RU2618393C1 - Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью - Google Patents

Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2618393C1
RU2618393C1 RU2016119735A RU2016119735A RU2618393C1 RU 2618393 C1 RU2618393 C1 RU 2618393C1 RU 2016119735 A RU2016119735 A RU 2016119735A RU 2016119735 A RU2016119735 A RU 2016119735A RU 2618393 C1 RU2618393 C1 RU 2618393C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bis
nitrobenzenesulfonylamino
polyamines
rac
butoxycarbonyl
Prior art date
Application number
RU2016119735A
Other languages
English (en)
Inventor
Ксения Андреевна Перевощикова
Алина Александровна Маркова
Нина Георгиевна Морозова
Михаил Александрович Маслов
Александр Альбертович Штиль
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет"
Priority to RU2016119735A priority Critical patent/RU2618393C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2618393C1 publication Critical patent/RU2618393C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/08—Monoamines containing alkyl groups having a different number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/13—Amines containing three or more amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химии, химико-фармацевтической промышленности и медицины, а именно к липофильным полиаминам, обладающим противоопухолевой активностью и имеющим общую формулу I, где A выбирается из H и C2H5, n равно 2 или 3, m равно 2 или 4. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, обладающих противоопухолевой активностью. 1 ил., 1 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к области химии, химико-фармацевтической промышленности и медицины и раскрывает липофильные полиамины и их способность вызывать гибель опухолевых клеток различного тканевого происхождения.
Природные полиамины, такие как путресцин, спермидин и спермин, являются необходимыми для нормального роста и функционирования клеток эукариот. Наличие нескольких аминогрупп в структуре определяет их уникальную способность связывать макромолекулы - нуклеиновые кислоты, белки и фосфолипиды [Ramani D. et al. Aliphatic polyamines in physiology and diseases // Clin Nutr, 2014, V. 33, pp. 14-22; Wang J.Y. Polyamines regulate expression of E-cadherin and play an important role in control of intestinal epithelial barrier function // Inflammopharmacol, 2005, V. 13, pp. 91-101]. Содержание полиаминов в клетке регулируется процессами биосинтеза, катаболизма и транспорта. Известно, что повышенное содержание полиаминов в клетке свидетельствует о развитии злокачественных новообразований [Wallace H.M. et al. A perspective of poly amine metabolism // The Biochem. J., 2003, V. 376, №1, pp. 1-14].
В качестве одной из стратегий лечения различных онкологических заболеваний является использование синтетических аналогов природных полиаминов, что позволяет использовать саморегулируемую природу клеточного метаболизма. Преимуществами аналогов полиаминов является способность проникать в клетку, используя различные специальные транспортеры, подавлять активность ферментов биосинтеза полиаминов, и при этом активировать ферменты катаболизма [Nowotarski S.L. et al. Polyamines and cancer: Implications for chemoprevention and chemotherapy // Rev Mol Med.; 2013, V. 15, е3]. Наибольшую противоопухолевую активность проявляют аналоги, которые построены на основе неприродных полиаминов и содержат алкильные заместители различной длины и типа при первичных аминогруппах [Bergeron R.J. et al. Synthesis and Evaluation of Hydroxylated Polyamine Analogues as Antiproliferatives // J. Med. Chem., 2001, V. 44, pp. 2451-2459; Casero R.A. et al. Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other hyperproliferative diseases // Nat. Rev. Drug Discov., 2007, V. 6, pp. 373-390; Casero R.A. et al. Recent advances in the development of polyamine analogues as antitumor agents // J. Med. Chem., 2009, V. 52, pp. 4551-4573].
В качестве противоопухолевых агентов большой интерес представляют алкильные глицеролипиды, которые являются структурными аналогами фактора активации тромбоцитов. Например, эдельфозин, 1-O-октадецил-2-O-метил-3-глицерофосфохолин, проявлял высокую противоопухолевую активность в отношении ряда раковых клеток [Mollinedo F. Antitumor alkylphospholipid analogs: a promising and growing family of synthetic cell membrane-targeting molecules for cancer treatment // Anti-Cancer agents Med Chem, 2014, V. 14, pp. 495-498], однако быстрая биодеградация и способность разрушать эритроциты (гемолиз) ограничивают применение эдельфозина в клинической практике. Поиск аналогов эдельфозина привел к разработке бесфосфорных катионных алкильных глицеролипидов. Катионные алкильные глицеролипиды должны содержать в своей структуре длинноцепной алкильный заместитель при атоме С(1) и короткоцепной при атоме С(2). Катионная головка может быть представлена аммониевой или гетероциклической группой, которая присоединена непосредственно к глицериновому остову или через спейсер [Plyavnik N.V. et al. Ether lipids as anticancer agents: focus on non-phosphorus cationic glycerolipids // Mini. Rev. Med. Chem., 2006, V. 6, pp. 109-120; Markova A. et al. New alkyl cationic glycerolipids with heterocyclic polar domain are responsible for disorders in the leukemia cells cycle and cells apoptosis // Rus. J. Bioorg. Chem., 2010, V. 36, №4, pp. 574-576]. Данные соединения показывают высокую противоопухолевую активность для ряда клеточных линий и не разрушают эритроциты по сравнению с фосфорсодержащими липидами алкильного типа [Markova А.А. et al. Antitumor phosphate-containing lipids and non-phosphorus alkyl cationic glycerolipids: chemical structures and perspectives of drug development // Russ. Chem. Bull., 2014, V. 5, №63, pp. 1081-1087].
Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала средств, обладающих противоопухолевой активностью.
Технический результат достигается липофильными полиаминами общей формулы:
Figure 00000001
где A выбирается из H и C2H5, n равно 2 или 3, m равно 2 или 4.
Для получения соединений 1a, 1b - Тип I, 2а, 2b - Тип II (фиг. 1) предварительно были получены структурные синтетические блоки. Исходными соединениями служили N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,12-бис(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекан, N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,8-бис(2-нитробензолсульфониламино)-3,6-диазаоктан и 1-дезокси-1-бром-3-O-октадецил-2-O-этил-rac-глицерин. Алкилирование N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,12-бис(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана и N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,8-бис(2-нитробензолсульфониламино)-3,6-диазаоктана 1-дезокси-1-бром-3-O-октадецил-2-O-этил-rac-глицерином в присутствии карбоната цезия в условиях реакции Фукуямы [Fukuyama Т. et al. 2- and 4-Nitrobenzenesulfonamides: Exceptionally versatile means for preparation of secondary amines and protection of amines // Tetrahedron Lett., 1995, V. 36, pp. 6373-6374] приводило к образованию моноалкилированных производных полиаминов. Для синтеза липофильных полиаминов I типа (Тип I) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекан и N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-8-(2-нитробензолсульфониламино)-3,6-диазадодекан подвергали действию тиофенола в присутствии карбоната калия, а затем полученное соединение обрабатывали хлороводородом в диоксане. Для синтеза полиаминов II типа (Тип II) моноалкилированые производные полиаминов N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекан и N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-8-(2-нитробензолсульфониламино)-3,6-диазадодекан вводили во взаимодействие с этилбромидом в присутствии карбоната цезия. В последующем полученные соединения были подвергнуты тем же химическим превращениям, как описано для полиаминов I типа.
Этилбромид и карбонат цезия были получены от Fluka; 2-нитробензолсульфонилхлорид, диметилформамид были получены от Aldrich; тиофенол был получен от Merck. Остальные растворители и реагенты были отечественного производства.
Обнаружение пятен на хроматограммах проводили действием хлора с последующим проявлением раствором толуидина, раствора фосформолибденовой кислоты - сульфат церия (IV) с последующим прогреванием и с помощью УФ-лампы (254 нм). Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на импульсном Фурье-спектрометре Bruker DPX 300, Bruker DRX 500 (Германия), в CDCl3, MeOH-d4 и D2O. Химические сдвиги ЯМР 1H приведены относительно остаточного сигнала CHCl3 (δН 7.26 м.д.). Значения химических сдвигов (δ) приведены в миллионных долях (м.д.), константа спин-спинового взаимодействия (J) в герцах (Гц). Масс-спектры получали на время-пролетном масс-спектрометре Bruker Ultraflex MALDI-TOF/TOF (Германия) методом лазерно-десорбционной ионизации с использованием 2,5-дигидроксибензойной кислоты в качестве матрицы.
Пример 1.
Синтез 1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-12-амино-4,9-диазадодекан тетрагидрохлорида (1а).
К раствору (0,150 г, 0,344 ммоль) 1-бром-1-дезокси-3-O-октадецил-2-O-этил-rac-глицерина в 15 мл безводного диметилформамида добавили (0,266 г, 0,344 ммоль) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,12-бис(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана, CS2CO3 (0,168 г, 0,517 ммоль) и NaI (0,052 г, 0,344 ммоль) и перемешивали 18 ч при 85°C. Реакционную смесь после обработки хроматографировали в системе толуол-ацетон (10:1). Получили 0,128 г (33%) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфонил-амино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана. К раствору (0,065 г, 0,0589 ммоль) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана в 2 мл безводного диметилформамида добавили тиофенол (0,13 мл, 1,1783 ммоль) и K2CO3 (0,163 г, 1,1783 ммоль) и перемешивали 40 мин при 23°C. После хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол-аммиак, 8:1:0.1) было выделено 0,0319 г (79%) N4,N9-бис-(трет-бутоксикарбонил)-1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-12-амино-4,9-диазадодекана, который растворили в 2 мл хлористого метилена и добавили 4н HCl в диоксане (1 мл). После прохождения реакции растворители удаляли в вакууме, остаток перекристаллизовывали в диэтиловом эфире. Получили 0,0233 г (99%) соединения 1а в виде аморфных белых кристаллов. Спектр ЯМР 1H: 0.88 (т, 3 Н, J 6.9, (CH2)15CH 3), 1.24 (т, 3 Н, J 7.0, OCH2CH 3), 1.28 (уш.с, 30 Н, (CH 2)15CH3), 1.51-1.63 (м, 2 Н, OCH2CH 2), 1.78-1.96 (м, 4 Н, NCH2(CH 2)2CH2N), 2.05-2.15 (м, 2 Н) и 2.15-2.25 (м, 2 Н, 2 NCH2CH 2CH2N), 3.01-3.27 (м, 14 Н, 7 CH 2NH), 3.53-3.89 (м, 7 Н CH 2OCH2CH2, CHOCH2CH3). Масс-спектр MALDI, m/z: 556.566 [M+H]+, вычислено для [M]+ C33H72N4O2: 557.663.
Пример 2.
Синтез 1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-8-амино-3,6-диазаоктана (1b).
Получали аналогично соединению 1а из N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,8-бис(2-нитрофенилсульфониламино)-3,6-диазаоктана.
Спектр ЯМР 1H: 0.87 (т, 3 Н, J 6.8, (CH2)15CH 3, 1.24 (уш.с, 33 Н, (CH 2)15CH3, OCH2CH 3), 1.51-1.62 (м, 2 Н, OCH2CH 2), 3.09-3.52 (м, 14 Н, 7 CH 2NH), 3.58-3.94 (м, 7Н, CH 2OCH2CH2, CHOCH2CH3). Масс-спектр MALDI, m/z: 501.659 [M+H]+, вычислено для [M]+ C29H64N4O2: 500.659.
Пример 3.
Синтез 1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-12-этиламино-4,9-диазадодекан тетрагидрохлорида (2а).
К раствору (0,150 г, 0,344 ммоль) 1-бром-1-дезокси-3-O-октадецил-2-O-этил-rac-глицерина в 15 мл безводного диметилформамида добавили (0,266 г, 0,344 ммоль) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,12-бис(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана, Cs2CO3 (0,168 г, 0,517 ммоль) и NaI (0,052 г, 0,344 ммоль) и перемешивали 18 ч при 85°C. Реакционную смесь после обработки хроматографировали в системе толуол-ацетон (10:1). Получили 0,128 г (33%) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфонил-амино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана. К раствору (0,0665 г, 0,0597 ммоль) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана в 2 мл безводного диметилформамида добавили (0,05 мл, 0,5972 ммоль) этилбромида, Cs2CO3 (0,0584 г, 0,1792 ммоль) и NaI (0,0091 г, 0,0597 ммоль) и перемешивали 5 ч при 85°C. После обработки реакционную смесь хроматографировали на силикагеле, элюируя системой толуол-ацетон (10:1). Получили 0,0564 г (83%) N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(N-этил-2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекана. К раствору (0,0564 г, 0,0494 ммоль) соединения N4,N9-бис(трет-бутоксикарбонил)-1-[N-(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)-2-нитробензолсульфониламино]-12-(N-этил-2-нитробензолсульфониламино)-4,9-диазадодекан в 2 мл безводного диметилформамида добавили тиофенол (0,10 мл, 0,9882 ммоль) и K2CO3 (0,136 г, 0,9882 ммоль) и перемешивали 40 мин при 23°C. После хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол-аммиак, 8:1:0.1) было выделено 0,0375 г (97%) N4,N9-бис-(трет-бутоксикарбонил)-1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-12-этиламино-4,9-диазадодекана, который растворили в 2 мл хлористого метилена и добавили 4н HCl в диоксане (1 мл). После прохождения реакции растворители удаляли в вакууме, остаток перекристаллизовывали в диэтиловом эфире. Получили 0,0271 г (97%) соединения 2а в виде аморфных белых кристаллов. Спектр ЯМР 1H: 0.87 (т, 3 Н, J 6.7, (CH2)15CH 3), 1.28 (уш.с, 36 Н, (CH 2)15CH3, OCH2CH 3, NCH2CH 3), 1.50-1.62 (м, 2 Н, OCH2CH 2), 1.74-1.91 (м, 4 Н, NCH2(CH 2)2CH2N), 2.06-2.26 (м, 4 Н, 2 NCH2CH 2CH2N), 2.97-3.25 (м, 16 Н, 8 CH 2NH), 3.42-3.55 (м, 3 Н), 3.55-3.68 (м, 2 Н), 3.68-3.89 (м, 2 Н CH 2OCH2CH2, CHOCH2CH3). Масс-спектр MALDI, m/z: 585.756 [M+H]+, вычислено для [M]+ C35H76N4O2: 584.597.
Пример 4.
Синтез 1-[(rac-3-октадецилокси-2-этоксипроп-1-ил)амино]-8-этиламино-3,6-диазаоктан тетрагидрохлорида (2b).
Получали аналогично соединению 2а из N3,N6-бис(трет-бутоксикарбонил)-1,8-бис(2-нитрофенилсульфониламино)-3,6-диазаоктана.
Спектр ЯМР 1H: 0.87 (т, 3 Н, J 6.8, (CH2)15CH 3), 1.31 (уш.с, 36 Н, (CH 2)15CH3, OCH2CH 3, NHCH2CH 3), 1.54-1.69 (м, 2 Н, OCH2CH 2), 3.09-3.36 (м, 16 Н, 8 CH 2NH), 3.37-3.94 (м, 7Н, CH 2OCH2CH2, CHOCH2CH3). Масс-спектр MALDI, m/z: 529.606 [M+H]+, вычислено для [M]+ C31H68N4O2: 528.534.
Пример 5.
Влияние липофильных полиаминов на жизнеспособность клеток линии К562 и НСТ116.
Клетки линий К562 (миелоидный лейкоз) и НСТ1116 (аденокарцинома толстой кишки) культивировали в среде RPMI-1640 или модифицированной Дульбекко среде Игла (ДМЕМ) соответственно, с 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37°C, 5% CO2 в увлажненной атмосфере. В экспериментах использовали культуры в логарифмической фазе роста.
Клетки рассевали на 96-луночные планшеты (Costar, США) в концентрации 5-10×103 клеток в 190 мкл культуральной среды. Растворы соединений в ДМСО (10 мМ) серийно разводили в среде и вносили в лунки с клетками до конечных концентраций 0,1; 0,2; 0,4; 0,8; 1,6; 3,2; 6,4; 12,5; 25; 50 мкМ. Объем вносимых веществ не превышал 5% объема среды в лунках. Каждую концентрацию соединения изучали при 3 повторах. Культуры инкубировали при 37°C в атмосфере с 5% содержанием CO2 в течение 72 часов.
О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении МТТ в формазан дегидрогеназами митохондрий (МТТ-тест). В лунки вносили по 20 мкл водного раствора МТТ (5 мг/мл, ПанЭко, Россия). После окончания инкубации культуральную среду отбирали, клетки ресуспендировали в 100 мкл ДМСО и измеряли оптическую плотность раствора на планшетном спектрофотометре Multiscan FC (Thermo Scientific, США) при длине волны 591 нм. Процент клеток, выживших при действии каждой дозы полиамина, подсчитывали как частное от деления средней оптической плотности в лунках после инкубации с данной дозой к средней оптической плотности контрольных лунок (значения последних приняты за 100%). Действие растворителя не повлияло на выживаемость клеток. По полученным данным построены кривые выживания клеток.
Из экспериментальных данных вычисляли значение IC50, концентрацию соединения, при которой достигается гибель 50% клеток. Значения IC50 липофильных полиаминов для клеток приведены в таблице 1.
Figure 00000002
Приведенные данные показывают, что новые липофильные полиамины 1a, 1b, 2а, 2b вызывают гибель опухолевых клеток в микромолярном диапазоне концентраций. Для клеток лейкоза цитотоксичность исследованных соединений выше, чем для аденокарциномы кишки; соединение 2b активно для обеих линий. Значения IC50 для клеток лейкоза К562 ниже, чем соответствующие показатели при действии на эти же клетки ранее полученных глицеролипидов [Markova А.А. et al. Antitumor phosphate-containing lipids and non-phosphorus alkyl cationic glycerolipids: chemical structures and perspectives of drug development // Russ. Chem. Bull., 2014, V. 5, №63, pp. 1081-1087]. Повышенная цитотоксичность и определенная избирательность действия обусловливают перспективность нового химического класса для создания противолейкозных препаратов на его основе.

Claims (3)

  1. Липофильные полиамины, обладающие противоопухолевой активностью, общей формулы:
  2. Figure 00000003
  3. где А выбирается из Н и С2Н5, n равно 2 или 3, m равно 2 или 4.
RU2016119735A 2016-05-23 2016-05-23 Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью RU2618393C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016119735A RU2618393C1 (ru) 2016-05-23 2016-05-23 Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016119735A RU2618393C1 (ru) 2016-05-23 2016-05-23 Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2618393C1 true RU2618393C1 (ru) 2017-05-03

Family

ID=58697640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016119735A RU2618393C1 (ru) 2016-05-23 2016-05-23 Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2618393C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2233834C2 (ru) * 2002-05-21 2004-08-10 Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Катионные димерные амфифилы в качестве агентов трансфекции и способ их получения
RU2394834C1 (ru) * 2009-06-29 2010-07-20 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) Углеводсодержащие катионные амфифилы, обладающие способностью доставлять нуклеиновые кислоты в клетки млекопитающих
RU2405772C1 (ru) * 2009-06-29 2010-12-10 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (СО РАН) rac-N-[2,3-ДИ(ТЕТРАДЕЦИЛОКСИ)ПРОП-1-ИЛ]ПИРИДИНИЙ БРОМИД В КАЧЕСТВЕ АГЕНТА ДЛЯ ДОСТАВКИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В КЛЕТКИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
RU2423147C1 (ru) * 2010-03-22 2011-07-10 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) Композиция для доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2233834C2 (ru) * 2002-05-21 2004-08-10 Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Катионные димерные амфифилы в качестве агентов трансфекции и способ их получения
RU2394834C1 (ru) * 2009-06-29 2010-07-20 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) Углеводсодержащие катионные амфифилы, обладающие способностью доставлять нуклеиновые кислоты в клетки млекопитающих
RU2405772C1 (ru) * 2009-06-29 2010-12-10 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (СО РАН) rac-N-[2,3-ДИ(ТЕТРАДЕЦИЛОКСИ)ПРОП-1-ИЛ]ПИРИДИНИЙ БРОМИД В КАЧЕСТВЕ АГЕНТА ДЛЯ ДОСТАВКИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ В КЛЕТКИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ
RU2423147C1 (ru) * 2010-03-22 2011-07-10 Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) Композиция для доставки нуклеиновых кислот в клетки млекопитающих

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
К.А.Перевощикова и др., Димерные катионные амфифилы на основе триэтилентетрамина для доставки нуклеиновых кислот, Программа второго Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии (МОБИ-Хим2015) и Молодежного Форума по Медицинской, Органической и Биологической Химии - 2015 (МОБИ-Хим2015-МФ), стр.129. Маслов М.А. и др. Липофильные полиамины для доставки генетического материала // Тезисы докладов 3 Международной конференции "Фундаментальные науки - медицине".- Новосибирск.-2007, с.149. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ747501A (en) Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres
Zhou et al. Synthesis and characterization of planar chiral cyclopalladated ferrocenylimines: DNA/HSA interactions and in vitro cytotoxic activity
Sharma et al. Effects of five membered aromatic heterocycles at the meso-position on the electronic properties of 3-pyrrolyl BODIPY
Karges et al. Synthesis, Characterisation and Biological Evaluation of π-Extended Fe (II) Bipyridine Complexes as Potential Photosensitizers for Photodynamic Therapy
RU2618393C1 (ru) Липофильные полиамины с противоопухолевой активностью
US9346832B2 (en) Gold complexes for use in the treatment of cancer
Zaiter et al. An easy synthetic access to new pyrazole spiro derivatives from 3-amino-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one
Claessens et al. Optically active Ru (II) complexes with a chiral Tröger’s base ligand and their interactions with DNA
Zhang et al. Design and syntheses of some iminosugar derivatives as potential immunosuppressants
Naumczuk et al. New generation of camptothecin derivatives spontaneously alkylating DNA
Fu et al. Identification of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid as potential anti-colon cancer agents
Nesterkina et al. Synthesis, physicochemical properties, and anticonvulsant activity of the GABA complex with a calix [4] arene derivative
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
de Lourdes Betancourt-Mendiola et al. Concentration depending fluorescence of 8-(di-(2-picolyl)) aminoBODIPY in solution
Dai et al. Synthesis and antitumor effect of sophoridine derivatives bearing an acyclic aryloxy phosphoramidate mustard functionality
RU2503657C1 (ru) Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН
Sun et al. Synthesis and biological evaluation of platinum (II) complexes containing (1R, 2R)-N1-alkyl-1, 2-diaminocyclohexane and D-(+)-camphorate ligands
RU2441016C1 (ru) Соли 5'-аминокарбонилфосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1
RU2624903C1 (ru) Производные ванилина с противоопухолевой активностью
Klyatskina et al. Synthesis of 8-carboxamide-substituted angelicin derivatives
Zheng et al. Threaded structures based on the benzo-21-crown-7/secondary ammonium salt recognition motif using esters as end groups
CN113651742B (zh) 一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途
CN114436925B (zh) 间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用
Füstös et al. Synthesis of novel aromatic core zero generation dendrimers
Galanski et al. Synthesis of (N, N′‐Bis (2‐Hydroxyethyl) Ethane‐1, 2‐Diamine) Malonatoplatinum (II) and X‐Ray Crystal Structure of the Cis-R, S‐Isomer