RU2652304C2 - Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола - Google Patents
Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652304C2 RU2652304C2 RU2014140430A RU2014140430A RU2652304C2 RU 2652304 C2 RU2652304 C2 RU 2652304C2 RU 2014140430 A RU2014140430 A RU 2014140430A RU 2014140430 A RU2014140430 A RU 2014140430A RU 2652304 C2 RU2652304 C2 RU 2652304C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- neurotensin
- risk
- female
- pro
- level
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 title description 2
- 108010054321 proneurotensin Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 29
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 23
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 41
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 25
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 25
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 3
- 101150108752 Ntsr1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LWULHXVBLMWCHO-UHFFFAOYSA-N 2-[[[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-[4-[[3-(dimethylamino)propyl-methylamino]-oxomethyl]-2-propan-2-ylphenyl]-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=C(C(=O)N(C)CCCN(C)C)C=C1C(C)C LWULHXVBLMWCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- -1 CRP Proteins 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 2
- 102100026897 Cystatin-C Human genes 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 101000591385 Homo sapiens Neurotensin receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100033986 Neurotensin receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 2
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 241000532370 Atla Species 0.000 description 1
- 208000006274 Brain Stem Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000060 Copeptin Human genes 0.000 description 1
- 101800000115 Copeptin Proteins 0.000 description 1
- 108010061641 Cystatin A Proteins 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 101100167640 Glycine max CLV1B gene Proteins 0.000 description 1
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 1
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000591388 Homo sapiens Neurotensin receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102400001101 Large neuromedin N Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102400001104 Neuromedin N Human genes 0.000 description 1
- 101800001607 Neuromedin N Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100034002 Neurotensin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150070570 Ntsr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102400000757 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- ZDVWPPFTKCGYBB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]phenyl] 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZDVWPPFTKCGYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XHUBQRRWQWIRQR-HEIFKUMQSA-N dtrp11nt Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XHUBQRRWQWIRQR-HEIFKUMQSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010062231 neuromedin N precursor Proteins 0.000 description 1
- 108010041345 neuromedin N-125 Proteins 0.000 description 1
- RZMLVIHXZGQADB-YLUGYNJDSA-N neuromedin n Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 RZMLVIHXZGQADB-YLUGYNJDSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола, который включает: определение уровня про-нейротензина 1-117 в сыворотке крови, плазме крови или цельной крови, корреляцию уровня про-нейротензина 1-117 с риском развития сердечно-сосудистой патологии, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска и где указанная сердечно-сосудистая патология представляет собой инфаркт миокарда, инсульт, острую сердечную недостаточность и смерть, связанную с инфарктом миокарда, инсультом или острой сердечной недостаточностью, и где уровень про-нейротензина 1-117 определен натощак. Изобретение обеспечивает эффективное прогнозирование риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола. 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 21 табл., 3 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития сердечно-сосудистой патологии, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии.
Термин "повышенный уровень" обозначает уровень выше определенного порогового уровня.
Нейротензин представляет собой нейропептид, состоящий из 13 аминокислот, который имеет происхождение из предшественника препро-нейротензина и стехиометрически высвобождается совместно со стабильным пептидом из 117 аминокислот про-нейротензин (P-NT) и зрелый гормон связывается с тремя различными рецепторами, рецептором нейротензина 1 и 2 (Ntsr1 и Ntsr2), которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и рецептором нейротензина 3 (Ntsr3), который не связан с G-белком и также известен как Сортиллин-1 (SORT1).
Нейротензин высвобождается периферически из тонкого кишечника, а также центрально из гипоталамуса. Периферическая секреция нейротензина стимулируется потреблением пищи, в особенности жиров, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Интересно, что нейротензин вовлечен в контролирование аппетита в качестве анорексического гормона, поскольку он сильно уменьшает потребление пищи, как после центральной (интрацеребровентрикулярной), так и после периферической (внутрибрюшинной) инъекции крысам, эффект, который, вероятно, опосредуется главным образом через рецептор нейротензин-1 (Ntsr1). У людей, страдающих ожирением, по сравнению со здоровыми людьми с нормальным весом, послеобеденные концентрации нейротензина в плазме уменьшены после потребления жидкой жирной пищи (Widen и др., 1992, Reg пептиды; Plasma concentrations of regulatory peptides in obesity following modified sham feeding (MSF) and a liquid test meal), что указывает на нарушение регуляции секреции нейротензина при ожирении. Тем не менее, не было проведено существенных исследований о том, будет ли и как нейротензин связан с регуляцией ожирения. Интересно, что P-NT существенно повышается после обходного желудочного анастомоза (Roux-en-Y), операции, которая, как показано, приводит к нормогликемии у большинства пациентов, страдающих ожирением, при диабете 2 типа, но не известно, вовлечен ли в целом нейротензин в развитие сахарного диабета. Кроме того, система нейротензина вовлечена в развитие ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в виде вариации гена Ntsr3 (SORT1), который является одним из наиболее сильно чувствительных генов при распространенной ишемической болезни сердца, что известно для людей.
Механизм взаимосвязи между ожирением и злокачественным новообразованием в значительной степени неизвестен, тем не менее, одна из основных теорий состоит в том, что избыток жировых отложений приводит к повышенной периферической ароматизации андрогенов и, следовательно, к повышенному уровню циркулирующих эстрогенов. Дополнительно, было показано, что один из отличительных признаков ожирения, гиперинсулинемия, ингибирует продукцию в печени глобулина, связывающего половые гормоны (Sexual Hormone Binding Globulin (SHBG)), таким образом повышая биодоступные уровни как эстрогенов, так и андрогенов, предполагая пути, посредством которых ожирение может повышать риск распространенных форм злокачественных новообразований, запускаемых формами половых гормонов, таких как рак молочной железы и предстательной железы. Интересно, что экспрессия как нейротензина, так и Ntsr1 является распространенной при злокачественных раковых опухолях протоков груди и экспериментально фармакологическая блокада или РНК молчание NTSR1 уменьшает рост опухоли у мышей.
Уровни экспрессии рецептора нейротензина 1 (NTSR1) в клетках рака молочной железы используют для определения прогноза субъекта, страдающего от рака молочной железы (US 2011/0305633). Кроме того, те же самые авторы отмечают, что в настоящее время не описана четкая корреляция между циркулирующим нейротензином и состоянием опухолей поджелудочной железы, предстательной железы или медуллярных опухолей щитовидной железы, вероятно, вследствие быстрого клиренса печенью. Интересно, что было обнаружено в группе из 51 пациентов с инвазивным раком протоков молочной железы 91% всех опухолей были положительными по рецептору нейротензина 1 (NTSR1), но только 31% всех опухолей были положительными по нейротензину в указанной ткани (Souaze и др. Cancer Research 2006; 66: (12) страницы 6243-6249.
Были получены данные, свидетельствующие о том, что нейротензин и рецепторы нейротензина принимают участие в росте злокачественных новообразований, в частности, при раке легких, раке поджелудочной железы и раке толстой кишки (Carraway и др.; Peptides 27 (2006) 2445-2460). Было описано, что уровни NT в сыворотке пациентов с раком поджелудочной железы были существенно увеличенными (Picheon и др., Anticancer Research 1999; 19; 1445-50). Также интересно, что в этой группе было обнаружено, что NT уровни согласуются с прогрессированием заболевания как при раке предстательной железы, так и при раке поджелудочной железы. Дополнительно, в отличие от этого, Meggiato и др.; Tumori 1996; 82; 592-5; обнаружили, что уровни NT в плазме были нормальными при раке поджелудочной железы, но были повышены в случае диагностирования панкреатита.
Применение вазоактивных пептидов для предсказания рисков злокачественных новообразований у самцов было описано belting и др., Cancer, Epidemiology, Biomarkes & Prevention. MR-про-ANP, MR-про-ADM и копептин измеряли в плазме натощак у участников исследований Malmö Diet and Cancer Study, у которых не было обнаружено злокачественного новообразования перед начальным обследованием в 1991-1994 гг.(1768 особей мужского пола и 2293 особи женского пола). Авторы отметили, что среди особей женского пола, отсутствует взаимосвязь между биомаркерами и частотой случаев злокачественных новообразований.
CRP и Про-BNP являются известными прогностическими факторами сердечно-сосудистых патологий в популяции (Melander и др, JAMA. 2009; 302(1):49-57). Сейчас имеется информация относительно каких-либо половых отличий предсказательной способности CRP и Про-BNP для конечных точек CVD.
Задачей настоящего изобретения является исследование прогностической и диагностической способности NT для предсказания риска развития сердечно-сосудистой патологии у субъекта, для решения этой задачи, мы измеряли стабильные фрагменты про-нейротензина в плазме натощак в указанном перспективном групповом исследовании Swedish (Malmö Diet and Cancer Study, см. Melander и др, JAMA. 2009; 302(1):49-57) и относительный исходный уровень этого биомаркера к сердечно-сосудистым патологиям в течение последующих 15 лет.
Неожиданно, было показано, что нейротензин является эффективным и высоко значимым биомаркером для женщин для предсказания риска развития сердечно-сосудистой патологии
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина или его фрагментов с риском развития сердечно-сосудистой патологии, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии.
В специфическом варианте осуществления изобретения указанная сердечно-сосудистая патология представляет собой острую сердечно-сосудистую патологию, выбранную из группы, включающей инфаркт миокарда, удар, острую сердечную недостаточность и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, связанную с инфарктом миокарда, ударом или острой сердечной недостаточностью.
В специфическом варианте осуществления изобретения объектом изобретения является способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, с риском развития сердечно-сосудистой патологии, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии.
И где указанная сердечно-сосудистая патология представляет собой острую сердечно-сосудистую патологию, выбранную из группы, включающей инфаркт миокарда, удар, острую сердечную недостаточность и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, связанную с инфарктом миокарда, ударом или острой сердечной недостаточностью.
Уровни про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола, которые являются предсказательными для риска развития сердечно-сосудистой патологии в указанной особи женского пола, могут высвобождаться из тонкого кишечника. Высвобождение нейротензина из тонкого кишечника стимулируется поглощением пищи, в особенности жирами, и известно, что он регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию поджелудочного сока и желчи. Про-нейротензин 1-117 и его фрагменты или про-нейротензин 1-117, содержащий пептиды, которые используются в качестве суррогатного маркера для высвобожденного нейротензина в виде нейротензина и про-нейротензина 1-117 и его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, высвобождаются в эквимолярных количествах из про-нейротензина. Неожиданно в настоящем изобретении было обнаружено, что периферическая секреция нейротензина/про-нейротензина 1-117 или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, является индикаторной для чувствительности особи женского пола к развитию сердечно-сосудистой патологии. Таким образом, режим питания в виде уменьшения потребления жиров может снижать указанный риск в указанной особи женского пола.
Данные, полученные в настоящем исследовании, также обнаружили корреляцию между риском развития сердечно-сосудистой патологии у особей мужского пола с уровнями про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот в биологической жидкости, полученной из указанного субъекта мужского пола; тем не менее, эта корреляция, не является достоверной для данных, представленных в настоящей заявке. Таким образом, мы предполагаем, что способ в соответствии с изобретением также является ценным для особей мужского пола, но наблюдаемый эффект не является сильным для особей мужского пола в настоящем исследовании.
Термин "субъект", как используется в настоящей заявке, относится к живому организму человека или организму, отличному от человека. Предпочтительно в настоящей заявке субъект относится к человеку.
Корреляция между уровнем про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, полученной из указанной особи женского пола и риском развития сердечно-сосудистой патологии является непрерывной, то есть чем более высокий уровень, тем более высокий риск. Это можно увидеть из данных, представленных, например, в таблице 17. По сравнению с первым квартилем, второй, третий и четвертый квартиль проявляют более высокие риски опасности соответственно.
Учитывая целесообразность, специалист в данной области техники может использовать порог(и).
Таким образом, термин "повышенный уровень" может обозначать уровень выше порогового уровня.
В одном варианте осуществления изобретения, уровень про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в биологической жидкости, представляет собой уровень натощак про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды. Уровень натощак обозначает отсутствие потребления пищи за 12 ч до отбора образца крови.
Биологическая жидкость может быть выбрана из группы, включающей кровь, сыворотку, плазму, мочу, церебро-спинальную жидкость (cfc) и слюну.
В одном варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением указанная особь женского пола не имеет в анамнезе диагноза острая сердечно-сосудистая патология во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
В другом варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением указанной особи женского пола был поставлен диагноз сердечно-сосудистое заболевание или диабет в период отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола.
В специфическом варианте осуществления указанное сердечно-сосудистое заболевание во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола может быть выбрано из группы, включающей сердечную недостаточность, атеросклероз, и гипертонию.
Данные согласно настоящему изобретению указывают на сильную корреляцию между уровнем про-нейротензина или его фрагментов с сердечно-сосудистой патологией у женщин без преобладающего диабета, без преобладающего рака молочной железы и без преобладающего сердечно-сосудистого заболевания.
Данные согласно настоящему изобретению также указывают на сильную корреляцию между уровнями про-нейротензина или его фрагментов с сердечно-сосудистой патологией у женщин с повышенным кровяным давлением, которые представляют собой распространенную группу с высоким риском для сердечно-сосудистого заболевания.
Кроме того, данные согласно настоящему изобретению также указывают на сильную корреляцию между уровнями про-нейротензина или его фрагментов с сердечно-сосудистой патологией у женщин с нормальным кровяным давлением. Кроме того, данные согласно настоящему изобретению указывают на сильную корреляцию между уровнем про-нейротензина или его фрагментов с сердечно-сосудистой патологией у женщин с диабетом.
В другом специфическом варианте осуществления изобретения во время отбора образца биологической жидкости из указанной особи женского пола, указанной особи женского пола был поставлен диагноз диабет II типа.
В специфическом варианте осуществления изобретения предсказание первого побочного явления у субъекта или идентификация субъекта, имеющего повышенный риск развития первого побочного явления, улучшается путем дополнительного определения и использования уровня по меньшей мере одного другого маркера, выбранного из группы, включающей: CRP, LpLA2, Цистатин С и натрийуретические пептиды А- и В-типа, а также их предшественники и их фрагменты, включая ANP, проANP, NT-проANP, MR-проANP, BNP, проBNP, NT-проBNP триглицериды, HDL холестерин или его субфракции, LDL холестерин или его субфракции, GDF15, ST2.
В очень специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением дополнительно к уровню про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, определяют и используют уровень следующего маркера: проBNP или его фрагменты или предшественники, имеющие по меньшей мере 12 аминокислоты и/или CRP.
В другом специфическом варианте осуществления изобретения дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей: возраст, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, курение в настоящее время.
Сердечно-сосудистые патологии (CVD) определяются как сердечные события или смертельный или несмертельный удар. События идентифицируют с помощью взаимосвязи 10ти значного персонального идентификационного номера для каждого жителя Швеции с 3 регистрами: Swedish Hospital Discharge Register, Swedish Cause of Death Register, и Stroke in Malmö register. Инфаркт миокарда определяли на основе Международной классификации заболеваний, 9-ая и 10-ая измененная редакция (ICD-9 и ICD-10) коды 410 и 121, соответственно. Смертельный или несмертельный удар определяли с использованием кодов 430, 431, 434, и 436 (ICD-9) и 160,161,163, и 164 (ICD-10). Определение диабета было следующим: в анамнезе диагноз врача или прием противодиабетических лекарственных средств или уровень глюкозы в цельной крови натощак >/=6,1 ммоль/л (примечание, это составляет =7,0 ммоль/л в плазме) на момент начала исследования.
Определение нормального/повышенного кровяного давления (НВР) осуществляли следующим образом:
НВР: Систолическое ВР>/=140 мм рт.ст. Диастолическое BP>/=90 мм рт. ст. или прием противогипертонических лекарственных средств. Субъекты, которые имеют нормальное кровяное давление (BP), представляют собой все другие субъекты, то есть субъекты с Систолическим ВР<140 мм рт.ст. или Диастолическим BP<90 мм рт. ст. или которые не принимают противогипертонических лекарственных средств.
Фрагменты про-нейротензина, которые могут быть определены в биологической жидкости, могут быть выбраны, например, из группы следующих фрагментов:
SEQ ID НЕТ: 1 (про-нейротензин 1-147)
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE
ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ
EDILDTGNDK NGKEEVIKRK IPYILKRQLY ENKPRRPYIL KRDSYYY
SEQ ID НЕТ: 2 (про-нейротензин 1-125 (большой нейромедин N))
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE
ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ
EDILDTGNDK NGKEEVI KR KIPYIL
SEQ ID НЕТ: 3 (нейромедин N:)
KIPYIL
SEQ ID НЕТ: 4 (нейротензин)
pyroQLYENKPRRP YIL
SEQ ID НЕТ: 5 (про-нейротензин 1-117)
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE
ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ
EDILDTGNDK NGKEEVI
SEQ ID НЕТ: 6 (про-нейротензин 1-132)
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE
ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ
EDILDTGNDK NGKEEVIKRK IPYILKRQLY EN
Seq ID НЕТ 7: (про-нейротензин 1-125)
SDSEEEMKAL EADFLTNMHT SKISKAHVPS WKMTLLNVCS LVNNLNSPAE
ETGEVHEEEL VARRKLPTAL DGFSLEAMLT IYQLHKICHS RAFQHWELIQ
EDILDTGNDK NGKEEVIKRK IPYIL
SEQ ID НЕТ: 8 (про-нейротензин 120-140)
KIPYILKRQL YENKPRRPYI L
SEQ ID НЕТ: 9 (про-нейротензин 120-147)
KIPYILKRQL YENKPRRPYIL KRDSYYY
SEQ ID НЕТ: 10 (про-нейротензин 128-147)
QLYENKPRRP YILKRDSYYY
В более специфическом варианте осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением определяют уровень про-нейротензина 1-117.
В специфическом варианте осуществления уровень про-нейротензина измеряют с помощью иммуноанализа. Более специфически используют иммунологический анализ, как описано в Ernst и др. Peptides 27 (2006) 1787-1793. Иммунологический анализ, который можно использовать для определения уровня про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот, может включать стадии, как изложено в примере 2. Все пороги и значения следует анализировать в корреляции с тестом и калибровкой, используемой в соответствии с примером 2. Для квалифицированного специалиста в данной области техники известно, что на абсолютное значение порога может оказывать влияние используемая калибровка. Это обозначает, что все значения и пороги, представленные в настоящей заявке, следует понимать в контексте калибровки, используемой в настоящей заявке (Пример 2). Человеческий P-NT-калибратор доступен от ICI-Diagnostics, Berlin, Germany. Альтернативно, анализ также можно калибровать с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др, 2006).
Порог для определения риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола в соответствии со способами согласно настоящему изобретению составляет больше 78 пмоль/л PNT, предпочтительно 100 пмоль/л, более предпочтительно 150 пмоль/л. В специфическом варианте осуществления указанный порог составляет около 100 пмоль/л. Эти пороги относятся к вышеуказанному способу калибровки. P-NT значение выше указанного порога обозначает, что у субъекта есть повышенный риск развития сердечно-сосудистой патологии.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением предсказание риска для субъекта развития сердечно-сосудистых патологий улучшается путем дополнительного определения и использования уровня по меньшей мере одного лабораторного параметра или другого маркера, выбранного из группы, включающей уровень глюкозы в крови или плазме натощак, триглицериды, HDL холестерин или его субфракции, LDL холестерин или его субфракции, Цистатин С, Инсулин, CRP, вазопрессин или его предшественники или его фрагменты и BNP или его предшественники или его фрагменты.
В специфическом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей возраст, пол, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии (АНТ), индекс массы тела, окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, курение в данный период, наследственная предрасположенность к диабету и более ранее сердечно-сосудистое заболевание (CVD).
Объектом настоящего изобретения также является способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у субъекта или идентификация субъекта, имеющего повышенный риск развития сердечно-сосудистой патологии в соответствии с изобретением, где уровень про-нейротензина или его фрагментов из по меньшей мере 5 аминокислот либо отдельно или в сочетании с другими прогностически пригодными лабораторными или клиническими параметрами используют для предсказания риска для субъекта развития сердечно-сосудистой патологии с помощью способа, который может быть выбран из следующих альтернатив:
- Сравнение со средним значением уровня про-нейротензина или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в группе заранее определенных образцов в популяции "здоровых" или "предположительно здоровых" субъектов,
- Сравнение с квантилем уровня про-нейротензина или его фрагментов или про-нейротензина 1-117, содержащего пептиды, в группе заранее определенных образцов в популяции "здоровых" или "предположительно здоровых" субъектов,
- Расчет на основе анализа пропорциональных рисков Кокса (Сох Proportional Hazards analysis) или с помощью расчета индекса риска, такого как NRJ (Net Reclassification Index) или IDI (Integrated Discrimination Index).
В одном варианте осуществления способа в соответствии с изобретением указанный способ осуществляют более одного раза для наблюдения за риском развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола.
В другом варианте осуществления способа в соответствии с изобретением указанное наблюдение осуществляют для оценки ответа указанной особи женского пола на проведенные профилактические и/или терапевтические процедуры.
В другом варианте осуществления способа в соответствии с заявленным изобретением способ используют для классификации указанных особей женского пола в группы риска.
Также настоящим изобретением охватывается портативное устройство для осуществления способа в соответствии с изобретением.
Также настоящим изобретением охватывается анализ и/или набор для осуществления способа в соответствии с изобретением.
Объектом изобретения также является связующее к нейротензину или к рецептору нейротензина, для применения для предотвращения или лечения сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола.
В одном варианте осуществления изобретения, связующее уменьшает биологическую активность нейротензина на 70% или меньше. В соответствии с изобретением связующее к нейротензину выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab мини-тела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с СН3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; F(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб. В соответствии с изобретением связующее к рецептору нейротензина выбирают из группы, включающей антитела, например, IgG, типичный полноразмерный иммуноглобулин, или фрагменты антител, содержащие по меньшей мере F-вариабельный домен тяжелой и/или легкой цепи, как, например, химически связанные антитела (фрагмент, связывающий антиген), включая, но не ограничиваясь только ими, Fab-фрагменты, включая Fab мини-тела, одноцепочечное Fab антитело, одновалентное Fab антитело с эпитопными метками, например, Fab-V5Sx2; двухвалентное Fab (мини-антитело), димеризованное с СН3 доменом; двухвалентное Fab или мультивалентное Fab, например, образованное путем мультимеризации с помощью гетерологичного домена, например, путем димеризации dHLX доменов, например, Fab-dHLX-FSx2; F(ab')2-фрагменты, scFv-фрагменты, мультимеризованные мультивалентные или/и мультиспецифические scFv-фрагменты, двухвалентные и/или биспецифические диатела, BITE® (биспецифический захватыватель Т-клеток), трифункциональные антитела, поливалентные антитела, например, из другого класса, чем G; антитела с одним доменом, например, нанотела, имеющие происхождение из нанотела, имеющие происхождение из верблюдов или рыб, или пептидный антагонист например, [D-Trp11]-Нейротензин, [Tyr(Ме)11]-Нейротензин (например, описанный Quiron и др.)» или непептидный антагонист, например, Левокабастин, SR-48692 (NTS1 селективный), SR-142948 (неселективный), SR-142948A, CP 96345, [3H]SR-48692, SR 48692, SR-48527 и SR-49711, или связующий каркас, например, не-Ig каркасы на основе тетранектина (например, описанные в US 2010/0028995), фибронектиновые каркасы (например, описанные в ЕР 1266025; каркасы на основе липокалина ((например, описанные в WO 2011/154420); убиквитиновые каркасы (например, описанные в WO 2011/073214), трансфериновые каркасы (например, описанные в US 2004/0023334), каркасы белка А (например, описанные в ЕР 2231860), каркасы на основе анкиринового повтора (например, описанные в WO 2010/060748), микробелки, предпочтительно микробелки, образующие цистиновый клубок) каркасы (например, описанные в ЕР 2314308), каркасы на основе домена Fyn SH3 (например, описанные в WO 2011/023685) каркасы на основе домена EGFR-A (например, описанные в WO 2005/040229) и каркасы на основе домена Куница (например, описанные в ЕР 1941867).
Примеры
Пример 1
Разработка антител
Пептиды/конъюгаты для иммунизации:
Пептиды для иммунизации синтезировали (JPT Technologies, Berlin, Germany) с дополнительным N-концевым цистеиновым остатком для конъюгации пептидов с бычьим сывороточным альбумином (BSA). Пептиды ковалентно связывали с BSA путем использования Sulfo-SMCC (Perbio-science, Bonn, Germany). Процедуру сочетания осуществляли в соответствии с руководством Perbio.
Меченное антитело (LA) пептид (P-NT 1-19):
H-CSDSEEEMKALEADFLTNMH-NH2
Твердофазное антитело (SPA) пептид (P-NT 44-62):
H-CNLNSPAEETGEVHEEELVA-NH2
Антитела создавали в соответствии со следующим методом:
BALB/c мыши иммунизировали с помощью 100 мкг Пептид-BSA-Конъюгат в день 0 и 14 (эмульгированного в 100 мкл полного адъюванта Фрейнда) и 50 мкг в день 21 и 28 (в 100 мкл неполного адъюванта Фрейнда). За три дня до этого осуществляли эксперимент слияния, животное получало 50 мкг конъюгата, растворенного в 100 мкл солевого раствора, вводимого в виде одной внутрибрюшинной и одной внутривенной инъекции.
Спленоциты от иммунизированных мышей и клетки миеломной клеточной линии SP2/0 сливали с 1 мл 50% полиэтиленгликоля в течение 30 с при 37°С. После промывки, клетки высевали в планшет для культивирования клеток на 96 лунок. Гибридные клоны отбирали путем выращивания в HAT среде [RPMI 1640 культуральная среда, дополненная 20% фетальной бычьей сывороткой и НАТ-Добавкой]. Через две недели HAT среду заменяли на НТ Среду для трех пассажей с последующим возвращением к нормальной среде для культивирования клеток.
Супернатантны культуры клеток изначально подвергали скринингу относительно антиген-специфических IgG антител через три недели после слияния. Положительные тестируемые микрокультуры переносили в планшеты на 24 лунки для размножения. После повторного испытания отобранные культуры клонировали и повторно клонировали, используя технику предельных разведений, и определяли изотипы.
(Lane, R.D. "A short-duration polyethylene glycol fusiontechnique for increasing production of monoclonal antibody-secreting hybridomas", J. Immunol. Meth. 81: 223-228; (1985), Ziegler, В. и др. "Glutamate decarboxylase (GAD) is not detectable on the surface of rat islet cells examined by cytofluorometry and complement-dependent antibody-mediated cytotoxicity of monoclonal GAD antibodies", Horm. Metab. Res. 28: 11-15, (1996)).
Продукция моноклонального антитела
Антитела получали с помощью стандартных методов продукции антител (Marx и др., Monoclonal antibody Production, ATLA 25, 121, 1997,) и очищали с помощью хроматографии белка А. Чистота антител составляла >95% на основе анализа SDS гель электрофореза.
Пример 2
Иммунологический анализ для количественного определения про-нейротензина человека
Используемая технология представляла собой люминесцентный иммунологический анализ на пробирке с многослойным покрытием, на основе метки сложным эфиром акридиния.
Меченное соединение (радиоактивный индикатор): 100 мкг (100 мкл) LA (1 мг/мл в PBS, рН 7,4, смешивали с 10 мкл NHS-сложного эфира акридиния (1 мг/мл в ацетонитриле, InVent GmbH, Germany) (ЕР 0353971) и инкубировали в течение 20 мин. при комнатной температуре. Меченное LA очищали путем гель-фильтрации ВЭЖХ на Bio-Sil SEC 400-5 (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA) Очищенное LA разводили в (300 ммоль/л фосфат калия, 100 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л Na-EDTA, 5 г/л Бычий сывороточный альбумин, рН 7,0). Конечная концентрация составляла около 800 тыс.относительных световых единиц (RLU) меченного соединения (прибл. 20 нг меченного антитела) на 200 мкл. Хемилюминесценцию сложного эфира акридиния измеряли с помощью AutoLumat LB 953 (Berthold Technologies GmbH & Co. KG, ().
Твердая фаза: Полистироловые пробирки (Greiner Bio-One International AG, Austria) покрывали (18 ч при комнатной температуре) с помощью SPA ((1,5 мкг SPA/0,3 мл 100 ммоль/л NaCl, 50 ммоль/л tris/HCl, рН 7,8). После блокирования с помощью 5% бычьего сывороточного альбумина, пробирки промывали с помощью PBS, рН 7,4 и высушивали в вакууме.
Калибровка:
Исследование калибровали, используя разведения сыворотки человека, содержащей P-NT. Пыл сыворотки человека с высокой P-NT-иммунореактивностью (In Vent Diagostika, Hennigsdorf, Germany) разводили сывороткой лошади (Biochrom AG, Deutschland) (стандарты для анализа).
Стандарты калибровали с помощью P-NT-калибратора человека (ICI-Diagnostics, Berlin, Germany). Альтернативно, анализ может быть откалиброван с помощью синтетического или рекомбинантного P-NT 1-117 или его фрагментов (см. также Ernst и др, 2006).
P-NT Иммунологический анализ:
50 мкл образца (или калибратора) пипетировали в SPA покрытые пробирки, после добавления меченного LA (200 мкл), пробирки инкубировали в течение 16-22 ч при 18-25°С. Несвязанный радиоактивный индикатор удаляли путем промывок 5 раз (каждый 1 мл) с помощью промывочного раствора (20 мМ PBS, рН 7,4, 0,1% Triton Х-100).
Связанное в пробирке LA измеряли с помощью LB 953
На фигуре 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал.
Пример 3: Популяционное исследование
Методы
Мы измеряли P-NT в плазме натощак от 4362 участников популяции на основе Malmö Diet and Cancer Study начального исследования в 1991-1994 гг.(возраст особей мужского пола 58±6 лет и 59% особей женского пола). Мы использовали многофакторные подогнанные (все традиционные факторы сердечно-сосудистых рисков, факторы риска диабета и в анализах злокачественного новообразования также унаследованная склонность к злокачественному новообразованию) модели пропорциональных рисков Кокса относительно исходной линии P-NT (относительный риск на каждое среднеквадратичное отклонение повышал логарифмическое преобразование P-NT) к времени первого события каждой из изученных контрольных точек в течение среднего времени последующего наблюдения более чем 12 лет. Выборку конечных точек осуществляли из Swedish National Hospital Discharge Registry, Swedish Myocardial Infarction Registry, Stroke in Malmö Registry и Swedish Cancer Registry. Выборку конечных точек с помощью этих реестров ратифицировали и считали достоверными.
Результаты
Перекрестная взаимосвязь между факторами кардиометаболического риска и P-NT
Исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1. У женщин был незначительно, но достоверно более высокий P-NT [средний (интерквартильный диапазон)], чем у мужчин [109 (79-150) относительно 99 (71-144) пмоль/л] (Р<0,001). Перекрестная взаимосвязь между P-NT и измеренными ожирением, факторами сердечно-сосудистого риска и факторами риска диабета были в целом слабыми с наиболее сильной корреляцией с концентрацией инсулина натощак в представителей обеих полов (Дополнительная таблица 1). На модели линейной регрессии с обратным йсключением и удерживанием Р-значения 0,10, достоверными независимыми детерминантами P-NT были курение и концентрации натощак инсулина, глюкозы, и HDL (все положительные) у женщин и курение и концентрации натощак инсулина и HDL (прямо пропорционально) и возраст и LDL (обратно пропорционально) у мужчин (Таблица 2).
P-NT и прогнозирование сердечно-сосудистого заболевания, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности по всем причинам
Среди субъектов без сердечно-сосудистого заболевания перед начальным обследованием, 519 страдали от первого события сердечно-сосудистого заболевания в течение 14,4±4,4 лет последующего наблюдения. После полной подгонки к исходным уровням факторов сердечно-сосудистого риска (возраст, пол, лечение гипертонии, систолическое артериальное давление, индекс массы тела, сахарный диабет, HDL, LDL и курение) каждое SD повышение P-NT связано с 17% повышенным риском случаев сердечно-сосудистого заболевания (Таблица 3). Существует сильное взаимодействие между P-NT и женским полом (Р<0,001) и анализы, стратифицированные по половому признаку, указывали на то, что каждое SD повышение относительно исходных значений P-NT убедительно связано с 33% повышенным риском случаев сердечно-сосудистого заболевания у женщин, в то время как не было достоверной взаимосвязи для мужчин (Таблица 3). Квартильные анализы указывали на то, что верхний относительно нижнего квартиля связаны с 37% повышенным риском случаев сердечно-сосудистого заболевания в общей популяции и 65% повышенным риском у женщин (Таблица 3). Дополнительная подгонка для концентрации инсулина натощак, то есть наиболее сильная корреляция, захватывающая разные группы, P-NT, не оказывает влияние на результаты (не показано).
После этого мы оценивали взаимосвязь между общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний в целой популяции, а также у мужчин и женщин отдельно на моделях, полностью подогнанных для всех факторов сердечно-сосудистого риска. Каждое SD повышение P-NT связано с существенным 8% повышением риска смертности по всем причинам в общей популяции и 13% риска смертности по всем причинам среди женщины, в то время как отсутствует такой повышенный риск, связанный с P-NT, у мужчин (Таблица 3).По-видимому, чрезмерный риск смерти главным образом обусловлен смертью по причине сердечно-сосудистых патологии с 29% на SD повышением в риске смерти по причине сердечно-сосудистой патологии в общей популяции и 50% чрезмерному риску у особей женского пола. Особи женского пола, относящиеся к верхнему по сравнению с нижним квартилем P-NT, имеют более чем 2-х кратный повышенный риск смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (Таблица 3).
Многовариантные модели пропорциональных рисков Кокса для исходных P-NT относительно частоты сердечно-сосудистого заболевания, общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний
Прямое сравнительное исследование между P-NT, N-BNP и CRP
Для сравнения статистической прочности и эффекта, ожидаемого в исследуемых конечных точках между P-NT и установленными биомаркерами в плазме, мы вводили P-NT одновременно с N-BNP и CRP в полностью подогнанных моделях (CRP и N-BNP измеряли, как описано Melander и др., JAMA. 2009; 302(1):49-57). Как представлено ниже, P-NT действует одинаково, также как и N-BNP и CRP для большинства конечных точек в общей популяции и у особей женского пола P-NT действует значительно лучше, чем N-BNP и CRP (CRP отдельно не является достоверным у особей женского пола). Кроме того, комбинирование (см. Melander и др., JAMA. 2009; 302(1):49-57) N-BNP и P-NT улучшает предсказательную эффективность для CVD у особей женского пола от 33% HR на 1SD (P-NT отдельно до 34,8% на 1SD (р<0,001) (комбинирование Р-NT и N-BNP.
Анализ подгрупп
Используя те же переменные в уравнении, мы использовали различные подгруппы для прогнозирования CVD, смертности, CVD смертности. Субъекты с сильными CVD-событиями исключали.
Прогнозирование CVD событий относится только к особям женского пола. Предсказательная эффективность P-NT была сходной у полностью здоровых подгруппах женщин и в подгруппах женщин в высоким риском, такие как женщины с диабетом или НВР женщины.
Прогнозирование CVD смертности с помощью P-NT было сильным у женщин и недостоверным у мужчин. Предсказательная эффективность P-NT представлена у здоровых женщин и у женщин с высоким риском (диабет или НВР).
Переклассификация женщин в группы риска
Методы:
Нами была рассчитана модель с-статистики и переклассификациии для 10-летних категорий предсказанного риска для различных событий (<5%, >=5-10%, >=10-20% и >=20%, соответственно) с Net Reclassification Improvement (NRI) для моделей с и без P-NT,30-32 Все анализы осуществляли с программным обеспечением Stata версии 11 (StataCorp, College Station, Texas). Двустороннее Р-значение <,05 принимали за статистически достоверное
Для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдали пограничное достоверное повышение общей NRI 11%. P-NT корректно переклассифицировали 19% женщин, кто действительно умерли по причине сердечно-сосудистой патологии в категорию более высокого риска, но переклассифицировали только 5% женщин, которые не умерли по причине сердечно-сосудистой патологии в категорию с меньшим риском (Таблица 5). Среди женщин с промежуточным (10-20%) 10-ти летним риском, то есть группа, в которой полагают, что поддержка биомаркера является чрезвычайно важной для клинического решения относительно начала проведения первичного профилактического лечения (и переклассификации таким образом как "клиническая NRI"), 38 добавлений P-NT к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска приводило к клинически достоверной NRI для 40% для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, с переклассификацией 21% женщин, которые умерли по причине сердечно-сосудистой патологии в категорию более высокого риска и 30% женщин, которые не умерли по причине сердечно-сосудистой патологии в категорию с меньшим риском.
Литература:
Pencina MJ, D'Agostino RB. Overall С as a measure of discrimination in survival analysis: model specific population value and confidence interval estimation. Stat Med. Jul 15 2004; 23(13):2109-2123.
Pencina MJ, D'Agostino RB, Sr., D'Agostino RB, Jr., Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. Jan 30 2008; 27(2):157-172; обсуждение 207-112.
Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. Jama. Feb 14 2007; 297(6):611-619.
Описание чертежей
На фигуре 1 представлена типичная P-NT кривая доза/сигнал.
Фигура 2: График Каплан-Мейера для иллюстрации суммарных CVD-случаев у женщин, пороговое >< среднее = 109 пмоль/л P-NT.
Claims (12)
1. Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола, который включает:
- определение уровня про-нейротензина 1-117 в биологической жидкости, которая представляет собой сыворотку крови, плазму крови или цельную кровь, полученную у указанной особи женского пола; и
- корреляцию указанного уровня про-нейротензина 1-117 с риском развития сердечно-сосудистой патологии, где повышенный уровень является прогностическим для повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии и где указанная сердечно-сосудистая патология представляет собой острую сердечно-сосудистую патологию, выбранную из группы, включающей инфаркт миокарда, инсульт, острую сердечную недостаточность и смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, связанную с инфарктом миокарда, инсультом или острой сердечной недостаточностью, и где уровень про-нейротензина 1-117 в биологической жидкости, которая представляет собой сыворотку крови, плазму крови или цельную кровь, определен натощак.
2. Способ по п. 1, где указанная особь женского пола не имеет в анамнезе диагноза острой сердечно-сосудистой патологии во время отбора образца биологической жидкости, которая представляет собой сыворотку крови, плазму крови или цельную кровь, у указанной особи женского пола.
3. Способ по п. 1, где во время отбора образца биологической жидкости, которая представляет собой сыворотку крови, плазму крови или цельную кровь, из указанной особи женского пола, указанной особи женского пола был поставлен диагноз сердечно-сосудистое заболевание или диабет.
4. Способ по п. 3, где у указанной особи женского пола было диагностировано сердечно-сосудистое заболевание, которое выбрано из группы, включающей сердечную недостаточность, атеросклероз, гипертонию.
5. Способ по п. 3, где указанной особи женского пола был поставлен диагноз диабет II типа.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где дополнительно определяют уровень одного или обоих следующих маркеров: про-BNP, или его фрагментов, или предшественников, имеющих по меньшей мере 5 аминокислот, и/или С-реактивного белка (CRP).
7. Способ по любому из пп. 1-5, где дополнительно определяют по меньшей мере один клинический параметр, выбранный из группы, включающей: возраст, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, лечение гипертонии, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, курение в настоящее время.
8. Способ по п. 1, где указанный способ осуществляют более одного раза для наблюдения за риском развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола.
9. Способ по п. 8, где указанное наблюдение осуществляют для оценки ответа указанной особи женского пола на проведенные профилактические и/или терапевтические процедуры.
10. Способ по п. 1 для разделения указанных особей женского пола на группы риска.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261608376P | 2012-03-08 | 2012-03-08 | |
| EP12158678.8 | 2012-03-08 | ||
| US61/608,376 | 2012-03-08 | ||
| EP12158678 | 2012-03-08 | ||
| EP12165057.6 | 2012-04-20 | ||
| EP12165057 | 2012-04-20 | ||
| PCT/EP2013/054799 WO2013132088A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-03-08 | A method for predicting the risk of getting a cardiovascular event in a female subject |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014140430A RU2014140430A (ru) | 2016-04-27 |
| RU2652304C2 true RU2652304C2 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=49115969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014140430A RU2652304C2 (ru) | 2012-03-08 | 2013-03-08 | Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150118236A1 (ru) |
| EP (1) | EP2823318B1 (ru) |
| JP (1) | JP6431373B2 (ru) |
| CN (1) | CN103308673B (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01940A (ru) |
| RU (1) | RU2652304C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013132088A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2718285C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2020-04-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин, работающих в условиях воздействия общей вибрации |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3002589A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-06 | sphingotec GmbH | A method for stratifying a female subject for hormone replacement therapy |
| CN107430135B (zh) * | 2015-02-27 | 2019-09-10 | 思芬构技术有限公司 | 一种预测受试者的肥胖风险的方法 |
| SG11202002391PA (en) * | 2017-10-24 | 2020-04-29 | Sphingotec Gmbh | Selenoprotein p for prediction of a first cardiovascular event |
| CN109678958B (zh) * | 2019-01-31 | 2022-03-18 | 重庆探生科技有限公司 | 一种人NT-proBNP特异性重组羊单克隆抗体及其制备方法和应用 |
| WO2022101937A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Shah Komal | An integrated health data capture and analysis based device for evaluation, diagnosis and prognosis of heart failure |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050130230A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-06-16 | Antoni Davalos | Cellular fibronectin as a diagnostic marker in stroke and methods of use thereof |
| WO2010128071A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Brahms Ag | Vasoactive hormone-based stratification of patients suffering from diseases related to endothelial function/dysfunction |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU634716B2 (en) | 1988-08-01 | 1993-03-04 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Method for detection of an analyte using acridinium esters and liposomes |
| US6352862B1 (en) * | 1989-02-17 | 2002-03-05 | Unilever Patent Holdings B.V. | Analytical test device for imuno assays and methods of using same |
| AU727445B2 (en) * | 1995-08-18 | 2000-12-14 | Donald W Landry | Detection of organic compounds through regulation of antibody-catalyzed reactions |
| US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
| US7427490B2 (en) * | 2001-08-20 | 2008-09-23 | Biosite Incorporated | Diagnostic markers of stroke and cerebral injury and methods of use thereof |
| US7713705B2 (en) * | 2002-12-24 | 2010-05-11 | Biosite, Inc. | Markers for differential diagnosis and methods of use thereof |
| MXPA04001804A (es) | 2001-08-30 | 2005-03-07 | Biorexis Pharmaceutical Corp | Proteinas de fusion de transferrina modificada. |
| ATE477020T1 (de) | 2002-06-07 | 2010-08-15 | Dyax Corp | Prevention und verringerung von ischemia |
| AU2004284090A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Avidia, Inc. | LDL receptor class A and EGF domain monomers and multimers |
| US20100028995A1 (en) | 2004-02-23 | 2010-02-04 | Anaphore, Inc. | Tetranectin Trimerizing Polypeptides |
| WO2005124364A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of cardiac hormones for diagnosing the risk of suffering from a cardiovascular complication as a consequence of cardiotoxic medication |
| WO2006032436A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Nascacell Technologies Ag. | Use of microproteins as tryptase inhibitors |
| DE102005003687A1 (de) * | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| DK2231860T3 (da) | 2007-12-19 | 2011-12-05 | Affibody Ab | Polypeptid afledt protein A og i stand til at binde PDGF |
| RU2550258C2 (ru) | 2008-11-03 | 2015-05-10 | Молекьюлар Партнерс Аг | Связывающие белки, ингибирующие взаимодействия vegf-a рецептора |
| ES2538002T3 (es) | 2009-01-07 | 2015-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Métodos para el tratamiento, la evaluación pronóstica y la detección de cáncer de mama |
| US9376477B2 (en) | 2009-08-27 | 2016-06-28 | Covagen Ag | IL-17 binding compounds and medical uses thereof |
| US8846414B2 (en) * | 2009-09-29 | 2014-09-30 | Advanced Liquid Logic, Inc. | Detection of cardiac markers on a droplet actuator |
| BR112012014194A2 (pt) | 2009-12-14 | 2017-01-10 | Scil Proteins Gmbh | um método para identificar proteínas ubiquitinas modificadas hetero-multiméricas com capacidade de ligação a ligandos |
| DK2580236T3 (da) | 2010-06-08 | 2019-06-11 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteiner af tåre-lipocalin, der binder til il-4-r-alfa |
-
2012
- 2012-10-08 CN CN201210520697.6A patent/CN103308673B/zh active Active
-
2013
- 2013-03-08 US US14/383,425 patent/US20150118236A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-08 JP JP2014560403A patent/JP6431373B2/ja active Active
- 2013-03-08 EP EP13708192.3A patent/EP2823318B1/en active Active
- 2013-03-08 RU RU2014140430A patent/RU2652304C2/ru active
- 2013-03-08 WO PCT/EP2013/054799 patent/WO2013132088A1/en active Application Filing
- 2013-03-08 IN IN1940MUN2014 patent/IN2014MN01940A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050130230A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-06-16 | Antoni Davalos | Cellular fibronectin as a diagnostic marker in stroke and methods of use thereof |
| WO2010128071A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Brahms Ag | Vasoactive hormone-based stratification of patients suffering from diseases related to endothelial function/dysfunction |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ERNST A., HELLMICH S., BERGMANN A. Proneurotensin 1-117, a stable neurotensin precursor fragment identified in human circulation // Peptides. 2006. Vol.27, P.1787 - 1793. * |
| ERNST A., HELLMICH S., BERGMANN A. Proneurotensin 1-117, a stable neurotensin precursor fragment identified in human circulation // Peptides. 2006. Vol.27, P.1787 - 1793. MELANDER O. et al. Novel and Conventional Biomarkers for Prediction of Incident Cardiovascular Events in the Community // JAMA. 2009. Vol.302, No.1, P.49-57. * |
| MELANDER O. et al. Novel and Conventional Biomarkers for Prediction of Incident Cardiovascular Events in the Community // JAMA. 2009. Vol.302, No.1, P.49-57. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2718285C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2020-04-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин, работающих в условиях воздействия общей вибрации |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2823318A1 (en) | 2015-01-14 |
| RU2014140430A (ru) | 2016-04-27 |
| IN2014MN01940A (ru) | 2015-07-10 |
| JP6431373B2 (ja) | 2018-11-28 |
| JP2015511007A (ja) | 2015-04-13 |
| US20150118236A1 (en) | 2015-04-30 |
| WO2013132088A4 (en) | 2013-11-07 |
| CN103308673A (zh) | 2013-09-18 |
| EP2823318B1 (en) | 2016-08-10 |
| CN103308673B (zh) | 2017-05-31 |
| WO2013132088A1 (en) | 2013-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2652304C2 (ru) | Способ прогнозирования риска развития сердечно-сосудистой патологии у особи женского пола | |
| US20210109102A1 (en) | Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject | |
| US20200326350A1 (en) | Method for predicting the risk of a subject for contracting diabetes mellitus and/or metabolic syndrome or for diagnosing metabolic syndrome in a subject | |
| US20200049721A1 (en) | Fasting levels of growth hormone as a predictive marker of cardiovascular risk | |
| US20230147663A1 (en) | Method for predicting the risk of getting cancer or diagnosing cancer in a female subject | |
| ES2752038T3 (es) | Método para predecir el riesgo de contraer cáncer de mama en mujeres |