые являются полезными в качестве ингибиторов и/или антагонистов активности комплемента. Изобретение также относится к способам применения ингибиторов в качестве терапевтических средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Иммунный ответ позвоночных состоит из адаптивных и врожденных компонентов иммунитета. В то время как адаптивный иммунный ответ является избирательным в отношении конкретных патогенов и реагирует медленно, компоненты врожденного иммунного ответа распознают широкий спектр патогенов и быстро реагируют на инфекцию. Одним из таких компонентов врожденного иммунного ответа является система комплемента.
[0005] Система комплемента включает около 20 циркулирующих в крови белков, синтезируемых главным образом печенью. Компоненты этого специфического иммунного ответа впервые были названы «комплементом» из-за наблюдения, что они дополняли гуморальный ответ в уничтожении бактерий. Эти белки остаются в неактивной форме до активации в ответ на инфекцию. Активация происходит по пути протеолитического расщепления, инициируемого распознаванием патогена, и приводящего к разрушению патогена. В системе комплемента известны три таких пути, которые называются классическим путем, лектиновым путем и альтернативным путем. Классический путь активируется, когда молекула IgG или IgM связывается с поверхностью патогена. Лектиновый путь инициируется маннан-связывающим белком лектином, распознающим сахарные остатки бактериальной клеточной стенки. Альтернативный путь остается активным на низком уровне в отсутствие каких-либо конкретных стимулов. Хотя все три пути различаются по своей инициации, они сходятся на расщеплении компонента С3 системы комплемента. C3 расщепляется на два продукта, называемыми C3a и C3b. Из них C3b становится ковалентно связанным с поверхностью патогена, тогда как С3а выступает в качестве диффундирующего сигнала, усиливая воспалению и способствуя привлечению циркулирующих иммунных клеток. Поверхностно-связанный C3b образует комплекс с другими компонентами, инициируя каскад реакций более поздних компонентов системы комплемента. Из-за необходимости прикрепления к поверхности активность комплемента остается локализованной и сводит к минимуму разрушение нецелевых клеток.
[0006] Связанный с патогеном C3b способствует уничтожению патогенных микроорганизмов двумя способами. В одном пути C3b непосредственно распознается фагоцитами и приводит к поглощению патогена. Во втором пути связанный с патогеном C3b инициирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC). На первом этапе C3b образует комплекс с другими компонентами комплемента с образованием C5-конвертазного комплекса. В зависимости от начального пути активации комплемента компоненты этого комплекса могут отличаться. С5-конвертаза, образующаяся в результате классического пути комплемента, включает C4B и С2a в дополнение к C3b. При образовании по альтернативному пути С5-конвертаза состоит из двух субъединиц C3b, а также из одного Bb-компонента.
[0007] Компонент комплемента С5 расщепляется любым С5-конвертазным комплексом на С5а и C5b. С5а, так же, как С3а, диффундирует в кровоток и усиливает воспаление, действуя в качестве хемоаттрактанта для воспалительных клеток. C5b остается прикрепленным к поверхности клетки, где он вызывает образование MAC через взаимодействие с C6, C7, C8 и C9. MAC представляет собой гидрофильную пору, которая проходит через мембрану и способствует свободному притоку текучей среды в клетки и из нее, тем самым разрушая ее.
[0008] Важным компонентом всей иммунной активности является способность иммунной системы различать свои и чужие клетки. Патология возникает, когда иммунная система не в состоянии сделать это. В случае системы комплемента клетки позвоночных экспрессируют белки, которые защищают их от активности каскада комплемента. Это гарантирует, что мишени системы комплемента ограничиваются патогенными клетками. Многие связанные с комплементом расстройства и заболевания связаны с аномальным разрушением своих клеток каскадом комплемента. В одном примере, пациенты, страдающие пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH) не способны синтезировать функциональные версии регуляторных белков комплемента, CD55 и CD59, на гемопоэтических стволовых клетках. Это приводит к комплемент-опосредованному гемолизу и различным последующим осложнениям. Другие расстройства и заболевания, связанные с комплементом, включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания и расстройства, неврологические заболевания и расстройства, гематологическое заболевания и расстройства, а также инфекционные заболевания и расстройства. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что многие расстройства, связанные с комплементом, ослабляются при ингибировании активности комплемента. Поэтому существует потребность в создании соединений, способных селективно блокировать опосредуемое комплементом разрушение клеток.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение относится к соединениям, включая полипептиды (например, пептидомиметики, циклические полипептиды и циклические пептидомиметики,), низкомолекулярные соединения, антитела, фрагменты антител и аптамеры, а также к способам использования указанных соединений для модуляции комплемента. Согласно настоящему изобретению, полипептиды могут иметь последовательности, указанные в SEQ ID NO: 1-201 или 211. Они могут быть линейными или циклическими и могут содержать циклическую петлю, образованную мостиковым элементом между двумя аминокислотами. Мостиковые элементы могут включать признак, выбранный из группы, состоящей из дисульфидной связи, амидной связи (лактама), тиоэфирной связи, ароматического кольца, ненасыщенной алифатической углеводородной цепи, насыщенной алифатической углеводородной цепи, триазольного кольца или их комбинации. Кроме того, циклическая петля может варьировать по длине и может составлять 1 аминокислоту, 2 аминокислоты, 3 аминокислоты, 4 аминокислоты, 5 аминокислот, 6 аминокислот, 7 аминокислот, 8 аминокислот, 9 аминокислот, 10 аминокислот, 11 аминокислот, 12 аминокислот, 13 аминокислот, 14 аминокислот, 15 аминокислот, 16 аминокислот или большее число аминокислот.
[0010] Мостиковый элемент может включать дисульфид между двумя цистеиновыми остатками или ароматическое кольцо, полученное путем реакции с поли(бромметил)бензолом, и такой поли(бромметил)бензол может быть выбран из группы, состоящей из 1,2-бис(бромметил)бензола, 1,3-бис(бромметил)бензола и 1,4-бис(бромметил)бензола.
[0011] Мостиковый элемент также может включать ароматическое кольцо, полученное путем реакции с соединением, выбранным из группы, состоящей из 2,6-бис(бромметил)пиридина, (Е)-1,4-дибромбут-2-ена и 1,2-бис(бромметил)-4-алкилбензола.
[0012] Мостиковый элемент может также включать амидную связь, полученную путем реакции боковых цепей следующих пар аминокислот: лизина и глутаминовой кислоты, лизина и аспартата, орнитина и глутамата, орнитина и аспартата, гомолизина и глутаминовой кислоты, гомолизина и аспарагиновой кислоты, других комбинаций аминокислот, неприродных аминокислот или не относящихся к аминокислотам групп, которые включают первичный амин и карбоновую кислоту.
[0013] Согласно настоящему изобретению, полипептиды полезны тем, что они могут проявлять C5-ингибиторную активность. В некоторых случаях такая активность может варьировать в диапазоне от половинной максимальной ингибирующей концентрации (IC50), составляющей примерно 50 нМ, до примерно 200 нМ или может составлять менее 50 нМ.
[0014] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к полипептидам, имеющим триптофан или один или несколько триптофановых аналогов, выбранных из группы, состоящей из 5-фтортриптофана, 5-метил-O-триптофана, 1-метилтриптофана, D-триптофана и 7-азатриптофана, присутствующих в аминокислотной последовательности. Такие соединения включают, среди прочего, соединения из SEQ ID NO: 3, 9, 11, 19, 45, 46, 50 и 59.
[0015] В некоторых вариантах осуществления полипептиды по настоящему изобретению могут связываться с областью на С5, где указанная область является дистальной по отношению к сайту расщепления С5а-C5b. В некоторых случаях, полипептиды по настоящему изобретению могут ингибировать расщепление C5 до продуктов расщепления С5а и C5b.
[0016] В некоторых случаях, полипептиды по настоящему изобретению могут быть частью антитела.
[0017] Полипептиды по настоящему изобретению могут содержаться в композициях. Такие композиции могут включать один или несколько приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Такие полипептиды могут быть дополнительно конъюгированы с другим неполипептидным элементм, таким как, например, водорастворимый полимер. Эти полимеры могут быть гидрофильными или гидрофобными. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из полиалкиленоксидных гомополимеров, полипропиленгликолей, полиоксиэтилированных многоатомных спиртов и их сополимеров. Он может также включать полиэтиленгликоль (ПЭГ). Композиции могут дополнительно включать полипептиды, конъюгированные с альбумин-связывающим полипептидом, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 202-204. В некоторых случаях композиции могут включать полипептиды, конъюгированные с проникающим в клетку полипептидом, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 205-210. Композиции могут дополнительно включать полипептиды, конъюгированные с липидным элементом. Липидные элементы могут включать, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, фосфолипиды и стерины. В некоторых вариантах осуществления липидные элементы могут быть напрямую конъюгированы с полипептидами по изобретению или связаны с конъюгатом полипептида и ПЭГ. Некоторые композиции могут включать фармацевтически приемлемое эксципиент.
[0018] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования расщепления C5 в клеточной системе, включающему использование композиции по настоящему изобретению, такой как те, что описаны выше. Некоторые такие способы могут снизить уровни С5а. Другие способы могут снизить образование мембраноатакующего комплекса (MAC).
[0019] Некоторые способы по изобретению могут обеспечивать ингибирование расщепления С5 с IC50 от примерно 50 нМ до примерно 200 нМ. В некоторых случаях, способы по настоящему изобретению могут включать ингибирование расщепления C5 с IC50 менее 50 нМ.
[0020] Некоторые способы по настоящему изобретению могут быть применены к клеточным системам, которые выбирают из системы in vitro, системы in vivo и системы ex vivo. Некоторые системы in vivo могут включать в себя пациентов, таких как человек. В некоторых случаях, полипептиды и полипептидные композиции могут быть использованы в лечении или профилактике связанного с комплементом заболевания, расстройства и/или состояния у пациента. Введение пациенту может быть выбрано из группы, состоящей из буккального, интраназального, перорального, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, чрескожного и интравитреального. В некоторых случаях, композиции могут быть использованы для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и/или атипичного гемолитико-уремического синдрома. В некоторых случаях, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения одного или нескольких из воспалительного заболевания, раны, травмы, аутоиммунного заболевания, сосудистого заболевания, неврологического заболевания, почечного заболевания и глазного заболевания.
[0021] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования тромбин-индуцированной активации комплемента в клеточных системах, включающим контактирование таких систем с полипептидами по настоящему изобретению. Дополнительно предложены способы лечения гемолиза у пациентов, включающие введение полипептида, описанного в данном документе. Согласно некоторым таким способам подлежащий лечению гемолиз вызывается тромбин-индуцированной активацией комплемента.
[0022] В некоторых вариантах осуществления предложены наборы для диагностики, прогнозирования, профилактики или лечения заболевания, расстройства и/или состояния у млекопитающего, включая человека. Такие наборы будут содержать один или несколько полипептидов или полипептидных композиций по настоящему изобретению и, необязательно, реагенты и/или инструкции по применению. В таких наборах полипептиды могут содержать детектируемую метку или могут быть способны связываться с детектируемой меткой с образованием детектируемого комплекса. Согласно одному варианту осуществления, метка содержит метку BODIPY-TMR.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0023] Вышеизложенные и другие цели, признаки и преимущества будут очевидны из нижеследующего описания конкретных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированных на прилагаемых чертежах, на которых аналогичные условные обозначения используются для обозначения одинаковых частей на всех чертежах. Чертежи не обязательно выполнены в масштабе, напротив, особое внимание направлено на иллюстрацию принципов различных вариантов осуществления настоящего изобретения.
[0024] Фигура 1 является диаграммой, отображающей результаты иммуноферментного анализа (ИФА) для обнаружения С5а в супернатанте из анализа гемолиза эритроцитов у человека с увеличением концентрации ингибиторов R3002 (SEQ ID NO: 3) и R3008 (SEQ ID NO: 9). Уровни С5а коррелируют с активностью комплемента и, следовательно, являются показателем способности тестируемых соединений ингибировать активность системы комплемента. Супернатант из анализа гемолиза разводили в соотношении 1:50 и анализировали на содержание С5а. Уровни С5а снижались в образцах супернатантов из анализа гемолиза эритроцитов у человека с увеличением уровня любого анализируемого ингибитора. R3002 (SEQ ID NO: 3) имел IC50 5,4 нМ, тогда как R3008 (SEQ ID NO: 9) имел IC50 54,5 нМ. Используемый в настоящем описании термин «IC50» относится к половинной максимальной ингибирующей концентрации - значению, используемому для указания количества ингибитора, необходимого для снижения данной реакции или процесса наполовину.
[0025] Фигура 2 является диаграммой, отображающей результаты ИФА для обнаружения мембранноатакующего комплекса (MAC) в супернатанте из анализа гемолиза эритроцитов у человека с увеличением концентраций R3008 (SEQ ID NO: 9). Уровни MAC коррелируют с активностью комплемента и, следовательно, являются показателем способности R3008 (SEQ ID NO: 9) ингибировать активность системы комплемента. Супернатант из анализа гемолиза разводили 1:5 и анализировали на содержание MAC. Уровни MAC снижались в образцах супернатантов из анализа гемолиза с увеличением уровня анализируемого ингибитора с IC50 33 нМ.
[0026] Фигура 3 является диаграммой, отображающей данные по конкурентной поляризации флуоресценции (FP) для исследуемых соединений R3003 (SEQ ID NO: 4), R3011 (SEQ ID NO: 31), R3014 (SEQ ID NO: 55), R3023 (SEQ ID NO: 104), R3043 (SEQ ID NO: 50) и R3050 (SEQ ID NO: 23). FP позволяет измерить события связывания в гомогенном растворе. Был проведен анализ конкурентного связывания, где 25 нМ раствор соединения R3076 (SEQ ID NO: 40), которое имеет флуоресцентную метку, смешивали с увеличивающимся количеством исследуемых соединений и измеряли изменения в FP (в милли-поляризационных единицах, mP). Снижение уровня mP коррелирует с успешной конкуренцией за C5 исследуемых соединений. Показано среднее для двух независимых экспериментов, проведенных в трипликатах (+/- стандартное отклонение). Из протестированных соединений R3003 (SEQ ID NO: 4) было самым сильным, тогда как R3023 (SEQ ID NO: 104, контрольный полипептид) не был активным даже при самой высокой тестируемой концентрации.
[0027] На фигуре 4 представлены результаты исследования на яванских макаках. Показаны изменения концентрации R3152 (SEQ ID NO: 153) в плазме крови (кружки) после ведения яванским макакам одной дозы 3 мг/кг внутривенно. Также показаны изменения в гемолитической активности (квадраты) в тех же временных точках.
[0028] На фигуре 5 представлены результаты мониторинга в плазме после внутривенного (IV; квадраты) или подкожного (SC, кружки) введения 2 мг/кг соединения R3152 (SEQ ID NO: 153) самцам крыс линии Sprague-Dawley. Мониторинг включал определение объединенных концентраций в плазме R3152 (SEQ ID NO: 153), а также его деамидированного по С-концу метаболита, R3201 (SEQ ID NO: 211), имеющего равную активность.
[0029] На фигуре 6 показана фармакокинетика соединений по настоящему изобретению у крыс. Слева: самцам крыс Sprague-Dawley (n=3) соединения вводили внутривенно в однократной дозировке 2 мг/кг. Образцы крови собирали в указанные моменты времени, выделяли плазму и анализировали на содержание указанного соединения с помощью ЖХ-МС. Черные кружки: R3176 (SEQ ID NO: 177) (нелипидированное соединение); пустые кружки: R3183 (SEQ ID NO: 184) (С16-липидированное соединение). Справа: самцам крыс Sprague-Dawley (n=3) соединения вводили подкожно в однократной дозировке 15 мг/кг. Образцы крови собирали в указанные моменты времени, выделяли плазму и анализировали на содержание указанного соединения с помощью ЖХ-МС. Черные кружки: R3176 (SEQ ID NO: 177) (нелипидированное соединение); пустые кружки: R3183 (SEQ ID NO: 184) (С16-липидированное соединение).
[0030] Фигура 7 является диаграммой, представляющий действие R3183 (SEQ ID NO: 184) (С16-липидированного соединения) или анти-С5 моноклонального антитела, аналогичного ECULIZUMAB®, на ингибирование гемолиза через тромбин-индуцированный путь комплемента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0031] Настоящее изобретение относится к открытию новых модулирующих С5 соединений. Такие соединения могут включать в себя, но не ограничиваются ими, полипептиды (например, циклические полипептиды, пептидомиметики и циклические пептидомиметики, низкомолекулярные соединения, антитела, фрагменты антител и аптамеры). В некоторых случаях, модулирующие C5 соединения представляют собой полипептиды, такие как циклические полипептиды, пептидомиметики и циклические пептидомиметики, которые подходят для диагностики и/или лечения заболеваний, при которых желательно ингибирование активации комплемента. В некоторых вариантах осуществления полипептиды по изобретению специфически связываются с компонентом С5 комплемента. в других вариантах осуществления полипептиды по изобретению снижают комплемент-опосредованный межклеточный лизис путем предупреждения расщепления C5 до фрагментов С5а и C5b.
[0032] В настоящем описании «миметик» относится к молекуле, которая проявляет некоторые свойства или признаки другой молекулы. «Пептидомиметик» или «полипептидомиметик» представляют собой миметик, в котором молекула содержит структурные элементы, которые не найдены в природных полипептидах (т.е. полипептидах, состоящих только из 20 протеиногенных аминокислот). В предпочтительном варианте осуществления пептидомиметики способны повторять или имитировать биологическое действие природного пептида. Пептидомиметик может отличаться во многом от природных полипептидов, включая, но не ограничиваясь этим, изменения в структуре основной цепи и наличие аминокислот, которые не встречаются в природе. В некоторых случаях, пептидомиметики могут включать в себя аминокислоты с боковыми цепями, которые не найдены среди известных 20 протеиногенных аминокислот, неполипептидные мостиковые элементы, используемые для осуществления циклизации между концами или внутренними участками молекулы, замещение водородного элемента амидной связи метильными группами (N-метилирование) или другими алкильными группами, замену пептидной связи химической группой или связью, которая устойчива к воздействию химической или ферментативной обработки, N- и С-концевые модификации и конъюгацию с непептидными удлиняющими молекулами (например, полиэтиленгликолем, липидами, углеводами, нуклеозидами, нуклеотидами, нуклеозидными основаниями, различными низкомолекулярными соединениями или фосфатными или сульфатными группами).
[0033] Некоторые полипептиды по изобретению могут быть циклическими. Циклические полипептиды включают любые полипептиды, которые имеют в качестве части своей структуры один или нескольких признаков присутствия цикла, таких как петля, мостиковый элемент и/или внутренняя связь. Используемый в настоящем описании термин «мостиковый элемент» относится к одному или нескольким компонентам мостика, образованного между двумя смежными или несмежными аминокислотами, неприродными аминокислотами или неаминокислотными группами в полипептиде. Мостиковые элементы могут иметь любой размер и состав. В некоторых вариантах осуществления мостиковые элементы могут содержать одну или несколько химических связей между двумя смежными или несмежными аминокислотами, неприродными аминокислотами, неаминокислотными группами или их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления такие химические связи могут находиться между одной или несколькими функциональными группами на смежных или несмежных аминокислотах, неприродных аминокислотах, неаминокислотных группах или их комбинациях. Мостиковые элементы могут содержать один или несколько признаков, включающих, но не ограниченных ими, амидную связь (лактам), дисульфидную связь, тиоэфирную связь, ароматическое кольцо, триазольное кольцо и углеводородную цепь. В некоторых вариантах осуществления мостиковые элементы содержат амидную связь между аминногруппой и карбоксигруппой, которые присутствуют в боковой цепи аминокислоты, неприродной аминокислоты или неаминокислотной группы. В некоторых вариантах осуществления амино- или карбокси-группы являются частью неаминокислотной группы или неприродного аминокислотного остатка. В некоторых случаях мостиковые элементы могут содержать связи, образованные между остатками, которые могут включать, но не ограничиваются ими, (S)-2-амино-5-азидовалериановую кислоту (также называемую в данном документе «X02»), (S)-2-аминогепт-6-еновую кислоту (также называемую в данном документе «X30»), (S) -2-аминопент-4-иновую кислоту (также называемую в данном документе «X31») и (S)-2-аминопент-4-еновую кислоту (также называемую в данном документе «X12»). Мостиковые элементы могут быть образованы посредством реакции циклизации с использованием реакции олефинового обмена. В некоторых случаях такие мостиковые элементы могут быть образованы между остатками X12 и X30. В некоторых вариантах осуществления мостиковый элемент содержит дисульфидную связь, образованную между двумя тиолсодержащими остатками. В некоторых вариантах осуществления мостиковый элемент содержит одну или несколько тиоэфирных связей. Такие тиоэфирные связи могут включать в себя присутствующие в цикло-тиоалкильных соединениях. Эти связи образуются в ходе химической реакции циклизации между модифицированными по N-концу хлоруксусной кислотой группами (также называемыми в данном документе «X35») и цистеином. В некоторых случаях мостиковые элементы содержат одно или несколько триазольных колец. Такие триазольные кольца могут включать, но не ограничиваются ими, кольца, образованные в результате реакции циклизации между X02 и X31. В некоторых вариантах осуществления мостиковые элементы содержат небелковые или неполипептидные группы, включающие, но не ограниченные ими, циклические кольца (включая, но не ограничиваясь ими, ароматические кольцевые структуры (например, ксилилы)). Такие мостиковые элементы могут быть введены путем взаимодействия с реагентами, содержащими много реакционно-способных галогенидов, включая, но не ограничиваясь ими, поли(бромметил)бензолы, поли(бромметил)пиридины, поли(бромметил)алкилбензолы и/или (Е)-1,4-дибромбут-2-ен. В некоторых вариантах осуществления мостиковые элементы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие структуры:
где каждый Х независимо представляет собой Н или СН, так что ни одно кольцо не содержит более 2 атомов азота; каждый Z, независимо, отсутствует или выбран из связи, NR, O, S, CH2, C(O)NR, NRC(O), S(O)vNR и NRS(O)v; каждый m, независимо, выбран из 0, 1, 2 и 3; каждый v, независимо, выбран из 1 и 2; каждый R, независимо, выбран из Н и С1-С6; и каждый мостиковый элемент соединен с полипептидом независимо выбранной связью или С1-С6-спейсером.
[0034] В некоторых вариантах осуществления полипептиды становятся макроциклическими за счет образования ковалентных связей между атомами, присутствующими в линейном полипептиде, и атомами мостикового элемента. Этот мостиковый элемент служит для химического связывания двух реакционноспособных участков на линейном полипептиде таким образом, чтобы получить циклический полипептидный продукт. Варианты осуществления настоящего изобретения включают полипептиды, циклизованные вышеуказанным образом и содержащие мостиковый элемент, содержащий ароматическое 6-членное кольцо. В этих вариантах осуществления атомы линейного полипептида, которые образуют прямые химические связи с мостиковым элементом, могут представлять собой гетероатомы (включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу) или насыщенные или ненасыщенные атомы углерода. В каждом из этих вариантов осуществления атомы боковой цепи полипептида могут быть соединены непосредственно с атомом углерода в ароматическом кольце мостикового элемента. В альтернативных формах атомы полипептидной боковой цепи могут быть связаны к насыщенной -СН2- группой, которая, в свою очередь, напрямую связана с атомом углерода в ароматическом кольце мостикового элемента. В некоторых случаях, ароматическое 6-членное кольцо в мостиковом элементе представляет собой бензол, как в следующих структурах, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2:
[0035] В альтернативных формах настоящего изобретения, ароматическое 6-членное кольцо, которое содержит мостиковый элемент, представляет собой гетероцикл и содержит один или несколько атомов азота. В этих вариантах осуществления ароматический гетероцикл может представлять собой пиридин, содержащий один атом азота в ароматическом кольце (например, любую из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0036] Ароматические гетероциклы могут, в качестве альтернативы, представлять собой пиридазин, содержащий два соседних атома азота в 1,2-ориентации в ароматическом кольце (например, любую из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0037] В других вариантах осуществления ароматический гетероцикл может представлять собой пиримидин, содержащий два атома азота в 1,3-ориентации в ароматическом кольце (например, любую из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0038] В качестве альтернативы, ароматический гетероцикл может представлять собой пиразин, содержащий два азота атома в 1,4-ориентации в ароматическом кольце (например, любую из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0039] В альтернативных формах осуществления настоящего изобретения полипептиды становятся макроциклическими в результате образования ковалентных связей между атомами линейного полипептида и атомами мостикового элемента, состоящего из гетероциклического ароматического 5-членного кольца. В этих вариантах осуществления атомы линейного полипептида, которые образуют прямые химические связи с мостиковым элементом, могут представлять собой гетероатомы (включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу) или насыщенные или ненасыщенные атомы углерода. В каждом из этих вариантов осуществления атомы боковой цепи полипептида могут быть присоединены непосредственно к атому углерода или атому азота в ароматическом кольце мостикового элемента. В альтернативных формах атомы боковой цепи полипептида могут быть присоединены к насыщенной -СН2- группе, которая, в свою очередь, непосредственно связана с атомом углерода или атомом азота в ароматическом кольце мостикового элемента. В некоторых случаях гетероциклическое ароматическое 5-членное кольцо в мостиковом элементе является 1,2,3-триазолом. В этих вариантах осуществления ароматическое кольцо может быть замещено в положениях 1 и 4 химически-активными группами линейного полипептида, которые необходимо соединить. В качестве альтернативы, 1,2,3-триазольный каркас может быть замещен в положениях 1 и 4 группами -СН2-, которые напрямую связаны с атомами линейного полипептида, которые необходимо соединить (например, любая из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0040] В других вариантах осуществления гетероциклическое ароматическое 5-членное кольцо, которое содержит мостиковый элемент, представляет собой пиразол. В этих вариантах осуществления ароматическое кольцо может быть замещено либо в положениях 1 и 3, либо в положениях 1 и 4 химически-активными группами линейного полипептида, которые необходимо соединить. В качестве альтернативы, пиразольный каркас может быть замещен либо в положениях 1 и 3, либо в положениях 1 и 4 группами -СН2-, которые напрямую связаны с атомами линейного полипептида, которые необходимо соединить (например, любая из структур, приведенных ниже, где Z может быть выбран из NH, S, O и (CH)2):
[0041] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, какое обычно понимает средний специалист в данной области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Хотя на практике или при тестировании циклических полипептидов и способов, приведенных в изобретении, могут быть использованы способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, подходящие способы и материалы описаны ниже.
Полипептиды в качестве лекарственных средств
[0042] В силу своих размеров и сложности структуры, полипептиды способны образовывать многочисленные, весьма специфические контакты со своими биологическими мишенями и могут демонстрировать высокий уровень селективности в отношении «правильной» или желаемой мишени по сравнению с близкородственной мишенью в пределах одного семейства. Нецелевые эффекты (известные также как побочные эффекты) часто обуславливают невозможность одобрения регулирующими органами высокоэффективных препаратов из-за безопасности.
[0043] Многочисленные полипептиды (включая, но не ограничиваясь ими, пептидомиметики), были превращены в эффективные лекарственные средства. К ним относятся, без ограничения, инсулин, глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1), соматостатин, вазопрессин, циклоспорин А и т.п. Терапевтический полипептид может быть идентичным природной молекуле (т.е. той, которая циркулирует в организме человека и считается «диким типом» в человеческой популяции). Во многих других случаях этот полипептид не подходит или является неоптимальным для терапевтического применения из-за короткого времени полужизни в кровотоке, что часто обусловлено метаболической нестабильностью в организме. В этих случаях используется модифицированная форма или вариант полипептида (пептидомиметик), что приводит к улучшению фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. В другом случае, полипептид, полученный из природного источника, имеет эквивалентный механизм действия и предпочтительный фармацевтический профиль и может быть использован в качестве терапевтического средства. Например, эксенатид, синтетический вариант эксендина-4, имеет биологические свойства, аналогичные свойствам человеческого глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), но улучшенные фармакокинетические свойства, и был одобрен FDA для лечения сахарного диабета II типа. В другом примере, лососевый кальцитонин (кальцитонин, выделенный из желез ультимобранхиальных желез лосося) напоминает человеческий кальцитонин, но более активен чем кальцитонин человека и может быть использован для лечения постменопаузального остеопороза, гиперкальциемии, болезни Педжета, метастаз в кости и фантомных болей конечностей.
[0044] Полипептиды обычно ограничены непероральными путями введения. Почти во всех случаях полипептиды должны быть доставлены путем инъекции, так как даже очень короткие полипептиды (например, полипептиды с 4-10 аминокислотными остатками) не способны или плохо способны проходить через клеточные мембраны, выстилающие желудочно-кишечный тракт. Для эффективной пероральной доступности препаратов, как правило, необходимо пройти через обе люминальную и базолатеральную мембраны кишечника эпителиальных клеток, чтобы войти в системный кровоток. Плохая проницаемость мембран и отсутствие пероральной биодоступности полипептидов существенно ограничивает их терапевтическое применение.
[0045] Эффективность полипептида в качестве лекарственного средства может зависеть от его протеолитической стабильности. В организме полипептиды могут модифицироваться или разлагаться под действием ферментов, что может ограничивать их эффективность в отношении взаимодействия с заданной мишенью.
[0046] Метаболическая стабильность полипептидов имеет важное значение, поскольку это связано с их общей гибкостью, внутримолекулярными колебаниями, различными внутренними динамическими процессами, а также со многими биологическими функциями. Метаболическая стабильность полипептидов может иметь решающее значение при разработке фармацевтических препаратов, влияя на параметры, такие как, но не ограниченные ими, клиренс, время полужизни и биодоступность лекарственных соединений.
[0047] Поддержание заданного уровня терапевтического полипептида в организме или кровотоке может быть затруднено из-за его выведения. Скорость выведения полипептида из организма может изменяться и должна контролироваться при рассмотрении вопроса введения терапевтических полипептидов.
[0048] В медицине сохраняется острая необходимость в ингибиторах активации комплемента или ингибиторах активности комплемента и препаратах ингибиторов, которые являются высокоактивными и высокоспецифичными.
Поиск пептидомиметиков
[0049] Пептидомиметики могут быть идентифицированы с помощью различных средств. В некоторых случаях природный пептид или последовательность, найденная в природном белке, используются в качестве отправной точки. В этих случаях исходная пептидная последовательность была выбрана, потому что известно, что она физически взаимодействует с желаемой молекулой-мишенью. Природный пептид может быть выбран, потому что он является агонистом или антагонистом для рецептора, ингибирует фермент или модулирует канал. Последовательность, находящаяся в природном белке, может быть выбрана, потому что она содержит домен, участвующий во взаимодействии с другим белком или какой-либо другой молекулой у человека или животного. Во многих случаях структурные данные о взаимодействующих белках можно получить из общедоступных баз данных (например, RCSB Protein Data Bank; H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng, G. Gilliland, T.N. Bhat, H. Weissig, I.N. Shindyalov, P.E. Bourne (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242), а определенная область белка, которая взаимодействует с мишенью, может быть идентифицирована на основе кристаллографических данных о белковом комплексе. В других случаях могут быть получены полипептиды, соответствующие различным участкам белка, и протестированы на связывание с мишенью, представляющей интерес. После идентификации вводятся химические модификации для повышения его стабильности и силы действия, а полученный в результате пептидомиметик имеет улучшенные фармакокинетические или фармакодинамические параметры.
[0050] В других случаях, полипептид выделяют одним из нескольких способов выделения полипептидных последовательностей из библиотек полипептидов, основанных на их сродстве к конкретным целевым белкам, нуклеиновым кислотам, углеводам, липидам или целым клеткам. Такие способы включают фаговый дисплей, мРНК-дисплей, рибосомный дисплей, ДНК-дисплей, ДНК-кодируемую сборку и двухгибридный скрининг, а также их модификации (см., например, Takashashi, T.T. et al. (2003). Trends in Biochem. Sci. 28(3):159-165; Kay, B.K. et al. (2001). Methods. 24:240-246; He, M and Taussig, M (2002). Briefs in Functional Genomics and Proteomics. 1(2): 204-212; Rothe, A. et al. (2006). The FASEB Journal. 20(10):1599-1610; которые все полностью включены в настоящее описание путем ссылки).
[0051] Полипептиды могут принимать трехмерные структуры, которые способны связываться с другими биологическими молекулами с определенной степенью аффинности и специфичности. Некоторые из них будут связываться с очень высокой аффинностью и специфичностью. Библиотека случайных полипептидных последовательностей будет включать молекулы с широким спектром различных трехмерных структур. Для того, чтобы выделить полипептид с конформацией, которая взаимодействует с определенным белком-мишенью, индивидуальные последовательности из библиотеки могут быть получены и протестированы или скринированы по их сродству к мишени. Однако для очень больших библиотек (>106 членов) скрининг на индивидуальные последовательности по аффинности связывания не представляется возможным. Чтобы преодолеть это ограничение, был разработан ряд методов для отбора новых полипептидов из чрезвычайно больших и сложных смесей за счет их аффинности связывания с мишенью. Поскольку предполагается, что полипептиды с высокой аффинностью связывания встречаются в популяции с очень низкой частотой, эти способы отбора полагаются на поддержание физической связи между полипептидом и генетическим материалом (обычно, нуклеиновой кислотой, такой как ДНК или РНК), кодирующим полипептид, так что отбор полипептида автоматически включает выделение нуклеиновой кислоты, кодирующей его. Нуклеиновая кислота, кодирующая отобранный полипептид, может быть амплифицирована и секвенирована, чтобы выявить последовательность обоих нуклеиновой кислоты и полипептида. В одном подходе фагового дисплея (см. Cwirla, S.E. et al. (1990). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:6378-6382; Dower W.J. и Cwirla S.E. патенты США №№ 5427908 и 5580717) каждый случайный член полипептидной библиотеки отображается на поверхности частицы бактериофага как часть слитого белка между полипептидом и одним из белков фаговой оболочки. Частица фага обеспечивает связь между полипептидом и кодирующей ДНК путем их колокализации в пределах одной физической единицы, а кодирующая ДНК может быть впоследствии амплифицирована путем инфицирования бактерий отобранным фагом. В другом подходе рибосомного дисплея (см. Kawasaki, патенты G.H.U.S. №№ 5658754 и 5643768) смесь молекул мессенджерных РНК (мРНК) транслируется in vitro таким образом, который продуцирует для каждой мРНК в смеси стабилизированный комплекс из рибосомы, мРНК и вновь синтезированного полипептида, выступающего из рибосомы. Стабилизация комплекса позволяет ему сохраняться целым, в то время как полипептиды подвергаются скринингу по связыванию с мишенью, представляющей интерес. мРНК, кодирующие отобранные полипептиды, могут быть амплифицированы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), а затем охарактеризованы, например, с помощью секвенирования.
[0052] В еще одном подходе мРНК дисплея (см. Szostak J.W. и Roberts R.W., патент США № 6258558, содержание которого включено в настоящее описание путем ссылки в полном объеме) каждая молекула мРНК в библиотеке модифицируется ковалентным добавлением пуромицин-подобного фрагмента на своем 3'-конце. Пуромицин-подобный фрагмент представляет собой аналог акцепторного стебля аминоацил-тРНК, который функционирует в качестве пептидильного акцептора и может быть добавлен к растущей полипептидной цепи путем пептидилтрансферазной активности рибосомы, транслирующей мРНК. Во время трансляции in vitro мРНК и кодируемый полипептид становятся ковалентно связаны через пуромицин-подобный фрагмент, создавая гибрид РНК-пептид. После отбора слитой молекулы путем связывания его полипептидного компонента с мишень, РНК-компонент отобранной слитой молекулы может быть амплифицирован с помощью ПЦР, а затем охарактеризован. Были разработаны несколько других способов для создания физической связи между полипептидом и кодирующей его нуклеиновой кислотой с целью облегчения отбора и амплификации (см. Yanagawa, H., Nemoto, N., Miyamoto, E., and Husimi, Y., патент США № 6361943; Nemoto, H., Miyamoto-Sato, E., Husimi, H., and Yanagawa, H. (1997). FEBS Lett. 414:405-408; Gold, L., Tuerk, C., Pribnow, D., and Smith, J.D., патенты США №№ 5843701 и 6194550; Williams, R.B., патент США № 6962781; Baskerville, S. and Bartel, D.P. (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:9154-9159; Baskerville, D.S. and Bartel, D.P., патент США № 6716973; Sergeeva, A. et al. (2006). Adv. Drug Deliv. Rev. 58:1622-1654; содержание которых включено в данное описание путем ссылки в полном объеме).
[0053] мРНК-дисплей является особенно полезным способом для создания крупных библиотек полипептидов. Соответственно, в настоящем описании предложены способы отбора полипептида (или мРНК, кодирующей полипептид), который взаимодействует с белком комплемента С5. Библиотека, как правило, содержит по меньшей мере 102 членов, более предпочтительно, по меньшей мере 106 членов и, более предпочтительно, по меньшей мере 109 членов (например, любых мРНК-полипептидных комплексов). В некоторых вариантах осуществления библиотека будет включать по меньшей мере 1012 членов или по меньшей мере 1014 членов. В общем, члены будут отличаться друг от друга, однако ожидается, что будет присутствовать некоторая степень вырожденности в любой библиотеке. Библиотека может существовать в виде одной смеси всех членов или может быть разделена на несколько пулов, содержащихся в отдельных контейнерах или лунках, каждые из которых содержат подмножество библиотеки, или библиотека может представлять собой совокупность контейнеров или лунок на планшете, причем каждый контейнер или лунка содержат только один или несколько членов библиотеки.
[0054] Каждая мРНК в библиотеке, предпочтительно, включает последовательность инициации трансляции, старт-кодон и вариабельную область, кодирующую полипептид (например, белок или короткий пептид), которая генерируется, например, случайной или полу-случайной сборкой нуклеотидов, и меняется от мРНК к мРНК в библиотеке (хотя, возможно, что в библиотеке будет некоторая степень вырожденности). Последовательность инициации трансляции, стартовый кодон и вариабельная область, кодирующая полипептид, могут быть фланкированы известными фиксированными последовательностями, которые могут быть использованы для ПЦР-амплификации мРНК, например, после отбора. Другие фиксированные последовательности, которые могут присутствовать, включают те, что соответствует последовательностям, которые кодируют аминокислоты, которые могут участвовать в химических или ферментативных сшивающих реакциях, так что после трансляции продуцируемый полипептид может быть модифицирован или дериватизирован, либо которые кодируют фиксированное удлинение С-конца, такое как полипептидный тег, который может облегчить очистку слитых пептида и мРНК.
[0055] После создания библиотеки мРНК, дериватизированной пуромицином, библиотека может быть транслирована. Полученные в результате полипептиды (например, представляемые полипептиды) будут связаны с соответствующими им мРНК, как описано в настоящем документе (например, в виде мРНК-полипептидного комплекса).
[0056] В литературе описаны многочисленные системы трансляции in vitro. Наиболее распространенные системы используют лизаты ретикулоцитов кролика, экстракты зародышей пшеницы или экстракты E. coli, которые доступны из целого ряда коммерческих источников в виде наборов (например, от Ambion, Austin, TX; Promega, Madison, WI; Novagen/EMD Chemicals, Gibbstown, NJ; Qiagen, Valencia, CA).
[0057] В отличие от фагового дисплея или других систем, которые основаны на трансляции в клетках, мРНК-дисплей может быть адаптирован к прямому получению библиотек пептидомиметиков путем выполнения трансляции in vitro с неприродными или нестандартными аминокислотами. 20 природных протеиногенных аминокислот были идентифицированы и указываются в настоящем описании однобуквенными или трехбуквенными следующими обозначениями: аспарагиновая кислота (Asp: D), изолейцин (Ile: I), треонин (Thr: Т), лейцин (Leu: L), серин (Ser: S), тирозин (Tyr: Y), глутаминовая кислота (Glu: Е), фенилаланин (Phe: F), пролин (Pro: P), гистидин (His: Н), глицин (Gly: G), лизин (Lys: К), аланин (Ala: А), аргинин (Arg: R), цистеин (Cys, C), триптофан (Trp: Вт), валин (Val: V), глутамин (Gln: Q) метионин (Met: M), аспарагин (Asn: N). Встречающиеся в природе аминокислоты существуют в своей левовращающей (L) стереоизомерной форме. Аминокислоты, упоминаемые в настоящем описании, являются L-стереоизомерами, если не указано иное.
[0058] Неприродные аминокислоты имеют боковые цепи или другие признаки, отсутствующие у 20 встречающихся в природе аминокислот, перечисленных выше, и включают, но не ограничиваются ими: N-метил-аминокислоты, N-алкил-аминокислоты MINO кислоты, альфа,альфа-замещенные аминокислоты, бета-аминокислоты, альфа-гидроксиаминокислоты, D-аминокислоты и другие неприродные аминокислоты, известные в данной области (см., например, Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; и Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361).
[0059] По существу может быть использована любая аминокислота, которая, будучи прикрепленной к соответствующей тРНК, может быть собрана в полимер с помощью природных или мутантных рибосом (см. Sando, S. et al., (2007) J. Am. Chem. Soc. 129:6180-6186; Dedkova, L. et al. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125: 6616-6617; Josephson, K., Hartman, M.C.T., and Szostak, J.W. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127:11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6353-6357; Subtelny, A.O., Hartman, M.C.T., and Szostak, J.W. (2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6131-6136; и Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972).
[0060] Когда желательно использовать неприродные аминокислоты, может быть предпочтительным использовать очищенную трансляционную систему, в которой отсутствуют эндогенные аминоацилированные тРНК (Shimizu, Y. et al. (2001) Nat. Biotech. 19:751-755; Josephson, K., Hartman, M.C.T., and Szostak, J.W. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357). Если неприродные аминокислоты используются в трансляционной системе in vitro на основе лизата или экстракта, может быть желательным истощение экстракта по эндогенным тРНК, как было описано ранее (см. Jackson, R.J., Napthine, S., and Brierley, I. (2001) RNA 7:765-773). Коммерчески доступной является система на основе очищенных трансляционных факторов из E. coli (PUREXPRESS™, New England Biolabs, Ipswich, MA). Эти системы особенно полезны в трансляции с неприродными аминокислотами для продукции пептидомиметиков.
[0061] При использовании природных аминокислот с системой трансляции in vitro на основе лизата или экстракта, трансляция зависит от ферментативного переноса аминокислот на тРНК тРНК-синтетазами, которые все являются компонентами экстрактов. В качестве альтернативы, системы трансляции in vitro, в которых используются очищенные факторы трансляции и рибосомы или обедненные по тРНК экстракты, требуют добавления аминоацилированных тРНК. В этих случаях, очищенные или синтезированные in vitro тРНК могут быть связаны с аминокислотами с использованием химических (см. Frankel, A., Millward, S.W., and Roberts, R.W. (2003) Chem. Biol. 10:1043-1050) или ферментативных процедур (Josephson, K., Hartman, M.C.T., and Szostak, J.W. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Murakami, H. et al. (2006) Nat. Methods 3:357-359).
[0062] В многочисленных публикациях описано выделение представленных на мРНК полипептидов из трансляционных комплексов, и они пригодны для использования с описанными в настоящем описании способами (Liu, R. et al. (2000). Methods Enzymol. 318:268-293; Baggio, R. et al. (2002). J. Mol. Recognit. 15:126-134; патент США № 6261804). Выделение представленных на мРНК полипептидов может быть облегчено за счет использования различных «тегов», которые включены в полипептид путем трансляции фиксированных последовательностей полипептид-кодирующей последовательности, и которые связываются с конкретными субстратами или молекулами. Многочисленные реагенты для захвата таких тегов являются коммерчески доступными, включая реагенты для захвата His-тега, FLAG-тега, тега из глутатион-S-трансферазы (GST-тега), стрептококкового тега, HSV-тега, T7-тега, S-тега, DsbA-тега, DsbC-тега, Nus-тега, Мус-тега, гемагглютининового тега (HA-тега) или Trx-тега (Novagen, Gibbstown, NJ; Pierce, Rockford, IL). Представленные на мРНК полипептиды также могут быть выделены путем связывания полиА-хвоста на мРНК с поли dT-смолой или с использованием комбинации поли А-хвоста и His-тега.
[0063] После выполнения реакция трансляции in vitro и перед стадией отбора мРНК-участок функционализированной РНК, как правило, обратно транскрибируют, получая гибридную молекулу РНК-ДНК. Это служит для защиты РНК от деградации, а также предупреждает образование вторичной структуры РНК, которая может связываться с мишенью, используемой для отбора, что привело бы к отбору несоответствующих продуктов (например, отбору РНК-аптамеров, а не полипептидных аптамеров).
[0064] После трансляции in vitro и выделения слитых полипептида и мРНК, полипептидный элемент может быть модифицирован путем внутримолекулярной или межмолекулярной сшивки, химической конъюгации, ферментативного расщепления, укорочения или удлинения с использованием дополнительных аминокислотных мономеров. Одним из способов достижения этой цели является включение неприродных аминокислот с реакционно-способными боковыми цепями в полипептиды, которые составляют библиотеку. После трансляции новосинтезированные полипептиды могут взаимодействовать с молекулами, которые специфически взаимодействуют с реакционно-способной боковой цепью включенной аминокислоты. Например, аминокислота с концевой алкиновой боковой цепью может быть включена в полипептидную библиотеку и затем введена в реакцию с азидосахаром с созданием библиотеки представляемых полипептидов с сахарами, присоединенными к алкинильным боковым цепям (Josephson, K., Hartman, M.C.T., and Szostak, J.W. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735). Для такой посттрансляционной конъюгации может быть использовано множество реакционно-способных боковых цепей, включая амины, карбоксильные группы, азиды, концевые алкины, алкены и тиолы.
[0065] Одна особенно полезная модификация основана на сшивке аминокислот с образованием циклических структур. Циклические области в полипептиде содержат жесткий домен, который снижает конформационную гибкость и степень свободы вращения, что приводит к очень высокой аффинности связывания с белками-мишенями. Ряд способов циклизации полипептида доступен специалистам в данной области и включен в настоящее описание путем ссылки. Как правило, для получения циклической молекулы используют химическую реакционную способность отдельных аминокислотных боковых цепей и/или карбокси- или амино-концов полипептида для сшивки двух участков полипептида. В одном способе, тиольную группу остатка цистеина сшивают с другим остатком цистеина с образованием дисульфидной связи. В некоторых вариантах осуществления тиольные группы остатков цистеина реагируют с бромметильными группами молекул поли(бромметил)бензола с образованием стабильных связей (см. Timmerman, P. et al., (2005) ChemBioChem 6:821-824, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки во всей полноте). Молекулы поли(бромметил)бензола по настоящему изобретению могут включать в себя, но не ограничиваются ими, 1,2-бис(бромметил)бензол, 1,3-бис(бромметил)бензол и 1,4-бис(бромметил)бензол. Молекулы бис, трис- и тетракис-(бромметил)бензола, например, может использоваться для создания мостиковых элементов с целью получения полипептидов с одной, двумя или тремя петлями, соответственно. Бромметильные группы молекулы поли(бромметил)бензола могут быть расположены на бензольном кольце на смежных кольцевых атомах углерода (орто- или о-положение), с кольцевым атомом углерода, разделяющим две группы (мета- или м-положение) или на противоположных кольцевых атомах углерода (пара- или п-положение). В некоторых вариантах осуществления м-бис(бромметил)бензол (также называемый в настоящем описании м-дибромксилолом) используется для образования циклических полипептидов. В некоторых вариантах осуществления о-бис(бромметил)бензол (также называемый в настоящем описании о-дибромксилолом) или п-бис(бромметил)бензол (также называемый в настоящем описании п-дибромксилолом) используются для образования циклических полипептидов. В некоторых вариантах осуществления тиольные группы остатков цистеина вступают в реакцию с другими реагентами, содержащими одну или несколько бром-функциональных групп с образованием стабильных связей. Такие реагенты могут включать в себя, но не ограничиваются ими, поли(бромметил)пиридин (включая, но не ограничиваясь этим, 2,6-бис(бромметил)пиридин), поли(бромметил)алкилбензол (включая, но не ограничиваясь этим, 1,2-бис(бромметил)-4-алкилбензол) и/или (Е)-1,4-дибромбут-2-ен).
[0066] В еще одном иллюстративном способе боковую цепь аминогруппы и концевую аминогруппу сшивают с дисукцинимидилглутаратом (см. Millward, S.W. et al., J. Am. Chem. Soc. 127:14142-14143, 2005). В других подходах циклизация осуществляется путем формирования тиоэфирной связи между двумя участками на полипептиде (см. Timmerman, P. et al., (2005) ChemBioChem 6:821-824; включенную в данный документ путем ссылки во всей полноте). Ферментативный способ основан на реакции между (1) цистеином и (2) дегидроаланиновой или дегидробутириновой группой, катализируемой лантибиотикосинтетазой, с образованием тиоэфирной связи (см. Levengood, M.R. and Van der Donk, W.A., Bioorg. and Med. Chem. Lett. 18:3025-3028, 2008). Дегидро-функциональная группа также может быть создана химическим путем за счет окисления содержащих селен боковых цепей аминокислот, включенных во время трансляции (см. Seebeck, F.P. and Szostak, J.W. J. Am. Chem. Soc. 2006).
[0067] Чтобы выделить комплексы, представляющие желаемые полипептиды, может быть проведена стадия селекции партиями с использованием библиотеки слитых мРНК-полипептидов (также указываемой в настоящем описании как библиотека мРНК-дисплея), которая создана с использованием вышеописанных способов, и которая может быть подвергнута (или нет) посттрансляционной модификации (например, циклизации полипептидов, как описано выше).
[0068] Как правило, С5 конъюгируют с твердым субстратом, таким как агароза или синтетические полимерные шарики. Существует множество способов иммобилизации C5 на твердой подложке. В одном особенно предпочтительном способе, С5 конъюгируют с биотином, а стрептавидиновые шарики используются для иммобилизации белка. Шарики, содержащие иммобилизованный С5, смешивают с библиотекой мРНК-дисплея и инкубируют при определенных условиях (например, при определенных температуре, ионной силе, содержании двухвалентных катионов и конкурирующих связывающих молекулах), которые позволяют определенным членам библиотеки связываться с мишенью. В качестве альтернативы, биотинилированный фермент может присутствовать свободным в растворе, и после связывания с соответствующим полипептидом слитые молекулы мРНК и полипептида, связавшиеся с C5, захватываются соответствующим образом модифицированными шариками.
[0069] Условия связывания можно варьировать, для того чтобы поменять жесткость отбора. Например, могут быть добавлены низкие концентрации конкурентного связывающего агента, чтобы гарантировать, что отобранные полипептиды имеют относительно более высокую аффинность. В качестве альтернативы, может быть выбрано очень короткое время инкубации, так чтобы отобрать только полипептиды с высокими значениями kon (скорости ассоциации). Таким образом, условия инкубации играют важную роль в определении свойств отобранных полипептидов. Также может использоваться отрицательная селекция. В этом случае, проводят селекцию, чтобы удалить полипептиды со сродством к подложке, с которой связана мишень (например, Сефарозой), путем взаимодействия библиотеки с субстратными шариками без белка-мишени. Эта стадия может удалить мРНК и кодируемые ими полипептиды, которые не являются специфичными к белку-мишени. Доступны многочисленные ссылки, описывающие, как проводить эксперименты по отбору. (См., например, патент США № 6258558, Smith, G.P. and Petrenko, V.A., (1997) Chem. Rev. 97:391-410; Keefe, A.D. and Szostak, J.W. (2001) Nature 15:715-718; Baggio, R. et al. (2002) J. Mol. Recog. 15:126-134 и Sergeeva, A. et al. (2006) Adv. Drug Deliv. Rev. 58:1622-1654; содержание которых полностью включено в данный документ путем ссылки).
[0070] Ожидается, что частота, с которой связывающие молекулы присутствуют в библиотеке случайных последовательностей, будет очень низкой. Таким образом, на начальной стадии отбора очень немногие полипептиды, отвечающие критериям отбора (и связанные с ними мРНК), должны быть выделены. Как правило, отбор повторяют с мРНК, отобранными в первом раунде отбора. Это осуществляют с использованием ПЦР для амплификации мРНК или соответствующих кДНК, отобранных в первом раунде, с последующей транскрипцией in vitro, чтобы получить новую библиотеку мРНК. Используют ПЦР-праймеры, соответствующие 5'- и 3'-концами мРНК в библиотеке. Как правило, 5'-праймер будет выступать в 5'-направлении от конца мРНК, так что бактериальный промотор, такой как Т7-промотор, будет добавляться к 5'-концу каждой амплифицированной молекулы. После амплификации двухцепочечная ДНК может быть использована в реакции транскрипции in vitro для создания мРНК для последующего цикла отбора.
[0071] Процесс отбора, как правило, включает в себя ряд раундов или циклов, в которых пул выбранных молекул постадийно обогащается по определенному набору последовательностей в конце каждого раунда. Условия отбора могут быть одинаковыми для каждого раунда, или условия могут меняться, например, с целью повышения жесткости отбора в последующих раундах. Ход отбора может контролироваться с использованием изотопно-меченых аминокислот, таких как 35S-метионин. Измеряют количество радиоактивно меченого полипептида, связанного с мишенью в каждом раунде, и постепенное накопление выделенной радиоактивной метки свидетельствует о прогрессирующем обогащении молекулами РНК, кодирующими полипептиды, имеющими сродство с мишенью. После любого раунда, продукты ПЦР могут быть клонированы и секвенированы. Как правило, клонирование и секвенирование выполняется после раунда, в котором заметное (например, >2% относительно фона для шариков, не имеющих иммобилизованного C5) количество радиоактивно меченого полипептида выделяется в связанном с мишенью пуле. Последовательности, которые присутствуют в нескольких выделенных образцах, потенциально кодируют полипептиды, которые специфически связываются с мишенью. В альтернативном варианте может быть выполнено высокопроизводительное секвенирование тысяч клонов после первого или последующих раундов. Последовательности, частота встречаемости которых увеличивается между раундами, например, третьим и четвертым, являются потенциально кодирующими полипептиды, которые специфически связываются с мишенью. Полипептид, кодируемый любой последовательностью, может быть транслирован или синтезирован, и протестирован на сродство связывания с исходным белком-мишенью, используемым в отборе.
[0072] Библиотеки и способы по настоящему изобретению могут быть использованы для оптимизации функции или свойств полипептида. В одном подходе используется мутагенная ПЦР (Keefe, A.D. and Szostak, J.W. (2001). Nature 15:715-718) для введения изменчивости последовательностей в библиотеку после обогащения популяции полипептидами с определенным уровнем аффинности связывания. В качестве альтернативы, единственная последовательность РНК, кодирующая полипептид с определенными свойствами связывания, может быть реплицирована, но с определенным уровнем мутаций, или может быть проведена мутагенная ПЦР, чтобы получить пул мутантных молекул. Ожидается, что после in vitro трансляции полученная смесь молекул мРНК из такого пула будет кодировать полипептиды с улучшенной, аналогичной или сниженной аффинностью по сравнению с исходной последовательностью, и селекция, проведенная на мРНК из такого пула, может, как ожидается, идентифицировать полипептиды с улучшенной аффинностью, если во время селекции используется соответствующий режим жесткости отбора.
[0073] Во втором подходе проводят направленную оптимизацию. Последовательность, кодирующую полипептид с установленным связывающими или функциональными свойствами, подвергают сайт-направленному мутагенезу, в результате чего образуется набор последовательностей, причем каждая последовательность имеет один кодон, замененный, например, кодоном аланина. Количество последовательностей в наборе равно числу аминокислотных остатков, которые должны быть мутированы. После трансляции in vitro полипептидный продукт каждого «аланин-сканирующего» мутанта проверяется на наличие связывающих или функциональных свойств. Участки, в которых аланиновая замена влияет на связывание или функцию полипептида, считаются критическими остатками. Аналогичным образом может быть выполнено N-метил-сканирование, так что каждый остаток заменяют на N-метильные производные, и могут быть идентифицированы позиции в полипептидной цепи, допускающие N-метильные замены.
[0074] В качестве альтернативы, последовательности могут быть объединены, подвергнуты одному или нескольким циклам селекции с высокой жесткостью отбора, и выделен пул последовательностей, представляющих полипептиды с высокой аффинностью связывания. Критические остатки определяют после секвенирования выделенной ДНК как те, которые не могут быть заменены остатком аланина без потери активности. После идентификации критических остатков получают пул молекул мРНК, кодирующих широкий спектр природных (или неприродных) аминокислот в каждой из критических позиций. С полученным пулом проводят один или несколько раундов селекции высокой жесткости (с соответствующей смесью тРНК, несущих природные или неприродные аминокислоты), и последовательности, представляющие полипептиды с высокой аффинностью связывания, выделяют после трансляции in vitro. Таким образом, может быть идентифицирован оптимальный полипептид. Поскольку оптимальная последовательность необязательно может быть идентифицирована путем объединения оптимальных остатков в отдельных участках, полезно проводить тестирование мутаций в нескольких сайтах в комбинации друг с другом.
[0075] Оба аланиновое и N-метильное сканирование могут также выполняться с использованием подходов химического синтеза, таких как твердофазный синтез полипептидов (см., например, Coin, I et al. (2007); Nature Protocols 2(12):3247-56, содержание которой полностью включено в данный документ путем ссылки).
[0076] После идентификации пула, популяции или подмножества полипептидов можно провести их оценку в отношении терапевтического или диагностического применения, включая улучшенные фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства.
[0077] В одном варианте осуществления полипептиды оценивают по одной или нескольким из аффинности связывания с мишенью, активности в биохимических или клеточных анализах, устойчивости к действию протеаз, in vitro или in vivo прохождению в клетки, свойствам, относящимся к пригодности для использования в качестве фармацевтического средства, таким как связывание с белками плазмы, метаболизм (в микросомах, гепатоцитах или плазме), ингибирование P-гликопротеина (PGP) и ингибирование цитохрома Р450. Полипептиды по настоящему изобретению могут также тестироваться по пероральной биодоступности, токсичности, ингибированию продукта Ether-a-go-go-связанного гена человека (HERG), времени полужизни в крови, другим фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам и эффективности в животных моделях болезней.
Полипептиды по изобретению
[0078] В соответствии с настоящим изобретением, после идентификации одного полипептида или пула потенциальных полипептидных молекул, они могут пройти через один или несколько раундов оптимизации соотношения структуры и активности (SAR) с использованием стандартных химических методов и методов полипептидного синтеза. Такая оптимизация может включать в себя исключение заряженных полярных боковых цепей (Asp, Glu, Arg, Lys), которые могут препятствовать проникновению в клетки, исключение боковых цепей, которые ускоряют метаболизм пептида (Tyr, Met, Trp, Cys), улучшение растворимости, сокращение ненужного молекулярного веса, исключение вращающихся связей и изменение липофильности.
[0079] В одном варианте осуществления целью настоящего изобретения является создание циклических пептидомиметиков, разработанных, чтобы быть метаболически стабильными, проникающими в клетки и/или перорально доступными.
Аминокислотные варианты
[0080] Используемый в настоящем описании термин «аминокислота» включает остатки природных аминокислот, а также неприродные аминокислоты. Этот термин также включает в себя аминокислоты, несущие обычную аминозащитную группу (например, ацетил или бензилоксикарбонил), а также природные и неприродные аминокислоты, защищенные на карбоксиконце (например, в виде (C1-C6)алкильного, фенильного или бензильного эфира или амида, или в виде альфа-метилбензиламида). Другие подходящие амино- и карбокси-защитные группы известны специалистам в данной области техники (см., например, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., и документы, приведенные в них). Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут также включать модифицированные аминокислоты.
[0081] Неприродные аминокислоты, полезные для оптимизации полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту, 1-амино-2,3-гидро-1H-инден-1-карбоновую кислоту, гомолизин, гомоаргинин, гомосерин, 2-аминоадипиновую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, бета-аланин, аминопропионовую кислоту, 2-аминомасляную кислоту, 4-аминомасляную кислоту, 5-аминовалериановую кислоту, 5-аминокапроновую кислоту, 6-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминоизомасляную кислоту, 3-аминоизомасляную кислоту, 2-аминопимелиновую кислоту, десмозин, 2,3-диаминопропионовую кислоту, N-этилглицин, N-этиласпарагин, гомопролин, гидроксилизин, алло-гидроксилизин, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, изодесмозин, алло-изолейцин, N-метилпентилглицин, нафтилаланин, орнитин, пентилглицин, тиопролин, норвалин, трет-бутилглицин, фенилглицин, азатриптофан, 5-азатриптофан, 7-азатриптофан, 4-фторфенилаланин, пеницилламин, саркозин, гомоцистеин, 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклобутанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклогексанкарбоновую кислоту, 4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту, (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовую кислоту, циклопентилглицин, циклогексилглицин, циклопропилглицин, η-ω-метиларгинин, 4-хлорфенилаланин, 3-хлортирозин, 3-фтортирозин, 5-фтортриптофан, 5-хлортриптофан, цитруллин, 4-хлор-гомофенилаланин, гомофенилаланин, 4-аминометил-фенилаланин, 3-аминометил-фенилаланин, октилглицин, норлейцин, транексамовую кислоту, 2-аминовалериановую кислоту, 2-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминокаприловую кислоту, 2-аминопеларгоновую кислоту, 2-аминокаприновую кислоту, 2-аминоундекановую кислоту, 2-аминолауриновую кислоту, аминовалериановую кислоту и 2-(2-аминоэтокси)уксусную кислоту, пипеколиновую кислоту, 2-карбоксиазетидин, гексафторлейцин, 3-фторвалин, 2-амино-4,4-дифтор-3-метилбутанкарбоновую кислоту, 3-фторизолейцин, 4-фторизолейцин, 5-фторизолейцин, 4-метилфенилглицин, 4-этилфенилглицин, 4-изопропилфенилглицин, (S)-2-амино-5-азидовалериановую кислоту (также называемую в настоящем описании «Х02»), (S)-2-аминогепт-6-еновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X30»), (S)-2-аминопент-4-иновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X31»), (S)-2-аминопент-4-еновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X12»), (S)-2-амино-5-(3-метилгуанидино)валериановую кислоту, (S)-2-амино-3-(4-(аминометил)фенил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(3-(аминометил)фенил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-4-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)масляную кислоту, (S)-лейцинол, (S)-валинол, (S)-трет-лейцинол, (R)-3-метилбутан-2-амин, (S)-2-метил-1-фенилпропан-1-амин и (S)-N,2-диметил-1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амин, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)пропионовую кислоту и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)масляную кислоту и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)масляную кислоту, 2-(2'-метоксифенил)-2-аминоуксусную кислоту, тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту и их стереоизомеры (включая, но не ограничиваясь ими, D и L-изомеры).
[0082] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, фторированные аминокислот, в которых один или несколько связанных с углеродных атомов водорода замещены фтором. Число включенных атомов фтора может находиться в диапазоне от 1 до всех атомов водорода включительно. Примеры таких аминокислот включают, но не ограничиваются ими, 3-фторпролин, 3,3-дифторпролин, 4-фторпролин, 4,4-дифторпролин, 3,4-дифторпролин, 3,3,4,4-тетрафторпролин, 4-фтортриптофан, 5-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры.
[0083] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются теми, которые являются двухзамещенными по α-углероду. К ним относятся аминокислоты, в которых два заместителя на α-углероде являются одинаковыми, например, α-аминоизомасляная кислота и 2-амино-2-этилмасляная кислота, а также те, в которых заместители разные, например, α-метилфенилглицин и α-метилпролин. Кроме того, заместители на α-углероде могут быть объединены, образуя кольцо, например, 1-аминоциклопентанкарбоновая кислота, 1-аминоциклобутанкарбоновая кислота, 1-аминоциклогексанкарбоновая кислота, 3-аминотетрагидрофурин-3-карбоновая кислота, 3-аминотетрагидропиран-3-карбоновая кислота, 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновая кислота, 3-аминопирролидин-3-карбоновая кислота, 3-аминопиперидин-3-карбоновая кислота, 4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота и их стереоизомеры.
[0084] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, аналоги триптофана, в которых индольная система заменяется другой 9- или 10-членной бициклической системой, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S. Каждая кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной. Кольцевая система может быть замещена 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями по любому замещаемому атому. Каждый заместитель независимо выбран из H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRRʹ, оксо-, OR, NRRʹ. Каждый R и Rʹ независимо выбраны из Н, С1-С20-алкила, C1-С20-алкил-O-C1-20-алкила.
[0085] В некоторых вариантах осуществления аналоги триптофана (также указываемые в настоящем описании как «триптофановые аналоги»), которые могут быть использованы при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 5-фтортриптофан [(5-F)W], 5-метил-О-триптофан [(5-MeO)W], 1-метилтриптофан [(1-Ме-W) или (1-Me),W], D-триптофан (D-Trp), азатриптофан (включая, но не ограничиваясь ими, 4-азатриптофан, 7-азатриптофан и 5- азатриптофан) 5-хлортриптофан, 4-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры. За исключением случаев, где указано иное, термин «азатриптофан» и его сокращение «azaTrp», используемое в настоящем описании, относятся к 7-азатриптофану.
[0086] Модифицированные аминокислотные остатки, полезные при оптимизации полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, те, которые химически блокированы, обратимо или необратимо, или химически модифицированы по своей N-концевой аминогруппе или группе боковой цепи, или химически модифицированы по амидному каркасу, например, N-метилированы; стереоизомеры или остатки D (неприродных аминокислотам) и L (природных аминокислот), в которых функциональные группы боковой цепи химически модифицированы в другую функциональную группу. Например, модифицированные аминокислоты включают в себя, без ограничения, метионинсульфоксид; метионинсульфон; бета-метиловый эфир аспарагиновой кислоты, модифицированную аспарагиновую кислоту; N-этилглицин, модифицированный глицин; или аланин-карбоксамид и модифицированный аланин. Неприродные аминокислоты могут быть приобретены у компании Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Torrance, CA) или у других поставщиков. Неприродные аминокислоты могут дополнительно включать в себя любые из тех, которые перечислены в таблице 2 патентной публикации США US 2011/0172126, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
[0087] В некоторых вариантах осуществления аминокислотные последовательности полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению могут содержать только природные аминокислоты. Хотя в данной области техники известно, что термины пептиды, полипептиды и/или их фрагменты подразумевают относительный размер, эти термины в контексте настоящего изобретения не следует рассматривать как ограничивающие по размеру различные молекулы на основе полипептидов, приведенные в настоящем описании, и которые охвачены данным изобретением, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления полипептиды могут содержать как встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе и/или модифицированные аминокислоты, или могут исключительно состоять из не встречающихся в природе аминокислот.
Полипептидные варианты
[0088] Согласно настоящему изобретению любая молекула на основе аминокислот (природная или неприродная) может быть названа «полипептидом», и этот термин охватывает «пептиды», «пептидомиметики» и «белки». Полипептиды также входят в категорию белков и традиционно считается, что они имеют размер от примерно 4 до примерно 50 аминокислот. Дипептиды, имеющие два аминокислотных остатка, относятся к категории полипептидов, так же как трипептиды (полипептиды, содержащие три аминокислоты). Полипептиды больше примерно 50 аминокислот обычно называют «белками». Последовательности полипептидов могут быть линейными или циклическими. Например, циклический полипептид может быть получен при образовании или может быть результатом образования дисульфидных связей между двумя остатками цистеина в последовательности. Полипептид может быть циклизован через карбоксиконец, аминоконец или через любую другую удобную точку присоединения, такую как, например, сера в цистеине или любой боковой цепи аминокислотного остатка или другая связь, включающая, но не ограниченная этим, малеимидную связь, амидную связь, сложноэфирную связь, простую эфирную связь, тиоэфирную связь, гидразоновую связь или ацетамидную связь. В некоторых вариантах осуществления циклические полипептиды образуются, когда молекула действует в качестве мостикового элемента для соединения двух или большего числа областей полипептида.
[0089] Термин «вариант аминокислотной последовательности» относится к полипептидам с некоторыми отличиями в их аминокислотных последовательностях по сравнению с исходной, эталонной или нативной последовательностью. Варианты аминокислотных последовательностей могут иметь замены, делеции и/или инсерции в определенных положениях в пределах аминокислотной последовательности. Как правило, варианты будут иметь по меньшей мере около 70% гомологии с нативной или исходной последовательностью, и, предпочтительно, они будут по меньшей мере примерно на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере примерно на 90% гомологичны нативной или исходной последовательности.
[0090] «Гомология» в отношении аминокислотных последовательностей определяется как процент остатков в аминокислотной последовательности-кандидате, которые идентичны остаткам во второй аминокислотной последовательности после выравнивания последовательностей и введения разрывов, если это необходимо для достижения максимального процента гомологии. Способы и компьютерные программы для выравнивания хорошо известны в данной области техники. Понятно, что гомология зависит от вычисления процента идентичности, но может различаться по величине из-за разрывов и штрафов, учитываемых в вычислениях.
[0091] Под «гомологами» в отношении аминокислотных последовательностей подразумевают соответствующую последовательность из другого биологического вида, имеющую существенную идентичность со второй последовательностью второго вида.
[0092] «Аналоги» означает включение вариантов аминокислотных последовательностей, которые отличаются изменением одной или нескольких аминокислот, например, заменой, добавлением или делецией аминокислотных остатков, которые все еще сохраняют одно или несколько из свойств родительского или исходного полипептида.
[0093] Настоящее изобретение предусматривает несколько типов композиций, которые включают полипептиды, включая варианты и производные. К ним относятся замещенные, инсерционные, делеционные и ковалентные варианты и производные. Термин «производное» используется в качестве синонима термина «вариант» и относится к молекуле, которая была модифицирована или изменена любым образом относительно эталонной или исходной молекулы.
[0094] Таким образом, в настоящее изобретение включены полипептиды, содержащие замены, вставки и/или добавления, делеции и ковалентные модификации. Например, последовательности тегов или аминокислоты, такие как один или несколько лизинов, могут быть добавлены к полипептидным последовательностям по изобретению (например, на N- или С-конце). Последовательности тегов могут быть использованы для очистки или определения местоположения полипептида. Лизины могут быть использованы для увеличения растворимости полипептида или для обеспечения сайт-специфичных модификаций, таких как, но не ограниченных ими, биотинилирование или ПЭГилирование. В некоторых случаях полипептиды могут быть дестиобиотинилированы. Используемый в настоящем описании, полипептид, который является дестиобиотинилированным, может содержать молекулу дестиобиотина (Dtb), конъюгированную с эпсилон-аминогруппой остатка лизина. Такие лизиновые остатки могут являться в некоторых случаях С-концевыми остатками. В качестве альтернативы, аминокислотные остатки, расположенные на карбокси- и амино-концевых участках аминокислотной последовательности полипептида, необязательно, могут быть удалены, что дает укороченные последовательности. Некоторые аминокислоты (например, С-концевые или N-концевые остатки) могут в альтернативном варианте быть удалены в зависимости от предполагаемого использования последовательности, как, например, экспрессии последовательности в виде части более крупной последовательности, которая является растворимой или связанной с твердой подложкой.
[0095] «Замещенные варианты» в отношении полипептидов представляют собой те, в которых по меньшей мере один аминокислотный остаток в нативной или исходной последовательности удален, и на его место вставлена другая аминокислота. Эти замены могут быть одиночными, когда замещена только одна аминокислота в молекуле, или они могут быть множественными, когда две или большее число аминокислот замещены в одной молекуле.
[0096] В настоящем описании термин «консервативная аминокислотная замена» относится к замене аминокислоты, которая обычно присутствует в последовательности, другой аминокислотой, имеющей аналогичные размер, заряд или полярность. Примеры консервативных замен включают замену неполярного (гидрофобного) остатка, такого как изолейцин, валин и лейцин, другим неполярным остатком. Аналогично, примеры консервативных замен включают замену одного полярного (гидрофильного) остатка другим, такую как между аргинином и лизином, между глутамином и аспарагином, и между глицином и серином. Кроме того, замена основного остатка, такого как лизин, аргинин или гистидин, на другой, или замена одного кислотного остатка, такого как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, на другой кислотный остаток, являются дополнительными примерами консервативных замен. Примеры неконсервативных замен включают замену неполярного (гидрофобного) аминокислотного остатка, такого как изолейцин, валин, лейцин, аланин, метионин, на полярный (гидрофильный) остаток, такой как цистеин, глутамин, глутаминовая кислота или лизин, и/или замену полярного остатка на неполярный остаток.
[0097] «Изостерами» являются две или несколько молекул, которые демонстрируют некоторое сходство биологических свойств в результате содержания одинакового числа общих или валентных электронов в одинаковом расположении, и которые состоят из разных атомов, необязательно, с одинаковым числом атомов. Существует два класса изостер - классические и неклассические. Классические изостеры имеют одинаковое число атомов и/или одинаковое число валентных электронов, тогда как неклассические изостеры представляют собой молекулы, которые дают аналогичный биологический эффект in vivo, но не имеют одинакового числа атомов и/или валентных электронов.
[0098] Согласно настоящему изобретению «изостеры пептидной связи» определяются как изостеры, обладающие свойствами, напоминающими пептидную связь. Изостеры пептидной связи могут быть линейного типа, включая по меньшей мере одну замену пептидной связи, или могут быть циклическими и включают функцию карбоновой кислоты и амина. Такая замена может являться любым фрагментом, который улучшает физико-химические, структурные или функциональные свойства молекулы. Замена пептидной связи может увеличить метаболическую стабильность полипептидов и уменьшить или увеличить гибкость. Изостерами пептидной связи, описанными в настоящем описании, могут быть изостеры моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, секста-, септа-, окта-, нона- или дека-пептидной связи, что означает, что по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 пептидных связей могут быть заменены. Неограничивающие примеры линейных изостер дипептидной связи для амидных (пептидных) связей включают тиоамид, сульфаниламид, сульфонат, фосфонамид, фосфонат, фосфотиоат, фосфинат, алкан, 1- или 2-гидроксиэтилен, дигидроксиэтилен, C-C одинарную связь (алкан), C-C двойную связь (алкен), C-C тройную связь (алкин), C-O связь (метиленоксид), O-N или N-O связь, (метиленамино), триазол, гидразид, мочевину, кетон, уретановую связь, (ди)галогеналкен, метиленмеркапто, метиленамино, трифторэтиламино, гидразид, амидоксид и другие, известные специалистам в данной области.
[0099] Изостеры пептидной связи могут также быть циклическими молекулами, которые несут аминогруппу и карбоксигруппу. Неограничивающие примеры циклических изостер пептидной связи с различными размерами колец включают карбациклы, азациклы и оксациклы. Азациклы могут быть основаны на алкалоидном ядре, которое образует изостеру с бициклической структурой. Пример азациклической изостеры включает изостеру на основе триазольного кольца, образуемого в результате катализируемого медью азид-алкинового циклоприсоединения. Циклические изостеры пептидной связи, описанные в настоящем описании, могут быть циклическими изостерами би-, три-, тетра-, пента-, секста-, септа, окта-, нона-, дека-пептидов.
[00100] «Инсерционные варианты» в отношении полипептидов представляют собой варианты с одной или несколькими аминокислотами, вставленными в непосредственной близости с аминокислотой в определенном положении в нативной или исходной последовательности. «В непосредственной близости» с аминокислотой означает соединенное с альфа-карбокси или с альфа-амино функциональной группой аминокислоты.
[00101] «Делеционные варианты» в отношении полипептидов, представляют собой варианты с одной или несколькими аминокислотами, удаленными в нативной или исходной аминокислотной последовательности. Как правило, делеционные варианты будут иметь одну или несколько аминокислот, удаленных в определенной области молекулы.
[00102] «Укороченные варианты» в отношении полипептидов представляют собой варианты с одной или несколькими аминокислотами в нативной или исходной аминокислотной последовательности, удаленными с любого конца полипептида.
[00103] Согласно настоящему изобретению полипептиды могут быть модифицированы путем добавления одной или нескольких соединительных групп. В некоторых вариантах осуществления полипептиды могут быть введены в комбинации с одной или несколькими дополнительными молекулами.
[00104] Используемый в настоящем описании термин «конъюгат» относится к любой молекуле или фрагменту, соединенными с другой молекулой. В настоящем изобретении, конъюгаты могут быть на полипептидной (аминокислотной) основе или нет. Конъюгаты могут содержать липиды, низкомолекулярные соединения, РНК, ДНК, полипептиды, полимеры или их комбинации. Функционально, конъюгаты могут служить в качестве направляющих молекул или могут служить в качестве полезной нагрузки, которая должна быть доставлена в клетку, орган или ткань. Конъюгаты, как правило, представляют собой ковалентные модификации, внесенные в результате реакции целевых аминокислотных остатков или концов полипептида с органическим дериватизирующим агентом, который способен вступать в реакцию с выбранными боковыми цепями или концевыми остатками. Такие модификации известны обычному специалисту в данной области техники и выполняются без излишних экспериментов.
[00105] Процесс конъюгации может включать в себя ПЭГилирование, липидизацию, добавление альбумина, биотинилирование, дестиобиотинилирование, добавление других полипептидных хвостов или пересадку на Fc-домены антител, CDR-области интактных антител или домены антител, полученные любым образом. Конъюгат может включать в себя якорные молекулы («якори»), включающие холестеринолеатную группу, холестеринлауратную группу, α-токоферольную группу, фитольную группу, олеатную группу или ненасыщенную холестеринэфирную группу или липофильное соединение, выбранное из ацетанилидов, анилидов, аминохинолинов, бензгидрильных соединений, бензодиазепинов, бензофуранов, каннабиноидов, циклических полипептидов, дибензазепинов, гликозидов наперстянки, алкалоидов спорыньи, флавоноидов, имидазолов, хинолина, макролидов, нафталинов, опиатов (таких как, но не ограниченных ими, морфины или другие психоактивные вещества), оксазинов, оксазолов, фенилалкиламинов, пиперидинов, полициклических ароматических углеводородов, пирролидинов, пирролидинонов, стильбенов, сульфонилмочевин, сульфонов, триазолов, тропанов и алкалоидов барвинка.
[00106] Используемый в настоящем описании термин «ковалентное производное» в отношении полипептида включает в себя модификацию нативного или исходного полипептида органическим белковым или небелковой дериватизирующим агентом и/или посттрансляционную модификацию. Ковалентные модификации традиционно добавляются путем реакции целевых аминокислотных остатков полипептида с органическим дериватирующим агентом, который способен вступать в реакцию с выбранными боковыми цепями или концевыми остатками, или путем использования механизмов посттрансляционных модификаций, которые функционируют в выбранных рекомбинантных клетках-хозяевах. Полученные ковалентные производные могут быть использованы в программах, направленных на выявление остатков, важных для биологической активности, для иммунологического анализа или для получения антител к белку для иммуноаффинной очистки рекомбинантного белка. Такие модификации известны обычному специалисту в данной области техники и выполняются без излишних экспериментов.
[00107] Некоторые посттрансляционные модификации являются результатом действия рекомбинантных клеток-хозяев на экспрессированный полипептид. Глутаминильный и аспарагинильный остатки можно деамидировать с образованием соответствующих глутамильных и аспартильных остатков. В альтернативном варианте эти остатки можно деамидировать в слабокислых условиях. Любая форма этих остатков может присутствовать в полипептидах, полученных в соответствии с настоящим изобретением.
[00108] Другие посттрансляционные модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп тирозинильного, серильного или треонильного остатков, метилирование альфа-аминогрупп лизина, аргинина и боковых цепей гистидина (Creighton, T. E., Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86).
[00109] Ковалентные модификации специально включают соединение небелковых полимеров с полипептидами по настоящему изобретению. Небелковые полимеры могут включать гидрофильный синтетический полимер, то есть полимер иначе не встречается в природе. Однако полимеры, которые существуют в природе и продуцируются рекомбинантными или in vitro способами являются полезными, поскольку представляют собой полимеры, которые выделены из природного окружения. Гидрофильные поливинильные полимеры входят в объем настоящего изобретения, например, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. Эти полипептиды могут быть связаны с различными небелковыми полимерами, такими как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль или полиоксиалкилены посредством способа, изложенного в патентах США №№ 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 или 4179337.
[00110] «Признаки» в отношении полипептидов определяются как компоненты молекулы на основе индивидуальных аминокислотных последовательностей. Признаки полипептида по настоящему изобретению, включают форму поверхности, местные конформационные формы, складки, петли, полупетли, домены, полудомены, сайты, концы или любую их комбинацию.
[00111] При использовании в настоящем описании в отношении полипептидов термин «складка» относится к получающейся конформации аминокислотной последовательности после минимизации энергии. Складка может возникнуть на вторичном или третичном уровне процесса сворачивания полипептида. Примеры складок вторичного уровня включают бета-листы и альфа-спирали. Примеры третичных складок включают домены и области, образованные за счет агрегации или разделения физико-химически отличающихся областей. Области, образованные таким образом, включают в себя гидрофобные и гидрофильные карманы и т.п.
[00112] Используемый в настоящем описании термин «изгиб» в отношении конформации белка означает изгиб, который меняет направление полипептидной цепи и может включать один, два, три или большее число аминокислотных остатков.
[00113] В настоящем описании, когда речь идет о полипептидах, термин «петля» относится к структурному признаку полипептида, который может служить для изменения направления основной цепи полипептида на противоположное. Если петля находится в полипептиде и изменяет только направление основной цепи, она может включать в себя четыре или большее число аминокислотных остатков. Oliva и др. выделили по меньшей мере 5 классов белковых петель (Oliva, B. et al., J Mol Biol. 1997 Mar 7;266(4):814-30; содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки). Петли могут быть открытыми или замкнутыми. Замкнутые или «циклические» петли могут образоваться, когда две аминокислоты связаны мостиковым элементом. Циклическая петля включает в себя аминокислоты в полипептиде, находящиеся между мостиковыми аминокислотами. Циклические петли могут включать в себя 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или большее число аминокислот.
[00114] В настоящем описании, когда речь идет о полипептидах, термин «полупетля» относится к части идентифицированной петли, содержащей по меньшей мере половину числа аминокислот в петле, из которых она образуется. Понятно, что петли могут не всегда содержать четное число аминокислотных остатков. Поэтому в тех случаях, когда петля содержит или идентифицирована, как содержащая нечетное число аминокислот, полупетля из петли с нечетным числом аминокислот будет содержать часть с целым числом аминокислот или часть со следующим после целым числом аминокислот (число аминокислот в петле/2 +/- 0,5 аминокислот). Например, петля, идентифицированная как 7-аминокислотная петля, может давать полупетли из 3 или 4 аминокислот (7/2=3,5 +/- 0,5 может составлять 3 или 4).
[00115] В настоящем описании, когда речь идет о белках, термин «область» относится к зоне или к общей области. В некоторых вариантах осуществления, когда речь идет о белке, область может включать в себя линейную последовательность аминокислот белка или может содержать определенную вторичную или третичную структуру и/или один или несколько признаков, или белковых доменов.
[00116] Используемый в настоящем описании термин «домен», когда речь идет о белках, относится к мотиву полипептида, имеющему одну или несколько идентифицируемых структурных (таких как вторичные или третичные структуры) или функциональных характеристик или свойств (например, связывающую способность, выступающую в качестве участка для белок-белковых взаимодействий).
[00117] Используемый в настоящем описании термин «полудомен», когда речь идет о белках, относится к части идентифицированного домена, содержащей по меньшей мере половину числа аминокислот в домене, из которого он образуется. Понятно, что домены могут не всегда содержать четное число аминокислотных остатков. Поэтому в тех случаях, когда домен содержит или идентифицирован, как содержащий нечетное число аминокислот, полудомен из домена с нечетным числом аминокислот будет содержать часть с целым числом аминокислот или часть со следующим после целым числом аминокислот (число аминокислот в петле/2 +/- 0,5 аминокислот). Например, домен, идентифицированный как 7-аминокислотный домен, может давать полудомены из 3 или 4 аминокислот (7/2=3,5 +/- 0,5 может составлять 3 или 4). Следует также понимать, что в доменах или полудоменах могут быть идентифицированы субдомены, причем эти субдомены обладают не всеми структурными или функциональными свойствами, определенными у доменов или полудоменов, из которых они были получены. Следует также понимать, что аминокислоты, которые составляют любой из типов доменов в данном изобретении, необязательно, должны быть расположены последовательно в основной цепи полипептида (т.е. непоследовательные аминокислоты могут укладываться в структуру, образуя домен, полудомен или субдомен).
[00118] Используемый в настоящем описании в отношении полипептидов термин «сайт», когда речь идет об аминокислотных вариантах, используется параллельно с «аминокислотным остатком» и «боковой цепью аминокислоты». Сайт представляет собой положение в полипептиде, которое можно модифицировать, манипулировать, изменять, дериватизировать или варьировать в молекулах на основе полипептидов по настоящему изобретению.
[00119] В настоящем описании термины «концы» или «конец» в отношении полипептидов относятся к концевой части полипептида. Такая концевая часть не ограничивается только первым или последним сайтом полипептида, а может включать в себя дополнительные аминокислоты в концевых областях. Молекулы на основе полипептидов по настоящему изобретению могут быть охарактеризованы, как имеющие оба N- и С-конца. Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению в некоторых случаях состоят из нескольких полипептидных цепей, объединенных дисульфидными связями или нековалентными силами (мультимеры, олигомеры). Такого рода белки будут иметь несколько N- и С-концов. В альтернативном варианте концы полипептидов могут быть модифицированы таким образом, что они начинаются или заканчиваются (в зависимости от обстоятельств) неполипептидной молекулой, как, например, органический конъюгат.
[00120] В одном варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению могут включать в себя концевую область. В настоящем описании термин «концевая область» представляет собой концевую область из аминокислот, которые могут включать цистеин. Концевая область может являться N- и/или С-концевой областью. В некоторых вариантах осуществления концевые области могут быть соединены с родительскими полипептидами с использованием мостикового элемента. Используемый в настоящем описании термин «родительский полипептид» относится к части полипептида, которая не включает в себя концевую область. Концевая область может быть отделена от исходного полипептида 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или большим числом остатков. Добавленные остатки могут быть выбраны из, но не ограничены ими, любой природной или искусственной аминокислоты, N-метилированной формы любой природной или искусственной аминокислоты, D-стереоизомера любой природной или искусственной аминокислоты, норвалина, трет-бутилглицина, фенилглицина, азатриптофана, 7-азатриптофана, 4-фторфенилаланина, пеницилламина, саркозина, гомоцистеина, 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 4-аминтетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, аминоизомасляной кислоты, (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты, циклопентилглицина, циклогексилглицина, циклопропилглицина, η-ω-метиларгинина, 4-хлорофенилаланина, 3-хлортирозина, 3-фтортирозина, 5-фтортриптофана, 5-хлортриптофана, цитруллина, 4-хлор-гомофенилаланина, гомофенилаланина, 4-аминометилфенилаланина, 3-аминометилфенилаланина, октилглицина, норлейцина, транексамовой кислоты, 2-аминовалериановой кислоты, 2-аминокапроновой кислоты, 2-аминогептановой кислоты, 2-аминокаприловой кислоты, 2-аминопеларгоновой кислоты, 2-аминокаприновой кислоты, 2-аминоундекановой кислоты, 2-аминолауриновой кислоты, аминовалериановой кислоты и 2-(2-аминоэтокси)уксусной кислоты, пипеколиновой кислоты, 2-карбоксиазетидина, гексафторлейцина, 3-фторвалина, 2-амино-4,4-дифтор-3-метилбутанкарбоновой кислоты, 3-фторизолейцина, 4-фторизолейцина, 5-фторизолейцина, 4-метилфенилглицина, 4-этилфенилглицина, 4-изопропилфенилглицина, (S)-2-амино-5-(3-метилгуанидино)валериановой кислоты, (S)-2-амино-3-(4-(аминометил)фенил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(3-(аминометил)фенил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-4-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)масляной кислоты, (S)-лейцинола, (S)-валинола, (S)-трет-лейцинола, (R)-3-метилбутан-2-амина, (S)-2-метил-1-фенилпропан-1-амина и (S)-N,2-диметил-1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)пропионовой кислоты и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)пропионовой кислоты.
[00121] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, фторированные аминокислоты, где один или несколько углеродных атомов водорода замещены атомами фтора. Число включенных атомов фтора может варьировать в диапазоне от 1 до всех включительно атомов водорода. Примеры таких аминокислот включают, но не ограничиваются ими, 3-фторпролин, 3,3-дифторпролин, 4-фторпролин, 4,4-дифторпролин, 3,4-дифторпролин, 3,3,4,4-тетрафторпролин, 4-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры.
[00122] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, двузамещенные по α-углероду аминокислоты. К ним относятся аминокислоты, в которых два заместителя на α-углероде являются одинаковыми, например, α-аминоизомасляная кислота и 2-амино-2-этилмасляная кислота, а также те, где заместители отличаются, например, α-метилфенилглицин и α-метилпролин. Кроме того, заместители на α-углероде могут быть соединены, образуя кольцо, например, 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклобутанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклогексанкарбоновую кислоту, 3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту, 3-аминотетрагидропиран-3-карбоновую кислоту, 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновую кислоту, 3-аминопирролидин-3-карбоновую кислоту, 3-аминопиперидин-3-карбоновую кислоту, 4-аминопиперидин-4-карбоновую кислоту и их стереоизомеры.
[00123] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, аналоги триптофана, в которых индольная система заменяется другой 9 или 10-членной бициклической кольцевой системой, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Каждая кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной. Кольцевая система может быть замещена 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями по любому замещаемому атому. Каждый заместитель независимо выбран из Н, F, Cl, Br, CN, оксо-группы, COOR, CONRRʹ, OR, NRRʹ. Каждый R и Rʹ независимо выбран из Н, С1-С20-алкила, C1-С20-алкил-O-C1-20-алкила.
[00124] В некоторых вариантах осуществления аналоги триптофана (также указываемые в настоящем описании как «триптофановые аналоги»), которые могут быть использованы при оптимизации полипептидов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 5-фтортриптофан [(5-F)W], 5-метил-О-триптофан [(5-MeO)W], 1-метилтриптофан [(1-Ме-W) или (1-Me)W], D-триптофан (D-Trp), 7-азатриптофан (включая, но не ограничиваясь ими, 4-азатриптофан, 7-азатриптофан и 5- азатриптофан) 5-хлортриптофан, 4-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры. За исключением случаев, где указано иное, термин «азатриптофан» и его сокращение «azaTrp», используемые в настоящем описании, относятся к 7-азатриптофану
[00125] В одном варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению могут включать в себя концевую модификацию на N- или С-конце с добавлением 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или большего числа остатков и/или цистеинов в концевой области. Добавленные остатки могут быть выбраны из, но не ограничиваются ими, любой природной или искусственной аминокислоты, N-метилированной формы любой природной или искусственной аминокислоты, D-стереоизомера любой аминокислоты, норвалина, трет-бутилглицина, фенилглицина, азатриптофана, 7-азатриптофана, 4-фторфенилаланина, пеницилламина, саркозина, гомоцистеина, 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты, 1- аминоциклобутанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, 1- аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 4-аминтетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, аминоизомасляной кислоты, (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты, циклопентилглицина, циклогексилглицина, циклопропилглицина, η-ω-метиларгинина, 4-хлорофенилаланина, 3-хлортирозина, 3-фтортирозина, 5-фтортриптофана, 5-хлортриптофана, цитруллина, 4-хлор-гомофенилаланина, гомофенилаланина, 4-аминометилфенилаланина, 3-аминометилфенилаланина, октилглицина, норлейцина, транексамовой кислоты, 2-аминовалериановой кислоты, 2-аминокапроновой кислоты, 2-аминогептановой кислоты, 2-аминокаприловой кислоты, 2-аминопеларгоновой кислоты, 2-аминокаприновой кислоты, 2-аминоундекановой кислоты, 2-аминолауриновой кислоты, аминовалериановой кислоты и 2-(2-аминоэтокси)уксусной кислоты, пипеколиновой кислоты, 2-карбоксиазетидина, гексафторлейцина, 3-фторвалина, 2-амино-4,4-дифтор-3-метилбутанкарбоновой кислоты, 3-фторизолейцина, 4-фторизолейцина, 5-фторизолейцина, 4-метилфенилглицина, 4-этилфенилглицина, 4-изопропилфенилглицина, (S)-2-амино-5-(3-метилгуанидино)валериановой кислоты, (S)-2-амино-3-(4-(аминометил)фенил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(3-(аминометил)фенил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-4-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)масляной кислоты, (S)-лейцинола, (S)-валинола, (S)-трет-лейцинола, (R)-3-метилбутан-2-амина, (S)-2-метил-1-фенилпропан-1-амина и (S)-N,2-диметил-1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропионовой кислоты, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)пропионовой кислоты и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)пропионовой кислоты.
[00126] Полипептиды по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с полипептидом, который увеличивает или уменьшает связывание с белками плазмы, включая, но не ограничиваясь этим, такие, которые описаны в Dennis, M.S. et al., Albumin binding as a general strategy for improving the pharmacokinetics of proteins. J Biol Chem. 2002 Sep 20; 277(38):35035-43; Nguyen, A. et al., The pharmacokinetics of an albumin-binding Fab (AB Fab) can be modulated as a function of affinity for albumin. Protein Eng Des Sel. 2006 Jul; 19(7):291-7 и Langerheim, J.F. et al., Improving the pharmacokinetics/pharmacodynamics of prolactin, GH, and their antagonists by fusion to a synthetic albumin-binding polypeptide. J Endocrinol. 2009 Dec;203(3):375-87. В некоторых вариантах осуществления такие полипептиды связывают сывороточный альбумин (называемые в настоящем документе как «альбумин-связывающие полипептиды»). В некоторых вариантах осуществления, альбумин-связывающие полипептиды подвергают циклизации путем образования дисульфидной связи между остатками цистеина, присутствующими в их полипептидных последовательностях. В некоторых вариантах осуществления альбумин-связывающие полипептиды конъюгируют через их N- или С-концы. В некоторых вариантах осуществления конъюгация с альбумин-связывающим полипептидом изменяет время, в течение которого полипептид по настоящему изобретению остается интактным в пациенте. В предпочтительном варианте осуществления конъюгация с альбумин-связывающим полипептидом увеличивает время, в течение которого полипептид по настоящему изобретению остается в крови пациента. Полипептиды по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с полипептидами, которые обладают свойством проникать в клетки (называемые в настоящем документе как «проникающие в клетки полипептиды»), включая, но не ограничиваясь ими, раскрытые в Milletti, F., Cell-penetrating peptides: classes, origin, and current landscape. Drug Discov Today. 2012 Aug;17(15-16):850-60. Дополнительные проникающие в клетки полипептиды известны специалистам в данной области техники. Полипептиды по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с любым из полипептидных конъюгатов, описанных, например, в публикациях патентов США US20110172126 или US20030040472, содержание которых полностью включено в данное описание путем ссылки. Полипептиды по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с липофильной молекулой, которая увеличивает связывание с белками плазмы, такой как липофильные заместители, описанные, например, в патенте США № 6268343 или публикации патента США № US2013/0053311, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
[00127] После того как любые признаки были идентифицированы или определены в качестве желательного компонента полипептида, могут быть выполнены любая из нескольких манипуляций и/или модификаций этих признаков путем перемещения, замены, инвертирования, удаления, рандомизации или дуплицирования. Кроме того, следует понимать, что манипуляции с признаками могут дать такой же результат, что и модификация молекул по изобретению. Например, манипуляция, которая включает удаление домена, может привести к изменению длины молекулы, так же, как и модификация нуклеиновой кислоты, сокращающая кодирующую область относительно полной длины молекулы.
[00128] Модификации и манипуляции можно выполнить с помощью способов, известных в данной области техники, таких как, но не ограниченных этим, сайт-направленный мутагенез. Полученные модифицированные молекулы могут затем быть протестированы на активность с использованием in vitro или in vivo методов анализа, таких как те, которые описаны в настоящем описании, или с использованием любого другого подходящего метода скрининга, известного в данной области техники.
[00129] Согласно настоящему изобретению полипептиды могут включать консенсусную последовательность, которая обнаруживается после ряда экспериментов. Используемая в настоящем описании «консенсусная» последовательность является одной последовательностью, которая представляет собой совокупную популяцию последовательностей, при этом позволяя вариабельность по одному или нескольким сайтам.
[00130] Термин «идентичность», известный в данной области, относится к взаимосвязи между последовательностями двух или нескольких полипептидов, определяемой путем сравнения последовательностей. В данной области идентичность означает также степень близости последовательностей между полипептидами, определяемой по числу совпадений между цепочками из двух или большего числа аминокислотных остатков. Идентичность измеряет процент идентичных совпадений между меньшей из двух или нескольких последовательностей с разрывали в выравнивании (если таковые имеются), вставляемыми конкретной математической моделью или компьютерной программой (то есть «алгоритмом»). Идентичность родственных полипептидов может быть легко вычислена известными способами. Такие способы включают в себя, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ранее другими исследователями (Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993; Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).
[00131] В некоторых вариантах осуществления вариант полипептида может иметь такую же или аналогичную активность, как эталонный полипептид. В качестве альтернативы, вариант может иметь измененную активность (например, повышенную или сниженную) по сравнению с эталонным полипептидом. В общем, варианты конкретного полипептида по изобретению будут иметь по меньшей мере примерно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, но менее 100%, идентичности по последовательности по сравнению с конкретным эталонным полипептидом, которая определяется с помощью программ выравнивания последовательностей и параметров, описанных в настоящем описании, и известных специалистам в данной области. Такие инструменты для выравнивания включают пакет BLAST (Altschul, S.F. et al., Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs, Nucleic Acids Res. 1997, 25:3389-3402). Другие инструменты описаны в настоящем документе, в частности, в определении «идентичности».
[00132] Параметры по умолчанию в алгоритме BLAST включают, например, ожидаемый порог 10, размер слова 28, оценку Совпадение/Несовпадение 1, -2, линейную стоимость разрыва. Может использоваться любой фильтр, а также отбор по видоспецифичным повторам, например, Homo sapiens.
Сокращения, используемые в полипептидах
[00133] В настоящем описании сокращения имеют следующие значения: «Ac» и «NH2» обозначают ацетильный и амидированный концы, соответственно, «Nvl» обозначает норвалин; «Phg» обозначает фенилглицин; «Tbg» обозначает трет-бутилглицин; «Chg» означает циклогексилглицин; «(N-Me)Х» обозначает N-метилированную форму аминокислоты, указываемой однобуквенным или трехбуквенным аминокислотным кодом вместо переменной «X», в письменном виде как N-метил-Х [например, (N-Me)А или (N-Me)Ala обозначает N-метилированную форму аланина или N-метилаланин]; «azaTrp» обозначает азатриптофан; «(4-F)Phe» обозначает 4-фторфенилаланин; «Tyr(ОМе)» обозначает O-метил-тирозин, «Aib» обозначает аминоизомасляную кислоту; «(гомо)F» или «(гомо)Phe» обозначает гомофенилаланин; «(2-ОМе)Phg» обозначает 2-О-метилфенилглицин; «(5-F)W» обозначает 5-фтортриптофан; «D-X» относится к D-стереоизомеру данной аминокислоты «Х» [например, (D-Chg) обозначает D-циклогексилглицин]; «(5-MeO)W» обозначает 5-метил-О-триптофан; «гомоC» обозначает гомоцистеин; «(1-Ме-W)» или «(1-Me)W» обозначает 1-метилтриптофан; «Nle» обозначает норлейцин; «Tiq» обозначает остаток тетрагидроизохинолина; «Asp(Т)» обозначает (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовую кислоту; «(3-Cl-Phe)» обозначает 3-хлорфенилаланин; «[(N-Me-4-F)Phe]» или «(N-Me-4-F)Phe» обозначает N-метил-4-фторфенилаланин; «(м-Cl-гомо)Phe» обозначает мета-хлоргомофенилаланин; «(дезамино)С» обозначает 3-тиопропионовую кислоту; «(альфа-метил)D» обозначает альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту; «2Nal» обозначает 2-нафтилаланин; «(3-аминометил)Phe» обозначает 3-аминометил-L-фенилаланин; «Cle» обозначает циклолейцин; «Ас-пиран» обозначает 4-амино-тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту; «(Lys-С16)» обозначает N-ε-пальмитоиллизин; «(Lys-С12)» обозначает N-ε-лауриллизин; «(Lys-С10)» обозначает N-ε-каприллизин; «(Lys-С8)» обозначает N-ε-каприллизин; «[x-ксилил(y,z)]» обозначает ксилильный мостиковый элемент между двумя тиолсодержащими аминокислотами, где х может обозначать м, п или о, указывающие на использование мета-, пара- или орто-дибромксилолов (соответственно) для создания мостикового элемента, а числовые идентификаторы, y и z, указывают аминокислотные позиции в полипептиде для аминокислот, участвующих в процессе циклизации; «[цикло(y,z)]» обозначает образование связи между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-олефинил(y,z)]» обозначает образование связи между двумя аминокислотными остатками с помощью реакции обмена олефинов, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-тиоалкил(y,z)]» обозначает образование тиоэфирной связи между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-триазолил(y,z)]» обозначает образование триазольного кольца между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи. «В20» обозначает N-ε-(ПЭГ2-γ-глутаминовая кислота-N-α-октодекандионовая кислота)лизин [также известный как (1S,28S)-1-амино-7,16,25,30-тетраоксо-9,12,18,21-тетраокса-6,15,24,29-тетраазагексатетраконтан-1,28,46-трикарбоновая кислота]
«В28» обозначает N-ε-(ПЭГ24-гаммаглутаминовая кислота-N-α-гексадеканоил)лизин.
«K14» обозначает N-ε-1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)-3-метилбутил-L-лизин. Все остальные символы относятся к стандартному однобуквенному аминокислотному коду.
Антитела
[00134] В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут содержать антитела или их фрагменты. Используемый в настоящем описании термин «антитело» относится в самом широком смысле и специально охватывает различные варианты, включающие, но не ограниченные ими, моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител), а также фрагменты антител, такие как диантитела, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность. Антитела по настоящему изобретению могут также включать в себя антитела человека или гуманизированные антитела. Антитела представляют собой молекулы, в основном состоящие из аминокислот, но могут также включать в себя одну или несколько модификаций (включая, но не ограничиваясь этим, добавление сахарных молекул, флуоресцентных остатков, химических тегов и т.д.).
[00135] Используемый в настоящем описании термин «фрагмент антитела» относится к любой части интактного антитела. В некоторых вариантах осуществления фрагменты антитела включают антигенсвязывающие области из интактных антител. Примеры фрагментов антител могут включать в себя, но не ограничиваются ими, Fab-, Fabʹ, F(аbʹ)2-, и Fv-фрагменты; диантитела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител; и полиспецифичные антитела, образуемые из фрагментов антител. Расщепление антител папаином дает два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, называемых «Fab»-фрагментами, каждый с одним антигенсвязывающим участком. Также продуцируется остаточный «Fc»-фрагмент, название которого отражает его способность легко кристаллизоваться. Обработка пепсином дает F(аbʹ)2-фрагмент, который имеет два антигенсвязывающих участка и по-прежнему способен к перекрестному связыванию антигена. Соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько из этих фрагментов. В контексте настоящего изобретения термин «антитело» может включать в себя вариабельные домены тяжелой и легких цепей, а также в Fc-область.
[00136] Используемый в настоящем описании термин «нативное антитело» относится к обычно гетеротетрамерному гликопротеину около 150000 дальтон, состоящему из двух идентичных легких (L) цепей и двух идентичных тяжелых (Н) цепей. Каждая легкая цепь связана с тяжелой цепью одной ковалентной дисульфидной связью, тогда как число дисульфидных связей между тяжелыми цепями варьирует у различных изотипов иммуноглобулинов. Каждая тяжелая и легкая цепь также имеет регулярно расположенные внутрицепочечные дисульфидные мостики. Каждая тяжелая цепь имеет на одном конце вариабельный домен (VH), за которым следует ряд константных доменов. Каждая легкая цепь имеет на одном конце вариабельный домен (VL) и константный домен на другом конце; константный домен легкой цепи расположен вдоль первого константного домена тяжелой цепи, а вариабельный домен легкой цепи расположен вдоль вариабельного домена тяжелой цепи.
[00137] Используемый в настоящем описании термин «вариабельный домен» относится к определенным доменам антител, которые значительно отличаются по последовательности между антителами и используются в связывании и специфичности каждого конкретного антитела в отношении его конкретного антигена.
Используемый в настоящем описании термин «Fv» относится к фрагментам антитела, содержащим полные антигенраспознающие и антигенсвязывающие участки. Эти области состоят из димера вариабельных доменов одной тяжелой цепи и одной легкой цепи в тесной, нековалентной ассоциации.
[00138] Используемый в настоящем описании термин «легкая цепь» относится к компоненту антитела из любого вида позвоночных, отнесенному к одному из двух четко различающихся типов, называемых каппа и лямбда, на основе аминокислотных последовательностей константных доменов.
[00139] В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена их тяжелых цепей антитела могут быть отнесены к различным классам. Существует пять основных классов интактных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть дополнительно подразделены на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgA2.
[00140] Используемый в настоящем описании термин «одноцепочечный Fv» или «scFv» относится к слитому белку из VH- и VL-доменов антитела, где эти домены соединены вместе в одной полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полипептидный линкер Fv позволяет scFv формировать желаемую структуру для связывания антигена.
[00141] Используемый в настоящем описании термин «диантитело» относится к небольшому фрагменту антитела с двумя антигенсвязывающими участками. Диантитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи VH, соединенный с вариабельным доменом легкой цепи VL в одной полипептидной цепи. При использовании линкера, который является слишком коротким, чтобы позволить образование пар между двумя доменами на одной и той же цепи, домены вынуждены образовывать пары с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих участка. Диантитела более подробно описаны, например, в ЕР 404097; WO 93/11161; и Hollinger и др. (Hollinger et al. (Hollinger, P. et al., ʺDiabodiesʺ:Small bivalent and bispecific antibody fragments. PNAS. 1993. 90:6444-8), содержание которых полностью включено в данное описание путем ссылки.
[00142] Используемый в настоящем описании термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных клеток (клонов), т.е. индивидуальные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными и/или связывают один и тот же эпитоп, за исключением возможных вариантов, которые могут возникнуть в процессе получения моноклональных антител, причем такие варианты обычно присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене.
[00143] Модификатор «моноклональное» указывает на характер антитела, полученного в основном из гомогенной популяции антител, и не должен быть истолкован, как требующий получения антитела с помощью какого-либо конкретного способа. Моноклональные антитела в настоящем описании включают «химерные» антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, тогда как остальная часть цепи (цепей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных из другого вида или принадлежащих к другому классу или подклассу антител, а также включают фрагменты таких антител.
[00144] Используемый в настоящем описании термин «гуманизированное антитело» относится к химерному антителу, содержащему минимальный участок из одного или нескольких источников животных антител (например, мышиных), а его остальная часть получена из одного или нескольких источников иммуноглобулинов человека. По большей части гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулины человека (антитело-реципиент), в которых остатки из гипервариабельной области антитела-реципиента заменены остатками из гипервариабельной области антител видов животных (донорных антител), таких как мышь, крыса, кролик или примат, кроме человека, имеющей желаемую специфичность, аффинность и/или связывание.
[00145] Используемый в настоящем описании термин «гипервариабельная область» относится к областям в антигенсвязывающем домене антитела, содержащим аминокислотные остатки, отвечающие за связывание антигена. Аминокислоты, присутствующие в гипервариабельных областях, определяют структуру определяющей комплементарность области (CDR). Используемый в настоящем описании термин «CDR» относится к областям антител, содержащим структуру, которая является комплементарной его антигену-мишени или эпитопу.
[00146] В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по настоящему изобретению могут представлять собой или содержать миметики антител. Используемый в настоящем описании термин «миметик антитела» относится к любой молекуле, которая имитирует функцию или действие антитела, и которая связывается специфично и с высокой аффинностью с его молекулярными мишенями. В некоторых вариантах осуществления миметики антител могут быть моноантителами, созданными для включения домена фибронектина III типа (Fn3) в качестве белкового каркаса (US 6673901 и US 6348584, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки). В некоторых вариантах осуществления миметики антител могут включать в себя те, которые известны в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, молекулы аффиантител, аффилины, аффитины, антикалины, авимеры, Центирины, DARPin™, Fynomer, Adnectin и пептиды из домена Кунитца. В других вариантах осуществления миметики антител могут включать в себя один или несколько непептидных областей.
[00147] Используемый в настоящем описании термин «вариант антитела» относится к биомолекуле, напоминающей антитело по структуре и/или функции, содержащей некоторые различия в своей аминокислотной последовательности, композиции или структуре по сравнению с нативным антителом.
[00148] Получение антител, моноклональных или поликлональных, известно в данной области техники. Методики получения антител хорошо известны в данной области и описаны, например, в Harlow and Lane ʺAntibodies, A Laboratory Manualʺ, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Harlow and Lane ʺUsing Antibodies: A Laboratory Manualʺ Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999.
[00149] В некоторых вариантах осуществления полипептидные последовательности, приведенные в настоящем описании, могут быть использованы для получения одного или нескольких антител. В некоторых случаях такие полипептидные последовательности могут быть включены в вариабельные домены антител. Такие вариабельные домены могут быть включены в антитела, миметики антител или варианты антител.
Низкомолекулярные соединения
[00150] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут представлять собой низкомолекулярные соединения. Такие соединения могут иметь размер от примерно 100 до до 2000 дальтон (например, от примерно 100 до примерно 200, до примерно 300, до примерно 400, до примерно 500, до примерно 600, до примерно 700, до примерно 800, примерно 900, до примерно 1000, до примерно 1100, до примерно 1200, до примерно 1300, до примерно 1400, до примерно 1500, до примерно 1600, до примерно 1700, до примерно 1800, до 1900 или до примерно 2000 дальтон). Низкомолекулярные соединения могут быть непептидными или иметь некоторые или множественные характеристики полипептидов и циклических полипептидов, включая амидные связи, циклические структуры и аминокислотоподобные заместители.
Аптамеры
[00151] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут включать аптамеры (Keefe, A.D., Pai, S. and Ellington, A. (2010). Nat. Rev. Drug Discovery 9:537-550). Используемый в настоящем описании термин «аптамеры» относится к олигонуклеотидным или полипептидным молекулам, которые способны связывать определенные молекулы-мишени. Некоторые аптамеры могут принимать трехмерную конформацию, способную связывать такие молекулы-мишени с высокой аффинностью и специфичностью.
Изотопные варианты
[00152] Полипептиды по настоящему изобретению могут содержать один или несколько атомов, которые являются изотопами. Используемый в настоящем описании термин «изотоп» относится к химическому элементу, который имеет один или несколько дополнительных нейтронов. В одном варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению могут быть дейтерированными. Используемый в настоящем описании термин «дейтерированный» относится к веществу, в котором один или несколько атомов водорода замещены изотопами дейтерия. Изотопы дейтерия являются изотопами водорода. Ядро водорода содержит один протон, тогда как ядра дейтерия содержат оба протон и нейтрон. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть дейтерированы для того, чтобы изменить физические свойства, такие как стабильность, или чтобы их можно было использовать в диагностике или в экспериментальной работе.
Рецептуры и доставка
[00153] Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей по меньшей мере один действующий ингредиент (например, такой как полипептид) в форме и в количестве, которые позволяют действующему ингредиенту быть терапевтически эффективным.
[00154] Полипептидные составы по настоящему изобретению включают составы с контролируемым высвобождением в двенадцатиперстной кишке, составы с контролируемы во времени высвобождением, системы доставки с осмотически контролируемым высвобождением, микроэмульсии, микросферы, липосомы, наночастицы, пластыри, насосы, лекарственные депо и т.п. Специально включенными в настоящее изобретение являются твердые пероральные лекарственные формы, такие как порошки, мягкие желатиновые капсулы, капсулы, пилюли и таблетки.
[00155] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены любым путем, который приводит к терапевтически эффективному результату. Они включают, но не ограничиваются ими, энтеральное, гастроэнтеральное, эпидуральное, пероральное, перидуральное, внутрицеребральное (в головной мозг), внутритрахеальное (в дыхательные пути для доставки в легкие), интрацеребровентрикулярное (в желудочки мозга), накожное (нанесение на кожу), внутрикожное (в саму кожу), подкожное (под кожу), назальное (через нос) введение, внутривенную (в вену), внутриартериальную (в артерию), внутримышечную (в мышцу), внутрисердечную (в сердце), внутрикостную (в костный мозг) инфузию, интратекальную (в спинномозговой канал), внутрибрюшинную инфузию или инъекцию в брюшину, интравезикулярную инфузию, интравитреальную (в заднюю камеру глаза), интракавернозную (в основание полового члена) инъекцию, интравагинальное введение, внутриматочное, экстра-амниотическое введение, трансдермальное (диффузия через неповрежденную кожу для системного распределения), трансмукозальное (диффузия через слизистую оболочку) введение, инсуффляцию (вдувание), буккальное, сублингвальное, сублабиарльное введение, клизмы, глазные капли (на конъюнктиву) или ушные капли.
[00156] В некоторых вариантах осуществления полипептиды по настоящему изобретению представлены в виде стерильного водного раствора. В некоторых вариантах осуществления полипептиды по настоящему изобретению представлены в липидном или нелипидном составе. В другом варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению представлены в катионном или некатионном липидном составе. В любом варианте осуществления стерильный водный раствор может содержать дополнительные активные или неактивные компоненты. Неактивные компоненты, также называемые в настоящем описании «вспомогательными веществами», могут включать в себя, но не ограничиваются ими, физиологически совместимые соли, сахара, наполнители, поверхностно-активные вещества или буферы.
[00157] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут содержать или могут быть составлены или могут доставляться в сочетании с одним или несколькими агентами-носителями. Используемый в настоящем описании термин «носитель» относится к веществу, которое помогает в доставке или повышает эффективность полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению. Агент-носитель может представлять собой встречающееся в природе вещество, такое как белок (например, человеческий сывороточный альбумин (HSA), липопротеин низкой плотности (LDL) или глобулин), углевод (например, декстран, пуллулан, хитин, хитозан, инулин, циклодекстрин или гиалоуроновая кислота) или липид. Молекула-носитель также может представлять собой рекомбинантную или синтетическую молекулу, такую как синтетический полимер, например, синтетическую полиаминокислоту. Примеры полиаминокислот включают поли-L-лизин (PLL), поли-L-аспарагиновую кислоту и поли-L-глутаминовую кислоту, а также полимеры, содержащие D-стереоизомеры этих аминокислот. Другие носители включают поли(L-лактидногликолидный) сополимер, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (PVA), поли(2-этилакриловую кислоту) и N-изопропилакриламидные полимеры. Другие полезные молекулы-носители могут быть идентифицированы рутинными способами.
[00158] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами с образованием фармацевтической композиции. Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии разумным соотношением польза и риска. Выражение «фармацевтически приемлемое эксципиент», используемое в настоящем описании, относится к любому ингредиенту, кроме описанных в настоящем описании соединений по изобретению, (например, к носителю, способному суспендировать или растворять действующее вещество), и по существу не токсичному и не вызывающему воспалительной реакции у пациента. Вспомогательные вещества могут включать в себя, например: антиадгезивы, антиоксиданты, связующие вещества, оболочки, вспомогательные вещества для сжатия, способствующие распадаемости вещества, красители, смягчающие вещества, эмульгаторы, наполнители (разбавители), формирователи пленок или оболочек, ароматизаторы, отдушки, способствующие скольжению вещества (способствующие текучести), смазывающие вещества, консерванты, печатные краски, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие агенты, подсластители и кристаллизационную воду. Примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются этим: бутилгидрокситолуол (ВНТ), карбонат кальция, фосфат кальция (двухосновный), стеарат кальция, кроскармеллозу, сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтит, маннит, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, предварительно желатинизированный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, цитрат натрия, натрия крахмала гликолят, сорбит, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин А, витамин Е, витамин С и ксилит. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат один или несколько действующих полипептидных ингредиентов вместе с этанолом, моно-ди-триглицеридами из кукурузного масла, гидрогенизированным касторовым маслом, DL-токоферолом, пропиленгликолем, желатином, глицерином, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
[00159] В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции содержат один или несколько действующих полипептидных ингредиентов вместе с агентом доставки, таким, как 4-(2-гидрокси-4-метоксибензамидо)масляная кислота (или любой из агентов доставки, описанных в патенте США № 7744910B2, содержание которого полностью включено в данное описание путем ссылки), фармацевтически приемлемым буфером, способствующим распадаемости веществом, детергентом, гидроксипропилметилцеллюлозой, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
[00160] В других вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат один или несколько действующих полипептидных ингредиентов вместе с этанолом, соевым фосфатидилхолином, диолатом глицерина, которые вводятся в избытке физиологического раствора, как описано в заявке на патент США 2008/0146490A1, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
[00161] Доставка одного или нескольких полипептидов пациенту, нуждающемуся в этом, может быть осуществлена несколькими различными способами. In vivo доставка может быть осуществлена непосредственно путем введения пациенту композиции, содержащей один или несколько полипептидов. В качестве альтернативы, доставка может быть выполнена опосредованно путем введения одного или нескольких векторов, которые кодируют и управляют экспрессией полипептидов.
[00162] Местная доставка позволяет избежать всасывания через кишечник и системного воздействия. Например, полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть использоваться для глаз в виде капель или в заднем отделе глаза с помощью прямой инъекции. Они могут быть использоваться в кишечнике для направленного воздействия на фермент. Они могут использоваться местно в дерматологии (например, в виде кремов, мазей, трансдермальных пластырей).
[00163] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут содержать или могут быть изготовлены с одним или несколькими агентами слияния. Используемый в настоящем описании термин «агент слияния» относится к агенту, который реагирует на изменения, такие как, например, изменение рН в окружающей среде. При попадании в среду с рН эндосомы агент слияния может вызывать физическое изменение, например, изменение осмотических свойств, что нарушает или увеличивает проницаемость мембраны эндосом. Предпочтительно, чтобы агент слияния изменял заряд, например, становился протонированным при рН ниже физиологического диапазона. Например, агент слияния может протонироваться при рН 4,5-6,5. Агент слиянию может служить для высвобождения полипептида в цитоплазму клетки после поглощения композиции клеткой, например, путем эндоцитоза, тем самым увеличивая концентрацию полипептида в клетке.
[00164] В некоторых вариантах осуществления агенты слияния могут содержать фрагмент, например, аминогруппу, которая при воздействии определенного диапазона рН, претерпевает изменения, например, по заряду, например, протонируется. Изменение заряда агентов слияния может запустить изменения, например, осмотические изменения, в везикулах, например, эндоцитарных везикулах, например, эндосомах. Например, агент слияния при рН среды в эндосоме обеспечивает растворение или осмотические изменения, достаточно существенные, чтобы увеличить пористость (предпочтительно, приводя к разрыву) эндосомальной мембраны.
[00165] Агенты слияния могут представлять собой полимеры, предпочтительно полиаминные цепи, например, полиэтиленимин (PEI). PEI может быть линейным, разветвленным, синтетическим или природным. PEI может представлять собой, например, алкил-замещенный PEI или липидозамещенный PEI.
[00166] В других вариантах осуществления агенты слияния могут представлять собой полигистидин, полиимидазол, полипиридин, полипропиленимин, меллитин или полиацетальные соединения, например, катионные полиацетали. В некоторых вариантах осуществления агенты слияния могут иметь альфа-спиральную структуру. Агенты слияния могут представлять собой разрывающие мембрану вещества, например, меллитин. Другие подходящие агенты слияния могут быть протестированы и определены специалистом в данной области.
[00167] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут содержать или могут быть изготовлены с одним или несколькими конденсирующими агентами. Конденсирующие агенты композиций, описанных в настоящем описании, могут взаимодействовать с полипептидами (например, привлекать, удерживать или связываться с ними) и действовать, вызывая (а) конденсацию, например, для уменьшения размера или заряда полипептидов и/или (b) для защиты полипептидов, например, защиты полипептидов от деградации. Конденсирующие агенты могут включать в себя фрагмент, например, заряженный фрагмент, который может взаимодействовать с полипептидами за счет ионных взаимодействий. Конденсирующими агентами, предпочтительно, являются заряженные полимеры, например, поликатионные цепи. Конденсирующими агентами могут быть полилизин (PLL), спермин, спермидин, полиамин, псевдопептид-полиамин, полиамин-пептидомиметик, дендримерный полиамин, аргинин, амидин, протамин, катионный липид, катионный порфирин, четвертичная соль полиамина или альфа-спиральный пептид.
[00168] В некоторых вариантах осуществления полипептиды по настоящему изобретению, могут быть бициклическими полипептидами. Используемый в настоящем описании термин «бициклический полипептид» обозначает полипептид с двумя петлями. В качестве неограничивающего примера бициклические полипептидные ингибиторы C5 могут быть получены в комбинаторных библиотеках. Бициклические полипептиды могут иметь 2, 3, 4, 5, 6 или большее число аминокислот в одной петле.
[00169] В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть предложены в качестве пролекарственных соединений. Используемый в настоящем описании термин «пролекарственное соединение» относится к соединению, которое представлено в неактивной форме, которая становится активной в какой-то момент времени после введения. В некоторых вариантах осуществления, в которых полипептиды вводят в форме пролекарственного соединения, аминокислоты, критичные для ингибиторной активности полипептида, недоступны для взаимодействия с мишенью из-за обратимой химической связи, например, сложноэфирной связи. После введения такие пролекарственные соединения могут расщепляться по обратимой химической связи, например, с помощью ферментативного или кислотного гидролиза в желудке, крови и/или клетках данной ткани-мишени.
Ингибиторы C5
[00170] Некоторые полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению ингибируют активацию комплемента на уровне компонента С5 системы комплемента и называются в настоящем документе «ингибиторами C5». Некоторые ингибиторы C5 действуют, предотвращая расщепление C5 до продуктов расщепления, С5а и C5b, такие ингибиторы указываются в настоящем документе как «ингибиторы расщепления С5». В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут включать ингибирование расщепления C5 в системе. Используемый в описании термин «система» относится к группе связанных частей, которые совместно функционируют. Такие системы включают в себя те, которые содержат C5, и называются в настоящем описании «C5-системами». C5-системы могут включать, но не ограничиваются ими, растворы, матрицы, клетки, тканей, органы и жидкости организма (включая, но не ограничиваясь этим, кровь). В некоторых случаях C5-системы могут представлять собой клеточные системы. Используемый в настоящем описании термин «клеточная система» относится к системе, которая включает в себя одну или несколько клеток, или один или несколько компонентов или продуктов клетки. В некоторых случаях C5-системы могут включать in vivo системы, in vitro системы и ex vivo системы. In vivo C5-системы могут содержать или могут содержаться в пациенте. Используемый в настоящем описании термин «пациент» относится к любому организму, которому соединение по настоящему изобретению может быть введено, например, в экспериментальных, диагностических, профилактических и/или терапевтических целях. Типичные пациенты включают животных (например млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, приматы (кроме человека) и человека).
[00171] В некоторых случаях, ингибиторы С5 по настоящему изобретению могут включать в себя любой из полипептидов, перечисленных в таблице 1.
Таблица 1. Соединения по настоящему изобретению
Номер соединения | Последовательность | SEQ ID NO. |
R3000 | Ac-Nvl-C-Y-K-N-Y-H-azaTrp-E-Y-P-Tbg-Y-NH2 | 1 |
R3001 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 2 |
R3002 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 3 |
R3003 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 4 |
R3004 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 5 |
R3005 | Ac-Nvl-C-Y-azaTrp-(N-Me)G-Tbg-Nvl-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 6 |
R3006 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 7 |
R3007 | [м-ксилил(2,7)]Ac-Nvl-C-K-E-Phg-Y-C-(N-Me)S-Tbg-K-azaTrp-E-Y-NH2 | 8 |
R3008 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 9 |
R3020 | [м-ксилил(2,7)]M-C-S-E-R-Y-C-E-V-R-W-E-Y-NH2 | 10 |
R3021 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 11 |
R3079 | Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 12 |
R3055 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 13 |
R3120 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-(N-Me)N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 14 |
R3057 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 15 |
R3056 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 16 |
R3054 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 17 |
R3029 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-NH2 | 18 |
R3048 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 19 |
R3072 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-NH2 | 20 |
R3024 | Ac-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 21 |
R3114 | Ac-Nvl-Nvl-(N-Me)Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 22 |
R3050 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 23 |
R3025 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 24 |
R3061 | Ac-Nvl-S-Y-E-A-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 25 |
R3041 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 26 |
R3077 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-(ПЭГ2000)NH2 | 27 |
R3030 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 28 |
R3062 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-A-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 29 |
R3066 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-A-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 30 |
R3011 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-NH2 | 31 |
R3070 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-A-Chg-Nvl-NH2 | 32 |
R3071 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-A-Nvl-NH2 | 33 |
R3033 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-A-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 34 |
R3038 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 35 |
R3012 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 36 |
R3060 | Ac-Nvl-S-Y-A-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 37 |
R3039 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-A-NH2 | 38 |
R3037 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)A-H-C-Nvl-NH2 | 39 |
R3076 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-(BODIPY-TMR-X)NH2 | 40 |
R3074 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Tyr(OMe)-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 41 |
R3013 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 42 |
R3065 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-P-H-C-Nvl-NH2 | 43 |
R3073 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Phe(4-F)-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 44 |
R3116 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-(N-Me)W-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 45 |
R3091 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 46 |
R3078 | ПЭГ2000-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 47 |
R3100 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-F-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 48 |
R3121 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(N-Me)Phg-Nvl-NH2 | 49 |
R3043 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-NH2 | 50 |
R3102 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-P-H-C-Nvl-NH2 | 51 |
R3026 | Ac-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 52 |
R3031 | [м-ксилил(2,10)]Ac-A-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 53 |
R3019 | [м-ксилил(2,14)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-C-NH2 | 54 |
R3014 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 55 |
R3104 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 56 |
R3059 | Ac-Nvl-S-A-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 57 |
R3115 | Ac-Nvl-Nvl-Y-(N-Me)E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 58 |
R3110 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(1-Me)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 59 |
R3126 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-C-P-Phg-Tbg-NH2 | 60 |
R3049 | [о-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 61 |
R3069 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-A-P-Chg-Nvl-NH2 | 62 |
R3015 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 63 |
R3068 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-A-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 64 |
R3105 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 65 |
R3106 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 66 |
R3111 | [м-ксилил(4,10)]Ac-Nvl-T-Phg-C-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 67 |
R3112 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nle-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 68 |
R3113 | [м-ксилил(3,11)]Ac-Y-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 69 |
R3134 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-(3-Cl-Phe)-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 70 |
R3018 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-C-P-Phg-Nvl-NH2 | 71 |
R3027 | Ac-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 72 |
R3028 | Ac-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 73 |
R3032 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-A-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 74 |
R3058 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Chg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 75 |
R3067 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-A-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 76 |
R3117 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-(N-Me)Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 77 |
R3022 | Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 78 |
R3016 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 79 |
R3089 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Chg-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 80 |
R3083 | [м-ксилил(2,10)]Ac-V-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 81 |
R3087 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-(2-OMe)Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 82 |
R3103 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 83 |
R3135 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-(D-Ala)-C-Nvl-NH2 | 84 |
R3034 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-A-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 85 |
R3035 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-A-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 86 |
R3036 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-A-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 87 |
R3044 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-NH2 | 88 |
R3080 | [м-ксилил(2,9)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-C-Nvl-NH2 | 89 |
R3085 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 90 |
R3086 | [м-ксилил(5,13)]Ac-Nvl-S-Y-E-C-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-C-Nvl-NH2 | 91 |
R3092 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-F-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 92 |
R3095 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-(гомо)F-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 93 |
R3096 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-Aib-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 94 |
R3122 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Tiq-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 95 |
R3075 | [м-ксилил(2,11)]Nvl-C-Y-(N-Me)S-Phg-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)S-H-(N-Me-4-F)Phe-G-C-NH2 | 96 |
R3107 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 97 |
R3108 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 98 |
R3127 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-C-P-Phg-Tbg-NH2 | 99 |
R3133 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-(D-Ala)-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 100 |
R3009 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-E-(N-Me)G-Tbg-Y-azaTrp-E-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 101 |
R3010 | [м-ксилил(2,13)]Ac-Nvl-C-Y-E-(N-Me)G-Tbg-Y-azaTrp-E-Nvl-Nvl-P-C-NH2 | 102 |
R3017 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-C-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 103 |
R3023 | Ac-Y-P-Y-C-Phg-azaTrp-Tbg-E-Nvl-N-Y-Nvl-E-NH2 | 104 |
R3040 | [цикло(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl | 105 |
R3042 | [цикло(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 106 |
R3045 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-NH2 | 107 |
R3046 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-NH2 | 108 |
R3047 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-NH2 | 109 |
R3051 | [м-ксилил(2,11)]Nvl-C-Y-(N-Me)S-Phg-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)S-H-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)G-C-NH2 | 110 |
R3052 | [м-ксилил(2,9)]Nvl-C-Y-Tbg-Phg-N-(N-Me)G-L-C-Phg-(N-Me)A-NH2 | 111 |
R3053 | [м-ксилил-бицикло]Nvl-C-C-N-Tbg-Phg-C-Tbg-(N-Me)S-C-Tbg-NH2 | 112 |
R3063 | Ac-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-NH2 | 113 |
R3064 | Ac-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 114 |
R3081 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-(N-Me)E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 115 |
R3082 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 116 |
R3084 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-S-A-C-Nvl-NH2 | 117 |
R3088 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(5-F)W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 118 |
R3090 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-F-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 119 |
R3093 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-(D-Chg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 120 |
R3094 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(5-MeO)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 121 |
R3097 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-D-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 122 |
R3098 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-Q-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 123 |
R3099 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-N-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 124 |
R3101 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-G-C-Nvl-NH2 | 125 |
R3109 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(1-Me-W)-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 126 |
R3118 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 127 |
R3119 | Ac-Y-E-N-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 128 |
R3123 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-(D-Glu)-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 129 |
R3124 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-V-Y-W-E-F-NH2 | 130 |
R3125 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-W-E-F-NH2 | 131 |
R3128 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 132 |
R3129 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 133 |
R3130 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-(N-Me)Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 134 |
R3131 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-Asp(T)-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 135 |
R3132 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(D-Trp)-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 136 |
R3136 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 137 |
R3137 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 138 |
R3138 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-F-NH2 | 139 |
R3139 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-Tbg-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-F-NH2 | 140 |
R3140 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-Y-P-NH2 | 141 |
R3141 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-P-NH2 | 142 |
R3142 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 143 |
R3143 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-NH2 | 144 |
R3144 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 145 |
R3145 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 146 |
R3146 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-Tbg-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 147 |
R3147 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-пропаргил-Gly-NH2 | 148 |
R3148 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 149 |
R3149 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 150 |
R3150 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-A-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 151 |
R3151 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-A-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 152 |
R3152 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 153 |
R3153 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-A-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 154 |
R3154 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-A-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 155 |
R3155 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-A-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 156 |
R3156 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-A-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 157 |
R3157 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-A-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 158 |
R3158 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-A-Tbg-Y- azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 159 |
R3159 | [м-ксилил(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 160 |
R3160 | [м-ксилил(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 161 |
R3161 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-K-NH2 | 162 |
R3162 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-K-NH2 | 163 |
R3163 | [цикло(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 164 |
R3164 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C12)-NH2 | 165 |
R3165 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C10)-NH2 | 166 |
R3166 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C8)-NH2 | 167 |
R3167 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(альфа-метил)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 168 |
R3168 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-Asp(T)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 169 |
R3169 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 170 |
R3170 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-K | 171 |
R3171 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C12) | 172 |
R3172 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 173 |
R3173 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 174 |
R3174 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-Asp(T)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 175 |
R3175 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B20 | 176 |
R3176 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 177 |
R3177 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-W-P-Chg-Nvl | 178 |
R3178 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(гомо)Phe-P-Chg-Nvl | 179 |
R3179 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(м-Cl-гомо)Phe-P-Chg-Nvl | 180 |
R3180 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-2Nal-P-Chg-Nvl | 181 |
R3181 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-(3-аминометил)Phe-E-Y-P-Chg-Nvl | 182 |
R3182 | [цикло-триазолил(1,6)]Ac-X02-V-E-R-F-X31-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 183 |
R3183 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 184 |
R3184 | [цикло-тиоалкил(1,5)]V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 185 |
R3185 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-Cle-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 186 |
R3186 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(Ac-пиран)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 187 |
R3187 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(3-аминометил)Phe-P-Chg-Nvl | 188 |
R3188 | [цикло-олефинил(1,6)]Ac-X30-V-E-R-F-X12-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 189 |
R3189 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C16) | 190 |
R3190 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B20 | 191 |
R3191 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K | 192 |
R3192 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K-NH2 | 193 |
R3193 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B28 | 194 |
R3194 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16)-NH2 | 195 |
R3195 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 196 |
R3196 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-K | 197 |
R3197 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-K14 | 198 |
R3198 | [цикло(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 199 |
R3199 | [цикло(1,6)](дезамино)C-(D-Ala)-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 200 |
R3200 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Aib-(Lys-C16) | 201 |
R3201 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 211 |
[00172] В С5-системах, С5 и другие компоненты системы могут находиться в растворе или может быть зафиксированы, например, в аналитической лунке. C5-системы могут дополнительно содержать другие компоненты комплемента, а в некоторых случаях, могут включать все компоненты, необходимые для формирования мембраноатакующего комплекса (MAC). В некоторых случаях полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования расщепления C5 у человека. Такие полипептиды и/или полипептидные композиции могут найти применение при лечении различных связанных с системой комплемента расстройств и/или заболеваний, а также сопровождающих их воспалительных заболеваний. Некоторые ингибиторы C5 известны в данной области техники и описаны в патентах США №№ 7348401 и 6355245, которые полностью включены в данное описание путем ссылки.
[00173] Расщепление C5 дает протеолитические продукты C5а и C5b. Сайт расщепления С5, который при расщеплении дает эти продукты, указывается в настоящем описании как сайт расщепления С5а-C5b. C5b способствует образованию мембраноатакующего комплекса (MAC), тогда как С5а стимулирует иммунную систему и воспалительные реакции. В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению предотвращают расщепление C5 и, следовательно, могут быть полезными при лечении воспалений за счет ингибирования воспалительных реакций, включая, но не ограничиваясь этим, хемотаксис и активацию воспалительных клеток (например, макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов и тромбоцитов), пролиферацию эндотелиальных клеток и отек.
[00174] Многие из компонентов системы комплемента, включая, но не ограничиваясь этим, С3, С4, и С5, функционально инертны в нативном состоянии до направленного расщепления на множество активных компонентов. Расщепление C3 или C4 вызывает конформационное изменение, которое экспонирует внутренний тиоэфирный домен. В этом домене внутренняя тиоэфирная связь между боковыми цепями остатков цистеина и глютамина представляет собой химически лабильную связь, которая придает способность С3 и С4 связываться с поверхностью клеток и/или биологическими молекулами. Расщепление C3 и C4 также дает компоненты C5-конвертазы, C3bC4bC2a либо (C3b)2Bb. (Law, S.K., et al. (1997). Protein Science. 6:263-274; van den Elsen, J.M.H., (2002). J. Mol. Biol. 322:1103-1115, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки).
[00175] Мультидоменная структура С5 подобна С3 и С4. С5-конвертаза расщепляет С5 на компоненты С5а и C5b. Расщепление С5 вызывает конформационные изменения, которые экспонируют C5b тиоэфир-подобный домен, участвующий в связывания С5 с С6, с последующим взаимодействием с С7 и С8 с образованием цитолитического MAC. Доменные структуры С5 содержат регуляторные функции, которые имеют решающее значение для действия и дальнейшей активности комплемента. ((Fredslund, F. et al. (2008). Nature. 9:753-760; Hadders, M.A. et al. (2012). Cell Reports. 1:200-207).
[00176] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут связывать C5 и предупреждать расщепление C5 до продуктов расщепления С5а и C5b.
[00177] В последнее время была предложена новая парадигма активации комплемента, основанная на обнаружении того факта, что тромбин генерирует ранее неидентифицированные продукты C5, которые поддерживают путь терминальной активации комплемента (Krisinger, et al., (2014). Blood. 120(8):1717-1725).
[00178] Тромбин действует в коагуляционном каскаде, втором процессе, происходящем в кровотоке, с помощью которого организмы в ответ на повреждение могут ограничить кровотечение, восстановить целостность сосудов и усилить заживлению. После повреждения сосуда, тканевый фактор попадает в кровоток, запуская каскад протеолитических реакций, что приводит к образованию центрального коагуляционного фермента тромбина, который превращает фибриноген в фибриновый тромб.
[00179] Исторически, путь активации комплемента рассматривался отдельно от коагуляционного каскада; однако взаимодействие этих двух систем заслуживает повторного рассмотрения. В ответ на общие патофизиологические стимулы коагуляция и комплемент координировано активируются с перекрытием в пространстве и во времени для поддержания гомеостаза, а заболевание возникает при неправильной активации врожденного иммунного и коагуляционного ответа, о чем свидетельствуют, например, атеросклероз, инсульт, ишемическая болезнь сердца, диабет, ишемически-реперфузионные повреждения, травма, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, возрастная макулярная дегенерация и атипичный гемолитико-уремический синдром. Действительно, было обнаружено, что введение ингибиторов комплемента одновременно лечит воспалительные и тромботические нарушения, связанные с некоторыми из этих заболеваний.
[00180] Как было отмечено выше, система комплемента активируется по трем основным путям, которые все сходятся на протеолитической активации центрального компонента комплемента С3. Послеующее образование С5-конвертаз приводит к расщеплению С5 по 751-му аргинину (R751), высвобождая хемотаксический и анафилатоксический фрагмент С5а и генерируя C5b. C5b является инициирующим фактором сборки C5b-зависимого литического мембраноатакующего комплекса (MAC; также известного как C5b-9), ответственного за уничтожение поврежденных клеток и патогенных микроорганизмов.
[00181] Были идентифицированы несколько молекулярных связей между комплементом и коагуляцией. Самое важное, что было описано в качестве нового пути активации комплемента, было установлено, что тромбин способен непосредственно содействовать активации комплемента путем расщепления C5, предположительно, по R751, тем самым высвобождая C5a в отсутствие С3 (Huber-Lang, et al., 2006. Nature Med. 12(6):682-687). Однако в этих исследованиях не было проведено тщательное сравнение тромбина и C5-конвертазы, а только были проведены ограниченное биохимические анализы; таким образом, физиологическая значимость сигнального пути не была проанализирована.
[00182] С использованием очищенных и плазматических систем была проведена оценка эффектов тромбина и C5-конвертазы на C5 путем измерения высвобождения анафилатоксина С5а и генерации C5b, компонента MAC. Было обнаружено, что, хотя тромбин плохо расщепляет C5 по R751, продуцируя минимальные количества C5a и C5b, он эффективно расщепляет C5 по недавно идентифицированному, высоко консервативному сайту R947, генерируя неописанные ранее промежуточные продукты C5T и C5bT. Индуцированное тканевым фактором свертывание плазмы приводило к протеолизу C5 по тромбин-чувствительному сайту, соответствующему этому новому сайту R947, а не по R751. Объединенная обработка C5 тромбином и C5-конвертазой давала C5a и C5bT, причем последний формировал мембраноатакующий комплекс C5bT-9 со значительно более высокой литической активностью, чем C5b-9. Таким образом была предложена новая парадигма активации комплемента, в которой тромбин является инвариантным и критическим партнером C5-конвертазы в инициировании образования более активного MAC через образование ранее неизвестных продуктов C5, которые генерируются путем объединенного протеолиза двумя ферментами. Эти открытия обеспечивают новое понимание регуляции врожденного иммунитета в контексте активации коагуляции, происходящих при многих заболеваниях. (Krisinger, et al., (2014). Blood. 120(8):1717-1725).
[00183] В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по изобретению могут ингибировать индуцированную тромбином активацию комплемента. Следовательно, такие полипептиды и/или полипептидные композиции могут использоваться для лечения гемолиза в результате индуцированной тромбином активации комплемента.
[00184] С учетом обнаруженных молекулярных связей между путями комплемента и коагуляции, полагают, что комплемент может активироваться с помощью дополнительных компонентов коагуляционных и/или воспалительных каскадов. Например, другие сериновые протеазы с несколько иной субстратной специфичностью могут действовать аналогичным образом. Huber-Lang и др. (2006) показали, что тромбин не только расщеплял С5, но также in vitro генерировал C3a при инкубации с нативным С3 (Huber-Lang, et al., 2006. Nature Med. 12(6):682-687; содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки). Аналогично было найдено, что другие компоненты коагуляционного пути, такие как FXa, FXIa и плазмин, расщепляют оба C5 и С3.
[00185] В частности, было обнаружено, что плазмин, FXa, FIXa и FXIa способны расщеплять C5, генерируя C5a и C5b, по механизму, аналогичному тому, который наблюдается при активации тромбином (Amara, et al., (2010). J. Immunol. 185:5628-5636; Amara, et al., (2008) ʺInteraction Between the Coagulation and Complement Systemʺ in Current Topics in Complement II, J.D. Lambris (ed.), pp. 71-79). Были найдено, что продуцируемые анафилатоксины являются биологически активными, что было показано с помощью дозозависимого хемотаксисного ответа нейтрофилов и клеток НМС-1, соответственно. Индуцированная плазмином активность расщепления может дозозависимо блокироваться ингибиторами сериновых протеаз, апротинином и лейпептином. Эти данные свидетельствуют о том, что различные сериновые протеазы, принадлежащие коагуляционной системе, способны активировать каскад комплемента независимо от известных путей. Кроме того, генерируются функциональные С5а и С3а (что было обнаружено с помощью иммуноблоттинга и ELISA), которые оба, как известно, являются важными участниками в воспалительной реакции.
[00186] В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут ингибировать активацию C5 плазмином, FXa, FIXa, FXIa и другими протеазами коагуляционного пути.
[00187] Уже давно было известно, что эластаза лейкоцитов человека (HLE), фермент, секретируемый нейтрофилами и макрофагами при воспалительных процессах, также высвобождает из С5 хемотаксисный С5а-подобный фрагмент. Однако этот С5а-подобный фрагмент не идентичен С5а, а HLE не расщепляет пептидные связи в сайте расщепления, по которому С5 обычно расщепляется на С5а и C5b после контакта с конвертазами комплемента. Напротив, было найдено, что расщепление компонента комплемента C5 эластазой HLE генерирует функционально активную C5b-подобную молекулу, которая способна принимать участие в формировании MAC (Vogt, (1999). Immunobiology. 201:470-477).
[00188] В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут ингибировать активацию C5 с помощью HLE и других протеаз воспалительного каскада.
[00189] В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении заболеваний, расстройств и/или состояний, где расщепление С5 приводит к развитию заболевания, расстройства и/или состояния. Такие заболевания, расстройства и/или состояния могут включать в себя, но не ограничиваются ими, иммунные и аутоиммунные, неврологические, сердечно-сосудистые, легочные и глазные заболевания, расстройства и/или состояния. Иммунные и аутоиммунные заболевания и/или расстройства могут включать в себя, но не ограничиваются ими, острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM), острый некротический геморрагической лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилоизирующий спондилит, острое антителоопосредуемое отторжение органов после трансплантации, анти-GBM/анти-ТВМ нефрит, антифосфолипидный синдром (APS), аутоиммунную ангиоэдему, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную дизавтономию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунные заболевания внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ATP), аутоиммунные заболевания щитовидной железы, аутоиммунную крапивницу, аксональные и нейрональные невропатии, бактериальный сепсис и септический шок, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Каслмен, целиакию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии (CIDP), хронический рецидивирующий мультифокальной остеомиелит (CRMO), синдром Чарга-Стросса, рубцовый пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, болезнь Крона, синдром Когана, холодовую агглютининовую болезнь, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, CREST-синдром, эссенциальную смешанную криоглобулинемию, демиелинизирующие невропатии, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девича (оптиконевромиелит), диабет I типа, дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узловатую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (GPA) см. гранулематоз Вегенера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию (включая атипичный гемолитический уремический синдром и резистентный к плазмотерапии атипичный гемолитико-уремический синдром), пурпуру Шенлейна-Геноха, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), IgA-нефропатию, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегуляторные липопротеины, миозит с включениями телец, инсулинозависимый диабет (1-го типа), интерстициальный цистит, ювенильный артрит, юношеский диабет, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, васкулопатию крупных сосудов, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склероатрофический лишай, деревянистый конъюнктивит, IgA-линейную болезнь (LAD), волчанку (SLE), болезнь Лайма болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), разъедающую язву роговицы, болезнь Муха-Хаберманн, синдром множественных эндокринных неоплазий, множественный склероз, мультифокальную моторную нейропатию, миозит, миастению, нарколепсию, оптиконевромиелит (болезнь Девича), нейтропению, глазной рубцовой пемфигоид, неврит зрительного нерва, остеоартрит, палиндромный ревматизм, PANDAS (детские аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные с стрептококковой инфекцией), паранеопластическую дегенерацию мозжечка, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), синдром Парри Ромберга, синдром Парсонага-Тернера, парспланит (периферический увеит), пузырчатку, периферическую нейропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, POEMS-синдром, узелковый полиартрит, аутоиммунные полигландулярные синдромы I, II и III типов, полиэндокринопатии, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, постперикардиотомический синдром, прогестероновый дерматит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, идиопатический легочный фиброз, гангренозную пиодермию, истинную эритроцитарную аплазию, синдром Рейно, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматизм, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, вызванный шигатоксин-продуцирующими Escherichia coli гемолитико-уремический синдром (STEC-HUS), синдром Шегрена, васкулопатию мелких сосудов, аутоиммунное бесплодие, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру (ТТР), синдром Толоза-Ханта, поперечный миелит, аутоиммунное заболевание канальцев, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, везикулобуллезный дерматоз, васкулит, Витилиго и гранулематоз Вегенера (также известный как гранулематоз с полиангиитом (GPA)). Неврологические заболевания, расстройства и/или состояния могут включать в себя, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменцию с телами Леви и рассеянный склероз. Сердечно-сосудистые заболевания, расстройства и/или состояния могут включать в себя, но не ограничиваются ими, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, васкулит, травмы и состояния, возникающих после сердечно-сосудистых вмешательств (включая, но не ограничиваясь этим, сердечное шунтирование, пересадку артерий и ангиопластику). Легочные заболевания, расстройства и/или состояния могут включать в себя, но не ограничиваются ими, астму, легочный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и синдром расстройства дыхания у взрослых. Глазные болезни, расстройства и/или состояния могут включать, но не ограничиваются ими, возрастную макулярную дегенерацию, аллергический и гигантский папиллярный конъюнктивит, болезнь Бехчета, воспаление хориоидеи, осложнения, связанные с интраокулярной хирургией, отторжение роговичного трансплантата, язвы роговицы, цитомегаловирусный ретинит, синдром сухих глаз, эндофтальмит, болезнь Фукса, глаукому, иммунокомплексный васкулит, воспалительный конъюнктивит, ишемическую болезнь сетчатки глаза, кератит, макулярный отек, глазное паразитарное заражение/миграцию, пигментный ретинит, склерит, болезнь Штаргардта, субретинальный фиброз, увеит, витреоретинальное воспаление и болезнь Фогта-Койанаги-Харада.
[00190] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть особенно полезны при лечении больных с PNH, которые демонстрируют слабый ответ на терапию моноклональными антителами, такую как терапия ECULIZUMAB®, из-за мутаций в гене C5, предотвращающих связывание антитела с С5 (Nishimura, J-I. (2012). 54th ASH Annual Meeting, Abstract 3197).
[00191] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении инфекционных заболеваний, расстройств и/или состояний, например, у пациента, имеющего инфекцию. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления пациент имеет инфекцию, и существует риск развития сепсиса или септического синдрома. Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению особенно полезны при лечении сепсиса.
[00192] Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению также могут быть введены для улучшения результатов клинических процедур, при которых желательно ингибирование комплемента. Такие процедуры могут включать в себя, но не ограничиваются ими, шунтирование, трансплантацию, имплантацию, катетеризацию, интубацию и т.п. В некоторых вариантах осуществления полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению используются для покрытия изделий, материалов и/или биоматериалов, используемых в таких процедурах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность трубки может быть покрыта полипептидами и/или полипептидными композициями для предотвращения активации комплемента в жидкости организма, которая проходит через трубку, in vivo или ex vivo, например, при экстракорпоральном шунтировании, например, диализе и шунтировании сердца.
[00193]
Способы применения
Показания к применению
[00194] Изобретение относится, в частности, к применению полипептида (например, пептидомиметиков и циклических полипептидов) и композиций, содержащих по меньшей мере один полипептид, для лечения расстройства, состояния или заболевания. В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH). Пациенты с PNH не способны синтезировать функциональные версии регуляторных белков системы комплемента, CD55 и CD59, на гемопоэтических стволовых клетках. Это приводит к комплемент-опосредованному гемолизу и различным последующим осложнениям. Другие расстройства и заболевания, связанные с комплементом, включают, но не ограничиваются ими, аутоиммунные заболевания и расстройства, неврологические заболевания и расстройства, гемологические заболевания и расстройства, а также инфекционные заболевания и расстройства. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что многие связанные с комплементом расстройства ослабляются при ингибировании активности комплемента.
[00195] Приобретенная мутация в гене биосинтеза фосфатидилинозитол гликанового якоря, класс А (PIG-A), который имеет происхождение из мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, приводит к редкому заболеванию, известному как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) (Pu, J.J. et al., Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside. Clin Transl Sci. 2011 Jun;4(3):219-24). PNH характеризуется нарушениям функций костного мозга, гемолитической анемией и тромбозом. Продукт гена PIG-А необходим для получения гликолипидного якоря, гликозилфосфатидилинозитола (GPI), используемого для прикрепления белков к плазматической мембране. Два регулирующих систему комплемента белка, CD55 и CD59, становятся нефункциональными в отсутствие GPI. Это приводит к комплемент-опосредованному разрушению этих клеток. Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению особенно полезны при лечении PNH. Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечение» и т.п. относятся к ослаблению или облегчению патологических процессов. В контексте настоящего изобретения, если они имеют отношение к какому-либо другому состоянию из приведенных в настоящем описании ниже, термины «лечить», «лечение» и т.п. означают уменьшение или смягчение по меньшей мере одного симптома, связанного с таким состоянием, или замедление или обращение развития или ожидаемого развития такого состояния, например, замедление роста злокачественной опухоли или рака или ускорение клиренса инфекционного организма, чтобы облегчить/уменьшить симптомы, вызванные инфекцией, например, гепатита, вызванного инфекцией вирусом гепатита, или уменьшение разрушения красных кровяных клеток (измеряемое снижением необходимости в переливании крови или увеличением уровней гематокрита или гемоглобина) в результате пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
[00196] Под термином «снизить» или «уменьшить» в контексте маркера или симптома заболевания подразумевается статистически значимое снижение его уровня. Снижение может составлять, например, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или более и, предпочтительно, вплоть до уровня, соответствующего диапазону, нормальному для человека без такого заболевания.
[00197] Под термином «увеличить» или «повысить» в контексте маркера или симптома заболевания подразумевается статистически значимое повышение его уровня. Увеличение может составлять, например, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40% или более и, предпочтительно, вплоть до уровня, соответствующего диапазону, нормальному для человека без такого заболевания.
[00198] Используемые в настоящем описании фразы «терапевтически эффективное количество» и «профилактически эффективное количество» относятся к количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении, профилактике или контроле патологических процессов или выраженного симптома одного или нескольких патологических процессов. Конкретное количество, которое является терапевтически эффективным, может быть легко определено обычным практикующим врачом, и может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как, например, тип патологических процессов, история болезни и возраст пациента, стадии патологических процессов, а также введение других агентов, которые ингибируют патологические процессы.
[00199] Используемый в описании термин «фармацевтическая композиция» включает в себя фармакологически эффективное количество полипептида и фармацевтически приемлемый носитель. Используемые в настоящем описании термины «фармакологически эффективное количество», «терапевтически эффективное количество» или просто «эффективное количество» относятся к такому количеству полипептида, которое эффективно для получения предполагаемого фармакологического, терапевтического или профилактического результата. Например, если данное клиническое лечение считается эффективным, когда присутствует по меньшей мере 10%-е изменение (увеличение или уменьшение) измеряемого параметра, связанного с заболеванием или расстройством, то терапевтически эффективным количеством лекарственного средства, предназначенного для лечения этого заболевания или расстройства, является количество, необходимое для осуществления по меньшей мере 10%-го изменения этого параметра. Например, терапевтически эффективным количеством полипептида может быть количество, которое изменяет связывание мишени с ее природным связывающимся партнером по меньшей мере на 10%.
[00200] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю для введения терапевтического агента. Такие носители включают в себя, но не ограничиваются ими, физиологический раствор, буферный физиологический раствор, декстрозу, воду, глицерин, этанол и их комбинации. Термин специально исключает среду для культивирования клеток. Для препаратов, вводимых перорально, их фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые наполнители, такие как инертные разбавители, способствующие распадаемости агенты, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Подходящими инертными разбавителями являются карбонат кальция, фосфат натрия и кальция, и лактоза, тогда как кукурузный крахмал и альгиновая кислота являются подходящими способствующими распадаемости агентами. Связующие вещества могут включать крахмал и желатин, тогда как смазывающим агентом, если он присутствует, как правило, будут стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При желании, таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, чтобы задержать всасывание в желудочно-кишечном тракте. Агенты, включенные в лекарственные формы, дополнительно описаны в настоящем документе ниже.
[00201] Эффективность лечения или облегчения заболевания может быть оценена, например, путем измерения развития заболевания, ремиссии заболевания, тяжести симптомов, снижения болей, качества жизни, дозы лекарственного соединения, необходимой для сохранения лечебного эффекта, уровня маркера заболевания или любого другого измеряемого параметра, подходящего для данного заболевания, подлежащего лечению или являющегося объектом профилактики. В пределы компетенции специалиста в данной области техники входит способность контролировать эффективность лечения или профилактики путем измерения любого из таких параметров или любой комбинации параметров. В отношении введения полипептида или его фармацевтической композиции, «эффективное против» заболевания или расстройства указывает на то, что введение клинически соответствующим способом обеспечивает положительный эффект у по меньшей мере части пациентов, такой как ослабление симптомов заболевания, излечение, уменьшение тяжести заболевания, уменьшение объема опухоли или числа клеток, продление жизни, улучшение качества жизни, снижение потребности в переливании крови или другой эффект, в целом признанный положительным врачами, знакомыми с лечением конкретного типа заболевания или расстройства.
[00202] Лечение или профилактический эффект проявляются, когда присутствует статистически значимое улучшение по одному или нескольким параметрам состояния заболевания, либо по отсутствию ухудшения или развития симптомов, ожидаемых в ином случае. В качестве примера, положительное изменение по меньшей мере на 10% в измеряемом показателе заболевания и, предпочтительно, по меньшей мере на 20%, 30%, 40%, 50% или более может являться показателем эффективности лечения. Эффективность для данного полипептидного лекарственного средства или препарата этого лекарственного средства также можно оценивать с использованием экспериментальной животной модели для данного заболевания, известной в данной области техники. При использовании экспериментальной животной модели эффективность лечения подтверждается, когда наблюдается статистически значимая модуляция по маркеру или симптому.
[00203] Полипептид и дополнительный терапевтический агент могут быть введены совместно в одной композиции, например, парентерально, или дополнительный терапевтический агент может быть введен как часть отдельной композиции или другим способом, описанным в настоящем документе.
Воспалительные заболевания
[00204] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пациентов с заболеваниями, расстройствами и/или состояниями, связанными с воспалением. Воспаление может усиливаться в ходе развития протеолитического каскада системы комплемента. Хотя воспаление может оказывать благоприятный эффект, избыточное воспаление может привести к различным патологиям (Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715-27). Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для уменьшения или устранения воспаления, связанного с активацией комплемента.
Стерильное воспаление
[00205] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предупреждения или замедления развития стерильного воспаления. Стерильным воспалением является воспаление, которое происходит в ответ на любые стимулы, кроме инфекции. Стерильное воспаление может быть общим ответом на стресс, такой как геномный стресс, гипоксический стресс, стресс от недостатка питания или стресс эндоплазматического ретикулума, вызванный физическими, химическими или метаболическими вредоносными стимулами. Стерильное воспаление может внести свой вклад в патогенез многих заболеваний, таких как, но не ограниченных ими, вызываемые ишемией повреждения, ревматоидный артрит, острые повреждения легких, вызываемые лекарственными препаратами повреждения печени, воспалительные заболевания кишечника и/или другие заболевания, расстройства или состояния. Механизм стерильного воспаления, а также способы и композиции для лечения, профилактики и/или задержки появления симптомов стерильного воспаления могут включать в себя любые из приведенных Rubartelli и др. в Frontiers in Immunology, 2013, 4:398-99, Rock et al. in Annu Rev Immunol. 2010, 28:321-342 или в патенте США № 8101586, содержание которых полностью включено в данное описание путем ссылки.
Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) и сепсис
[00206] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). SIRS представляет собой воспаление, затрагивающее весь организм. Если SIRS вызван инфекцией, то он называется сепсисом. SIRS также может быть вызван неинфекционными событиями, такими как травмы, повреждения, ожоги, ишемия, кровоизлияние и/или другие состояния. Во время сепсиса и SIRS активации комплемента приводит к чрезмерной генерации продуктов активации комплемента, которые могут привести к полиорганной недостаточности (MOF) у пациентов. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для контроля и/или баланса активации комплемента для профилактики и лечения SIRS, сепсиса и/или MOF. Способы применения ингибиторов комплемента для лечения SIRS и сепсиса могут включать в себя изложенные Rittirsch и др. в Clin Dev Immunol, 2012, 962927, в публикации патента США № US2013/0053302 или в патенте США № 8329169, содержание которых полностью включено в данное описание путем ссылки.
Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)
[00207] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или предупреждения развития острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS). ARDS является широко распространенным воспалением легких и может быть вызван травмой, инфекцией (например, сепсисом), тяжелой пневмонией и/или вдыханием вредных веществ. ARDS, как правило, представляет собой тяжелое, опасное для жизни осложнение. Исследования показывают, что нейтрофилы может внести свой вклад в развитие ARDS, влияя на накопление полиморфных клеток в поврежденных легочных альвеолах и интерстициальной ткани легких. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены для уменьшения и/или предотвращения продукции нейтрофилами тканевого фактора в альвеолах. Соединения и композиции по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для лечения, профилактики и/или задержки начала ARDS, в некоторых случаях в соответствии с любым из способов, изложенных в международной публикации № WO2009/014633, содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Пародонтит
[00208] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предупреждения развития пародонтита и/или связанных с ними состояний. Пародонтит представляет собой широко распространенное хроническое воспаление, приводящее к разрушению ткани пародонта, которая является тканью, поддерживающей и окружающей зубы. Состояние также включает в себя потерю альвеолярной костной ткани (кости, которая удерживает зубы). Пародонтит может быть вызван отсутствием гигиены полости рта, приводящим к накоплению бактерий на линии десен, также известному как зубной налет. Определенные состояния здоровья, такие как диабет или недостаточное питание, и/или привычки, такие как курение, могут увеличить риск развития пародонтита. Пародонтит может увеличить риск развития инсульта, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабета, остеопороза, преждевременных родов, а также других проблем со здоровьем. Исследования показывают корреляцию между пародонтитом и местной активностью комплемента. Бактерии пародонта могут ингибировать или активировать определенные компоненты каскада комплемента. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения пародонтита и связанных с ними заболеваний и состояний. Ингибиторы активации комплемента и способы лечения могут включать в себя любые из изложенных Hajishengallis в Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12): 1 или Lambris в публикации США № US2013/0344082, содержание которых полностью включено в данное описание путем ссылки.
Раны и повреждения
[00209] Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или усиления заживления различных типов ран и/или повреждений. Используемый в настоящем описании термин «повреждение», как правило, относится к физической травме, но может включать в себя месткие инфекционные или болезненные процессы. Повреждения могут быть охарактеризованы как вред, ущерба или разрушения, вызванные внешними событиями, влияющими на части и/или органы тела. Раны ассоциируются с разрезами, ударами, ожогами и/или другими воздействиями на кожу, которые оставляют кожу разорванной или поврежденной. Раны и травмы часто являются острыми событиями, но при отсутствии должного заживления они могут привести к развитию хронических осложнений и/или воспаления.
Раны и ожоговые раны
[00210] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или для ускорения заживления ран. Здоровая кожа обеспечивает водонепроницаемый, защитный барьер для патогенных микроорганизмов и других воздействий окружащей среды. Кожа также регулирует температуру тела и испарение жидкости. Когда кожа поранена, эти функции нарушаются, что усложняет заживление кожи. Ранение инициирует ряд физиологических процессов, связанных с иммунной системой, которая заживляет и регенерирует ткани. Активация комплемента является одним из этих процессов. При исследовании активации комплемента было выявлено несколько компонентов комплемента, связанных с заживлением ран, что изложено van de Goot и др. в J Burn Care Res 2009, 30:274-280 и Cazander и др. в Clin Dev Immunol, 2012, 2012:534291, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки. В некоторых случаях активация комплемента может быть избыточной, вызывая смерть клеток и повышенное воспаление (что приводит к нарушению заживления ран и хроническим ранам). В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для уменьшения или устранения такой активации комплемента, чтобы способствовать заживлению ран. Лечение с помощью соединений и композиций по настоящему изобретению может проводиться в соответствии с любым из способов лечения ран, раскрытых в международной публикации № WO2012/174055, содержание которой полностью включено в данное описание путем ссылки.
Травма головы
[00211] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или усиления заживления травмы головы. Травмы головы включают травмы головы, черепа или головного мозга. Примеры травм головы включают, но не ограничиваются ими, сотрясения, ушибы, переломы костей черепа, травматические повреждения головного мозга и/или других повреждения. Травмы головы могут быть легкими или тяжелыми. В некоторых случаях травма головы может привести к долговременным физическим и/или психическим осложнениям или к смерти. Исследования показывают, что травмы головы могут вызвать патологическую внутричерепную активацию комплемента, что может привести к местным воспалительным реакциям, способствующим вторичному повреждению головного мозга за счет развития отека мозга и/или гибели нейронов (Stahel и др. в Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки). Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения травмы головы и/или для уменьшения или предотвращения связанных вторичных осложнений. Способы использования соединений и композиций по настоящему изобретению для контроля активации каскада комплемента при травме головы могут включать в себя любые из тех, что изложены Holers и др. в патенте США № 8911733, содержание которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Повреждение с размозжением тканей
[00212] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или усиления заживления повреждений с размозжением тканей. Повреждения с размозжением тканей представляют собой повреждения, вызванные оказываемыми на тело силой или давлением, вызывающими кровотечение, кровоподтеки, переломы, повреждения нервов, раны и/или другие повреждения тела. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для уменьшения активации комплемента после повреждений с размозжением тканей, тем самым способствуя заживлению после повреждений с размозжением тканей (например, путем стимуляции регенерации нервов, способствуя сращиванию переломов, профилактики или лечения воспаления, и/или других связанных с ними осложнений). Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для ускорения заживления в соответствии с любым из способов, описанных в патенте США № 8703136; международных публикациях №№ WO2012/162215, WO2012/174055 или публикации патента США US2006/0270590, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Аутоиммунные заболевания
[00213] Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями и/или расстройствами. Иммунная система может быть разделена на врожденную и адаптивную системы, соответствующие неспецифическим немедленным защитным механизмам и более сложным антиген-специфическим системам, соответственно. Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, распознающей и устраняющей патогенные микроорганизмы. Кроме того, белки комплемента могут модулировать адаптивный иммунитет, соединяя врожденный и адаптивный ответ. Аутоиммунные заболевания и расстройства представляют собой иммуннологические нарушения, в результате которых мишенью системы становятся свои ткани и вещества. Аутоиммунные заболевания могут затрагивать некоторые ткани или органы организма. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для модуляции комплемента при лечении и/или профилактике аутоиммунных заболеваний. В некоторых случаях такие соединения и композиции могут быть использованы в соответствии со способами, представленными в Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Антифосфолипидный синдром (APS) и катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS)
[00214] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения и/или лечения антифосфолипидного синдрома (APS) путем контроля активации комплемента. APS представляет собой аутоиммунное состояние, вызванное антифосфолипидными антителами, которые вызывают свертывание крови. APS может привести к рецидиву венозного или артериального тромбоза в органах, а также к осложнениям в плацентарном кровотоке, вызывая осложнения беременности, такие как выкидыш, мертворождение, преэклампсия, преждевременные роды и/или другие осложнения. Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS) является выраженным и острым случаем аналогичного состояния, ведущим к закупорке вен в нескольких органах одновременно. Исследования показывают, что активация комплемента может способствовать связанным с APS осложнениям, включая осложнения при беременности, тромботические осложнения (образование тромбов) и сосудистые осложнения. Соединение и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения связанных с APS состояний путем снижения или прекращения активации комплемента. В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения APS и/или связанных с APS осложнений в соответствии со способами, изложенными в Salmon et al. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl II):ii46-ii50 и Mackworth-Young in Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Холодовая агглютининовая болезнь
[00215] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения холодовой агглютининовой болезни (CAD), также называемый холодовым агглютинопосредованным гемолизом. CAD представляет собой аутоиммунное заболевание, возникающее из-за высокой концентрации IgM-антител, взаимодействующих с эритроцитами при низких температурах тела (Engelhardt et al. Blood, 2002, 100(5):1922-23). CAD может привести к состоянию, такому как анемия, утомляемость, одышка, гемоглобинурия и/или акроцианоз. CAD связан с сильной активацией комплемента, а исследования показали, что CAD можно лечить ингибиторами комплемента. Соответственно, настоящее изобретение относится к способам лечения CAD с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению. В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения CAD в соответствии со способами, изложенными Roth и др. в Blood, 2009, 113:3885-86 или в международной публикации № WO2012/139081, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Сосудистые заболевания
[00216] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения сосудистых заболеваний, влияющих на кровеносные сосуды (например, артерии, вены и капилляры). Такие заболевания могут влиять на циркуляцию крови, кровяное давление, кровоток, функционирование органов и/или другие функции организма.
Тромботические микроангиопатии
(ТМА)
[00217] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики тромботических микроангиопатий (TMA) и связанных с ним заболеваний. Микроангиопатии влияют на мелкие кровеносные сосуды (капилляры) тела, приводя к тому, что стенки капилляров становятся толстыми, слабыми и склонными к кровотечениям и замедлению циркуляции крови. Как правило, ТМА приводит к развитию тромбоза сосудов, повреждению эндотелиальных клеток, тромбоцитопении и гемолизу. Органы, такие как мозг, почки, мышцы, желудочно-кишечный тракт, кожа и легкие, могут быть затронуты. ТМА могут возникнуть в результате медицинских операций и/или состояний, которые включают в себя, но не ограничиваются ими, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), почечные заболевания, диабет и/или другие состояния. ТМА может быть вызвана исходной дисфункцией системы комплемента, как описано Meri м др. в European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки. В общем, к ТМА может привести повышение уровня некоторых компонентов комплемента, приводя к тромбозу. В некоторых случаях это может быть вызвано мутациями в белках комплемента или родственных ферментов. Возникающая в результате дисфункция комплемента может привести к тому, что мишенью комплемента становятся эндотелиальные клетки и тромбоциты, что приводит к усилению тромбоза. В некоторых вариантах осуществления ТМА можно предупредить и/или лечить соединениями и композициями по настоящему изобретению. В некоторых случаях способы лечения TMA соединениями и композициями по настоящему изобретению могут быть осуществлены в соответствии с описанными в публикациях патентов США №№ US2012/0225056 или US2013/0246083, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром)
[00218] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) путем контроля активации комплемента. ДВС-синдром представляет собой патологическое состояние, при котором каскад свертывания крови в крови сильно активизируется и приводит к образованию тромбов, особенно в капиллярах. ДВС-синдром может привести к обструкции кровотока в тканях и, в конечном итоге, может привести к повреждению органов. Кроме того, ДВС-синдром влияет на нормальный процесс свертывания крови, что может привести к тяжелому кровотечению. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предотвращения или уменьшения тяжести ДВС-синдрома путем модуляции активности комплемента. В некоторых случаях соединения и композиции по данному изобретению могут быть использованы в соответствии с любым из способов лечения ДВС-синдрома, описанных в патенте США № 8652477, содержание которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Васкулит
[00219] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения васкулита. В общем, васкулит представляет собой расстройство, связанное с воспалением кровеносных сосудов, включая вены и артерии, характеризующееся атакующими ткани лейкоцитами и вызывающее набухание кровеносных сосудов. Васкулит может быть связан с инфекцией, такой как в пятнистая лихорадка Скалистых гор, или аутоиммунными процессами. Примером ассоциированного с аутоиммунными процессами васкулита является васкулит с аутантителами против цитоплазмы нейтрофилов (ANCA). ANCA-васкулит вызван аномальными антителами, атакующими собственные клетки и ткани организма. ANCA-антитела атакуют цитоплазму некоторых белых кровяных клеток и нейтрофилов, заставляя их атаковать стенки сосудов в некоторых органах и тканях организма. ANCA-васкулит может затрагивать кожу, легкие, глаза и/или почки. Исследования показывают, что при ANCA-васкулите активизируется альтернативный путь комплемента и генетируются определенные компоненты комплемента, которые создают цикл усиления воспаления, что приводит к травме сосудов (Jennette et al. 2013, Semin Nephrol. 33(6): 557-64, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки). В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения ANCA-васкулита путем ингибирования активации комплемента.
Неврологические заболевания
[00220] Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики, лечения и/или ослабления симптомов неврологических заболеваний, включающих, но не ограниченных ими, нейродегенеративные заболевания и связанные расстройства. Нейродегенерация обычно относится к потере структуры или функций нейронов, включая гибель нейронов. Эти расстройства можно лечить путем ингибирования действия комплемента на нейрональные клетки с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению. Связанные с нейродегенерацией расстройства включают, но не ограничиваются ими, амиотрофный латеральный склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Амиотрофный латеральный склероз (ALS)
[00221] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики, лечения и/или облегчения симптомов ALS. ALS является смертельным заболеванием двигательных нейронов, характеризующимся дегенерацией нейронов спинного мозга, ствола головного мозга и моторной коры. ALS приводит к потере мышечной силы, ведущей в конечном итоге к дыхательной недостаточности. Дисфункция комплемента может способствовать ALS, и поэтому ALS может быть предотвращен, может отвечать на лечение, и/или его симптомы могут быть ослаблены с помощью терапии с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению, мишенью которых является активность комплемента. В некоторых случаях соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для усиления регенерации нервов. В некоторых случаях соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов комплемента в соответствии с любым из способов, изложенных в публикациях патентов США №№ US2014/0234275 или US2010/0143344, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Болезнь Альцгеймера
[00222] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера путем контроля активности комплемента. Болезнь Альцгеймера является хроническим нейродегенеративным заболеванием, с симптомами, которые могут включать в себя дезориентацию, потерю памяти, перепады настроения, поведенческие проблемы, и в конечном итоге приводить к потере функций организма. Болезнь Альцгеймера, как полагают, вызвана внеклеточными отложениями амилоида в головном мозге, которые связаны с воспалением, связанным белками, такими как белки комплемента (Sjoberg et al. 2009. Trends in Immunology. 30(2): 83-90, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки). В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов комплемента в соответствии с любым из способов лечения болезни Альцгеймера, изложенных в публикации патента США US2014/0234275, содержание которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Заболевания почек
[00223] Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения некоторых заболеваний, расстройств и/или состояний, связанных с почками, в некоторых случаях, путем ингибирования активности комплемента. Почки представляют собой органы, ответственные за удаление продуктов обмена веществ из кровотока. Почки регулируют кровяное давление, мочевыделительную систему и гомеостатические функции и, следовательно, необходимы для различных функций организма. Почки могут более серьезно пострадать от воспаления (по сравнению с другими органами) из-за уникальных структурных особенностей и контакта с кровью. Почки также производят свои собственные белки комплемента, которые могут активироваться при инфекции, заболеваниях почек и трансплантации почек. В некоторых случаях соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов комплемента при лечении некоторых почечных заболеваний, состояний и/или расстройств в соответствии со способами, изложенными в Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Волчаночный нефрит
[00224] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения волчаночного нефрита путем ингибирования активности комплемента. Волчаночный нефрит представляет собой воспаление почек, вызванное аутоиммунным заболеванием, называющимся системная красная волчанка (SLE). Симптомы волчаночного нефрита включают высокое кровяное давление, пенную мочу, отеки ног, ступней, рук или лица, боли в суставах, боли в мышцах, лихорадку и сыпь. Волчаночный нефрит можно лечить с помощью ингибиторов, которые контролируют активность системы комплемента, включая соединения и композиции по настоящему изобретению. Способы и композиции для профилактики и/или лечения волчаночного нефрита путем ингибирования комплемента могут включать в себя любые из предложенных в публикации патента США № US2013/0345257 или в патенте США № 8377437, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Мембранный гломерулонефрит (MGN)
[00225] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения мембранного гломерулонефрита (MGN) путем ингибирования активации определенных компонентов комплемента. MGN представляет собой нарушение функции почек, которое может привести к воспалению и структурным изменениям. MGN вызывается антителами, связывающимися с растворимым антигеном в капиллярах почечных клубочков (гломерулами). MGN может повлиять на функции почек, такие как фильтрация жидкостей, и может привести к почечной недостаточности. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в соответствии со способами предупреждения и/или лечения MGN путем ингибирования комплемента, изоложенными в публикации патента США № US2010/0015139 или в международной патентной публикации № WO2000/021559, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Осложнения после гемодиализа
[00226] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения осложнений, связанных с гемодиализом, путем ингибирования активации комплемента. Гемодиализ является медицинской процедурой, используемой для поддержания функции почек у пациентов с почечной недостаточностью. В гемодиализе, удаление отходов, таких как креатинин, мочевина и свободная вода, из крови осуществляется экстракорпорально. Общим осложнением процедуры гемодиализа является хроническое воспаление, вызванное контактом крови и диализной мембраны. Другим распространенным осложнением является тромбоз, выражащийся в формировании кровяных сгустков, затрудняющих кровообращение. Исследования показали, что эти осложнения связаны с активацией комплемента. Гемодиализ может проводиться в сочетании с терапией ингибитором комплемента, чтобы обеспечить возможность контроля воспалительных реакций и патологий, и/или для профилактики или лечения тромбоза у пациентов, проходящих гемодиализ из-за почечной недостаточности. Способы использования соединений и композиций по настоящему изобретению для лечения осложнений гемодиализа могут быть осуществлены в соответствии с любым из способов, изложенных DeAngelis и др. в Immunobiology, 2012, 217(11): 1097-1105 или в Kourtzelis et al. Blood, 2010, 116(4):631-639, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Глазные заболевания
[00227] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения некоторых глазных заболеваний, расстройств и/или состояний. В здоровом глазу система комплемента активируется на низком уровне и постоянно регулируется мембраносвязанными и растворимыми интраокулярными белками, которые защищают от патогенов. Поэтому активация комплемента играет важную роль в нескольких осложнениях, связанных с глазами, и контроль активации комплемента может использоваться для лечения таких заболеваний. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ингибиторов комплемента при лечении глазных заболеваний в соответствии с любым из способов, изложенных Jha и др. в Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-3908, или в патенте США № 8753625, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Возрастная макулярная дегенерация (AMD)
[00228] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем ингибирования активации комплемента в глазах. AMD представляет собой хроническое заболевание глаз, вызывающее помутнение центрального зрения, слепые пятна в центральном зрении и/или возможную потерю центрального зрения. Центральное зрение влияет на способность читать, управлять транспортным средством и/или распознавать лица. AMD, в общем, подразделяется на два типа - неэкссудативную (сухую) и экссудативную (влажную). Сухая AMD относится к ухудшению состояния желтого пятна, которое представляет собой ткань в центре сетчатки. Влажная AMD относится к поражению кровеносных сосудов под сетчаткой, приводящему к утечке крови и жидкости. В нескольких исследованиях на человеке и животных были выявлены белки комплемента, которые связаны с AMD, и новые терапевтические стратегии включают контроль путей активации комплемента, как описано Jha и др. в Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-8. Способы по изобретению, включающие использование соединений и композиций по настоящему изобретению для профилактики и/или лечения AMD, могут включать в себя любые из изложенных в публикациях патентов США №№ US2011/0269807 или US2008/0269318, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Заболевания роговицы
[00229] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения заболеваний роговицы путем ингибирования активации комплемента в глазах. Система комплемента играет важную роль в защите роговицы от болезнетворных частиц и/или воспалительных антигенов. Роговицей является внешняя передняя часть глаза, покрывающая и защищающая радужку, зрачок и переднюю камеру, и, поэтому, подвергающаяся воздействию внешних факторов. Заболевания роговицы включают, но не ограничиваются только ими, кератоконус, кератит, глазной герпес и/или другие заболевания. Заболевания роговицы могут вызвать боль, ухудшение зрения, слезотечение, покраснение, чувствительность к свету и/или рубцевание роговицы. Система комплемента имеет решающее значение для защиты роговицы, но активация комплемента может привести к повреждению ткани роговицы после исчезновения инфекции, посколько некоторые компоненты комплемента экспрессируются на высоком уровне. Способы по настоящему изобретению для модулирования активности комплемента при лечении заболеваний роговицы могут включать в себя любые из тех, что изложены Jha и др. в Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-8, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Аутоиммунный увеит
[00230] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения увеита, который представляет собой воспаление увеального слоя (сосудистой оболочки) глаза. Сосудистая оболочка глазного яблока представляет собой пигментированную область глаза, содержащую хориоид, радужку и цилиарное тело глаза. Увеит вызывает покраснение, ухудшение зрения, боли, спайки и, в конечном итоге, может привести к слепоте. Исследования показали, что продукты активации комплемента присутствуют в глазах пациентов с аутоиммунным увеитом, и комплемент играет важную роль в развитии заболевания. В некоторых случаях соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики увеита в соответствии с любым из способов, изложенных Jha и др. в Mol Immunol. 2007. 44 (16): 3901-8, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Диабетическая ретинопатия
[00231] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения диабетической ретинопатии, которая представляет собой заболевание, вызванное изменениями в кровеносных сосудах сетчатки у больных сахарным диабетом. Ретинопатия может вызвать набухание кровеносных сосудов и истекание жидкости и/или рост аномальных кровеносных сосудов. Диабетическая ретинопатия влияет на зрение и может в конечном итоге привести к слепоте. Исследования показали, что активация комплемента играет важную роль в развитии диабетической ретинопатии. В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в соответствии с методами лечения диабетической ретинопатии, описанными в Jha et al. Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Преэклампсия и HELLP-синдром
[00232] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения и/или лечения преэклампсии и/или HELLP-синдрома (аббревиатура признаков синдрома: 1) гемолиз, 2) повышение активности печеночных ферментов и 3) низкое число тромбоцитов) с помощью терапии ингибиторами комплемента. Преэклампсия является нарушением беременности с симптомами, включающими повышенное кровяное давление, отеки, одышку, нарушение функции почек, нарушение функции печени и/или низкое содержание тромбоцитов в крови. Преэклампсия обычно диагностируется по высокому уровню белка в моче и высокому кровяному давлению. Синдром HELLP представляет собой сочетание гемолиза, повышения активности печеночных ферментов и низкого содержания тромбоцитов. Гемолиз является нарушением, включающим разрушение эритроцитов, что приводит к высвобождению гемоглобина из них. Повышенные печеночные ферменты могут свидетельствовать о вызванной беременностью патологии печени. Низкие уровни тромбоцитов приводят к снижению способности к свертыванию крови, что вызывает опасность чрезмерного кровотечения. HELLP связан с преэклампсией и расстройством печени. Синдром HELLP обычно возникает на поздних стадиях беременности или после родов. Он, как правило, диагностируется по анализу крови, указывающему на наличие трех составляющих, которые он включает. Лечат HELLP путем индукции родов.
[00233] Исследования показывают, что при синдроме HELLP и преэклампсии происходит активация комплемента, и что некоторые компоненты комплемента присутствуют в повышенном количестве при HELLP и преэклампсии. Ингибиторы комплемента могут быть использованы в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения этих состояний. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в соответствии с методами профилактики и/или лечения HELLP и преэклампсии, изложенными Heager и др. в Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1):19-26 или в международной патентной публикации № WO201/078622, содержание которых полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Дозировки и введение
[00234] Для применения при лечении человека полипептиды могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций. В зависимости от пациента, подлежащего лечению, способа введения и типа требуемого лечения (например, предупреждения, профилактики или терапия) полипептиды изготавливают так, чтобы они соответствовали этими параметрам. Краткое описание таких методов можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, которые включены в настоящее описание путем ссылки.
[00235] Композиции по настоящему изобретению предпочтительно изготавливать в терапевтически эффективном количестве, которое может составлять, например, ежедневное количество от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 750 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг или по меньшей мере 1000 мг. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает в себя капсулу, например, в стандартной лекарственной форме.
Стандартные лекарственные формы
[00236] Полипептиды по изобретению могут присутствовать в количествах, в общем, составляющих 0,1-95% по весу от общего веса композиции. Композиция может быть представлена в виде лекарственной формы, подходящей для перорального введения. Таким образом, фармацевтическая композиция может быть представлена в форме, например, твердых капсул (например, твердых желатиновых капсул или твердых гидроксипропилметилцеллюлозных капсул), мягких желатиновых капсул, таблеток, капсуловидных таблеток, таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, жевательных таблеток, твердых желатиновых капсул с энтеросолюбильной оболочкой, мягких желатиновых капсул с энтеросолюбильной оболочкой, миникапсул, лекарственных леденцов, облаток, полосок, гелевых капсул, драже, растворов, эмульсий, суспензий, сиропов или аэрозолей.
[00237] Пациентам могут вводиться терапевтическое количество полипептида, такое как 0,01 мг/кг, 1,0 мг/кг или 15 мг/кг. Для введения человеку доза полипептидов по настоящему изобретению, как правило, составляет от 0,01 до 15 мг/кг, более предпочтительно, от 3 до 5 мг/кг. Однако уровни дозировок могут в значительной степени зависеть от природы заболевания, эффективности лекарственного средства, состояния пациента, решения практикующего врача и частоты и способа введения.
[00238] В других вариантах осуществления полипептиды вводят с частотой, например, каждые 4 ч, каждые 6 ч, каждые 12 ч, каждые 18 ч, каждые 24 ч, каждые 36 ч, каждые 72 ч, каждые 84 ч, каждые 96 ч, каждые 5 дней, каждые 7 дней, каждые 10 дней, каждые 14 дней, каждые 3 недели или с большим интервалом. Композиции можно вводить один раз в день, или полипептид можно вводить в виде двух, трех или большего количества дробных доз через определенные промежутки времени в течение дня или путем доставки с использованием состава с контролируемым высвобождением. В этом случае содержание полипептида в каждой дробной дозе должны быть соответственно ниже, чтобы достичь общей дневной дозы. Также может быть создана стандартная лекарственная форма для доставки за несколько дней, например, с использованием обычного состава с пролонгированным высвобождением, который обеспечивает замедленное высвобождение полипептида в течение нескольких дней.
[00239] Составы с пролонгированным высвобождением хорошо известны в данной области и особенно полезны для доставки агентов в определенный участок, так что они могу использоваться с полипептидными композициями по настоящему изобретению. Эффект однократной дозы может быть продолжительным, так что последующие дозы вводят не чаще, чем с 3-, 4- или 5-дневными интервалами, или не чаще чем с 1-, 2-, 3- или 4-недельными интервалами.
[00240] Полипептид можно вводить путем внутривенной инфузии в течение определенного периода времени, например, в течение 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут или 25 минут. Введение может повторяться, например, на регулярной основе, например, раз в две недели (то есть каждые две недели) в течение одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев или большего периода времени. После первичной схемы лечения, введение можно осуществлять реже. Например, после введения каждые две недели в течение трех месяцев, введение может повторяться один раз в месяц в течение шести месяцев или года, или большего периода. Введение полипептида или композиции может уменьшить, снизить, увеличить или изменить связывание или любой физиологически вредоносный процесс, например, в клетке, ткани, крови, моче или другом отделяемом пациента по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80% или по меньшей мере на 90% или в большей степени.
[00241] Перед введением полной дозы полипептида и/или полипептидной композиции, пациентам можно вводить меньшие дозы, например, 5% от полной дозы, и наблюдать за побочными эффектами, такими как аллергические реакции или реакции на инфузию, или повышенный уровень липидов или повышенное кровяное давление. В другом примере, пациента можно мониторить в отношении нежелательных иммуностимулирующих эффектов, например, увеличения уровня цитокинов (например, TNF-альфа, Il-1, Il-6 или Il-10).
[00242] Генетическая предрасположенность играет определенную роль в развитии некоторых заболеваний или расстройств. Таким образом, пациент, нуждающийся в лечении полипептидом и/или полипептидной композицией, может быть идентифицирован по семейной истории болезни или, например, с помощью скрининга на один или несколько генетических маркеров или вариантов. Медицинский работник, такой как врач или медсестра, либо член семьи, могут изучить семейную историю перед назначением или введением терапевтической композиции по настоящему изобретению.
Наборы
[00243] Любая из композиций, описанных в настоящем описании, может входить в состав набора. В качестве неограничивающего примера, полипептиды могут быть включены в набор для лечения заболевания. Набор может включать в себя флакон стерильного сухого порошка полипептида, стерильный раствор для растворения сухого порошка и шприц для вливания для введения полипептида.
[00244] Когда полипептиды представлены в виде сухого порошка, предполагается, что от 10 мкг до 1000 мг полипептида (по меньшей мере или самое большее) предусмотрены в наборах по изобретению.
[00245] Контейнеры обычно включают по меньшей мере один флакон, пробирку, колбу, бутылку, шприц и/или другие контейнеры, в которые помещают полипептидные составы, предпочтительно, соответствующим образом распределенные. Наборы могут также включать второй контейнер, содержащий стерильный, фармацевтически приемлемый буфер и/или другой разбавитель.
[00246] Набор может включать инструкции по применению компонентов набора, а также по применению любого другого реагента, не входящего в набор. Инструкции могут включать в себя изменения, которые могут быть реализованы.
[00247] В то время как различные варианты осуществления настоящего изобретения были подробно показаны и описаны, специалистам в данной области техники будет понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть осуществлены в изобретении без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.
ЭКВИВАЛЕНТЫ И ОБЪЕМ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00248] Специалистам в данной области техники будет понятно, или они будут в состоянии определить, используя не более чем рутинные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления в соответствии с настоящим изобретением, описанным в настоящем документе. Не предполагается, что объем настоящего изобретения ограничен приведенным выше описанием, а наоборот, соответствует изложенному в прилагаемой формуле изобретения.
[00249] В формуле изобретения, формы единственного числа могут означать один или более чем один, если не указано обратное, или иным образом не очевидно из контекста. Формула изобретения или описание, которые включают в себя союз «или» между одним или несколькими членами группы считаются выполненными, если один, более одного или все члены группы, присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу, если не указано обратное или иным образом не очевидно из контекста. Настоящее изобретение включает в себя варианты, в которых один член группы присутствует, используется или иным образом имеет отношение к данному продукту или процессу. Изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых более чем один или все члены группы присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу.
[00250] Следует также отметить, что термин «содержащий» предполагается открытым и разрешает, но не требует включения дополнительных элементов или этапов. Когда термин «содержащий» используется в настоящем описании, термины «состоящий из» и «или включающий», таким образом, также охвачены и раскрыты.
[00251] Если приводятся диапазоны, то конечные точки включены. Кроме того, следует понимать, что, если не указано обратное, или иным образом не очевидно из контекста и понимания обычного специалиста в данной области техники, значения, которые выражены в виде диапазонов, могут подразумевать любое конкретное значение или меньший диапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления настоящего изобретение, до десятой от единицы нижнего предела диапазона, если контекст явно не диктует иное.
[00252] Кроме того, следует понимать, что любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к предшествующему уровню техники, может быть явным образом исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты считаются известными обычному специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение не указано явно в настоящем описании. Любой конкретный вариант осуществления композиции по настоящему изобретению (например, любая нуклеиновая кислота или белок, кодируемый таким образом, любой способ получения, любой способ использования и т.д.) могут быть исключены из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения по любой причине, вне зависимости от того, связано ли это или нет с существованием прототипа.
[00253] Все цитируемые источники, например, ссылки, публикации, базы данных, записи в базах данных и методики в данной области, цитируемые в настоящем документе, включены в данную заявку путем ссылки, даже если это и не указано в цитате. В случае противоречивых утверждений цитируемого источника и данной заявки, утверждение в данной заявке должно превалировать.
[00254] Заголовки разделов и таблиц не предназначены для ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение биотинилированного C5
[00255] Для препаративного биотинилирования использовали эффективное конечное молярное соотношение 1:4 C5 и биотина. Приготавливали 10 мМ раствор EZ-Link Sulfo-NHS-LC Biotin (Thermo Scientific, Billerica, MA) в соответствии с инструкциями изготовителя. К 1 мг C5 из 1 мг/мл раствора (Complement Tech, Tyler TX) добавляли 2,1 мкл 10 мМ раствора биотина и инкубировали на льду в течение 2 часов. Реакцию останавливали в течение 30 минут при 4°С после добавления 100 мкл 1 М Tris-HCl, рН 7,5. Реакционную смесь диализовали в течение ночи против холодного PBST (фосфатный буферный солевой раствор (PBS)+0,1%-й Tween 80). Биотинилированный С5 разделяли на аликвоты и хранили при -80°С. Биотинилированный С5 характеризовали с помощью электрофореза в ДСН-ПААГ в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях, и активность характеризовали с помощью анализа гемолиза эритроцитов. Биотинилированный С5 также проверяли на выделение на стрептавидиновых шариках (Invitrogen, Grand Island, NY). Захват осуществляли с использованием условий, рекомендуемых производителем. Для захвата использовали 4 мкг 100 нМ раствора биотинилированного С5 и 40 мкл суспензии шариков и инкубировали при 4°С в течение 1 часа. Концентрацию захваченного биотинилированного C5 рассчитывали с помощью прогона известного количества C5 на геле NuPAGE 4-12% Bis-Tris (Invitrogen, Grand Island, NY).
Пример 2. Анализ гемолиза у человека для QC биотинилированного C5
[00256] Анализ гемолиза проводили с С5-обедненными сыворотками и биотинилированным C5 и небиотинилированным C5 для сравнения лизисной активности C5 до и после биотинилирования. Антителосенсибилизированные овечьи эритроциты (Complement Technology, Tyler TX) в растворе с концентрацией 5×108 клеток/мл центрифугировали при ускорении 2090g в течение 3 минут и ресуспендировали в буфере GVB++ (Complement Technology, Tyler TX). С5-обедненные сыворотки человека (Complement Technology, Tyler TX) быстро размораживали при 37°С и помещали в лед с водой до разведения в GVB++. Небиотинилированный белок C5 (Complement Technology, Tyler TX) и биотинилированный белок C5 (биотинилированный авторами) быстро размораживали при 37°С и помещали в лед с водой до разведения в GVB++. 100 мкл клеток (при конечной концентрации 2,5×107 клеток/мл) смешивали с С5-обедненными сыворотками человека и 50 мкл биотинилированного или небиотинилированного C5 (в конечной концентрации 10 мкг/мл, 3 мкг/мл или 1 мкг/мл) в 96-луночном микротитровочном планшете, обработанном для культивирования тканей (USA Scientific, Ocala, FL). Планшет инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После инкубации планшеты центрифугировали при ускорении 2090g в течение 2 минут перед переносом 100 мкл супернатанта в новый микротитровочный планшет. Оптическую плотность считывали при 412 нм, и сравнивали процент лизирующей активности небиотинилированного и биотинилированного C5.
Пример 3. Отбор полипептидов, связывающих C5
[00257] Ингибиторы C5 были идентифицированы в несколько раундах отбора в мРНК-дисплее. мРНК-дисплей проводили в основном, как было описано (Roberts, R.W., and Szostak, J.W. (1997). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12297-12302; WO2009067191, которые включены в настоящее описание путем ссылки в полном объеме) с модификациями, описанными в настоящем документе. Пулы РНК получали с помощью in vitro транскрипции с использованием ДНК, синтезированной с фиксированным N-концевыми метиониновыми и цистеиновыми кодонами с последующими тремя позициями из смеси фосфорамидитов шестнадцати кодонов с последующими восемью позициями из второй смеси кодонов, также содержащей цистеиновый кодон. Полученная библиотека мРНК имеет фиксированный инициирующий метионин, за которым следует остаток цистеина, а затем три позиции, не имеющие цистеина, а затем восемь позиций, в которых цистеин встречается с частотой 12,5%. При проведении отбора, первый раунд обогащения включал первую стадию, в которой пулы РНК, содержащие 3ʹ-концевой УФ-сшитый олигонуклеотид, содержащий пуромицин, транслировали in vitro с очищенными трансляционными компонентами, перечисленными в таблице 2. Трансляцию проводили в двух вариантах для создания двух уникальных библиотек, основанных на вариации аминокислот. В первом варианте использовали только 20 природных аминокислот, в то время как во втором варианте использовали природные аминокислоты (0,1 мМ гистидин, треонин, пролин, лизин, аспарагин, тирозин, глютаминовую кислоту и цистеин), неприродные аминокислоты (2 мМ трет-глицин (Tbg), 0,8 мМ 7-азатриптофан (сокращение «azaTrp» в данном примере) и 1 мМ норвалин (Nvl), азалейцин и фенил-глицин (Phg)) и N-метил аминокислоты (450 мкМ смесь N-метилированных серина [(N-Me)S], аланина [(N-Me)А], глицина [(N-Me)G] и 4-фтор-N-метилфенилаланина [(N-Me-4-F)Phe]). 35S-меченые остатки цистеина были включены в обоих вариантах, чтобы обеспечить возможность мониторинга обогащения полипептидами за раунд.
Таблица 2. Компоненты трансляции
in vitro
Компонент | Конц. |
Креатинина фосфат | |
MeTHF, pH 7,6 | 15 мкг/мл |
HEPES-KOH, pH 7,6 | |
KCl | |
Спермидин | |
DTT | |
Креатинин-киназа | |
Миокиназа | |
Нуклеотиддифосфат-киназа | |
Пирофосфат | |
ATP+GTPʹ | 2 мМ каждый |
EF-Tu | 50 мкМ |
Рибосомы | 1 мкМ |
MTF | 0,56 мкМ |
1F1 | 0,96 мкМ |
IF2 | 0,40 мкМ |
IF3 | 0,44 мкМ |
EF-G | 0,64 мкМ |
EF-Ts | 1,58 мкМ |
RF1 | 0,24 мкМ |
RF3 | 0,17 мкМ |
RRF | 0,46 мкМ |
Mg |
[00258] тРНК ферментативно сшивали с их соответствующими аминокислотами с использованием тРНК-синтетаз. Четыре N-метилированных тРНК были предварительно сшиты, в то время как все остальные тРНК ферментативно сшивали во время реакции трансляции in vitro. тРНК-синтетазы добавляли в расчете на объем независимо от их концентрации. 0,1 мкл каждой тРНК-синтетазы (за исключением метионин-тРНК-синтетазы, которую добавляли в количестве 0,4 мкл на 25 мкл реакции трансляции) добавляли для in-situ сшивки в ходе трансляции на 25 мкл реакции трансляции. Сшитую мРНК добавляли в конечной концентрации 0,75 мкМ. Реакцию трансляции инкубировали при температуре 37°С в течение 1 часа. После трансляции, слияние транслированных полипептидов и их соответствующих мРНК осуществляли путем добавления большого количества соли в трансляционную смесь и инкубирования при 37°С в течение 1,5 часов. Библиотеку для отбора природных полипептидов получали из восьми отдельных библиотек с фиксированным цистеиновым кодоном в позицих 5-11. Случайные позиции в этих библиотеках, со всеми возможными 20 аминокислотами, генерировали комбинаторно с использованием повторяющихся кодоновых звеньев NNS (N является A, G, C или T, S является G или C) (Devlin, J.J., et. al., (1990). Science 249, 404-406). Трансляцию этих библиотек в природные полипептиды проводили с использованием in vitro трансляционного набора из ретикулоцитов кролика, а не в реконструированной системе, описанной выше.
[00259] Выделение представленных на мРНК полипептидов проводили с использованием аффинного выделения на олиго-dT и Ni-NTA, чтобы выделить слитые молекулы, содержащие как полиА-мРНК, так и His-тегированные полипептиды. Связанные с олиго-dT-шариками полипептиды затем циклизуют с помощью дибромксилола, как описано в литературе (J. Am. Chem. Soc. 127:1 1727 (2005)).
[00260] Затем проводили прямой отбор полипептидов по сродству к мишени. Представленным на мРНК полипептидам позволяли связываться в течение 1 часа при 4°С с биотинилированным C5 в 100 нМ растворе биотинилированного C5 в PBST. РНК, соответствующие аффинно-отобранным полипептидам, подвергали обратной транскрипции и ПЦР-амплификации для создания пула двухцепочечных ДНК. Пул ДНК in vitro транскрибировали для создания мРНК, и полученную мРНК сшивали, как и раньше, на ее 3ʹ-конце с пуромицин-содержащим олигонуклеотидом. Слитые с пуромицином мРНК транслировали in vitro, получая второй раунд библиотеки, которая теперь была обогащена полипептидами, связывающими компонент комплемента C5. Отборочный цикл повторяли в шести раундах. После шестого раунда пул ДНК, представляющий выбранные полипептиды, клонировали и секвенировали, и аминокислотные последовательности потенциальных ингибиторов C5 были определены на основе ДНК-последовательностей. Эти идентифицированные полипептидные последовательности приведены в таблице 3.
[00261] Используемые во всех нижеследующих таблицах, а также в списке последовательностей, сокращения имеют следующие значения: «Ас» и «NH2» обозначают ацетильный и амидированный концы, соответственно; «Nvl» обозначает норвалин; «Phg» обозначает фенилглицин; «Sar» обозначает саркозин; «Tbg» обозначает трет-бутилглицин; «Trt» обозначает тритил или трифенилметил; «Chg» обозначает циклогексилглицин; «(N-Me)Х» обозначает N-метилированную форму аминокислоты, обозначенную буквенной или трехбуквенной аббревиатурой для этой аминокислоты вместо переменной «X», пишующуся как N-метил-Х [например, (N-Me)А и (N-Me)Ala - оба обозначают за N-метилированную форму аланина или N-метил-аланин]; 7-азатриптофан включен, где указывается «azaTrp»; «(4-F)Phe» обозначает 4-фторфенилаланин; «Tyr(OMe)» обозначает O-метил-тирозин; «Aib» обозначает амино-изомасляную кислоту; «(гомо)F» или «(гомо)Phe» обозначает гомофенилаланин; «(2-ОМе)Phg» обозначает 2-О-метилфенилглицин; «пропаргил-Gly» обозначает пропаргил-глицин; «(5-F)W» или «(5-F)Trp» обозначает 5-фтортриптофан; «D-X» относится к D-стереоизомеру данной аминокислоты «Х», где аминокислота может быть указана аббревиатурой с использованием одно- или трехбуквенного кода [например, (D-Chg) обозначает D-циклогексилглицин, а (D-W) обозначает D-триптофан]; «(5-MeO)W» или «(5-MeO)Trp» обозначает 5-метил-О-триптофан; «гомоС» относится к гомоцистеину; «(1-Ме-W)» или «(1-Me)W» или «(1-Me-Trp)» или «(1-Me)Trp» относятся к 1-метилтриптофану; «Nle» обозначает норлейцин; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота включена, где указывается «Tiq»; «Asp(T)» обозначает (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовую кислоту; «(3-Cl-Phe)» обозначает 3-хлорфенилаланин; «[(N-Me-4-F)Phe]» или «(N-Me-4-F)Phe» относится к N-метил-4-фторфенилаланину; «Boc» представляет собой трет-бутилоксикарбонильную защитную группу; «[x-ксилил(y,z)]» относится к ксилильному мостиковому элементу между двумя цистеинами, где х может обозначать м-, п- или о-, указывая на использование мета-, пара- или орто-дибромксилолов (соответственно), чтобы получить мостиковые группы, а числовые идентификаторы, y и z, указывают аминокислотные позиции в полипептиде для цистеинов, участвующих в процессе циклизации; «[цикло(y,z)]» обозначает образование связи между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[м-ксилил-бицикло]» указывает на то, что полипептид содержит две циклические петли и что мостиковая группа образуется в результате реакции с мета-дибромксилолом. Все остальные символы относятся к стандартному однобуквенному коду аминокислот. Кроме того, указаны полипептиды, содержащие ПЭГ2000 или тег последовательности, BODIPY-TMR-X.
Таблица 3. Последовательности полипептидов
Номер соединения | Последовательность | SEQ ID NO |
R3000 | Ac-Nvl-C-Y-K-N-Y-H-azaTrp-E-Y-P-Tbg-Y-NH2 | 1 |
R3001 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 2 |
R3002 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 3 |
R3003 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 4 |
R3004 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 5 |
R3005 | Ac-Nvl-C-Y-azaTrp-(N-Me)G-Tbg-Nvl-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 6 |
R3006 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 7 |
R3007 | [м-ксилил(2,7)]Ac-Nvl-C-K-E-Phg-Y-C-(N-Me)S-Tbg-K-azaTrp-E-Y-NH2 | 8 |
R3008 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 9 |
R3020 | [м-ксилил(2,7)]M-C-S-E-R-Y-C-E-V-R-W-E-Y-NH2 | 10 |
R3021 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 11 |
Пример 4. Синтез полипептидов
[00262] Полипептиды синтезировали с использованием стандартных твердофазных Fmoc/tBu-способов. Синтез, как правило, проводили на автоматизированном микроволновом пептидном синтезаторе Liberty (CEM, Matthews NC), с использованием стандартных протоколов с амидной смолой Rink, хотя также можно использовать и другие автоматизированные синтезаторы без микроволновой опиции. Все аминокислоты получены от коммерческих источников, если не указано иное. Соединительный реагент представляет собой 2-(6-хлор-1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметиламиния гексафторфосфат (HCTU), а основание представляет собой диизопропилэтиламин (DIEA). Полипептиды отщепляют от смолы с использованием 95% TFA, 2,5% TIS и 2,5% воды в течение 3 часов и выделяют осаждением с эфиром. Неочищенные полипептиды очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием колонки С18 в смеси ацетонитрил/вода, 0,1% TFA с градиентом 20%-50% в течение 30 мин. Фракции, содержащие чистый полипептид, собирают и лиофилизируют, и все полипептиды анализируют с помощью ЖХ-МС.
Пример 5. Образование дисульфидно-циклизованных полипептидов
[00263] Для получения дисульфидно-циклизованных полипептидов линейный полипептид растворяют в смеси воды и DMSO, и полученный раствор энергично перемешивают на воздухе в течение 12 часов.
Пример 6. Циклизация полипептидов дибромксилолом
[00264] В 100 мл колбу вносят ацетонитрил (12 мл) и воду (24 мл) и дегазируют аргоном в течение приблизительно 5 мин. Затем добавляют линейный полипептид (0,01 ммоль) и 200 мМ бикарбоната аммония (6 мл) с последующим добавлением 0,012 ммоль или 1,3-бис(бромметил)бензола, 1,2-бис(бромметил)бензола, 1,4-бис(бромметил)бензола, 2,6-бис(бромметил)пиридина или (Е)-1,4-дибромбут-2-ена. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов и контролируют с помощью ЖХ-МС. После завершения реакции реакционный раствор замораживают и лиофилизируют. ВЭЖХ-очистка неочищенного лиофилизированного продукта с последующей лиофилизацией фракций, содержащих очищенный полипептид, дает конечный циклизованный продукт в виде белого порошка.
Пример 7. Лактамная циклизация полипептидов
[00265] Циклизацию полипептидов с использованием лактамной группы проводили на твердой фазе. Полипептид сначала синтезировали на твердой смоле-носителе Wang стандартным Fmoc-метдом. Fmoc-ASP(аллил)-ОН и Fmoc-LYS(Alloc)-OH были включены в полипептид в указанных позициях, в качестве двух мономеров-предшественников для образования лактамного мостика. После завершения удлинения смолу промывали сухим дихлорметаном (3 раза) и продували сухим газообразным азотом в течение 10 мин. Чтобы удалить аллильную и Alloc-защитные группы, смолу обрабатывали 5-кратным мольным избытком фенилсилана и продували азотом в течение 10 мин. Каталитическое количество тетракис-Pd(0) растворяли в сухом дихлорметане и добавляли к суспензии смолы. Через час смолу последовательно промывали дихлорметаном (3 раза), диметилформамидом (3 раза), тригидратом диэтилдитиокарбаматая натрия (3 раза) диметилформамидом (3 раза) и дихлорметаном (3 раза). Лактамную циклизацию в диметилформамиде (DMF) получали путем обработки смолы, содержащей незащищенный полипептид, PyAOP ((3-гидрокси-3Н-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридинато-О)три-1-пирролидинил-гексафторфосфатом фосфора) и диизопропилэтиламином и оставляли для прохождения реакции на ночь. Смолу промывали DMF и обрабатывали свежими PyAOP и диизопропилэтиламином в течение еще 60 минут при 45°C. Смолу выдерживали и промывали диметилформамидом пять раз. Полипептид расщепляли и очищали, как описано в примере 4.
Пример 8. Триазольная циклизация полипептидов
[00266] Циклизацию полипептидов, содержащих азидные и алкиновые группы, проводили на твердой фазе. Содержащую полипептид смолу (0,05 ммоль), обрабатывали дихлорметаном и оставляли набухать в течение 10 мин. Растворитель затем заменяли на DMF (3-5 мл) и через 10 мин добавляли раствор лиганда Cu-ТБТА (125 мкл 20 мМ раствора). Суспензию продували аргоном и затем добавляли аскорбиновую кислоту (5 мкмоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч, и удаляли избыток реагентов, смолу промывали раствором ЭДТА в DMF для удаления избытка меди. Полипептид расщепляли и очищали, как описано в примере 4.
Пример 9. Полипептиды по настоящему изобретению
[00267] Были синтезированы полипептиды по настоящему изобретению. К ним относятся соединения, перечисленные в таблице 4.
Таблица 4. Соединения по настоящему изобретению
Номер соединения | Последовательность | SEQ ID NO. |
R3000 | Ac-Nvl-C-Y-K-N-Y-H-azaTrp-E-Y-P-Tbg-Y-NH2 | 1 |
R3001 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 2 |
R3002 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 3 |
R3003 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 4 |
R3004 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 5 |
R3005 | Ac-Nvl-C-Y-azaTrp-(N-Me)G-Tbg-Nvl-azaTrp-E-Y-P-Phg-P-NH2 | 6 |
R3006 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)G-Nvl-(N-Me)S-NH2 | 7 |
R3007 | [м-ксилил(2,7)]Ac-Nvl-C-K-E-Phg-Y-C-(N-Me)S-Tbg-K-azaTrp-E-Y-NH2 | 8 |
R3008 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 9 |
R3020 | [м-ксилил(2,7)]M-C-S-E-R-Y-C-E-V-R-W-E-Y-NH2 | 10 |
R3021 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 11 |
R3079 | Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 12 |
R3055 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 13 |
R3120 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-(N-Me)N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 14 |
R3057 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 15 |
R3056 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 16 |
R3054 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 17 |
R3029 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-NH2 | 18 |
R3048 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 19 |
R3072 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-NH2 | 20 |
R3024 | Ac-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 21 |
R3114 | Ac-Nvl-Nvl-(N-Me)Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 22 |
R3050 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 23 |
R3025 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 24 |
R3061 | Ac-Nvl-S-Y-E-A-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 25 |
R3041 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 26 |
R3077 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-(ПЭГ2000)NH2 | 27 |
R3030 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 28 |
R3062 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-A-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 29 |
R3066 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-A-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 30 |
R3011 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-NH2 | 31 |
R3070 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-A-Chg-Nvl-NH2 | 32 |
R3071 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-A-Nvl-NH2 | 33 |
R3033 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-A-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 34 |
R3038 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 35 |
R3012 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 36 |
R3060 | Ac-Nvl-S-Y-A-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 37 |
R3039 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-A-NH2 | 38 |
R3037 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)A-H-C-Nvl-NH2 | 39 |
R3076 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-K-(BODIPY-TMR-X)NH2 | 40 |
R3074 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Tyr(OMe)-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 41 |
R3013 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 42 |
R3065 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-P-H-C-Nvl-NH2 | 43 |
R3073 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Phe(4-F)-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 44 |
R3116 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-(N-Me)W-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 45 |
R3091 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 46 |
R3078 | ПЭГ2000-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 47 |
R3100 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-F-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 48 |
R3121 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(N-Me)Phg-Nvl-NH2 | 49 |
R3043 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-NH2 | 50 |
R3102 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-P-H-C-Nvl-NH2 | 51 |
R3026 | Ac-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 52 |
R3031 | [м-ксилил(2,10)]Ac-A-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 53 |
R3019 | [м-ксилил(2,14)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-C-NH2 | 54 |
R3014 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 55 |
R3104 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 56 |
R3059 | Ac-Nvl-S-A-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 57 |
R3115 | Ac-Nvl-Nvl-Y-(N-Me)E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 58 |
R3110 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(1-Me)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 59 |
R3126 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-C-P-Phg-Tbg-NH2 | 60 |
R3049 | [о-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 61 |
R3069 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-A-P-Chg-Nvl-NH2 | 62 |
R3015 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 63 |
R3068 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-A-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 64 |
R3105 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 65 |
R3106 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 66 |
R3111 | [м-ксилил(4,10)]Ac-Nvl-T-Phg-C-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 67 |
R3112 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nle-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 68 |
R3113 | [м-ксилил(3,11)]Ac-Y-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 69 |
R3134 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-(3-Cl-Phe)-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 70 |
R3018 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-C-P-Phg-Nvl-NH2 | 71 |
R3027 | Ac-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 72 |
R3028 | Ac-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 73 |
R3032 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-A-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 74 |
R3058 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Chg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 75 |
R3067 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-A-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 76 |
R3117 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-(N-Me)Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 77 |
R3022 | Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 78 |
R3016 | [м-ксилил(1,9)]Ac-C-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-NH2 | 79 |
R3089 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Chg-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 80 |
R3083 | [м-ксилил(2,10)]Ac-V-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 81 |
R3087 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-(2-OMe)Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 82 |
R3103 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 83 |
R3135 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-(D-Ala)-C-Nvl-NH2 | 84 |
R3034 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-A-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 85 |
R3035 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-A-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 86 |
R3036 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-A-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 87 |
R3044 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-NH2 | 88 |
R3080 | [м-ксилил(2,9)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-C-Nvl-NH2 | 89 |
R3085 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 90 |
R3086 | [м-ксилил(5,13)]Ac-Nvl-S-Y-E-C-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-C-Nvl-NH2 | 91 |
R3092 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-F-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 92 |
R3095 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-(гомо)F-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 93 |
R3096 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-Aib-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 94 |
R3122 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Tiq-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 95 |
R3075 | [м-ксилил(2,11)]Nvl-C-Y-(N-Me)S-Phg-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)S-H-(N-Me-4-F)Phe-G-C-NH2 | 96 |
R3107 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 97 |
R3108 | [п-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-гомоC-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-гомоC-Nvl-NH2 | 98 |
R3127 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-azaTrp-E-C-P-Phg-Tbg-NH2 | 99 |
R3133 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-(D-Ala)-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 100 |
R3009 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Y-E-(N-Me)G-Tbg-Y-azaTrp-E-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 101 |
R3010 | [м-ксилил(2,13)]Ac-Nvl-C-Y-E-(N-Me)G-Tbg-Y-azaTrp-E-Nvl-Nvl-P-C-NH2 | 102 |
R3017 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-C-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 103 |
R3023 | Ac-Y-P-Y-C-Phg-azaTrp-Tbg-E-Nvl-N-Y-Nvl-E-NH2 | 104 |
R3040 | [цикло(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl | 105 |
R3042 | [цикло(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 106 |
R3045 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-NH2 | 107 |
R3046 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-NH2 | 108 |
R3047 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-NH2 | 109 |
R3051 | [м-ксилил(2,11)]Nvl-C-Y-(N-Me)S-Phg-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)S-H-(N-Me-4-F)Phe-(N-Me)G-C-NH2 | 110 |
R3052 | [м-ксилил(2,9)]Nvl-C-Y-Tbg-Phg-N-(N-Me)G-L-C-Phg-(N-Me)A-NH2 | 111 |
R3053 | [м-ксилил-бицикло]Nvl-C-C-N-Tbg-Phg-C-Tbg-(N-Me)S-C-Tbg-NH2 | 112 |
R3063 | Ac-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-NH2 | 113 |
R3064 | Ac-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 114 |
R3081 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-(N-Me)E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 115 |
R3082 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 116 |
R3084 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-S-A-C-Nvl-NH2 | 117 |
R3088 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(5-F)W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 118 |
R3090 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-F-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 119 |
R3093 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-(D-Chg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 120 |
R3094 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(5-MeO)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 121 |
R3097 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-D-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 122 |
R3098 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-Q-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 123 |
R3099 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-N-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 124 |
R3101 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-G-C-Nvl-NH2 | 125 |
R3109 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(1-Me-W)-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 126 |
R3118 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 127 |
R3119 | Ac-Y-E-N-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 128 |
R3123 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-(D-Glu)-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 129 |
R3124 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-V-Y-W-E-F-NH2 | 130 |
R3125 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-W-E-F-NH2 | 131 |
R3128 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 132 |
R3129 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | 133 |
R3130 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-(N-Me)Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 134 |
R3131 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-Asp(T)-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 135 |
R3132 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(D-Trp)-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | 136 |
R3136 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 137 |
R3137 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 138 |
R3138 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-F-NH2 | 139 |
R3139 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-Tbg-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-F-NH2 | 140 |
R3140 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-Y-P-NH2 | 141 |
R3141 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-P-NH2 | 142 |
R3142 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-azaTrp-E-Y-P-NH2 | 143 |
R3143 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-NH2 | 144 |
R3144 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 145 |
R3145 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 146 |
R3146 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-Tbg-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 147 |
R3147 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-пропаргил-Gly-NH2 | 148 |
R3148 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 149 |
R3149 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-W-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 150 |
R3150 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-A-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 151 |
R3151 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-A-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 152 |
R3152 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 153 |
R3153 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-A-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 154 |
R3154 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-A-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 155 |
R3155 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-A-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 156 |
R3156 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-A-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 157 |
R3157 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-A-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 158 |
R3158 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-A-Tbg-Y- azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 159 |
R3159 | [м-ксилил(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 160 |
R3160 | [м-ксилил(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-Nvl-NH2 | 161 |
R3161 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-K-NH2 | 162 |
R3162 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-(D-Phg)-K-NH2 | 163 |
R3163 | [цикло(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 164 |
R3164 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C12)-NH2 | 165 |
R3165 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C10)-NH2 | 166 |
R3166 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C8)-NH2 | 167 |
R3167 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(альфа-метил)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 168 |
R3168 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-Asp(T)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 169 |
R3169 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 170 |
R3170 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-K | 171 |
R3171 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C12) | 172 |
R3172 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 173 |
R3173 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 174 |
R3174 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-Asp(T)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 175 |
R3175 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B20 | 176 |
R3176 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 177 |
R3177 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-W-P-Chg-Nvl | 178 |
R3178 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(гомо)Phe-P-Chg-Nvl | 179 |
R3179 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(м-Cl-гомо)Phe-P-Chg-Nvl | 180 |
R3180 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-2Nal-P-Chg-Nvl | 181 |
R3181 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-(3-аминометил)Phe-E-Y-P-Chg-Nvl | 182 |
R3182 | [цикло-триазолил(1,6)]Ac-X02-V-E-R-F-X31-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 183 |
R3183 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 184 |
R3184 | [цикло-тиоалкил(1,5)]V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 185 |
R3185 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-Cle-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 186 |
R3186 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-(Ac-пиран)-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 187 |
R3187 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-(3-аминометил)Phe-P-Chg-Nvl | 188 |
R3188 | [цикло-олефинил(1,6)]Ac-X30-V-E-R-F-X12-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 189 |
R3189 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-A-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-(Lys-C16) | 190 |
R3190 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B20 | 191 |
R3191 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K | 192 |
R3192 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K-NH2 | 193 |
R3193 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-B28 | 194 |
R3194 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16)-NH2 | 195 |
R3195 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 196 |
R3196 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-K | 197 |
R3197 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-W-E-Y-P-Chg-K14 | 198 |
R3198 | [цикло(1,6)](дезамино)C-V-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 199 |
R3199 | [цикло(1,6)](дезамино)C-(D-Ala)-E-R-F-C-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-(Lys-C16) | 200 |
R3200 | [цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Aib-(Lys-C16) | 201 |
[00268] Полипептиды R3183 (SEQ ID NO: 184) и R3193 (SEQ ID NO: 194) были синтезированы в соответствии с аминокислотными последовательностями R3176 (SEQ ID NO: 177), за исключением замены Nvl-NH2 на Lys. Аминогруппа боковой цепи остатка Lys была модифицирована различными липофильными молекулами, что в результате давало липидированные полипептиды.
Пример 10. Оптимизация и тестирование ингибиторов C5
[00269] Полипептиды, выбранные в соответствии с примером 3 и приведенные в таблице 3, были протестированы на их способность ингибировать опосредованный комплементом лизис клеток. Кроме того, были синтезированы, а также протестированы, различные оптимизированные полипептиды в соответствии со способами примеров 4-8 (см. таблицу 4). Оптимизированные полипептидные последовательности включают последовательности, полученные путем различных усечений, делеций, добавлений и/или замен в соединениях R3002 (SEQ ID NO: 3), R3008 (SEQ ID NO: 9) и R3021 (SEQ ID NO: 11) или путем образования гибридных полипептидов, содержащих комбинации областей, выбранных из любых из этих трех соединений.
Анализ гемолиза у человека (анализ лизиса эритроцитов с использованием полных сывороток человека)
[00270] Полипептиды, перечисленные в таблице 3, а также их оптимизированные производные (см. таблицу 4) оценивали на ингибиторную активность с использованием анализа гемолиза красных клеток крови. Антителосенсибилизированные овечьи эритроциты (Complement Technology, Tyler TX) высевали в количестве 2,5×107 клеток/лунку с полной сывороткой человека (Complement Technology, Tyler TX) и полипептидами с целью определения ингибирующего действия полипептидов на лизис эритроцитов. Клетки центрифугировали в течение 3 мин при ускорении 2090g и ресуспендировали в свежем буфере GVB++ (Complement Technology, Tyler TX). Сыворотки человека (Complement Technology, Tyler TX) быстро размораживали при 37°С и помещали в лед с водой до разведения в GVB++. Десять 6-кратных серийных разведений полипептидов (из 10 мМ исходного раствора в DMSO) выполняли в DMSO, а затем добавляли в буфер. 50 мкл каждого разведения полипептидов объединяли с сывороткой и 100 мкл клеток в отдельных лунках 96-луночного микротитровочного планшета, обработанного для культивирования тканей (USA Scientific, Ocala, FL) и ресуспендировали пипетированием. Образцы инкубировали при 37°С в течение одного часа. После инкубации планшеты центрифугировали при ускорении 2090g в течение 2 минут. 100 мкл супернатанта переносили в новый планшет и оптическую плотность считывали при 412 нм. Данные апроксимировали с использованием логарифмической логистической модели для построения кривой доза-ответ и определения IC50. Используемый в настоящем описании термин «IC50» относится к половинному значению максимальной ингибирующей концентрации, используемому для указания количества ингибитора, необходимого для снижения данного ответа или процесса наполовину. Тестируемые соединения приведены в таблице 5.
Таблица 5. Анализируемые соединения
Номер соединения | Средн. IC50 (нM) | SEQ ID NO. |
R3000 | >10000 | 1 |
R3001 | 67,2 | 2 |
R3002 | 11,9 | 3 |
R3003 | 13,9 | 4 |
R3004 | 53,5 | 5 |
R3005 | 66,7 | 6 |
R3006 | 267 | 7 |
R3007 | 314 | 8 |
R3008 | 97 | 9 |
R3009 | >100000 | 101 |
R3010 | >100000 | 102 |
R3011 | 112 | 31 |
R3012 | 148,5 | 36 |
R3013 | 344 | 42 |
R3014 | 1420 | 55 |
R3015 | >3960 | 63 |
R3016 | >13000 | 79 |
R3017 | >100000 | 103 |
R3018 | >5730 | 71 |
R3019 | 1320 | 54 |
R3020 | 24,6 | 10 |
R3021 | 27,5 | 11 |
R3022 | >10200 | 78 |
R3023 | >100000 | 104 |
R3024 | 32,5 | 21 |
R3025 | 47,5 | 24 |
R3026 | 1020 | 52 |
R3027 | >10000 | 72 |
R3028 | >10000 | 73 |
R3029 | 18,5 | 18 |
R3030 | 83,6 | 28 |
R3031 | 1090 | 53 |
R3032 | >10000 | 74 |
R3033 | 131 | 34 |
R3034 | >50000 | 85 |
R3035 | >50000 | 86 |
R3036 | >50000 | 87 |
R3037 | 276 | 39 |
R3038 | 140 | 35 |
R3039 | 240 | 38 |
R3040 | >100000 | 105 |
R3041 | 71,3 | 26 |
R3042 | >100000 | 106 |
R3043 | 934 | 50 |
R3044 | >50000 | 88 |
R3045 | >100000 | 107 |
R3046 | >100000 | 108 |
R3047 | >100000 | 109 |
R3048 | 19,3 | 19 |
R3049 | >3100 | 61 |
R3050 | 42,9 | 23 |
R3051 | >100000 | 110 |
R3052 | >100000 | 111 |
R3053 | >100000 | 112 |
R3054 | 14,1 | 17 |
R3055 | 10,4 | 13 |
R3056 | 13,8 | 16 |
R3057 | 12,4 | 15 |
R3058 | >10000 | 75 |
R3059 | 2160 | 57 |
R3060 | 161 | 37 |
R3061 | 53,9 | 25 |
R3062 | 89,9 | 29 |
R3063 | >100000 | 113 |
R3064 | >100000 | 114 |
R3065 | 394 | 43 |
R3066 | 104 | 30 |
R3067 | >10000 | 76 |
R3068 | >4500 | 64 |
R3069 | >3670 | 62 |
R3070 | 123 | 32 |
R3071 | 128 | 33 |
R3072 | 26,9 | 20 |
R3073 | 403 | 44 |
R3074 | 308 | 41 |
R3075 | >75000 | 96 |
R3076 | 297 | 40 |
R3077 | 81,7 | 27 |
R3078 | 568 | 47 |
R3079 | 7,3 | 12 |
R3080 | >50000 | 89 |
R3081 | >100000 | 115 |
R3083 | >25000 | 81 |
R3084 | >100000 | 117 |
R3086 | >50000 | 91 |
R3087 | >25000 | 82 |
R3088 | >100000 | 118 |
R3089 | >15000 | 80 |
R3090 | >100000 | 119 |
R3091 | 483 | 46 |
R3092 | >50000 | 92 |
R3093 | >100000 | 120 |
R3094 | >100000 | 121 |
R3095 | >50000 | 93 |
R3096 | >50000 | 94 |
R3097 | >100000 | 122 |
R3098 | >100000 | 123 |
R3099 | >100000 | 124 |
R3100 | 626 | 48 |
R3101 | >100000 | 125 |
R3102 | 978 | 51 |
R3103 | >25000 | 83 |
R3104 | >2000 | 56 |
R3105 | >5000 | 65 |
R3106 | >5000 | 66 |
R3107 | >75000 | 97 |
R3108 | >75000 | 98 |
R3109 | >100000 | 126 |
R3110 | 2940 | 59 |
R3111 | >5000 | 67 |
R3112 | >5000 | 68 |
R3113 | >5000 | 69 |
R3114 | 36,6 | 22 |
R3115 | 2780 | 58 |
R3116 | 441 | 45 |
R3117 | >10000 | 77 |
R3118 | >100000 | 127 |
R3119 | >100000 | 128 |
R3120 | 12,2 | 14 |
R3121 | 804 | 49 |
R3122 | >50000 | 95 |
R3123 | >100000 | 129 |
R3124 | >100000 | 130 |
R3125 | >100000 | 131 |
R3126 | >3000 | 60 |
R3127 | >75000 | 99 |
R3128 | >100000 | 132 |
R3129 | >100000 | 133 |
R3130 | >100000 | 134 |
R3131 | >100000 | 135 |
R3132 | >100000 | 136 |
R3133 | >75000 | 100 |
R3134 | >5000 | 70 |
R3135 | >25000 | 84 |
R3136 | >50000 | 137 |
R3137 | >100000 | 138 |
R3138 | 87,2 | 139 |
R3139 | 97,2 | 140 |
R3140 | 17,9 | 141 |
R3141 | 24,5 | 142 |
R3142 | 44,6 | 143 |
R3143 | 18,6 | 144 |
R3144 | 6,7 | 145 |
R3145 | 39 | 146 |
R3146 | 107 | 147 |
R3147 | 138 | 148 |
R3148 | 8,5 | 149 |
R3149 | 13,6 | 150 |
R3150 | 32 | 151 |
R3151 | 165 | 152 |
R3152 | 11 | 153 |
R3153 | 175 | 154 |
R3154 | 592 | 155 |
R3155 | 1530 | 156 |
R3156 | >10000 | 157 |
R3157 | 84,5 | 158 |
R3158 | 327 | 159 |
R3159 | 7,6 | 160 |
R3160 | 37,1 | 161 |
R3161 | 7 | 162 |
R3162 | 16,5 | 163 |
R3163 | 17 | 164 |
R3164 | 36 | 165 |
R3165 | 18,5 | 166 |
R3166 | 17,5 | 167 |
R3167 | 11 | 168 |
R3168 | 7,5 | 169 |
R3169 | 5 | 170 |
R3170 | 4,5 | 171 |
R3172 | 12 | 173 |
Пример 11. Альтернативный анализ гемолиза у человека с помощью C5-обедненный сывороток
[00271] Полипептиды, приведенные в таблице 6, были протестированы на функциональную активность в анализе гемолиза эритроцитов с использованием C5-обедненных сывороток человека и очищенного C5 человека, а не полных сывороток крови человека. Для оценки активности, антителосенсибилизированные овечьи эритроциты (Complement Technology, Tyler TX) высевали в количестве 2,5×107 клеток/лунку с 1,5%-й С5-обедненной сывороткой человека (Complement Technology, Tyler, TX) и 0,5 нМ очищенным C5 человека (Complement Technology, Tyler, TX). Антителосенсибилизированные овечьи эритроциты центрифугировали в течение 3 мин при ускорении 2090g и ресуспендировали в свежем буфере GVB++ (Complement Technology, Tyler, TX). С5-обедненную сыворотку человека и очищенный С5 человека быстро размораживали при 37°С и затем хранили во льду с водой, соответственно. Исходный раствор полипептида (10 мМ в DMSO) серийно разводили в DMSO, чтобы получить 10 6-кратных разведений, а затем к ним добавляли GVB++. 50 мкл каждого разведения полипептида объединяли с 25 мкл С5-обедненной сыворотки, 25 мкл очищенного человеческого C5 и 100 мкл клеток в отдельных лунках 96-луночного микротитровочного планшета, обработанного для культивирования тканей (USA Scientific, Ocala, FL) и ресуспендировали пипетированием. Образцы инкубировали при 37°С в течение одного часа. После инкубации планшеты центрифугировали при ускорении 2090g в течение 2 минут. 100 мкл супернатанта переносили в новый планшет и оптическую плотность считывали при 412 нм. Данные аппроксимировали с использованием логарифмической логистической модели для построения кривой доза-ответ и определения IC50.
Таблица 6. Анализируемые соединения
Номер соединения | Средн. IC50 (нM) | SEQ ID NO. |
R3171 | 5,67 | 172 |
R3173 | 2,5 | 174 |
R3174 | 2,3 | 175 |
R3176 | 1,1 | 177 |
R3177 | 12 | 178 |
R3179 | 83 | 180 |
R3180 | 29 | 181 |
R3181 | 1496 | 182 |
R3182 | 13 | 183 |
R3183 | 13,25 | 184 |
R3184 | 4 | 185 |
R3185 | 12,5 | 189 |
R3186 | 18 | 187 |
R3189 | 81,5 | 190 |
R3190 | 35,33 | 191 |
R3191 | 2,5 | 192 |
R3192 | 1,5 | 193 |
R3193 | 24 | 194 |
R3194 | 15,5 | 195 |
R3195 | 62,5 | 196 |
R3196 | 3 | 197 |
R3197 | 4 | 198 |
R3198 | 142 | 199 |
R3199 | 112 | 200 |
R3200 | 88,5 | 201 |
Пример 12. Иммуноферментный анализ для оценки ингибирования C5
[00272] C5-ингибирующую активность оценивали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Ингибирование продукции С5а и мембраноатакующего комплекса (MAC) были измерены с помощью ИФА-наборов MicroVue (Quidel Corporation, San Diego, CA).
ИФА на С5а
[00273] Супернатант из анализа гемолиза эритроцитов у человека с соединениями R3002 (SEQ ID NO: 3) и R3008 (SEQ ID NO: 9) разводили в соотношении 1:50 и анализировали с помощью ИФА на С5а (фиг.1). Оба полипептида ингибировали образование С5а. R3002 (SEQ ID NO: 3) имел IC50 5,4 нМ, R3008 (SEQ ID NO: 9) имел IC50 54,5 нМ.
ИФА на мембраноатакующий комплекс (MAC)
[00274] MAC-ИФА проводили на разбавленных супернатантах (1:5) из анализа гемолиза эритроцитов у человека для R3008 (SEQ ID NO: 9) (фиг.2). Было показано, что этот полипептид ингибируют образование МАС с IC50 33 нМ.
Пример 13. Характеристика связывания пептидомиметиков методом флуоресцентной поляризации
[00275] Флуоресцентная поляризация (FP) позволяет измерить события связывания в гомогенном растворе (Banks, P. et al., Impact of a red-shifted dye label for high throughput fluorescence polarization assays of G protein-coupled receptors. J Biomol Screen. 2000 Oct; 5(5):329-34 и Parker, G.J. et al., Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays. J Biomol Screen. 2000 Apr;5(2):77-88). Ключевой концепцией FP является то, что степень, с которой флуорофор поляризует свет, обратно пропорциональна его молекулярному вращению (Lea, W.A. et al., Fluorescence polarization assays in small molecule screening. Expert Opin Drug Discov. 2011 Jan;6(1):17-32), и флуорофор, связанный с гораздо большим белком-мишенью, вращается медленнее, чем несвязанный флуорофор, что приводит к увеличению поляризации, которая может быть определена количественно. FP используется все чаще в высокопропускных подходах в качестве способа измерения связывания лиганда с мишенью (Parker, G.J. et al., Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays. J Biomol Screen. 2000 Apr; 5(2):77-88), для определения равновесной константы диссоциации (K D ) (Prystay, L. et al., Determination of equilibrium dissociation constants in fluorescence polarization. J Biomol Screen. 2001 Jun; 6(3):141-50) и обнаружения потенциальных лекарственных соединений в анализах конкурентного связывания (Tian, W. et al., Development of novel fluorescence polarization-based assay for studying the β-catenin/Tcf4 interaction. J Biomol Screen. 2012 Apr; 17(4):530-4).
Материалы и способы
[00276] FP использовали для скрининга конкурентных полипептидных ингибиторов белка C5. Пробу R3076 (SEQ ID NO: 40) получали инкубированием исходного полипептида R3072 (SEQ ID NO: 20) с BODIPY-TMR-X, SE (Life Technologies, Grand Island, NY) в DMF (Sigma, Сент-Луис, МО) в течение 4 часов. Краситель BODIPY-TMR присоединялся к С-концевому лизину белка, и впоследствии меченую пробу очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[00277] Равновесную константу диссоциации (K D ) для связывания R3076 (SEQ ID NO: 40) с белком С5 человека (Complement Technology, Tyler, TX) определяли путем инкубирования 25 нМ раствора R3076 (SEQ ID NO: 40) при увеличении концентрации белка C5. Поляризацию измеряли в динамике, пока связывание не достигало равновесия. K D определяли, используя GraphPad Prism (с использованием «Saturating Binding Curves, One Site - Specific Binding With Hill Slope», в качестве аппроксимирующей кривой для определения K D ). Равновесие достигалось через 10 минут, со значениями для K D , наклона кривой и максимального связывания остающимися стабильными в течение 60 минут. Окончательное значение K D 8,07 нМ (стандартное отклонение составляло 0,53) определяли путем усреднения значений K D в интервале от 10 до 60 минут. На основе этой информации, 25 нМ и 50 нМ концентрации R3076 (SEQ ID NO: 40) и белка С5, соответственно, были выбраны для использования в конкурентном анализе. Эти концентрации представляли примерный уровень белка, необходимый для 95%-го связывания пробы с белком C5. R3023 (SEQ ID NO: 104) представляет собой полипептидный вариант R3002 (SEQ ID NO: 3) с перетасованной случайным образом последовательностью и включен во все анализы в качестве отрицательного контроля.
[00278] Белок С5 человека разбавляли до 200 нМ в аналитическом буфере, состоящем из TBS (EMD Millipore, Billerica, MA)+0,005% Triton-X (Sigma, Saint Louis, MO). 10 мкл буфера для анализа добавляли во все лунки черного, несвязывающего, 384-луночного аналитического планшета (Greiner, Monroe, NC), и 10 мкл разбавленного из исходного раствора белка C5 добавляли в экспериментальные и заданные контрольные лунки.
[00279] Пробу R3076 (SEQ ID NO: 40) разводили 1:10 в DMSO (Life Technologies, Grand Island, NY) и 30 мкл этой смеси разбавляли в 3 мл буфера для анализа, получая 100 нМ рабочий раствор. 10 мкл этого рабочего раствора затем добавляли в каждую лунку в аналитический планшет. Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в защищенном от света месте в течение 20 минут, чтобы обеспечить достижение равновесия связывания.
[00280] Тестируемые объекты, перечисленные в таблице 7, последовательно разводили в DMSO и затем буфере для анализа, получая 10 2-кратных разведений, а затем быстро добавляли в аналитический планшет в трех повторах. Аналитический планшет инкубировали в планшетном ридере Paradigm (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) в течение 60 минут при 25°C.
[00281] После инкубации в течение 60 минут планшет считывали с использованием Paradigm FP-протокола (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), и исходные значения поляризации импортировали в GraphPad Prism. K i (с использованием односайтовой модели аппроксимации кривой K i , концентрации зонда=25 нМ, K D =8,07 нМ, с базовой линией, ограниченной в среднем 0%-м контролем связывания) и IC50 (логарифмическая зависимость ответа на ингибитор, 4-параметрическая аппроксимация кривой) были определены в GraphPad.
Результаты
[00282] Все тестируемые объекты были в состоянии конкурировать с меченой пробой за связывание с белком C5 человека (фиг.3, таблица 7). R3003 (SEQ ID NO: 4) был самым активным полипептидом из протестированных, с величиной K i 9,54 нМ. Связывание R3023 (SEQ ID NO: 104) не детектировалось даже при самой высокой концентрации тестируемого полипептида.
Таблица 7. Данные по конкурентной поляризации флуоресценции
Номер соединения | SEQ ID NO | K i нМ, эксп. 1 | K i нМ, эксп. 2 | IC50 нМ, эксп 1 | IC50 нМ, эксп 2 | Средн. K i , нМ | Станд. отклон. K i | Средн. IC50, нМ | Станд. отклон. IC50 |
R3003 | 4 | 10,39 | 8,69 | 72,65 | 64,06 | 9,54 | 1,20 | 68,36 | 6,07 |
R3011 | 31 | 73,17 | 86,91 | 294,8 | 261,3 | 80,04 | 9,72 | 278,1 | 23,69 |
R3014 | 55 | 1405 | 1585 | 6064 | 7579 | 1495 | 127,3 | 6822 | 1071 |
R3023 | 104 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 | -- | >1000 | -- |
R3043 | 50 | 866,1 | 882,1 | 4332 | 4122 | 874,1 | 11,31 | 4227 | 148,5 |
R3050 | 23 | 71,08 | 57,6 | 266,9 | 292,7 | 64,34 | 9,53 | 279,8 | 18,24 |
[00283] Данные, представленные в таблице 7, были получены из аппроксимации кривой, выполненной с помощью программного обеспечения GraphPad Prism, как описано выше. Трипликаты величин усредняли для получения точек, представленных в каждом эксперименте. Из протестированных полипептидов первоначально был идентифицирован R3003 (SEQ ID NO: 4) при отборе с помощью мРНК-дисплея. Сродство R3003 (SEQ ID NO: 4) к C5 было подтверждено результатами FP-анализа, показывающего низкие значения K i , а также IC50. Ингибиторы R3011 (SEQ ID NO: 31) и R3050 (SEQ ID NO: 23) также показывали относительно сильное сродство к C5. Контрольный полипептид, R3023 (SEQ ID NO: 104), не показывал сродства к C5, в то время как ингибиторы R3014 (SEQ ID NO: 55) и R3043 (SEQ ID NO: 50) показывали слабое сродство.
Пример 14. Анализ стабильности соединений в плазме
[00284] Соединения анализировали на стабильность в плазме крови человека при следующих условиях. Плазма человека была получена от Bioreclamation (Westbury, NY) и собрана с гепарином натрия. рН плазмы подводили до рН 7,4. Для тестируемых соединений готовили исходные растворы в DMSO с концентрацией 10 мМ. Аликвоты растворов в DMSO вводили в 1 мл плазмы, которая была предварительно прогрета до 37°С, до конечной концентрации тестируемого соединения 10 мкМ. Пробирки выдерживали в настольном THERMOMIXER® (Eppendorf, Hauppauge, NY) в течение всего срока эксперимента. Аликвоты (100 мкл) отбирали в каждой временной точке и добавляли в лунки 96-луночного планшета, которые были предварительно заполнены 300 мкл ацетонитрильного раствора, содержащего смесь внутренних стандартов (метопролола, пропранолола и варфарина, каждый в концетрации 500 нг/мл). Образцы хранили при 4°С до конца эксперимента. После забора образцов в конечной временной точке, содержимое планшета смешивали и затем центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение 10 минут. Аликвоты супернатанта удаляли и анализировали с помощью LC-HRAMS. Параметры жидкостной хроматографии приведены в таблице 8, а параметры масс-спектрометрии приведены в таблице 9.
Таблица 8. Параметры жидкостной хроматографии
Колонка: | Luna C18 (Luna, Torrance, CA) 50 мм x 2,0 мм, 3 мкм | |||
M.P. буфер: | Водный резервуар (A): 0,1% уксусная кислота в воде | |||
Органический резервуар (B): 0,1% уксусная кислота в MeOH:MeCN=1:1 | ||||
Программа градиента: | Время (мин) | Скорость потока (мл/мин) | % A | % B |
0,0 | 0,3 | 100 | 0 | |
5 | 0,3 | 0 | 100 | |
7,5 | 0,3 | 0 | 100 | |
7,6 | 0,45 | 100 | 0 | |
10,5 | 0,3 | 100 | 0 | |
Общее время прогона: | 10,5 минут | |||
Автоматическй пробоотборник: | Agilent 1100 Bin (Agilent, Santa Clara, CA) | |||
Объем петли для впрыскивания: | 20 мкл | |||
Впрыскиваемый объем: | 10 мкл | |||
1-я промывка автоматического пробоотборника: | Метанол/вода 1:1; с 0,2%-й муравьиной кислотой | |||
2-я промывка автоматического пробоотборника: | Метанол/2-пропанол 1:1; с 0,2%-й муравьиной кислотой |
Таблица 9. Параметры масс-спектрометрии
Инструмент: | LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific, St. Louis, MO) |
Положительный режим: Интерфейс: |
Элетроспрей, положительный режим (+5000V) Масс-спектроскопия высокого разрешения |
Режим: | Температура капилляра: 275°C |
Параметры источника ионов: | Напряжение на капилляре: 47 Защитный газ: 45 Вспомогательный газ: 15 Продувочный газ: 10 |
Параметры анализатора Orbitrap: | Диапазон сканирования 200-2000, разрешение =30000 (полная ширина на повине максимума) Параметры для приема МС/МС-данных Ширина выделения: 2 Нормализованная энергия столкновений: 35 |
[00285] Концентрацию тестируемого соединения R3050 (SEQ ID NO: 23) определяли путем сравнения с ранее определенной калибровочной кривой (таблица 10).
Таблица 10. Профиль стабильности
Процент остающегося соединения в динамике (ч) | |||||
0 ч | 2 ч | 4 ч | 12 ч | 24 ч | Время полужизни (мин) |
100 | 108,9 | 100,4 | 88 | 98,1 | >1440 |
[00286] В этих условиях R3050 (SEQ ID NO: 23), как было показано, является весьма стабильным.
Пример 15. Полипептидные варианты, содержащие аналоги триптофана
[00287] В некоторых вариантах осуществления полипептиды по настоящему изобретению включают в себя 7-азатриптофан. Для того, чтобы определить важность этого остатка в ингибировании C5, проводили замещение аминокислот, где 7-азатриптофан заменяли природным триптофаном, а также различными другими аналогами триптофана, включая 5-фтортриптофан [(5-F)W], 1-метил-триптофан [(1-Me)W], D-триптофан и 5-метил-О-триптофан [(5-MeO)W]. Также были проанализированы аналогичные полипептиды с нетриптофановыми заменами.
[00288] Варианты полипептидов R3002 (SEQ ID NO: 3) и R3008 (SEQ ID NO: 9) были синтезированы и протестированы на их способность ингибировать лизис эритроцитов, как было описано в примере 10 (таблицы 11 и 12). Из протестированных вариантов, все с заменой остатка 7-азатриптофана продемонстрировали пониженную способность ингибировать лизис эритроцитов, на что указывало увеличение средних значений IC50 (половинной максимальной ингибирующей концентрации, значения, используемого для указания количества ингибитора, необходимого для снижения данной реакции или процесса наполовину).
Таблица 11. Варианты полипептида R3002 (SEQ ID NO: 3) по 7-азатриптофану, проанализированые с помощью анализа гемолиза у человека
Номер соединения | Последовательность | Средн. IC50 (нМ) | SEQ ID NO |
R3002 | Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 11,9 | 3 |
R3041 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 71,3 | 26 |
R3094 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(5-MeO)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | >100000 | 121 |
R3110 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(1-Me)W-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | 2,940 | 59 |
R3118 | Ac-Y-E-N-Tbg-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | >100000 | 127 |
R3119 | Ac-Y-E-N-Y-(D-Trp)-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | >100000 | 128 |
R3128 | Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | >100000 | 132 |
R3067 | Ac-Nvl-S-Y-E-N-Tbg-Y-A-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | >10000 | 76 |
R3116 | Ac-Nvl-Nvl-Y-E-N-Tbg-Y-(N-Me)W-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 441 | 45 |
R3017 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-E-N-Tbg-Y-C-E-Y-P-Phg-Nvl-NH2 | >100000 | 103 |
R3129 | [м-ксилил(2,8)]Ac-Nvl-C-Y-N-N-Tbg-E-C-E-Y-P-Phg-Tbg-NH2 | >100000 | 133 |
Таблица 12. Варианты полипептида R3008 (SEQ ID NO: 9) по 7-азатриптофану, проанализированые с помощью анализа гемолиза у человека
Номер соединения | Последовательность | Средн. IC50 (нМ) | SEQ ID NO |
R3008 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-P-Nvl-NH2 | 97 | 9 |
R3088 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(5-F)W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | >100000 | 118 |
R3091 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 483 | 46 |
R3092 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-F-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | >50000 | 92 |
R3109 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(1-Me)W-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | >100000 | 126 |
R3131 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-W-Asp(T)-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | >100000 | 135 |
R3034 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-A-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | >50000 | 85 |
R3132 | [м-ксилил(2,10)]Ac-Nvl-C-Phg-T-(D-Trp)-E-Y-(N-Me)S-H-C-Nvl-NH2 | >100000 | 136 |
Пример 16. Эффект укорочения полипептида и удаления аминокислот, проанализированный с помощью анализа гемолиза у человека
[00289] Укороченные с С-конца варианты полипептида R3021 (SEQ ID NO 11) были синтезированы и исследованы с помощью анализа гемолиза у человека, описанного в примере 10, на их способность ингибировать С5-зависимый лизис эритроцитов. Средние значения IC50 (половинной максимальной ингибирующей концентрации, значения, используемого для указания количества ингибитора, необходимого для снижения данной реакции или процесса наполовину) для каждого тестируемого полипептида приведены в таблице 13. Укороченные полипептиды продемонстрировали снижение способности (о чем свидетельствует увеличение значений IC50) к подавлению лизиса эритроцитов с вариантами, лишенными триптофана, имеющими наибольшие значения IC50.
[00290] Кроме того, варианты полипептида R3021 (SEQ ID NO: 11) с внутренними делециями аминокислот были синтезированы и исследованы на их способность ингибировать С5-зависимый лизис эритроцитов в соответствии со способом, описанным в примере 10 (см. таблицу 14). Дополнительно, N-концевой метионин в этих вариантах был заменен ацетильной группой. Средние значения IC50 для каждого протестированного полипептида приведены в таблице 14. Интересно, что замена ацетильной группой одного только N-концевого метионина [R3048 (SEQ ID NO: 19)] увеличила способность полипептида ингибировать лизис эритроцитов. Удаление внутреннего остатка D [R3124 (SEQ ID NO: 130)] или внутренних остатков DVY [R3125 (SEQ ID NO: 131), соответствующих остаткам 8, 9 и 10 в R3021 (SEQ ID NO: 11)], привело к снижению способности полипептида ингибировать лизис эритроцитов.
Таблица 13. Укороченные с С-конца варианты полипептида R3021 (SEQ ID NO: 11), проанализированные с помощью анализа гемолиза у человека
Номер соединения | Последовательность | Средн. IC50 (нМ) | SEQ ID NO |
R3021 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 27,5 | 11 |
R3043 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-NH2 | 934 | 50 |
R3044 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-NH2 | >50000 | 88 |
R3045 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-NH2 | >100000 | 107 |
R3046 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-NH2 | >100000 | 108 |
R3047 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-NH2 | >100000 | 109 |
Таблица 14. Варианты полипептида R3021 (SEQ ID NO: 11) с внутренней делецией аминокислотных остатков, проанализированые с помощью анализа гемолиза у человека
Номер соединения | Последовательность | Средн. IC50 (нМ) | SEQ ID NO |
R3021 | [м-ксилил(2,7)]M-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 27,5 | 11 |
R3048 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-V-Y-W-E-F-NH2 | 19,3 | 19 |
R3124 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-V-Y-W-E-F-NH2 | >100000 | 130 |
R3125 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-W-E-F-NH2 | >100000 | 131 |
Пример 17. Включение альбумин-связывающих полипептидов
[00291] Полипептиды конъюгируют с одним или несколькими полипептидами, которые модулируют связывание с белками плазмы. Эти полипептиды, называемые в настоящем описании «альбумин-связывающими полипептидами», приведены в таблице 15.
Таблица 15. Альбумин-связывающие полипептиды
Последовательности альбумин-связывающих полипептидов | SEQ ID NO |
Ac-R-L-I-E-D-I-C-L-I-P-R-W-G-C-L-W-E-D-D-NH2 | 202 |
Q-R-L-M-E-D-I-C-L-P-R-W-G-C-L-W-E-D-D-F-NH2 | 203 |
Ac-Q-R-L-I-E-D-I-C-L-P-R-W-G-C-L-W-E-D-D-F-NH2 | 204 |
[00292] Альбумин-связывающие полипептиды циклизуют путем образования дисульфидных связей между остатками цистеина. В некоторых вариантах осуществления, альбумин-связывающие полипептиды конъюгированы по их N- или С-концам, таким образом, что имеют несколько различные структуры (например, отсутствие ацетильной группы).
Пример 18. Включение проникающих в клетки полипептидов
[00293] Полипептиды конъюгируют с полипептидом, который способен проникать в клетки. Эти полипептиды приведены в таблице 16 и описаны в Milletti, F., Cell-penetrating polypeptides: classes, origin, and current landscape. Drug Discov Today. 2012 Aug;17(15-16):850-60.
Таблица 16. Проникающие в клетки полипептиды
Проникающие в клетки полипептиды | SEQ ID NO |
R-K-K-R-R-R-E-S-R-K-K-R-R-R-E-S | 205 |
R-K-K-R-R-Q-R-R-R | 206 |
R-Q-I-K-I-W-F-Q-N-R-R-M-K-W-K-K | 207 |
A-A-V-L-L-P-V-L-L-A-A-P | 208 |
V-P-T-L-K | 209 |
P-L-I-L-L-R-L-L-R-G-Q-F | 210 |
Пример 19. Анализ полипептидных смесей, содержащих стереоизомеры аминокислот
[00294] Полипептиды R3136 (SEQ ID NO: 137) и R3137 (SEQ ID NO: 138) были синтезированы в соответствии с аминокислотными последовательностями R3085 (SEQ ID NO: 90) и R3082 (SEQ ID NO: 116), соответственно, за исключением замены Phg в каждом из них на D-Phg (см. таблицу 17). Композиции, содержащие либо R3136 (SEQ ID NO: 137) и R3085 (SEQ ID NO: 90), либо R3137 (SEQ ID NO: 138) и R3082 (SEQ ID NO: 116), анализировали на их способность ингибировать лизис эритроцитов в анализе гемолиза у человека, описанного в примере 10. Композиция, содержащая R3136 (SEQ ID NO: 137) и R3085 (SEQ ID NO: 90), давала среднюю IC50 (нМ)> 50000, тогда как композиция, содержащая R3137 (SEQ ID NO: 138) и R3082 (SEQ ID NO: 116), давала среднюю IC50 (нМ)> 100000.
Таблица 17. Соединения, используемые в смесях полипептидов с стереоизомерами аминокислот
Номер соединения | Последовательность | SEQ ID NO. |
R3136 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 137 |
R3137 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-(D-Phg)-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 138 |
R3085 | [м-ксилил(2,10)]гептаноил-Nvl-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 90 |
R3082 | [м-ксилил(1,9)]гептаноил-C-Phg-T-azaTrp-E-Y-(N-Me)S-A-C-Nvl-NH2 | 116 |
Пример 20. Фармакокинетические исследования на приматах
[00295] Фармакокинетические исследования проводили на приматах (кроме человека) с использованием соединений, перечисленных в таблице 18. В таблице «соед.» относится к соединению, а «Средн.» относится к среднему.
Таблица 18. Соединения, протестированные в исследованиях
in vivo
№ соед. | Последовательность | Средн. IC50 |
SEQ ID NO. |
R3152 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl-NH2 | 16,4 | 153 |
R3201 | [м-ксилил(1,6)]Ac-C-V-E-R-F-C-D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-Nvl | 7,7 | 211 |
[00296] Концентрация в плазме полипептида R3152 (SEQ ID NO: 153) была определена у яванских макаков после однократной внутривенной (IV) дозы. Три самца получили по 3 мг/кг полипептида, и концентрацию полипептида в плазме определяли с помощью ЖХ-МС/МС после осаждения ацетонитрилом и экстракции на планшете Sirocco Protein Precipitation (Waters Corporation, Milford, MA). Фармакокинетические параметры (PK) были рассчитаны из временной кривой (см. фиг.4) объединенных плазменных концентраций R3152 (SEQ ID NO: 153), определенных сразу после введения дозы и до 48 ч после введения дозы. Уровень лекарственного вещества в плазме быстро падал во время начальной фазы распределения (<1 часа), а затем оставался постоянным и обнаруживался в течение 48 часов. R3152 (SEQ ID NO: 153) имел средний конечный период полувыведения 10,9±0,8 ч. Средняя скорость клиренса составляла 0,129±0,0122 л/ч/кг, что составляет приблизительно 5% от кровотока в печени типичной обезьяны (2,6 л/ч/кг). Средний объем распределения составлял 1,49±0,152 л/кг, что приблизительно вдвое превышает общую воду организма для типичной обезьяны (0,7 л/кг). Средняя AUC∞ составляла 23319±2120 ч*нг/мл.
[00297] R3152 (SEQ ID NO: 153) связывается с высоким сродством с белком C5 приматов и блокирует пути комплемента за счет предотвращения образования продуктов С5а и C5b и продукции мультимерного мембраноатакующего комплекса (MAC). Ингибирование опосредованного комплементом формирования MAC в образцах плазмы из вышеуказанного фармакокинетического исследования с использованием принятого ex vivo анализа (см. анализ гемолиза у человека, описанный в примере 10), в котором плазму разводили 1:100 и инкубировали с активированным овечьими эритроцитами (Complement Technology, Tyler, TX). В каждой временной точке гемолитическую активность определяли, как показатель активного сывороточного комплемента (см. фиг.4). В плазме, содержащей >200 нг/мл R3152 (SEQ ID NO: 153), существует явное ингибирование опосредованного комплементом гемолиза, что указывает на блокаду формирования MAC. Экзогенный R3152 (SEQ ID NO: 153), добавляемый к нормальной плазме яванских макаков, имеет IC50=2-20 нг/мл. Гемолитическая активность возвращается к нормальному уровню через 48 часов после введения дозы, после того плазматический уровень R3152 (SEQ ID NO: 153) падает ниже 100 нг/мл.
Пример 21. Фармакокинетические исследования на крысах
[00298] Дозу R3152 (SEQ ID NO: 153) доставляли с помощью внутривенного (IV) или подкожного (SC) введения самцам крыс в количестве 2 и 30 мг/кг, соответственно (фиг.5). После IV-введения R3152 (SEQ ID NO: 153) контролировали с помощью ЖХ-МС/МС после осаждения ацетонитрилом и экстракции на планшете Sirocco Protein Precipitation (Waters Corporation, Milford, MA), как описано выше. Фармакокинетические (PK) параметры вычисляли, исходя из временной кривой комбинированной концентрации в плазме (фиг.5) R3152 (SEQ ID NO: 153) и его равноактивного дезамидированного с С-конца метаболита, R3201 (SEQ ID NO: 211).
[00299] R3152 (SEQ ID NO: 153)/R3201 (SEQ ID NO: 211) показывал фазу быстрого распределения с последующим медленным выведением с t1/2=5,3 ч. Аналогичная скорость выведения наблюдалась после SC введения 30 мг/кг с приблизительно 65%-й биодоступностью дозы, исходя из AUC. Tmax, составляющая 4 часа, и пролонгированное действие лекарственного соединения, наблюдаемое при SC введении, создало возможность более широкого покрытия терапевтической концентрации в плазме. Поскольку R3152 (SEQ ID NO: 153) и R3201 (SEQ ID NO: 211) не связываются с С5 крысы, очень низкая ингибирующая активность наблюдалась в ex vivo анализе гемолиза.
[00300] У липидированных и нелипидированных соединений R3183 (SEQ ID NO: 184) и R3176 (SEQ ID NO: 177), соответственно, оценивали фармакокинетические свойства на самцах крыс Sprague-Dawley после внутривенного или подкожного введения. На фиг.6 показаны результаты. На левой панели фиг.6 показаны результаты для самцов крыс Sprague-Dawley (n=3), которым полипептиды вводили внутривенно одной дозой 2 мг/кг. Образцы крови собирали в указанные моменты времени, выделяли плазму и анализировали на содержание указанного соединения с помощью ЖХ-МС. Черные кружки: R3176 (SEQ ID NO: 177) (нелипидированное соединение); незакрашенные кружки: R3183 (SEQ ID NO: 184) (С16-липидированное соединение). На правой панели фиг.6 показаны результаты для самцов крыс Sprague-Dawley (n=3), которым полипептиды вводили подкожно одной дозой 15 мг/кг. Образцы крови собирали в указанные моменты времени, выделяли плазму и анализировали на содержание указанного соединения с помощью ЖХ-МС. Черные кружки: R3176 (SEQ ID NO: 177) (нелипидированное соединение); незакрашенные кружки: R3183 (SEQ ID NO: 184) (С16-липидированное соединение). Липидирование приводило к увеличению экспозиции соединения, что было оценено путем определения площади под кривой (AUC), которая увеличивалась в 2,1 раза при внутривенном и в 2,7 раза при подкожном введении.
Пример 22. Ингибирование гемолиза в тромбин-индуцированном пути комплемента
[00301] Тромбин может индуцировать активность комплемента при расщеплении C5 до C5T, который будет затем расщеплен до С5а и C5bT. C5bT, как C5b, будет связываться с С6 и остальными терминальными компонентами пути комплемента, С7, С8 и С9, что приводит к формированию мембраноатакующего комплекса (МАС), вызывающего лизис эритроцитов (Krisinger, et al., (2014). Blood. 120(8):1717-1725). Поэтому, R3183 и анти-С5 моноклональное антитело, аналогичное ECULIZUMAB®, были протестированы на их способность ингибировать гемолиз через тромбин-индуцированный путь комплемента.
[00302] Для оценки активности ингибиторов, С5 (Complement Technology, Tyler, TX) добавляли для достижения концентрации 400 нМ, и образец инкубировали с C6 в конечной концентрации 600 нМ (Complement Technology, Tyler, TX) и тромбином при концентрации 50 нМ (Enzyme Research Laborites, South Bend, IN) при температуре 37°С в течение 30 минут, в присутствии R3183 или анти-С5-моноклонального антитела, аналогичного ECULIZUMAB®, или в отсутствие ингибитора. Реакцию останавливали с добавлением гирудина до 150 нМ (Cell Sciences, Canton, MA) в буфере GVB+EDTA (Complement Technology, Tyler, TX) и инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. Эти разбавленные образцы смешивали с антителосенсибилизированным овечьими эритроцитами (Complement Technology, Tyler, TX) в 96-луночном микротитровочном планшете (USA Scientific, Ocala, FL) и инкубировали при 37°С в течение 5 минут. Затем в лунки добавляли С7 (Complement Technology, Tyler, TX) для достижения концентрации 15 нМ, и планшет возвращали на 37°С на 15 минут. Затем к аналитической смеси добавляли комплекс C8 (10 нМ; Complement Technology, Tyler, TX) и С9 (25 нМ; Complement Technology, Tyler, TX), и образцы инкубировали в течение 30 минут при 37°С. После инкубации планшет центрифугировали при 1000g, 100 мкл супернатанта переносили в новый микротитровочный планшет, и оптическую плотность считывали при 412 нм. Полученные данные представлены на фиг.7. Было обнаружено, что R3183 ингибирует гемолиз через тромбин-индуцированный путь комплемента при концентрациях выше 6 нг/мл, тогда как моноклональные анти-С5 антитела этого не делали.
Claims (18)
1. Полипептид, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-175, 177, 178, 180-187, 190-201 и 211.
2. Полипептид по п.1, дополнительно содержащий мостиковый элемент между двумя аминокислотами.
3. Полипептид по п.2, где мостиковый элемент включает признак, выбранный из группы, состоящей из ксилильного мостикового элемента, дисульфидной связи, амидной связи (лактама), тиоэфирной связи и триазольного кольца.
4. Полипептид по п.1, где циклическая петля имеет длину, выбранную из группы, состоящей из 3 аминокислот, 4 аминокислот, 5 аминокислот, 6 аминокислот, 7 аминокислот, 8 аминокислот, 10 аминокислот и 11 аминокислот.
5. Полипептид по п.4, где указанный мостиковый элемент образуется в результате взаимодействия с поли(бромметил)бензолом.
6. Полипептид по п.5, где поли(бромметил)бензол выбран из группы, состоящей из 1,2-бис(бромметил)бензола, 1,3-бис(бромметил)бензола и 1,4-бис(бромметил)бензола.
7. Полипептид по п.6, где реагент представляет собой 1,3-бис(бромметил)бензол.
8. Полипептид по п.1, где указанный полипептид выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 177, 184 и 194.
9. Полипептид по п.8, где указанный полипептид включает SEQ ID NO: 177.
10. Полипептид по п.8, где указанный полипептид включает SEQ ID NO: 184.
11. Полипептид по п.8, где указанный полипептид включает SEQ ID NO: 194.
12. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности комплемента, содержащая фармакологически эффективное количество полипептида по любому из пп. 1 и 8-11 и приемлемый носитель или эксципиент.
13. Композиция по п.12, включающая эксципиент, где указанный эксципиент включает фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Способ ингибирования расщепления C5 в клеточной системе, включающий контактирование указанной клеточной системы с композицией по п.13.
15. Способ по п.14, где указанный полипептид ингибирует расщепление С5 с IC50 менее 50 нМ.
16. Способ по п.14, где указанную клеточную систему выбирают из группы, состоящей из in vitro системы, in vivo системы и ex vivo системы.
17. Способ по п.16, где человек имеет связанные с комплементом заболевание, расстройство и/или состояние.
18. Способ по п.17, где указанные связанные с комплементом заболевание, расстройство и/или состояние выбирают из группы, состоящей из воспалительного заболевания, раны, повреждения, аутоиммунного заболевания, сосудистого заболевания, неврологического заболевания, связанного с почками заболевания, глазного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитического уремического синдрома.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462011368P | 2014-06-12 | 2014-06-12 | |
US62/011,368 | 2014-06-12 | ||
US201462077460P | 2014-11-10 | 2014-11-10 | |
US62/077,460 | 2014-11-10 | ||
US201562108772P | 2015-01-28 | 2015-01-28 | |
US62/108,772 | 2015-01-28 | ||
PCT/US2015/035473 WO2015191951A2 (en) | 2014-06-12 | 2015-06-12 | Modulation of complement activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018136750A Division RU2778514C2 (ru) | 2014-06-12 | 2015-06-12 | Модуляция активности комплемента |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016147080A3 RU2016147080A3 (ru) | 2018-06-01 |
RU2016147080A RU2016147080A (ru) | 2018-06-01 |
RU2670988C2 true RU2670988C2 (ru) | 2018-10-29 |
Family
ID=54834568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016147080A RU2670988C2 (ru) | 2014-06-12 | 2015-06-12 | Модуляция активности комплемента |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10106579B2 (ru) |
EP (4) | EP4223317A3 (ru) |
JP (4) | JP6432954B2 (ru) |
KR (3) | KR102346228B1 (ru) |
CN (2) | CN106456701B (ru) |
AP (1) | AP2016009612A0 (ru) |
AU (3) | AU2015274482B2 (ru) |
BR (3) | BR122023024819A2 (ru) |
CA (3) | CA2949985C (ru) |
CY (2) | CY1122227T1 (ru) |
DK (2) | DK3628680T3 (ru) |
ES (2) | ES2895029T3 (ru) |
FI (1) | FIC20240015I1 (ru) |
HR (2) | HRP20211561T8 (ru) |
HU (2) | HUE055931T2 (ru) |
IL (3) | IL249093B (ru) |
LT (2) | LT3628680T (ru) |
MX (2) | MX2016016449A (ru) |
NL (1) | NL301275I2 (ru) |
NZ (3) | NZ727420A (ru) |
PL (2) | PL3628680T3 (ru) |
PT (2) | PT3628680T (ru) |
RS (2) | RS62428B1 (ru) |
RU (1) | RU2670988C2 (ru) |
SG (1) | SG11201610222UA (ru) |
SI (2) | SI3628680T1 (ru) |
WO (1) | WO2015191951A2 (ru) |
ZA (3) | ZA201706379B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4223317A3 (en) | 2014-06-12 | 2023-09-27 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of complement activity |
EP3988110A1 (en) | 2015-01-28 | 2022-04-27 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
MX2018007352A (es) | 2015-12-16 | 2019-05-16 | Ra Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la actividad del complemento. |
US11026945B2 (en) | 2016-04-29 | 2021-06-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) inhibitors for prevention and/or treatment of lung injury and/or inflammation |
BR112019011053A2 (pt) * | 2016-12-07 | 2019-10-15 | Ra Pharmaceuticals Inc | moduladores da atividade do complemento |
WO2019246405A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic polypeptides for pcsk9 inhibition |
WO2019246386A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Ra Pharmaceuticals Inc. | Cyclic polypeptides for pcsk9 inhibition |
US11814445B2 (en) * | 2018-06-21 | 2023-11-14 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition |
SG11202103972SA (en) * | 2018-10-22 | 2021-05-28 | Ra Pharmaceuticals Inc | Neurological disease treatment with zilucoplan |
CN113543796A (zh) | 2019-03-08 | 2021-10-22 | Ra制药公司 | 齐鲁考普作为深层组织穿透性c5抑制剂 |
BR112021017820A2 (pt) * | 2019-04-24 | 2022-02-08 | Ra Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para modulação da atividade de complemento |
CN113966224A (zh) | 2019-06-04 | 2022-01-21 | Ra制药公司 | 采用补体抑制剂的炎性疾病治疗 |
EP4028126A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Neurological disease treatment with complement inhibitors |
US11932705B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-03-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition |
EP4281464A1 (en) | 2021-01-20 | 2023-11-29 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
WO2022177635A2 (en) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for microbial disease treatment |
WO2023215294A1 (en) * | 2022-05-02 | 2023-11-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Complement pathway inhibition for wound healing |
WO2024039636A1 (en) * | 2022-08-16 | 2024-02-22 | Ps Therapy, Inc. | Methods of use for disulfiram and metabolites thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
RU2014137303A (ru) * | 2012-02-20 | 2016-04-10 | Сведиш Орфан Биовитрум Аб (Пабл) | Полипептиды, связывающиеся с компонентом с5 системы комплемента человека |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271068A (en) | 1968-05-10 | 1981-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of cystine-containing peptides |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4033940A (en) | 1975-11-12 | 1977-07-05 | Armour Pharmaceutical Company | Cyclization of peptides |
US4216141A (en) | 1978-07-19 | 1980-08-05 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for cyclization of peptides |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
NZ199722A (en) | 1981-02-25 | 1985-12-13 | Genentech Inc | Dna transfer vector for expression of exogenous polypeptide in yeast;transformed yeast strain |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US5371109A (en) | 1986-07-01 | 1994-12-06 | Drilletten Ab | Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
JP3127158B2 (ja) | 1989-10-05 | 2001-01-22 | オプテイン,インコーポレイティド | 新規の遺伝子及びポリペチドの無細胞合成並びに単離 |
US5585353A (en) | 1990-02-02 | 1996-12-17 | The Rockefeller University | Antibiotic peptides containing D-amino acids |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5766897A (en) | 1990-06-21 | 1998-06-16 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Cysteine-pegylated proteins |
US5843701A (en) | 1990-08-02 | 1998-12-01 | Nexstar Pharmaceticals, Inc. | Systematic polypeptide evolution by reverse translation |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
DK1136556T3 (da) | 1991-11-25 | 2005-10-03 | Enzon Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner |
JPH08510325A (ja) | 1993-05-28 | 1996-10-29 | カイロン コーポレイション | 生物学的に活性なペプチド配列の選択方法 |
DK0710243T3 (da) | 1993-06-29 | 2000-10-16 | Ferring Bv | Syntese af cykliske peptider |
US6074642A (en) | 1994-05-02 | 2000-06-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5834318A (en) | 1995-05-10 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Screening of combinatorial peptide libraries for selection of peptide ligand useful in affinity purification of target proteins |
US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
US6720472B2 (en) | 1996-07-12 | 2004-04-13 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | HMGI proteins in cancer and obesity |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6348584B1 (en) | 1996-10-17 | 2002-02-19 | John Edward Hodgson | Fibronectin binding protein compounds |
EP0962527B1 (en) | 1996-10-17 | 2004-08-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Molecule that homologizes genotype and phenotype and utilization thereof |
US5922680A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
EP0971946B1 (en) | 1997-01-21 | 2006-07-05 | The General Hospital Corporation | Selection of proteins using rna-protein fusions |
US6261804B1 (en) | 1997-01-21 | 2001-07-17 | The General Hospital Corporation | Selection of proteins using RNA-protein fusions |
US5990237A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
JP3614866B2 (ja) | 1997-06-12 | 2005-01-26 | リサーチ コーポレイション テクノロジーズ,インコーポレイティド | 人工抗体ポリペプチド |
EP0896001A1 (en) | 1997-08-08 | 1999-02-10 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Method for preparing oxytocin antagoniste derivatives, intermediates for the preparation of oxytocin antagonist derivatives and method for preparing the intermediates |
US6429301B1 (en) | 1998-04-17 | 2002-08-06 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Use of a ribozyme to join nucleic acids and peptides |
IL140930A0 (en) | 1998-08-07 | 2002-02-10 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents |
WO2000021559A2 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Musc Foundation For Research Development | Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease |
US6962781B1 (en) | 2000-05-19 | 2005-11-08 | Proteonova, Inc. | In vitro evolution of nucleic acids and encoded polypeptide |
US7244701B2 (en) | 2000-06-16 | 2007-07-17 | Zealand Phama A/S | Diuretic peptide conjugate |
WO2004035624A2 (en) * | 2002-10-14 | 2004-04-29 | Novo Nordisk A/S | Glucagon - like peptide - 2 variants |
CA2524534C (en) | 2003-05-15 | 2012-12-11 | Sek Chung Fung | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
US7348401B2 (en) | 2003-09-10 | 2008-03-25 | Innate Biotech, Inc. | Peptides that inhibit complement activation |
CA2537029C (en) | 2003-11-26 | 2013-03-12 | Likan Liang | Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds |
US7803931B2 (en) * | 2004-02-12 | 2010-09-28 | Archemix Corp. | Aptamer therapeutics useful in the treatment of complement-related disorders |
US20060027059A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-02-09 | Chih-Ching Hsien | Extendable handle device |
US20090054623A1 (en) * | 2004-12-17 | 2009-02-26 | Neose Technologies, Inc. | Lipo-Conjugation of Peptides |
PT1844337E (pt) | 2005-01-24 | 2014-04-03 | Pepscan Systems Bv | Compostos ligantes, compostos imunogénicos e peptidomiméticos |
EP1874289A2 (en) | 2005-03-29 | 2008-01-09 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Reduction in complement activation and inflammation during tissue injury by carotenoids, carotenoid analogs, or derivatives thereof |
JP5707024B2 (ja) | 2005-05-26 | 2015-04-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド,ア ボディー コーポレイトTHE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO,a body corporate | 外傷性脳損傷、脊髄損傷および関連状態を治療するために補体副経路を阻害する作用剤 |
DK1888031T3 (da) | 2005-06-06 | 2013-02-18 | Camurus Ab | GLP-1-analogformuleringer |
KR20170002684A (ko) | 2005-11-04 | 2017-01-06 | 제넨테크, 인크. | 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도 |
DK2359834T5 (en) | 2006-03-15 | 2017-02-06 | Alexion Pharma Inc | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients with a complement inhibitor |
EP1876183A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-09 | Technische Universität München | Minimized small peptides with high affinity for factor VIII and factor VIII-like proteins |
US8703136B2 (en) | 2006-10-10 | 2014-04-22 | Regenesance B.V. | Complement inhibition for improved nerve regeneration |
US7736860B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-06-15 | Univeristy Of Massachusetts | Methods of identifying compounds for the treatment of sterile inflammation |
JP2010520309A (ja) | 2007-03-06 | 2010-06-10 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 出血関連性炎症を治療するための補体系活性化の調節 |
CA2680760A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Novartis Ag | C5 antigens and uses thereof |
US20100015139A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Rekha Bansal | METHOD OF INHIBITING COMPLEMENT ACTIVATION WITH FACTOR Ba SPECIFIC ANTIBODIES AND USE THEREOF |
JP2010526074A (ja) | 2007-04-30 | 2010-07-29 | アルコン リサーチ, リミテッド | 補体因子dのインヒビターを用いる加齢黄斑変性の処置 |
KR20150029002A (ko) | 2007-06-07 | 2015-03-17 | 제넨테크, 인크. | 보체-관련 장애의 예방 및 치료를 위한 C3b 항체 및 방법 |
US20110142837A1 (en) | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method Of Treating Acute Respiratory Distress Syndrome |
KR20150080007A (ko) | 2007-10-02 | 2015-07-08 | 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. | 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반 |
WO2009067191A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-28 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of hepatitis c virus (hcv) infection |
US20110190221A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-08-04 | Apellis Ag | Modulation and repletion/enhancement of the complement system for treatment of trauma |
EP2324048A2 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-25 | Cosmix Therapeutics Llc | Peptide therapeutics that bind vegf and methods of use thereof |
EP2815766B1 (en) * | 2008-08-05 | 2017-07-05 | Novartis AG | Compositions and methods for antibodies targeting complement protein C5 |
AU2009290137A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Xenome Ltd | Libraries of peptide conjugates and methods for making them |
PT2894165T (pt) | 2008-11-10 | 2023-03-17 | Alexion Pharma Inc | Métodos e composições para o tratamento de distúrbios associados ao complemento |
AU2009230735B1 (en) | 2009-01-08 | 2010-01-21 | Shane Ramodien | Electronic equipment housing |
CN106390117A (zh) | 2009-10-16 | 2017-02-15 | 奥默罗斯公司 | 通过抑制masp‑2依赖性补体活化治疗弥散性血管内凝血的方法 |
CN102958535A (zh) | 2009-11-05 | 2013-03-06 | 亚力史剑桥公司 | 阵发性夜间血红蛋白尿、溶血性贫血和涉及血管内和血管外溶血的疾病状态的治疗 |
WO2011073328A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus |
US9172511B2 (en) | 2009-12-24 | 2015-10-27 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Apparatus and method of communicating automatic repeat request (ARQ) feedback in a wireless communication network |
US9358266B2 (en) | 2010-02-25 | 2016-06-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of sepsis using complement inhibitors |
WO2011112999A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California | Lipid-peptide-polymer conjugates and nanoparticles thereof |
WO2011139343A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Wu Nian | Amino acid linked peg-lipid conjugates |
WO2011137363A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Novel treatment for age related macular degeneration and ocular ischemic disease associated with complement activation by targeting 5-lipoxygenase |
TW201241008A (en) * | 2010-10-01 | 2012-10-16 | Alexion Pharma Inc | Polypeptides that bind to human complement component C5 |
EP2694108B1 (en) | 2011-04-08 | 2018-06-06 | University Of Leicester | Methods for treating conditions associated with masp-2 dependent complement activation |
WO2012162215A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Promotion of fracture healing using complement inhibitors |
WO2012174055A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Wound healing using complement inhibitors |
CN102321170B (zh) * | 2011-09-14 | 2013-11-13 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽变构体及其缀合物 |
WO2013052736A2 (en) * | 2011-10-06 | 2013-04-11 | The Medicines Company | Methods of treating or preventing blood loss during surgery using the serine protease inhibitor mdco-2010 |
US20130246083A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of distributing complement-inhibiting drugs to patients receiving a complement inhibitor |
CA2873511A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Peptide and peptidomimetic inhibitors |
US9579360B2 (en) | 2012-06-20 | 2017-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis |
US20130345257A1 (en) | 2012-06-26 | 2013-12-26 | The Regents Of The University Of California | Composition for lupus nephritis and methods of making and using the same |
US20150330989A1 (en) | 2012-11-15 | 2015-11-19 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method and system for diagnosing and treating preeclampsia |
US9700633B2 (en) * | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Jenkem Technology Co., Ltd., Tianjin Branch | Conjugates of water soluble polymer-amino acid oligopeptide-drug, preparation method and use thereof |
US20140234275A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Jason Williams | Method for treating als via the increased production of factor h |
US20150057342A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Cannabics Pharmaceuticals Inc | Compositions for combined immediate and sustained release of cannabinoids, methods of manufacture and use thereof |
WO2015140304A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Inflarx Gmbh | Inhibitors of c5a for the treatment of viral pneumonia |
EP4223317A3 (en) | 2014-06-12 | 2023-09-27 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of complement activity |
WO2016094834A2 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
WO2016118652A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of tranexamic acid |
EP3988110A1 (en) * | 2015-01-28 | 2022-04-27 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
WO2017035362A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses |
MX2018007352A (es) | 2015-12-16 | 2019-05-16 | Ra Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la actividad del complemento. |
BR112019011053A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-15 | Ra Pharmaceuticals Inc | moduladores da atividade do complemento |
US10376595B2 (en) | 2017-04-03 | 2019-08-13 | Inflarx Gmbh | Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5a activity |
US20200282024A1 (en) | 2017-09-11 | 2020-09-10 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for compound delivery |
CN111683672A (zh) | 2017-12-04 | 2020-09-18 | Ra制药公司 | 补体活性调节剂 |
CN113543796A (zh) | 2019-03-08 | 2021-10-22 | Ra制药公司 | 齐鲁考普作为深层组织穿透性c5抑制剂 |
BR112021017820A2 (pt) | 2019-04-24 | 2022-02-08 | Ra Pharmaceuticals Inc | Composições e métodos para modulação da atividade de complemento |
-
2015
- 2015-06-12 EP EP23165319.7A patent/EP4223317A3/en active Pending
- 2015-06-12 SI SI201531715T patent/SI3628680T1/sl unknown
- 2015-06-12 KR KR1020197014115A patent/KR102346228B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-12 CA CA2949985A patent/CA2949985C/en active Active
- 2015-06-12 EP EP19194070.9A patent/EP3628680B1/en active Active
- 2015-06-12 LT LTEP19194070.9T patent/LT3628680T/lt unknown
- 2015-06-12 PT PT19194070T patent/PT3628680T/pt unknown
- 2015-06-12 HU HUE19194070A patent/HUE055931T2/hu unknown
- 2015-06-12 EP EP15807069.8A patent/EP3154561B1/en active Active
- 2015-06-12 AU AU2015274482A patent/AU2015274482B2/en active Active
- 2015-06-12 DK DK19194070.9T patent/DK3628680T3/da active
- 2015-06-12 RU RU2016147080A patent/RU2670988C2/ru active
- 2015-06-12 EP EP21192106.9A patent/EP3973994A1/en active Pending
- 2015-06-12 SI SI201530933T patent/SI3154561T1/sl unknown
- 2015-06-12 CA CA3241273A patent/CA3241273A1/en active Pending
- 2015-06-12 ES ES19194070T patent/ES2895029T3/es active Active
- 2015-06-12 CN CN201580031341.8A patent/CN106456701B/zh active Active
- 2015-06-12 BR BR122023024819-8A patent/BR122023024819A2/pt unknown
- 2015-06-12 ES ES15807069T patent/ES2750556T3/es active Active
- 2015-06-12 NZ NZ727420A patent/NZ727420A/en unknown
- 2015-06-12 RS RS20211214A patent/RS62428B1/sr unknown
- 2015-06-12 BR BR122021025449-4A patent/BR122021025449B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-12 US US15/318,063 patent/US10106579B2/en active Active
- 2015-06-12 WO PCT/US2015/035473 patent/WO2015191951A2/en active Application Filing
- 2015-06-12 BR BR112016029076-3A patent/BR112016029076B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-12 RS RSP20191263 patent/RS59353B1/sr unknown
- 2015-06-12 AP AP2016009612A patent/AP2016009612A0/en unknown
- 2015-06-12 NZ NZ736573A patent/NZ736573A/en unknown
- 2015-06-12 HU HUE15807069A patent/HUE045646T2/hu unknown
- 2015-06-12 NZ NZ761610A patent/NZ761610A/en unknown
- 2015-06-12 PL PL19194070T patent/PL3628680T3/pl unknown
- 2015-06-12 PT PT158070698T patent/PT3154561T/pt unknown
- 2015-06-12 DK DK15807069.8T patent/DK3154561T3/da active
- 2015-06-12 HR HRP20211561TT patent/HRP20211561T8/hr unknown
- 2015-06-12 LT LT15807069T patent/LT3154561T/lt unknown
- 2015-06-12 KR KR1020217042686A patent/KR102503319B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-12 SG SG11201610222UA patent/SG11201610222UA/en unknown
- 2015-06-12 JP JP2017517219A patent/JP6432954B2/ja active Active
- 2015-06-12 CA CA3174909A patent/CA3174909A1/en active Pending
- 2015-06-12 CN CN202010020678.1A patent/CN111187338A/zh active Pending
- 2015-06-12 PL PL15807069T patent/PL3154561T3/pl unknown
- 2015-06-12 MX MX2016016449A patent/MX2016016449A/es unknown
- 2015-06-12 KR KR1020167034788A patent/KR101981532B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-11-21 IL IL249093A patent/IL249093B/en active IP Right Grant
- 2016-12-13 MX MX2021009309A patent/MX2021009309A/es unknown
-
2017
- 2017-09-21 ZA ZA2017/06379A patent/ZA201706379B/en unknown
-
2018
- 2018-09-12 US US16/128,561 patent/US10208089B2/en active Active
- 2018-10-31 JP JP2018204571A patent/JP6770043B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-02 US US16/237,893 patent/US10435438B2/en active Active
- 2019-01-24 ZA ZA201900497A patent/ZA201900497B/en unknown
- 2019-02-07 AU AU2019200828A patent/AU2019200828B2/en active Active
- 2019-08-29 US US16/554,665 patent/US10562934B2/en active Active
- 2019-09-27 HR HRP20191763TT patent/HRP20191763T1/hr unknown
- 2019-10-07 CY CY20191101050T patent/CY1122227T1/el unknown
-
2020
- 2020-01-02 US US16/732,502 patent/US11014965B2/en active Active
- 2020-03-24 ZA ZA2020/01859A patent/ZA202001859B/en unknown
- 2020-04-01 IL IL273746A patent/IL273746B/en active IP Right Grant
- 2020-05-15 JP JP2020085588A patent/JP7002597B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-04 IL IL281264A patent/IL281264B/en unknown
- 2021-04-21 US US17/236,247 patent/US11965040B2/en active Active
- 2021-06-24 AU AU2021204313A patent/AU2021204313B2/en active Active
- 2021-10-15 CY CY20211100898T patent/CY1124595T1/el unknown
- 2021-12-27 JP JP2021212477A patent/JP7454545B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-19 US US17/724,304 patent/US11535650B1/en active Active
-
2024
- 2024-05-24 NL NL301275C patent/NL301275I2/nl unknown
- 2024-05-28 FI FIC20240015C patent/FIC20240015I1/fi unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
RU2014137303A (ru) * | 2012-02-20 | 2016-04-10 | Сведиш Орфан Биовитрум Аб (Пабл) | Полипептиды, связывающиеся с компонентом с5 системы комплемента человека |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chang, Kyeong-Ok, "Characterization and inhibition of norovirus proteases of genogroups I and II using a fluorescence resonance energy transfer assay.", Virology, 2012, 423(2), 125-133. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2670988C2 (ru) | Модуляция активности комплемента | |
US10918691B2 (en) | Modulators of complement activity | |
RU2778514C2 (ru) | Модуляция активности комплемента |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |