JP2006520199A - 患者結果の指標として有用なプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1(pai−1)ハプロタイプ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 患者のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−1遺伝子(PAI‐1)における1以上の遺伝子多型について、該患者のPAI‐1遺伝子型を判定し、該判定した遺伝子型と患者が炎症状態から回復する能力ないし可能性に対応する遺伝子多型について既知の遺伝子型とを比較することにより患者結果を予測し、そして、それらの予測に基づいて患者を識別(分類)する。また本発明は、該患者が炎症状態から回復する能力に対応するその他の遺伝子多型を識別(分類)する方法をも提供する。
Description
664及び2037;
664及び2362;
664及び2852;
664及び5834;
837及び2037;
837及び2362;
837及び2852;
837及び5834;
5878、7343、13605のうち一つ及び7365、7729、7771、12750のうち一つ及び4588、5404、5686、5984、11312のうち一つ; 並びに、
2846、6821、9759のうち一つ及び10381及び7365、7729、7771、12750のうち一つ及び4588、5404、5686、5984、11312のうち一つ。
5645 T;
7121 G;
7437 T;
8070 A;
8406 C;
9463 G;
9466 T;
12219 C;
12580 G;
13889 C;
14440 A;
664 A及び2037 T;
664 A及び2362 −;
664 A及び2852 A;
664 A及び5834 A;
837 −及び 2037 T;
837 −及び 2362 −;
837 −及び 2852 A; 並びに、
837 −及び 5834 A。
5645 C;
7121 A;
7437 C;
8070 G;
8406 T;
9463 A;
9466 C;
12219 T;
12580 T;
13889 T;
14440 G;
5878 G、7343 G、13605 Aのうち1つ及び7365 T、7729+、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち一つ; 並びに、
2846 A、6821 T、9759 Gのうち1つ及び10381 T及び7365 T、7729 +、7771 A、12750 Aのうち一つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ。
本明細書中において、広範に使用される多くの用語があるが、以下の定義は本発明の理解を促進する目的で提供されるものである。
5645 T;
7121 G;
7437 T;
8070 A;
8406 C;
9463 G;
9466 T;
12219 C;
12580 G;
13889 C;
14440 A;
664 A及び2037 T;
664 A及び2362 −;
664 A及び2852 A;
664 A及び5834 A;
837 −及び2037 T;
837 −及び2362 −;
837 −及び2852 A; 並びに、
837 −及び5834 A。
8070 G;
8406 T;
9463 A;
9466 C;
12219 T;
12580 T;
13889 T;
14440 G;
5878 G、7343 G、13605 Aのうち1つ及び7365 T、7729 +、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち一つ;
並びに、
2846 A、6821 T、9759 Gのうち1つ及び10381 T及び7365 T、7729 +、7771 A、12750 Aのうち一つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ。
(但し、「+」は1つの挿入を、「−」は一つの欠失を表す)
位置5445で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はgであり、マイナーアレルはaである;
位置837で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はgであり、マイナーアレルは−である;
位置5445で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はcであり、マイナーアレルはtである;
位置7121で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はaであり、マイナーアレルはgである;
位置7437で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はcであり、マイナーアレルはtである;
位置8070で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はgであり、マイナーアレルはaである;
位置8406で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はtであり、マイナーアレルはcである;
位置9463で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はaであり、マイナーアレルはgである;
位置9466で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はcであり、マイナーアレルはtである;
位置12219で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はtであり、マイナーアレルはcである;
位置12580で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はtであり、マイナーアレルはgである;
位置13889で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はtであり、マイナーアレルはcである;
位置14440で最も一般的なヌクレオチド(メジャーアレル)はgであり、マイナーアレルはaである。
本発明の一側面は、炎症状態の発症の危険を有するか又は既に炎症状態を有する患者の同定ないし患者の選択を含み得る。例えば、大手術を受けた又は大手術の予定ないし計画のある患者は、炎症状態の発症の危険があるとみなすことができる。更に、患者は、医療分野で既知の診断方法及び臨床評価を用いて炎症状態を有すると決定されてもよい。炎症状態は、腐敗症、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害、感染、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷に起因する炎症、手術に起因する炎症、慢性炎症疾患、虚血、臓器若しくは組織の虚血‐再灌流損傷、疾患に起因する組織傷害、化学療法若しくは放射線療法に起因する組織傷害、及び、経口摂取された、吸入された、注入された、注射された若しくは送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染、日和見感染、及び、大手術若しくは透析を受ける患者、免疫無防備状態の患者、免疫抑制剤を投与された患者、HIV/エイズの患者、疑わしい心内膜炎の患者、発熱した患者、未知の原因で発熱した患者、嚢胞性線維症の患者、糖尿病の患者、慢性腎不全の患者、気管支拡張の患者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫若しくは喘息の患者、熱性好中球減少の患者、髄膜炎の患者、敗血性関節炎の患者、尿路感染の患者、壊死性筋膜炎の患者、他の疑わしいグループA連鎖球菌感染の患者、脾臓摘出を受けた患者、再発性若しくは疑わしい腸球菌感染の患者に対して、感染リスクの増大と関係するその他の内科的及び外科的状態、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、髄膜炎菌血症、ポスト-ポンプ症候群、心臓機能不全症候群、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌0157:H7、マラリア、ガス壊疸、毒素ショック症候群、放線菌の結核、カリニ肺炎、肺炎、レーシュマニア症、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、デング熱、骨盤炎症性疾病、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA、EBウイルス、脳炎、 関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾病、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過感受性間質性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症を含む炎症性及び自己免疫性の疾病、 心臓、肝臓、肺、腎臓及び骨髄を含む移植、 移植片対宿主疾病、移植(片)拒絶反応、鎌形赤血球貧血、ネフローゼ性症候群、OKT3のような有毒性薬剤、サイトカイン療法、及び、肝硬変 からなる群から選択され得る。
(a)抗炎症療法の使用;
(b)ステロイドの使用;
(c)活性化型プロテインC(ドロトレコギシα又はイーライリリー社のザイグリス(商標))の使用;
(d)凝固因子モジュレーター(例えば、種々の型のペパリン)の使用、組織因子に対する抗体の使用;
(e)坑トロンビン又は坑トロンビンIIIの使用;
(f)ストレプトキナーゼ;
(g)クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤の使用;及び
(h)界面活性剤
第一次結果(outcome)変数は、病院を退院するまでの生存であった。第二次結果(outcome)変数は、生存していて且つ心血管(cardiovascular)、呼吸器(respiratory)、腎臓(renal)、肝臓(hepatic)、血液学的(hematologic)、及び、神経学的(neurologic) 器官系の障害から免れている日数、並びに、生存していて且つSIRS、敗血症の発生、及び、敗血性ショックの発生から免れている日数であった。4つのSIRS診断基準のうち少なくとも2つに患者が合致した場合、SIRSであるとみなした。SIRS診断基準は、1)高熱(>38℃)又は低体温(<36℃)、2)頻脈(β遮断薬非存在下で心拍数>100拍/分)、3)頻呼吸(呼吸数>20呼吸/分)又は機械換気の必要、及び、4)白血球数>11,000/μL (Anonymous. Critical Care Medicine (1992) 20 (6): 864-74)。SIRS診断基準に合致した暦上の日より、患者を、このコホートに含めた。
簡潔に述べると、変数の測定がなされなかった任意の24時間、我々は、その前の24時間の「存在」又は「不存在」を進展(carried forward)した。任意の変数が、決して測定できなかった場合は、正常であるものと仮定した。
白人の遺伝子型データ(pga.mbt.washington.edu (RIEDER MJ et al. ACCESSION AF386492. Vol. 2001: SeattleSNPs. NHLBI Program for Genomic Applications, UW-FHCRC, Seattle, WA (2001) )を用いて、PHASE softwareによりハプロタイプを推測した(図1)。そして、主要なハプロタイプ クレードを同定するために、MEGA2を用いて系統樹を推測した(図2)。系統樹に従ってハプロタイプを分類し、ハプロタイプ標識SNPs(htSNPs)を選択するためにハプロタイプ構造を調べた。4つのhtSNPsが唯一ハプロタイプ クレードを同定することが判明した(図1及び2)。そして、4G/5G多型(DAWSON et al.(1993)の−675及び配列番号1(NCBI番号rsl799889)の位置837に相当する)及び4つのhtSNPs:11312(9732)G/A、12580(11000)T/G、12750(11170)G/A、13985(12405)C/T)(括弧で括られていない位置番号はPAI−1タンパク質コード領域の開始点(1581)に基づく―括弧で括られた位置番号はアクセッション番号AF386492によって示される配列に基づく)について、患者コホートにおいて遺伝子型の決定がなされた。最後に、重度SIRS疾患コホートの各々の患者において遺伝子型を決定したhtSNPsからハプロタイプを推定するためにPHASEを使用した。
QIAamp DNA Blood Maxi Kit(キアゲン)を用いて、末梢血サンプルから、DNAを抽出した。4G/5G多型の遺伝子型は、制限酵素断片長ストラテジーを用いて、決定した。htSNPsの遺伝子型は、Masscode tagging(キアゲン ジェノミクス)(KOKORIS M et al Molecular Diagnosis (2000) 5 (4): 329-40)を用いて決定した。遺伝子型決定の成功率は全てのSNPsについて99%以上であった。
データを、St.Paul病院の集中治療室(ICU)に入院した235人の連続した患者から収集した。このICUは、第3級ケアの内科‐外科混合ICUであり、ブリティッシュコロンビア大学の大学関連教育病院である。人種の相違による集団混合の2次的な混同の影響の可能性を下げるため、遺伝子型の決定が成功した白人患者(全入院患者の78.6%)についての結果(n=223)のみを報告する。これらの235人の患者から本研究のコホートを形成する。
まず、PAI−1遺伝子のハプロタイプ(図1)を推論し、主要なハプロタイプ クレードを同定し(図1及び2)、そして、主要ハプロタイプ クレードを規定する最小限のhtSNPs(図1)を選択した。htSNPs及び4G/5G多型は、ハーデン‐ワインベルグ平衡にあった(表2)。さらに、4Gアレルを含むハプロタイプは、位置13985のT/G多型のマイナーTアレルを含むアレル及び位置12580のT/G多型のマイナーGアレルを含むアレルの中にグループ化されることが判明した(図1及び2)。図1のハプロタイプマップは、白人におけるPAI−1遺伝子ハプロタイプを示している。有効なデータからPHASEを用いてハプロタイプを推測し、そして、PATIL et al. (Science (2001) 294 (5547): 1669-70)の様式で表した。縦列は多型性の遺伝子座を示しており、横方向の行は白人個体から推測される明確なハプロタイプを示している。明るいセルは稀なアレルを示しており、暗いセルは頻度の高いアレルを示している。Coriell記載の患者23人の無関係な白人の遺伝子型決定されたデータ(http://pga.mbt.washington.edu/で公開され利用可能)から、マップを作成した。統計プログラムPHASE 2.0(STEPHENS M and DONNELLY P Am J Human Genet. (2003) 73 (6): 1162-1169)を用いてハプロタイプを推測した。12580Gアレルと同じ情報を提供する多型を、このハプロタイプマップに基づいて選択した。これらの多型は12580Gアレルと同じ情報を提供する。一つの方法では、12580Gアレル(セクションA)を直接又は組み合わせにおいて、陽性に同定する。もう一つの方法では、12580Tアレル(セクションB)を直接又は組み合わせにおいて、陽性に同定し、そして、それにより12580Gアレルを陰性に同定する。各クレードのハプロタイプが互いに異なっている一方で、各クレード内のハプロタイプは非常に似ている。太い線で区分けしているクレード内のハプロタイプを分類するためMEGA IIを使用した。
図3に示すように、6つのハプロタイプクレードのうち二つ、すなわちD及びFは、4Gアレル、及び、13985 Tと12580 Gマイナーアレルの各々との組み合わせから成る。両者の4Gハプロタイプクレードを有する患者は院内生存率の低下が証明されないことが分かった(図3)。事実、報告されていた結果(HERMANS (1999);MENGES (2001);及び WESTENDORP (1999))とは対照的に、13985 Tアレルを含むクレードは、全てのクレードの中で最も高い。同様に、4G(875)アレルは、生存の変化、臓器不全、SIRS,敗血症、又は、敗血性ショックと関連が無い。これとは対照的に、12580 Gアレルを有する患者は13985 Tアレルとの比較において顕著に院内生存率が低下しており(p<0.01)、全ての他のハプロタイプクレードとの比較でも減少している(p<0.03)。
4G/5G多型のみを調べた結果、13985 Tアレルを含むハプロタイプクレードは生存が増加し、12580 Gアレルを含むハプロタイプクレードは生存が減少する付加的な影響が中間結果として分かった。4G/4G、4G/5G及び5G/5G遺伝子型の頻度分布は、26.6%、52.1%及び20.1%であり、これは他の重度疾患の白人で報告されている頻度(MENGES T et al. Lancet (2001) 357 (9262): 1096-7)に似ている。院内生存率は、54%(4G/4G群)、61%(4G/5G群)、及び74%(5G/5G群)であり、統計学的な有意差は無かった(p=0.09)。しかし、4Gアレルは、生存且つ以下の機能不全を免れた日数の少なさとの間で有意な関連があった:呼吸不全(p<0.05)、肝不全(p<0.05)、及び、神経学的不全(p<0.05)(表3)。心血管、腎臓、及び、血液凝固 DAFスコアは、4G/5G遺伝子型間で有意差は見られなかった(表3)。DAF昇圧剤(付加的な心血管機能の測定)においても差が見られなかったという知見からもこれらの結果は支持されたが、4Gアレルを有する患者のDAF機械換気(付加的な呼吸機能の測定)が有意に少なくなっていた(表3)。これらの4Gアレルを有する患者は、28日の研究期間中、SIRS期間の有意な増加(DAF SIRS:4G/4G‐28中19.8、4G/5G‐同20.8、5G/5G‐同23.4)、敗血症発症の増加傾向(4G/4G‐94%、4G/5G‐99%、5G/5G‐74%、p=0.08)、及び、敗血性ショック発生の有意な増加(4G/4G‐94%、4G/5G‐99%、5G/5G‐74%、p=0.04)があることが分かった。
28日観察期間における死亡にかかわる臓器不全を評価し臓器不全スコアを補正するため、生存していて且つ臓器不全から免れている日数(DAF)から、計算がなされた。簡潔に説明すると、各変数について各24時間の間、患者が生きていて臓器不全を免れている場合(正常か軽い臓器不全、表1C)は、DAFを「1」とスコアリングした。24時間の間、患者が臓器不全(中程度、重度、又は、極度)を起こすか又は生存していない場合は、DAFが「0」であるとスコアリングした(表1C)。ICU入院した後の各28日、各患者において、このようにスコアリングをおこなった。ゆえに、各変数について有り得る最も低いスコアは0であり、また、有り得る最も高いスコアは28であった。より低いスコアは、生存及び臓器不全から免れたのがより少ない日数であるため、より重い臓器不全を示している。PAI‐1 12580遺伝子型における、年齢、性別、APACHE IIスコア、及び、外科的診断で入院した患者の割合について、群(GG、GT及びTT、又は、GG/GT vs TTについて各々別々に表4Aと表4Bに示す)間の有意差は認められなかった。同様に、PAI−1 4G/5G遺伝子型について、群(5G/5G vs 5G/4G及び4G/4G、又は、5G/5G vs 何らかの4G)間の有意差はなかった。
人工心肺の心血管手術の白人患者67人のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1(PAI−1)濃度を測定した。血清中濃度を、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)(Immulyse PAI−1、バイオプールインターナショナル)によって測定し、PAI−1 12580遺伝子型に基づいて表わした(図13A/B、15A/B、16、及び、17A/B)。PAI−1 12580遺伝子型群間で、年齢又は性別における有意差は見られなかった(以下、表6A及びBに示す)。
我々は、ドミナント モデル及び共ドミナント モデルを用いて、疾病重度の基準を比較した。我々は、遺伝子型間の差異について、連続したデータはANOVAを用い、不連続データはFisher正確検定を用いて、検定した。適当な場合には、Student's t−検定及び直線回帰モデルも用いた。ここで使用したサンプルサイズ(260)は、外傷における61 (MENGES T et al. Lancet (2001) 357 (9262): 1096-7)、小児髄膜炎菌血症における175 (DAWSON et al. (1993))、及び、成人髄膜炎菌性敗血性ショックにおける50 (WESTENDORP RG et al. Lancet (1999) 354 (9178): 561-3) に匹敵する。関連解析における誤りの原因となり得るもう一つは、人種の混合である(CARDON LR and BELL JI Nature Reviews Genetics (2001) 2: 91-9)。研究に有効な我々の患者の大多数が白人のグループに含まれていたため、本書では白人に限定して解析を行った。
PAI−1 12580 Gアレルが、SIRS集団及び人工心肺後(CPB)のSIRS集団における心血管及び呼吸器障害の重篤度と関連することがより大きな証拠で示された。GG遺伝子型の重度SIRS患者はより重篤なSIRS及びより重篤な心血管及び呼吸器障害(急性肺障害の増加、昇圧剤の多用、ステロイドの多用を含む)と関連するだけでなく、その他の器官系の不全、及び、重要なことに生存率の減少とも関連傾向があるということが、重度SIRS集団において証明された。これらの知見は、類似しているが独立した、CPBの重度SIRS患者集団において確認された。CPB集団において、SIRSは、感染の証拠が無い心臓手術及び人工心肺手術それ自体によって誘発された。この集団のGG遺伝子型を有するこれらの患者におけるSIRSの増加の証拠は、全身性血管抵抗指数(SVRI)の大きな減弱が観察されたことにより得られた。
Claims (28)
- 炎症状態を有するか炎症状態の発症の危険がある患者に関する予後を得る方法であって、該患者のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1遺伝子の1又はそれ以上の多型部位を含む遺伝子型を決定することを含み、該遺伝子型は該患者が炎症状態から回復する能力を示し、該1又はそれ以上の多型部位が配列番号1の位置837に対応する部位の多型のみではないことを特徴とする方法。
- 前記1又はそれ以上の多型部位が、配列番号1の位置12580又はそれと総(total)連鎖不平衡にある多型部位を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記1又はそれ以上の多型部位が、配列番号1の位置5645、7121、7437、8070、8406、9463、9466、12219、12580、13889及び14440から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記遺伝子型が2又はそれ以上の多型部位の組み合わせを含み、該組み合わせが配列番号1の以下の位置に相当する群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法:
664 A及び2037 T;
664 A及び2362 −;
664 A及び2852 A;
664 A及び5834 A;
837 −及び2037 T;
837 −及び2362 −;
837 −及び2852 A;
837 −及び5834 A;
5878 G、7343 G、13605 Aのうち1つ及び7365 T、7729+、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ; 並びに、
2846 A、6821 T、9759 Gのうち1つ及び10381 T及び7365 T、7729 +、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ。 - 前記患者について同一の炎症状態又は別の炎症状態からの回復の予後の指標となる既知遺伝子型で判別されるような遺伝子型の比較を、更に含むことを特徴とする、請求項1〜4の何れか1つに記載の方法。
- 前記患者のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1遺伝子配列を得ることを、更に含むことを特徴とする、請求項1〜5の何れか1つに記載の方法。
- 前記遺伝子型の判別が前記患者からの核酸サンプルについて行われることを特徴とする、請求項1〜5の何れか1つに記載の方法。
- 更に、前記患者から核酸サンプルを得ることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記遺伝子型の判定が以下の1又はそれ以上を含むことを特徴とする、請求項1〜8の何れか1つに記載の方法:
(a) 制限酵素断片長多型分析;
(b) シークエンシング;
(c) ハイブリダイゼーション;
(d) オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ;
(e) ライゲーションローリングサークル増幅;
(f) 5’ヌクレアーゼアッセイ;
(g) ポリメラーゼプルーフリーディング法;
(h) アレル特異的PCR;及び
(i) 配列データの読み取り。 - 前記患者の前記遺伝子型が、炎症状態からの回復の可能性減少の指標であることを特徴とする、請求項1〜9の何れか1つに記載の方法。
- 前記予後が、重症患者における心血管又は呼吸器障害の重篤度の指標であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記遺伝子型が、以下の単独の多型部位及び多型部位の組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項10又は11に記載の方法:
5645 T;
7121 G;
7437 T;
8070 A;
8406 C;
9463 G;
9466 T;
12219 C;
12580 G;
13889 C;
14440 A;
664 A及び2037 T;
664 A及び2362 −;
664 A及び2852 A;
664 A及び5834 A;
837 −及び 2037 T;
837 −及び 2362 −;
837 −及び 2852 A; 並びに、
837 −及び 5834 A。 - 前記患者の前記遺伝子型が、炎症状態からの回復の可能性増加の指標であることを特徴とする、請求項1〜9の何れか1つに記載の方法。
- 前記予後が、重症患者における心血管又は呼吸器障害の重篤度が小さくなる指標であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 前記遺伝子型が、以下の単独の多型部位及び多型部位の組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項13又は14に記載の方法:
5645 C;
7121 A;
7437 C;
8070 G;
8406 T;
9463 A;
9466 C;
12219 T;
12580 T;
13889 T;
14440 G;
5878 G、7343 G、13605 Aのうち1つ及び7365 T、7729+、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ; 並びに、
2846 A、6821 T、9759 Gのうち1つ及び10381 T及び7365 T、7729 +、7771 A、12750 Aのうち1つ及び4588 T、5404 G、5686 A、5984 A、11312 Aのうち1つ。 - 前記炎症状態が以下の群から選択されることを特徴とする、請求項1〜15の何れか1つに記載の方法:
腐敗症、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害、感染、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷に起因する炎症、手術に起因する炎症、慢性炎症疾患、虚血、臓器若しくは組織の虚血‐再灌流損傷、疾患に起因する組織傷害、化学療法若しくは放射線療法に起因する組織傷害、及び、経口摂取された、吸入された、注入された、注射された若しくは送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染、日和見感染、及び、大手術若しくは透析を受ける患者、免疫無防備状態の患者、免疫抑制剤を投与された患者、HIV/エイズの患者、疑わしい心内膜炎の患者、発熱した患者、未知の原因で発熱した患者、嚢胞性線維症の患者、糖尿病の患者、慢性腎不全の患者、気管支拡張の患者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫若しくは喘息の患者、熱性好中球減少の患者、髄膜炎の患者、敗血性関節炎の患者、尿路感染の患者、壊死性筋膜炎の患者、他の疑わしいグループA連鎖球菌感染の患者、脾臓摘出を受けた患者、再発性若しくは疑わしい腸球菌感染の患者に対して、感染リスクの増大と関係するその他の内科的及び外科的状態、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、髄膜炎菌血症、ポスト-ポンプ症候群、心臓機能不全症候群、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌0157:H7、マラリア、ガス壊疸、毒素ショック症候群、放線菌の結核、カリニ肺炎、肺炎、レーシュマニア症、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、デング熱、骨盤炎症性疾病、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA、EBウイルス、脳炎、 関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾病、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過感受性間質性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症を含む炎症性及び自己免疫性の疾病、 心臓、肝臓、肺、腎臓及び骨髄を含む移植、 移植片対宿主疾病、移植(片)拒絶反応、鎌形赤血球貧血、ネフローゼ性症候群、OKT3のような有毒性薬剤、サイトカイン療法、及び、肝硬変。 - 前記炎症状態が全身性炎症反応症候群であることを特徴とする、請求項1〜16の何れか1つに記載の方法。
- 患者の予後と関連するPAI−1遺伝子配列中の多型を同定する方法であって、
a) 患者群からPAI−1遺伝子配列情報を得ること
b) 前記PAI−1遺伝子中の少なくとも1つの多型部位を同定すること
c) 前記患者群内の個々の患者に関する前記部位における遺伝子型を決定すること
d) 前記患者群内の個々の患者が炎症状態から回復する能力(ないし可能性)を決定すること、及び
e) ステップc)で決定された遺伝子型と、ステップd)で決定された患者の能力(ないし可能性)との相関性を求めること
を含む方法。 - 前記炎症状態が以下の群から選択されることを特徴とする、請求項18に記載の方法:
腐敗症、敗血症、肺炎、敗血症ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺障害、感染、膵炎、菌血症、腹膜炎、腹部膿瘍、外傷に起因する炎症、手術に起因する炎症、慢性炎症疾患、虚血、臓器若しくは組織の虚血‐再灌流損傷、疾患に起因する組織傷害、化学療法若しくは放射線療法に起因する組織傷害、及び、経口摂取された、吸入された、注入された、注射された若しくは送達された物質に対する反応、糸球体腎炎、腸感染、日和見感染、及び、大手術若しくは透析を受ける患者、免疫無防備状態の患者、免疫抑制剤を投与された患者、HIV/エイズの患者、疑わしい心内膜炎の患者、発熱した患者、未知の原因で発熱した患者、嚢胞性線維症の患者、糖尿病の患者、慢性腎不全の患者、気管支拡張の患者、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫若しくは喘息の患者、熱性好中球減少の患者、髄膜炎の患者、敗血性関節炎の患者、尿路感染の患者、壊死性筋膜炎の患者、他の疑わしいグループA連鎖球菌感染の患者、脾臓摘出を受けた患者、再発性若しくは疑わしい腸球菌感染の患者に対して、感染リスクの増大と関係するその他の内科的及び外科的状態、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、髄膜炎菌血症、ポスト-ポンプ症候群、心臓機能不全症候群、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、肝炎、喉頭蓋炎、大腸菌0157:H7、マラリア、ガス壊疸、毒素ショック症候群、放線菌の結核、カリニ肺炎、肺炎、レーシュマニア症、溶血性尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫斑病、デング熱、骨盤炎症性疾病、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA、EBウイルス、脳炎、 関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾病、特発性肺線維症、サルコイドーシス、過感受性間質性肺炎、全身性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症を含む炎症性及び自己免疫性の疾病、 心臓、肝臓、肺、腎臓及び骨髄を含む移植、 移植片対宿主疾病、移植(片)拒絶反応、鎌形赤血球貧血、ネフローゼ性症候群、OKT3のような有毒性薬剤、サイトカイン療法、及び、肝硬変。 - 前記患者が炎症状態から回復する能力の予後を提供するために、該患者のPAI−1遺伝子配列の多型部位内の所定のヌクレオチド位置における遺伝子型を決定するためのキットであって、前記多型部位において入れ替わったヌクレオチドを識別可能な制限酵素、又は、前記多型部位に隣接若しくは近い配列と十分な相補性を有しかつ該入れ替わったヌクレオチドを識別可能な標識されたオリゴヌクレオチドを、パッケージ内に含むキット(但し、該多型部位は配列番号1の位置837に対応する部位の多型のみではない)。
- 前記多型部位が、配列番号1の位置5645、7121、7437、8070、8406、9463、9466、12219、12580、13889又は14440の1又はそれ以上に対応することを特徴とする、請求項20に記載のキット。
- 前記多型部位が、配列番号1の位置12580に対応することを特徴とする、請求項21に記載のキット。
- 前記制限酵素と、前記多型部位を包囲する領域の増幅に好適な1つのオリゴヌクレオチド又は複数のオリゴヌクレオチドのセットとを含むことを特徴とする、請求項20、21又は22に記載のキット。
- 更に、一つの重合剤を含むことを特徴とする、請求項23に記載のキット。
- 遺伝子型を決定するための前記キットの使用説明書を、更に含むことを特徴とする、請求項20〜24の何れか1つに記載のキット。
- 炎症状態の治療に有用であることが既知又は推測される候補薬剤の効果を判定するために患者群を選択する方法であって、該方法は、各患者のプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター‐1遺伝子の1又はそれ以上の多型部位を含む遺伝子型を決定すること(ここで該遺伝子型は該患者が炎症状態から回復する能力の指標となる)及びその遺伝子型に基づいて患者を識別(分類)することを含む方法(但し、該多型部位は配列番号1の位置837に対応する部位の多型のみではない)。
- 前記患者の遺伝子型に基づいて候補薬剤への患者反応を比較することを、更に含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 前記患者反応を、炎症状態から回復する各患者の能力(ないし可能性)によって判定することを特徴とする、請求項27に記載の方法。
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