RU2651769C1 - Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита - Google Patents
Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651769C1 RU2651769C1 RU2017110144A RU2017110144A RU2651769C1 RU 2651769 C1 RU2651769 C1 RU 2651769C1 RU 2017110144 A RU2017110144 A RU 2017110144A RU 2017110144 A RU2017110144 A RU 2017110144A RU 2651769 C1 RU2651769 C1 RU 2651769C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acute
- risk
- genotype
- fibrinogen
- sepsis
- Prior art date
Links
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 101150025121 FGB gene Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 44
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 37
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 11
- 210000000591 tricuspid valve Anatomy 0.000 description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 5
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 206010053942 Cerebral haematoma Diseases 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000003430 Mitral Valve Prolapse Diseases 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000031353 Systolic Murmurs Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013175 transesophageal echocardiography Methods 0.000 description 3
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 208000000816 Intravenous Substance Abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 2
- 101150008380 gstp1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010967 transthoracic echocardiography Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 2
- -1 veroshpiron Proteins 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049001 Acute endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104049 Cytochrome P450 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010062608 Endocarditis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102100030943 Glutathione S-transferase P Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001010139 Homo sapiens Glutathione S-transferase P Proteins 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000005278 Non-Infective Endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 235000005545 Veronica americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000005592 Veronica officinalis Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940021392 cubicin Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000007261 marantic endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001231 mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940048895 meronem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000016135 nonbacterial thrombotic endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6804—Nucleic acid analysis using immunogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6858—Allele-specific amplification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и предназначено для ранней диагностики острого инфекционного эндокардита (ИЭ). Проводят забор образцов венозной крови, выделение геномной ДНК, аллель-специфическую полимеразную цепную реакцию и генотипирование полиморфного локуса -455G-A гена FGB у лиц группы риска. У носителей генотипа -455А-А диагностируют острый ИЭ с 13,09-кратным риском его развития. Изобретение позволяет дифференцировать острый ИЭ от сепсиса на основании генетически детерминированной предрасположенности к ИЭ русских мужчин, носителей генотипа -455А-А гена FGB. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и хирургии, и может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики острого инфекционного эндокардита и сепсиса.
Инфекционный эндокардит (ИЭ) - одно из самых тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы с летальным исходом в 20-30% случаев. В группу повышенного риска входят лица с ревматическими пороками сердца, дегенеративными изменениями клапанов, ПМК, искусственными клапанами, врожденными и приобретенными пороками сердца, после операций на сердце, а так же употребляющие наркотики внутривенно. В последние годы участились случаи возникновения ИЭ без наличия известных предрасполагающих факторов риска.
Основными осложнениями ИЭ являются прогрессирующая сердечная недостаточность и тромбоэмболии. По клиническому течению традиционно выделяют острый и подострый эндокардит [Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; Т. 1. 672 с]. Острый ИЭ нередко протекает по типу сепсиса с выраженной интоксикацией, от которого его отличает наличие вегетаций на клапанах сердца - тромбов с обильным содержанием микроорганизмов. Оба заболевания имеют сходные факторы риска и характеризуются диссеминацией инфекции и неблагоприятным прогнозом. Диагностика острого ИЭ часто представляет большие трудности даже с использованием современных критериев Duke [Тюрин В.П., Шевченко Ю.Л., ред. Инфекционные эндокардиты. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 358 с]. Перечень заболеваний, с которыми приходится дифференцировать острый ИЭ на ранних стадиях развития, чрезвычайно широк и охватывает системные, злокачественные, инфекционные заболевания, в том числе сепсис [А.А Свистунов, М.А Осадчук. Заболевания миокарда, эндокарда и перикарда - М.: Лаборатория знаний; 2016. с. 78-101]. У пациентов с сепсисом при проведении эхокардиографии микробные вегетации и другие признаки поражения эндокарда не выявляются. [Поляков В.П., Николаевский Е.Н., Пичко Г.А. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения): Монография. - Самара, 2010 г. - 355 с.]. Для обнаружения признаков поражения эндокарда - тромбов с большим содержанием микроорганизмов, чаще применяется трансторакальная эхокардиография, но она недостаточно эффективна в диагностике начальных стадий ИЭ, т.к. с ее помощью выявляются подвижные вегетации размером более 5 мм. В диагностике ранних стадий ИЭ все большее значение приобретает чреспищеводная эхокардиография. В диагностике вегетаций на нативных и протезированных клапанах чувствительность трансторакальной эхокардиографии составляет 70% и 50%, чреспищеводной эхокардиографии - 96% и 92%, соответственно. Специфичность для обоих методов - примерно 90%. Выявление вегетаций может быть затруднено при наличии предшествовавшего поражения клапанов (пролапс митрального клапана, дегенеративные кальцифицированные участки), на протезах клапанов, при небольшом (<2-3 мм) их размере.
Диагноз может быть особенно сложным при вовлечении в ИЭ внутрисердечных устройств, даже при использовании чреспищеводной эхокардиографии. Ошибка в диагнозе ИЭ может быть обусловлена трудностью в распознавании вегетаций и тромбов на клапанах при синдроме Труссо, марантическом эндокардите и СКВ (эндокардит Либмана-Сакса), антифосфолипидном синдроме. Потому данные эхокардиографического исследования следует интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание клиническую картину и вероятность ИЭ [Российский кардиологический журнал 2016, 5 (133): 65-116. Клинические рекомендации].
Острый ИЭ имеет длительность течения до 2 месяцев. Однако деструкция клапана может развиться очень быстро - через 7-10 дней от появления первых признаков болезни, что нередко требует хирургического лечения - протезирования пораженного клапана. Заболевание вызывается обычно высоковирулентной флорой (золотистый стафилококк, синегнойная палочка), протекает тяжело, быстро развивается сердечная недостаточность [Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. Т. 1. 672 с.].
Трудность диагностики ИЭ, частые неблагоприятные исходы и появление группы лиц с высоким риском инфекции (использующие наркотики внутривенно) требуют дополнительных методов его диагностики.
Вероятность развития ИЭ может быть связана с генетически детерминированной предрасположенностью индивида к данному заболеванию. Молекулярно-генетические исследования ИЭ, проводимые в последнее десятилетие, немногочисленны и неоднозначны, посвящены, в основном, изучению ассоциаций ИЭ с полиморфизмом генов системы врожденного иммунитета [Bustamante J., Tamayo Е., Florez S., Telleria J.J., Bustamante E., Lopez J., San Roman J.A., Alvarez F.J. Toll-Like Receptor 2 R753Q Polymorphisms Are Associated With an Increased Risk of Infective Endocarditis. Rev. Esp. Cardiol. 2011; 64 (11):1056-9; Понасенко A.B., Кутихин А.Г., Хуторная M.B., Южалин А.Е., Рутковская Н.В., Головкин А.С., Барбараш Л.С. Связь полиморфизмов генов системы TLR с риском развития инфекционного эндокардита. Медицина в Кузбассе. 2015; XIV (4): 4-10].
Нами впервые был проведен успешный поиск генетических маркеров риска ИЭ среди ферментов системы детоксикации ксенобиотиков (СДК) и найдены варианты генов цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1) и глутатион-S-трансферазы-Пи1 (GSTP1), носительство которых повышает риск заболеть ИЭ при наличии таких факторов, как внутривенная наркомания, врожденные и приобретенные пороки сердца, протезированные клапаны сердца, пролапс митрального клапана 2-3 степени с систолическим шумом, атеросклеротическая деформация митрального и аортального клапанов [Мальцева Н.В., Лапутенко Т.А., Лыкова О.Ф., Горбатовский Я.А. Полиморфизмы генов ферментов системы детоксикации ксенобиотиков и риск развития инфекционного эндокардита. Клиническая медицина. 2016; 94(8):596-601].
Известен способ определения высокого риска развития ИЭ у носителей гетерозиготного генотипа I105V гена GSTP1 [Мальцева Н.В., Лапутенко Т.А., Горбатовский Я.А., Онищенко А.Л., Лыкова О.Ф., Панченко В.А., Батаева М.Е. Способ прогнозирования риска развития инфекционного эндокардита. Патент РФ №2587753; 2016]. Способ заключается в выделении геномной ДНК из образцов крови, взятой в пробирки с антикоагулянтом - этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), определении полиморфизма I105V в гене GSTP1 пациентов группы риска с помощью полимеразной цепной реакции и электрофоретического анализа полученных ПЦР-продуктов. При выявлении на электрофореграмме гетерозиготного варианта I105V у его носителей прогнозируют 13-кратный риск развития ИЭ. В группу риска входят лица с внутривенной наркоманией, с врожденными и приобретенными пороками сердца, наличием пролапса клапанов, после протезирования клапанов сердца, при кальцинозе клапанов сердца, с клапанной недостаточностью, с очагами хронической инфекции и клиникой вторичных иммунодефицитных состояний.
Однако при разработке вышеуказанного способа для выявления генетического маркера риска развития ИЭ нами было проведено генотипирование 32 больных ИЭ без учета течения заболевания (острое и подострое), в сравнении с 55 практически здоровыми индивидами, т.е. не было учтено, что ИЭ может существовать в двух нозологических формах - острой, т.е. септической, и подострой [Т.Л. Виноградова. Инфекционный эндокардит: современное течение. Клиницист. 2011; 3:4-9].
Образованию тромбов с обильным содержанием микроорганизмов при ИЭ (вегетаций) может способствовать генетически детерминированная склонность к тромбообразованию, которая зависит от многих генов, кодирующих факторы системы гемостаза.
Назначением настоящего изобретения является разработка способа ранней диагностики острого инфекционного эндокардита у септических больных посредством определения аллельных вариантов генов, способствующих образованию вегетаций на эндокарде.
Назначение изобретения достигается способом ранней диагностики острого инфекционного эндокардита (ИЭ), характеризующимся тем, что проводят забор образцов венозной крови, выделение геномной ДНК, проведение аллель-специфической полимеразной цепной реакции, определение однонуклеотидного полиморфизма -455G-A в гене β-фибриногена FGB (G/A-455, rs1800790) при генотипировании лиц русской национальности мужского пола с сепсисом и у носителей генотипа -455А-А гена FGB диагностируют инфекционный эндокардит с 13,09-кратным риском его развития.
Новизна изобретения
1. Генотипирование по полиморфному локусу -455G-А в гене FGB лиц группы риска позволяет дифференцировать острый инфекционный эндокардит от сепсиса на основании выявления гомозиготного носительства аллеля -455А гена FGB.
2. У носителей генотипа -455А-А гена FGB среди лиц группы риска диагностируют острый инфекционный эндокардит с 13,09-кратным риском его развития.
3. В группу риска входят лица русской национальности мужского пола с сепсисом.
В патентной и научной литературе отсутствуют сведения об аналогичном способе дифференциальной диагностики инфекционного эндокардита и сепсиса лиц русской национальности мужского пола.
Совокупность существенных признаков изобретения позволила получить новый технический результат, позволяющий дифференцировать острый ИЭ от сепсиса на основании генетически детерминированной предрасположенности к ИЭ русских мужчин, носителей генотипа -455А-А гена FGB, что позволит своевременно верифицировать острый инфекционный эндокардит и поможет определить тактику ведения пациентов.
Давний повышенный интерес ученых к плазменному белку фибриногену обусловлен результатами нескольких эпидемиологических исследований, показавших выраженную связь между плазменным уровнем фибриногена и риском развития инфаркта миокарда (Meade T.W., Brozovic М., Haines А.Р., Imenson J.D., Mellows S., Miller G.J., North M.R.S, Stirling Y., Thompson S.G. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1986; 2: 533-8.; Yarnell J.W.G, Baker LA, Sweetnam P.M., Bainton D., O'Brien J.R., Whitehead P.J., Elwood P.C. Fibrinogen, viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease: the Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation. 1991; 83: 836-44; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., Assmann G., van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 54-9. Correction: 1994; 14: 1392].
Положительная ассоциация между повышенным уровнем фибриногена в плазме крови и тромбообразованием в кровеносных сосудах была также обнаружена [Smith Е.В. Fibrinogen, fibrin and fibrin degradation products in relation to atherosclerosis. Clin Haematol. 1986; 15: 355-70; Naito M., Hayashi Т., Ku-zuya M., Funaki C., Asai K., Kuzuya F. Effects of fibrinogen and fibrin on the migration of vascular smooth muscle cells in vitro. Atherosclerosis. 1990; 83: 9-14].
Фибриноген, растворимый предшественник фибрина, является плазменным гликопротеином, синтезируемым в печени. Он состоит из трех структурно различных субъединиц: альфа (α), бета (β) и гамма (γ). При свертывании крови растворимые молекулы фибриногена подвергаются ферментативному расщеплению тромбином, образуя далее под действием активированного фибрин-стабилизирующего фактора FXIII осадок в виде фибрина, который формирует тромб, завершая процесс свертывания. Каждая из субъединиц фибриногена (α, β, γ) кодируется отдельным геном. Все три гена находятся в 50 kb области локуса 4q28 [Kant J.A., Fornace A.J. Jr., Saxe D., Simon M.I., McBride O.W., Crabtree G.R. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4: gene duplication accompanied by transposition and inversion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985; 82 (8): 2344-8].
Ген FGB кодирует β-полипептидную цепь фибриногена. Несколько полиморфизмов выявлены в этом гене. Некоторые аллели этих локусов ассоциируются с концентрацией фибриногена в плазме крови и влияют на развитие предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям [Van't Hooft F.M., von Bahr S.J., Silveira A., Iliadou A., Eriksson P., Hamsten A. Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999; 19 (12): 3063-70].
Один из полиморфизмов, определяющий замену нуклеотидов G→A в позиции -455 промотора гена FGB, ассоциирован с повышенной концентрацией фибриногена в плазме крови и усиленным риском тромбообразования [Green F.R. Fibrinogen polymorphisms and atherothrombotic disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001; 936: 549-59]. Его вариант, аллель -455A, с частотой встречаемости в популяции Копенгагена 0,20 (редкий аллель) связан с увеличением плазменного уровня фибриногена как у мужчин, так и у женщин [Tybjaerg-Hansen A., Agerholm-Larsen В., Humphries S.E., Abildgaard S., Schnohr P., Nor-destgaard B.G. A common mutation (G-455-->A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study. J. Clin. Invest. 1997; 99 (12): 3034-9].
Показано, что у здоровых индивидов, являющихся гомозиготами по редкому аллелю (-455А) данного полиморфизма, определяется повышенный уровень фибриногена в крови, у индивидов-гомозигот по дикому аллелю (-455G) - сниженный его уровень, в то время как уровень фибриногена у гетерозигот промежуточный [Humphries S.E., Cook М., Dubowitz М., Stirling Y., Meade T.W. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of plasma fibrinogen concentrations. Lancet. 1987; 1: 1452-5; Cook M., Godiner N., Green F., Stirling Y., Meade T.W., Humphries S.E. Genetic control of plasma fibrinogen levels. In: Mosseson M.W., Amran D.L., Siebenlist K.R., DiOrio J.P., eds. Fibrinogen 3: Biochemistry, Biological Functions, Gene Regulations and Expression. New York, NY: Elsevier Science Publishing; 1988: 11-5; Berg K., Kierulf P. DNA polymorphisms at fibrinogen loci and plasma fibrinogen concentration. Clin Genet. 1989; 36: 229-235; Green F., Hamsten A., Blomback M., Humphries S. The role of β-fibrinogen genotype in determining plasma fibrinogen levels in young survivors of myocardial infarction and healthy controls from Sweden. Thromb. Haemost. 1993; 70: 915-20].
Найдено, что индивиды-носители редкого -455А аллеля гена β-фибриногена склонны к развитию инфаркта миокарда [Scarabin Р., Вага L., Ricard S., Poirier О., Cambou J.P., Arveiler D., Luc G., Evans A.E., Samama M.M., Cambien F. Genetic variation at the β-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction: the ECTIM study. Ar-terioscler Thromb. 1993; 13: 886-91; Behague I., Poirier O., Nicaud V., Evans A., Arveiler D., Luc G., Cambou J., Scarabin P., Bara L., Green F., Cambien F. β-Fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction: the ECTIM study. Circulation. 1996; 93: 440-9].
Полагают, что у пациентов с ишемической болезнью сердца, носителей -455А аллеля гена FGB, может наблюдаться усиленная прогрессия заболевания, т.к. у них уровень фибриногена в крови резко повышается с запуском острофазового ответа [Moniek P.М. de Maat, John J.P. Kastelein, J. Wouter Jukema, Aeilko H. Zwinderman, Hans Jansen, Bjorn Groenemeier, Albert V.G. Bruschke, Cornelis Kluft. -455G/A Polymorphism of the β-Fibrinogen Gene is Associated With the Progression of Coronary Atherosclerosis in Symptomatic Men. Proposed Role for an Acute-Phase Reaction Pattern of Fibrinogen. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998; 18: 265-71].
Таким образом, в большинстве случаев носители -455А аллеля гена FGB имеют более высокий уровень плазменного фибриногена, который может приводить к гиперкоагуляции и увеличивать риск артериального тромбоза (Green F.R. Fibrinogen polymorphisms and atherothrombotic disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001; 936: 549-59).
Следовательно, скрининг по -455А аллелю гена FGB может помочь идентифицировать пациентов с высоким риском тромбообразования, развития инфекционного эндокардита с локальным образованием вегетаций на эндокарде и возможными последующими тромбоэмболическими осложнениями. Идентификация этих пациентов крайне важна для применения ранней терапии.
Способ осуществляется следующим образом.
Геномную ДНК выделяют из клеток периферической крови с помощью коммерческих реагентов «ДНК-экспресс-кровь-плюс» или «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Москва). Для генотипирования используют коммерческие комплекты реагентов для выявления мутаций (полиморфизмов) в геноме человека - «SNP-экспресс» (НПФ Литех, Москва). Генотипирование проводят по полиморфному локусу -455G-A гена FGB (Мутация фибриногена, бета) [НПФ Литех, Москва] с помощью метода аллель-специфической полимеразной реакции. Согласно инструкции к комплектам, с образцом выделенной ДНК осуществляют одновременно две реакции амплификации - с двумя парами аллель-специфичных праймеров, на параллельное выявление аллелей мутантного (редкого) и нормального (дикого) типа. Реакционная смесь для ПНР состоит из 5 мкл исследуемого образца ДНК и 20 мкл рабочей амплификационной смеси, содержащей 0,2 мкл рабочего раствора Taq полимеразы. Амплификацию проводят в автоматическом термоциклере Терцик («ДНК-Технология», Москва). Программа амплификации, соответственно инструкции, включает следующий температурный режим - 1 цикл при 93°C в течение 1 мин, 35 циклов с этапами денатурации ДНК в течение 10 сек при 93°C, отжига праймеров в течение 10 сек при 64°C и синтеза цепей в течение 20 сек при 72°C, и 1 цикл при 72°C в течение 1 мин. Анализ ПЦР-продуктов проводят после их электрофоретического разделения в 50 мл 3%-агарозного геля на 50×ТАЕ-буфере, в который до застывания вносят 5 мкл 1% раствора бромистого этидия. В каждом геле вырезают два ряда лунок - для детекции аллеля нормального типа и мутантного аллеля. Фрагменты анализируемой ДНК проявляются в виде светящихся полос. Гели анализируют в УФ-трансиллюминаторе ЕСХ-15М (Vilber Lourmat, Франция) с помощью гельдокументирующей видеосистемы GL-2 (Россия) и/или фотографируют при помощи цифрового фотоаппарата Canon PowerShot А590 IS в проходящем ультрафиолетовом свете с длиной волны 310 нм.
Изобретение иллюстрируется фотографиями Фиг. 1 и Фиг. 2.
На Фиг. 1 представлены результаты проведения генотипирования 18 обследуемых пациентов с диагнозом инфекционного эндокардита по полиморфизму -455G-A гена FGB в виде электрофореграммы, на которой показаны продукты амплификации исследуемого локуса в виде светящихся полос. К- - отрицательный контроль; K+ - положительный контроль; дорожки 1, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 18 - гомозиготный нормальный генотип -455G-G; дорожки 3, 6, 10, 15 - гомозиготный мутантный генотип -455А-А, дорожки 2, 4, 7, 11, 13, 16 - гетерозиготный генотип -455G-A.
На Фиг. 2 представлены результаты проведения генотипирования 17 обследуемых пациентов с диагнозом сепсиса по полиморфизму -455G-A гена FGB в виде электрофореграммы, на которой показаны продукты амплификации исследуемого локуса в виде светящихся полос. K- - отрицательный контроль; K+ - положительный контроль; дорожки 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 13-17 - гомозиготный нормальный генотип -455G-G; дорожки 3, 7, 8, 9, 12 - гетерозиготный генотип -455G-A.
Был обследовано 43 пациента (12 женщин и 31 мужчина) в возрасте от 26 до 67 лет, находившихся на стационарном лечении в терапевтических клиниках г. Новокузнецка с диагнозом острый инфекционный эндокардит, выставленным на основании критериев DUKE. Значительная часть из них принимали наркотики внутривенно (39 человек), у большинства обнаружено поражение трикуспидального клапана сердца (ТК). 1 человек страдал хронической болезнью почек с необходимостью проведения гемодиализа. У 3 больных выявлен ревматический порок митрального и аортального клапанов сердца (МК, АК), у всех проведено протезирование клапанов. Врожденные пороки сердца, пролапс митрального клапана 2-3 степени с систолическим шумом - обнаружены у 2-х пациентов, у 1 пациента - эндокардит с поражением ТК развился на фоне тяжелой вирусной инфекции. У всех пациентов неоднократно проводилось исследование крови на стерильность. У 26 больных выявлены золотистый стафилококк и зеленящий стрептококк, у 5 человек - другие возбудители (энтеробактерии, клебсиеллы, кишечная и синегнойная палочки). У остальных больных инфекционный агент не был обнаружен.
В качестве группы сравнения обследовано 60 пациентов (27 женщин и 33 мужчины) в возрасте от 26 до 75 лет, находившихся на стационарном лечении в терапевтических и хирургических клиниках г. Новокузнецка с диагнозом сепсиса, выставленным на основании критериев SOFA. У большей части пациентов (26 человек) сепсис был связан с острой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), развился после проведенного оперативного вмешательства, у 8 больных сепсис сформировался при внутривенной наркомании, у остальных пациентов - возник на фоне гнойных процессов кожи, подкожной клетчатки, острой гнойной патологии почек и простаты. При исследовании крови на стерильность у 7 пациентов с сепсисом выделена культура золотистого стафилококка, у 5 - зеленящий стрептококк, у остальных - энтеробактерии и другая флора.
Забор крови и молекулярно-генетические исследования осуществляли на основании информированного согласия обследованных лиц. Все обследованные лица проживали на территории Кемеровской области и принадлежали к русскому этносу.
Математическую обработку результатов исследований проводили с помощью пакетов статистических программ InStatII, Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга определяли стандартно при помощи программы Chi-sq Hardy-Weinberg equilibrium test calculator for biallelic markers. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами обследованных лиц оценивали двусторонним точным критерием Фишера. Частота аллеля/генотипа определялась по соотношению количества его носителей к общему количеству носителей тестируемых аллелей/генотипов в исследуемой выборке. Относительный риск заболевания по исследуемому генотипу/аллелю вычисляли как соотношение шансов (OR-odds ratio): OR=(a×d)/(b×с), где а и b - количество больных с ИЭ, имеющих и не имеющих мутантный аллель (генотип) соответственно; с и d - количество больных с сепсисом, имеющих и не имеющих мутантный аллель (генотип) соответственно.
Результаты изучения распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -455G-A гена FGB у обследованных лиц с острым ИЭ и сепсисом представлены в таблице 1. Они показывают, что гетерозиготный -455G-A и гомозиготный дикий -455G-G генотипы данного локуса встречались со сходной частотой как в группе с острым ИЭ, так и в группе пациентов с сепсисом (p>0,05). Однако носителей гомозиготного мутантного генотипа -455А-А среди пациентов с острым ИЭ было в 5 раз больше, чем при сепсисе (p=0,0034), что обусловило отклонение распределения генотипических вариантов тестируемого полиморфизма при ИЭ от равновесия Харди-Вайнберга (χ2=10,24; p=0,0014). В группе с сепсисом распределение частот генотипов не отличалось от указанного равновесия (χ 2 =0,10, p=0,7469) и частоты аллелей соответствовали популяционным данным, по которым частота встречаемости -455А аллеля гена FGB варьирует в этнических популяциях Европы и Восточной Азии от 0,160 до 0,280, а частота встречаемости -455G аллеля, соответственно, от 0,840 до 0,720 [https://alfred.med.yale.edu/alfred/SiteTable1A_working.asp?siteuid=SI000170I].
Полученные результаты позволили выявить высокий достоверный риск заболевания острым ИЭ у носителей генотипа -455А-А (OR=8,79, p=0,0034), аллеля -455А (OR=2,34, р=0,0097) и положительную корреляционную связь с ИЭ у носителей данного генотипического варианта (r=0,2999, р=0,0020).
Анализ частот встречаемости генотипов и аллелей тестируемого полиморфизма у обследуемых мужчин и женщин по отдельности выявил существенные тендерные различия. В группе с острым ИЭ среди 10 (24% человек от общего числа пациентов с острым ИЭ) обнаруженных гомозигот по мутантному аллелю -455А девять человек были мужчинами (90%) и только один (10%) - женщина. В группе с сепсисом таких носителей (-455А-А) было всего двое (3% от общего числа пациентов с сепсисом) - 1 мужчина и 1 женщина. Соответственно, риск заболевания острым ИЭ у мужчин оказался очень высоким и значимым (OR=13,09, p=0,0053), а у женщин выявлен не был. Корреляционная связь с заболеванием острым ИЭ у мужчин-носителей генотипа -455А-А была также выявлена (r=0,3579, p=0,0037).
Анализ возраста носителей гомозиготного генотипа -455А-А среди пациентов с ИЭ показал присутствие молодых людей (до 45 лет - 8 мужчин и 1 женщина) и зрелых (более 45 лет - 2 мужчины).
Таким образом, предложен способ ранней дифференциальной диагностики острого инфекционного эндокардита у септических больных на основании выявления высокого 13,09-кратного риска развития заболевания по результатам генотипирования по полиморфному локусу -455G-A в гене FGB лиц русской национальности мужского пола - носителей варианта 455А-А гена FGB.
Примечание: n - число вариантов генотипов/аллелей в абсолютном значении и в круглых скобках в долях (частота встречаемости); p - показатель статистической достоверности разницы частот генотипов/аллелей при ИЭ и сепсисе у обследованных лиц; OR - соотношение шансов (риск развития ИЭ); в квадратных скобках - 95%-доверительный интервал; r - коэффициент корреляции Спирмена; Р - показатель статистической достоверности корреляции.
В соответствии с рекомендациями Р. Флетчера и соавт. [Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. «Медиа Сфера», М., 1998, 352 с. - стр. 66] для оценки чувствительности, специфичности, распространенности и прогностической ценности предлагаемого нами способа ранней дифференциальной диагностики острого ИЭ у лиц русской национальности мужского пола с сепсисом полученные нами данные были проанализированы с помощью четырехпольной таблицы 2. Чувствительность предлагаемого теста (доля лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием, т.е. доля лиц-носителей генотипа -455А-А гена FGB среди пациентов с острым ИЭ оказалась равной 9/(9+22)=0,29 (29%). Специфичность данного теста (доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемой болезни, т.е. доля лиц-носителей генотипов -455G-G/-455G-A гена FGB среди лиц с сепсисом) составила 32/(1+32)=0,97 (97%). Распространенность генотипа -455А-А гена FGB среди обследованных лиц с острым ИЭ и сепсисом составила (9+1)/(9+22+1+32)=0,16 (16%), распространенность генотипа -455А-А гена FGB среди обследованных лиц с острым ИЭ составила 9/(9+22)=0,29 (29%), распространенность генотипа -455А-А гена FGB среди обследованных лиц с сепсисом составила 1/(1+32)=0,03 (3%). Прогностическая ценность положительного результата теста (вероятность наличия острого ИЭ при носительстве генотипа -455А-А гена FGB) равна 9/(9+1)=0,90 (90%). Прогностическая ценность отрицательного результата теста (вероятность отсутствия острого ИЭ при носительстве генотипов -455G-G/-455G-A) равна 32/(22+32)=0,59 (59%). Отношение правдоподобия положительного результата теста (показывает, во сколько раз выше вероятность получить данный результат теста у пациентов с ИЭ, чем у пациентов с сепсисом) равно 9/(9+22):1/(1+32)=9,7. Отношение правдоподобия отрицательного результата теста (показывает, во сколько раз ниже вероятность получить данный результат теста у пациентов с ИЭ, чем у пациентов с сепсисом) равно 20/(9+22):32/(1+32)=0,67.
Таким образом, предлагаемый способ дифференциальной диагностики острого ИЭ и сепсиса позволяет с высокой вероятностью диагностировать острый ИЭ у пациентов мужского пола русской национальности-носителей варианта -455А-А гена FGB и может быть использован в качестве теста с высокой диагностической ценностью на первых этапах клинического обследования при параллельном диагностическом подходе, когда положительный результат любого теста рассматривается в пользу наличия болезни [Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. «Медиа Сфера», М., 1998, 347 с. - стр. 89].
Клинический пример №1.
Пациент Т., 31 год, находился в отделении кардиологии МБЛПУ ГКБ №29 с 16.03.15 г. по 08.05.15 г. Поступил с жалобами на повышение температуры с ознобами, до 38°C, снижение массы тела, кашель с гнойной мокротой, боли в мышцах, суставах. Считает себя больным с 13.02.15 г., при появлении лихорадки до 40°C, ознобов, одышки при обычной нагрузке, сухого кашля. В течение 2-3 недель употреблял наркотики внутривенно (героин, соль). Госпитализирован в терапевтическое отделение клиники г. Майкопа, где находился с 16.02.15 по 14.03.15 г. При обследовании выявлен инфекционный эндокардит с поражением трикуспидального клапана (ТК), с формированием недостаточности клапана 3 степени, миокардит. Двусторонняя деструктивная пневмония. Диагноз подтвержден неоднократными посевами крови на гемокультуру (выявлен золотистый стафилококк), ЭХО КГ, рентгенологическими исследованиями. Получал антибактериальную терапию (кубицин, зивокс), иммуноглобулин человека, верошпирон, лизиноприл, бисопролол, сорбифер. Значительного эффекта от лечения не было. Самостоятельно покинул отделение, вернулся в Новокузнецк, обратился в санпропускник МБЛПУ ГКБ №29. Госпитализирован в кардиологическое отделение. В анамнезе: гепатит с 1998 г., туберкулез - отрицает, ВИЧ выявлена 11.03.2015 г. Прием наркотиков внутривенно с 1998 г. (героин, соли). Курит в течение 10 лет, по 1/2 пачки в сутки. Простудные заболевания 3-4 раза в год. Хр. заболевания отрицает. Постоянной работы нет. При осмотре состояние тяжелое за счет интоксикационного синдрома, сердечной и дыхательной недостаточности. Температура тела 38°C. Кожа умеренной влажности, бледная, отеков нет, чистая. Пониженного питания. Грудная клетка участвует в дыхании. В легких дыхание ослаблено в подлопаточных областях, мелкопузырчатые, влажные хрипы, частота дыхания 26-28 в мин. Cor тоны глухие ритмичные, частота сердечных сокращений 110 в мин, артериальное давление 110/70 мм. рт.ст. Верхушечный толчок в пятом межреберье на 2 см кнаружи от левой средней линии, перкуторно границы сердца расширены влево. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка - на 2 см. Стул, диурез в норме. При обследовании выявлены антитела к ВИЧ, вирусному гепатиту С, не выявлены к трепонеме, вирусному гепатиту В. Общий анализ крови - гемоглобин 73-97-119 г/л, эритроциты 2,5-3,4-5,7, лейкоциты - 22,8-9,2-6,7, палочкоядерные нейтрофилы 6-4-20, лимфоциты - 49-38-42, тромбоциты 483-503-280,0, СОЭ 61-48-31 мм/ч. Общий анализ мочи - удельный вес 1014, белок 0,165 г/л, лейкоциты, эритроциты - 1-2 в поле зрения, цилиндры гиалиновые 1-2 в поле зрения. Биохимический анализ крови: сахар 4,7, холестерин 2,28, триглицериды - 1,34, креатинин 69,3 мкмоль\л, мочевина 8,22, АЛТ 159, 1U/L, ACT- 189,1 U/L, белок 92,5, билирубин 12,1 mkmol/1, К 4,59, ЛДГ 788,7, щелочная фосфатаза 1801, Na 122,9, протромбин 126, MHO 1,08, АЧТВ 34,7, фибриноген 5,25. Кровь на стерильность и гемо-культуру трехкратно - выявлены Staphylococcus aureus, Candida albicans. УЗИ брюшной полости и почек - гепатоспленомегалия, диффузные изменения в паренхиме почек. ЭХО КГ - на ТК гипоэхогенный очаг вегетаций, регургитация - 3 степени, перикардит, признаков легочной гипертензии не выявлено, фракция выброса левого желудочка - 61%. ЭКГ - синусовая тахикардия 108 в мин, замедление проведения по правой ножке пучка Гиса. Флюорография органов грудной клетки - двусторонняя септическая пневмония с распадом. 20.04.15 г. развилось массивное легочное кровотечение. Переведен в отделение реанимации. Лечение: цефтриаксон, зивокс, гептрал, эуфиллин, ванкомицин, максипим, эреспал, кардиомагнил, фуросемид, инфузионная, гемастатическая терапия, переливалась одногруппная кровь. Выписан с улучшением на дальнейшее амбулаторное лечение: нормализовалась температура тела, кашель стал редким, гемодинамика стабильна. Рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о протезировании трикуспидального клапана. Результаты генотипирования по полиморфному локусу -455G-A гена FGB: выявлен генотип -455А-А, указывающий на 13,09-кратный риск заболевания острым ИЭ. Диагноз: Ангиогенный сепсис. В 20 IV В. Первичный эндокардит с поражением трикуспидального клапана. Выраженная трикуспидальная недостаточность. ХСН 2Б, ФК 2. Двусторонняя септическая деструктивная пневмония. Дыхательная недостаточность 2 степени. Хронический вирусный гепатит C умеренной степени активности. Массивное легочное кровотечение. Анемия 2 степени. Токсическая нефропатия.
Клинический пример №2.
Пациент М., 48 лет, служащий, поступил в плановом порядке в неврологическое отделение МБЛПУ ГКБ №1 10.08.2015 г. для лечения по поводу перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) с жалобами на головную боль, слабость, ограничение движения в левых конечностях, сухой кашель, повышение температуры тела до 38°C, озноб, боль в грудной клетке при кашле. 26.03.2015 г. впервые терял сознание, был доставлен бригадой скорой помощи в нейрохирургическое отделение МБЛПУ ГКБ №1, где проведено оперативное лечение: удалена внутримозговая гематома лобно-теменной области справа, на следующий день - повторная операция по поводу рецидива внутримозговой гематомы. Пациент находился в отделении реанимации, где развилась двусторонняя пневмония. На фоне лечения сохранялась лихорадка до 39°C, озноб, слабость, боль в поясничной области. Выявлен апостематозный нефрит. Проведена правосторонняя нефрэктомия. В мае 2015 г. был выписан на амбулаторное лечение, наблюдался у участкового терапевта. За неделю до поступления в плановом порядке в неврологическое отделение МБЛПУ ГКБ №1 10.08.2015 г состояние ухудшилось: появился, в дальнейшем усилился кашель, лихорадка до 39°C с ознобом, нарастала слабость, одышка при незначительной нагрузке. Самостоятельно принимал парацетамол, амоксициллин, азитромицин. В отделении проведена Rn-графия ОГК, выявлена двусторонняя пневмония, осмотрен пульмонологом, переведен в отделение пульмонологии для дальнейшего лечения. В анамнезе: гипертоническая болезнь много лет, максимальное повышение артериального давления до 180/100 мм. рт.ст. Принимал небилет постоянно после ОНМК. Курил в течение 20 лет, по 1 пачке в сутки. При осмотре: состояние средней степени тяжести. Пониженного питания. Самостоятельно передвигается с трудом за счет грубого левостороннего гемипареза. В сознании, адекватен. Кожа бледная, влажная, отеков нет. В легких дыхание везикулярное, крепитация в базальных отделах с двух сторон, Частота дыхания в покое 22 в мин, усиливается одышка при незначительной нагрузке. Тоны сердца глухие, ритмичные, протодиастолический шум в зоне аускультации левого желудочка, Частота сердечных сокращений 110 в мин, артериальное давление 100/60 мм. рт.ст. Живот мягкий, б/болезненный. Печень + 5 см из-под края реберной дуги. При обследовании: общий анализ крови - гемоглобин 90 г/л, эритроциты 3,57, лейкоциты - 9,2, палочкоядерные нейтрофилы 8, лимфоциты 17, тромбоциты 272, СОЭ 50 мм/ч. Биохимический анализ крови: сахар 4,9, мочевина 5,1, креатинин 82, билирубин 9,5, АЛТ 0,26, ACT 0,22, Na 137, К 42, холестерин 3,3,амилаза 149. Коагулограмма: АЧТВ 30/к 28, ПТИ 855, фибриноген 9,3 ОАМ: Уд вес 1025, белок 0,3 гр/л, лейкоциты - 0-1 в п/зр., эритроциты до 5 в п/зр, кетонурия. Посев мокроты на флору: выделена культура Escherichia coli с гемолитической активностью, единичные дрожжеподобные грибы. ЭХО КГ: сократительная способность левого желудочка удовлетворительная, фракция выброса 57,63%, дилатировано левое предсердие, систолическая функция ЛЖ не нарушена, на створках аортального клапана дислоцируются массивные эхогенные флотирующие вегетации с умеренным стенозированием устья аорты и выраженной аортальной недостаточностью, относительная митральная регургитация, перикард интактен. По УЗИ - диффузные изменения паренхимы единственной левой почки. Посев крови на стерильность №3 - отрицательный. Rn-ОГК: нарушение гемодинамики в малом круге кровообращения: центральный смешанный застой. Гидроторакс справа, инфильтрации в легочной ткани в н/легочных полях с 2-х сторон, ЭКГ - ритм синусовый 89/мин, частые предсердные экстрасистолы, метаболические изменения в миокарде. Проводилось лечение: цефпар, ванкомицин, лефлабакт, цефтриаксон, сорбифер, инфузионная терапия, фраксипарин, лазикс, кардиомагнил. В течение недели состояние больного ухудшилось, нарастала одышка, слабость, сохранялась субфебрильная температура тела. Консультирован кардиологом, кардиохирургом - переведен в областную больницу в отделение кардиохирургии. Результаты генотипирования по полиморфному локусу -455G-A гена FGB: выявлен генотип -455А-А, указывающий на 13,09-кратный риск заболевания острым ИЭ. Диагноз: Первичный инфекционный эндокардит неуточненной этиологии, с поражением аортального клапана (АК). Стеноз и недостаточность АК, ХСН 2Б, ФК 3. Двусторонняя пневмония, тяжелое течение. ДН 2 ст. ОНМК. Левосторонний гемипарез. Состояние после оперативного лечения (удаление внутримозговой гематома лобно-теменной области справа 03.2015 г). Состояние после нефрэктомии справа (03.2015 г).
Клинический пример №3.
Больная П., 35 лет, неработающая, поступила в отделение челюстно-лицевой хирургии МБЛПУ ГКБ№1 г. Новокузнецка с жалобами на боль при глотании, повышение температуры тела до 38°C, отек в подбородочной области. Неделю назад до поступления в клинику удалила зубы. На следующий день появился отек в подбородочной области, боль при глотании, повышение температуры тела до 38°C. Госпитализирована с диагнозом «острый одонтогенный остеомиелит нижней челюсти, флегмона дна полости рта». Под эндотрахеальным наркозом проведено вскрытие, ревизия флегмоны, улучшения не отмечено. В анамнезе: хронических заболеваний нет. Прием наркотиков, алкоголя, гепатит, туберкулез, лекарственную аллергию отрицает. При осмотре: состояние средней степени тяжести за счет интоксикации, определяется отек мягких тканей подбородочной области, инфильтрация, определяются свищевые ходы в подчелюстной области в верхней границе шеи, отделяемое по дренажам гнойное. Кожа бледная, влажная. Пониженного питания. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 26 в мин. Тоны сердца глухие, ритмичные, в области мечевидного отростка выслушивается систолический шум, частота сердечных сокращений 120 в мин, артериальное давление 100/70 мм. рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не пальпируется. Проводилась инфузионная, антибактериальная терапия, ревизия раны. На фоне лечения отмечает ухудшение состояния, сохранялась лихорадка с ознобом, нарастала слабость, появились боли в грудной клетке и одышка, на Rn-грамме ОГК - тромбоэмболия легочной артерии справа. К лечению добавлен варфарин 2 таблетки в сутки. Переведена в отделение реанимации. При обследовании: общий анализ крови - гемоглобин 93 г/л, эритроциты 4,07, лейкоциты - 15,6, палочкоядерные нейтрофилы 23, лимфоциты 22, СОЭ 15 мм/ч, тромбоциты 447. Биохимический анализ крови: сахар 9,7, мочевина 8,8, креатинин 69, билирубин 7,0, АЛТ 0,22, ACT 0,34, Na 141, К 3,7, белок 50,9, лактат 2,9, прокальцитонин 0,198-0,06-0,07, СРБ 31,5-39,6-50,7, просепсин 117. Общий анализ мочи: уд. вес 1025, белок 0,3 г/л, лейкоциты - 75 в поле зрения, кетонурия, эритроциты 50 в поле зрения. Коагулограмма: АЧТВ 21, ПТИ 96/1,05, фибриноген 7,5, РФМК 28. ЭХО КГ: сократительная способность ЛЖ удовлетворительная, фракция выброса 57%, концентрическая гипертрофия ЛЖ, регургитация митрального клапана (МК) 1 ст, незначительная на ТК, утолщены стенки аорты, створки АК. Посев крови на стерильность №3 - отрицательный. Посев из раны: выделена культура Staphylococcus epidermidis. ЭКГ-синусовая тахикардия 105 в мин, признаки очаговых изменений боковой стенки левого желудочка. СКТ шеи: состояние после операции вскрытия флегмоны дна полости рта, затеки в верхнее средостение. Флегмона шеи, медиастинит. Субсегментарные ателектазы в заднебазальных отделах легких. Сохраняющийся без динамики гнойный инфильтрат справа вдоль стенки трахеи с распространением в верхне-заднее средостение. Пролонгированный тотальный тромбоз внутренней яремной вены справа с распространением на концевые отделы сигмовидного синуса. Тромбоэмболия легочной артерии справа. Легочная гиперетензия. Малый гидроперикард. Дисателектатические изменения в задних отделах S2 доли левого легкого. Результаты генотипирования по полиморфному локусу -455G-A гена FGB: выявлен генотип -455А-А. Риск заболевания острым ИЭ отсутствует вследствие принадлежности пациентки к женскому полу. Диагноз: Сепсис, стафилококковый. Аденофлегмона подбородочного, подчелюстных пространств и верхней трети трети шеи (состояние после вскрытия флегмоны). Пролонгированный тотальный тромбоз внутренней яремной вены справа с распространением на концевые отделы сигмовидного синуса. Тромбоэмболия легочной артерии справа. Легочная гиперетензия. Малый гидроперикард. Проводилось лечение: цефтриаксон, таваник, меронем, гентамицин, фуросемид, верошпирон, фраксипарин, варфарин. Выписана с улучшением под наблюдение челюстно-лицевого хирурга.
Claims (2)
1. Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита (ИЭ), характеризующийся тем, что проводят забор образцов венозной крови, выделение геномной ДНК, аллель-специфическую полимеразную цепную реакцию с целью генотипирования по полиморфному локусу -455G-A гена FGB лиц группы риска и у носителей генотипа -455А-А диагностируют острый ИЭ с 13,09-кратным риском его развития.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в группу риска входят пациенты русской национальности мужского пола с сепсисом.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017110144A RU2651769C1 (ru) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017110144A RU2651769C1 (ru) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2651769C1 true RU2651769C1 (ru) | 2018-04-23 |
Family
ID=62045355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017110144A RU2651769C1 (ru) | 2017-03-27 | 2017-03-27 | Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2651769C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806911C1 (ru) * | 2023-03-30 | 2023-11-08 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ генотипирования полиморфного локуса rs6702742 (A>G) гена SERBP1 у человека методом ПЦР в режиме "реального времени" с применением аллель-специфических флуоресцентных зондов |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2587753C1 (ru) * | 2015-06-25 | 2016-06-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска развития инфекционного эндокардита |
-
2017
- 2017-03-27 RU RU2017110144A patent/RU2651769C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2587753C1 (ru) * | 2015-06-25 | 2016-06-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска развития инфекционного эндокардита |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЧАПАЕВА Н.Н. и др. Роль полиморфизма генов системы гемостаза в диагностике тромбоэмболических осложнений при небактериальном тромботическом эндокардите. Медицина и образование в Сибири. 2013; 4: 1-7. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806911C1 (ru) * | 2023-03-30 | 2023-11-08 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ генотипирования полиморфного локуса rs6702742 (A>G) гена SERBP1 у человека методом ПЦР в режиме "реального времени" с применением аллель-специфических флуоресцентных зондов |
RU2819936C1 (ru) * | 2023-12-23 | 2024-05-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ генотипирования полиморфного локуса rs3802963 (CG) гена C11orf58 у человека методом ПЦР в режиме реального времени с применением аллель-специфических флуоресцентных зондов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yamanouchi et al. | Plasma mitochondrial DNA levels in patients with trauma and severe sepsis: time course and the association with clinical status | |
US11512351B2 (en) | Assay for pre-operative prediction of organ function recovery | |
Mogensen et al. | α-cardiac actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy | |
Dilley et al. | Relation of three genetic traits to venous thrombosis in an African-American population | |
RU2014101169A (ru) | Маркеры тромбоэмболической болезни | |
Dipchand et al. | Outcomes of children with cardiomyopathy listed for transplant: a multi-institutional study | |
Cunha | Severe Legionella pneumonia: rapid presumptive clinical diagnosis with Winthrop-University Hospital's weighted point score system (modified) | |
ES2309892T3 (es) | Procedimientos y composiciones para la determinacion del perfil genomico perioperatorio. | |
Arai et al. | Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism with carotid arterial wall thickening and myocardial infarction risk in NIDDM | |
RU2287158C1 (ru) | Способ прогнозирования развития гипертонической болезни по генетическим факторам риска | |
JP2007529205A (ja) | 被験者結果の指標としてのプロテインc及び内皮プロテインc受容体多型 | |
RU2651769C1 (ru) | Способ ранней диагностики острого инфекционного эндокардита | |
RU2587753C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития инфекционного эндокардита | |
ES2340459B1 (es) | Metodo para diagnosticar o determinar la predisposicion genetica a desarrollar miocardiopatia hipertrofica. | |
RU2677469C1 (ru) | Способ прогнозирования исхода инфекционного эндокардита | |
KR102205831B1 (ko) | 혈중 스타틴 약물농도 예측을 위한 유전자 마커 | |
RU2618459C1 (ru) | Способ определения генетической предрасположенности к заболеванию инфекционным эндокардитом | |
RU2731693C1 (ru) | Способ прогнозирования развития острого панкреатита у жителей Республики Башкортостан | |
RU2781565C1 (ru) | Способ прогнозирования риска летального исхода на госпитальном этапе у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, с учетом их иммунологического статуса | |
JP2006520199A (ja) | 患者結果の指標として有用なプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1(pai−1)ハプロタイプ | |
Völzke et al. | Interaction between factor V Leiden and serum LDL cholesterol increases the risk of atherosclerosis | |
RU2801684C1 (ru) | Способ прогнозирования развития аневризмы левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, с учетом генетических факторов | |
CN107541524B (zh) | 与心肌梗死相关的突变及其应用 | |
Hildebrand et al. | No association between CALCA polymorphisms and clinical outcome or serum procalcitonin levels in German polytrauma patients | |
US6187542B1 (en) | Methods for the identification of patients at risk for heart failure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190328 |