RU2586287C2 - High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds - Google Patents

High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds Download PDF

Info

Publication number
RU2586287C2
RU2586287C2 RU2011152319/15A RU2011152319A RU2586287C2 RU 2586287 C2 RU2586287 C2 RU 2586287C2 RU 2011152319/15 A RU2011152319/15 A RU 2011152319/15A RU 2011152319 A RU2011152319 A RU 2011152319A RU 2586287 C2 RU2586287 C2 RU 2586287C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
structures
acid
oxo
hcl salt
methyl
Prior art date
Application number
RU2011152319/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2011152319A (en
Inventor
Чунси ЮЙ
Лина СЮЙ
Юйхуа ЧЭНЬ
Биньбин ЯНЬ
Шицянь ТУ
Original Assignee
Текфилдз Байокем Ко., Лтд.
Чунси ЮЙ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/482,373 external-priority patent/US20100040548A1/en
Application filed by Текфилдз Байокем Ко., Лтд., Чунси ЮЙ filed Critical Текфилдз Байокем Ко., Лтд.
Publication of RU2011152319A publication Critical patent/RU2011152319A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2586287C2 publication Critical patent/RU2586287C2/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/50—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in beta-position to the carboxamido radical
    • C07D499/52—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in beta-position to the carboxamido radical by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/46—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with acyclic hydrocarbon radicals or such radicals substituted by carbocyclic or heterocyclic rings, attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/62—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/74—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with carbocyclic rings directly attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D503/10—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D503/12—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6
    • C07D503/14—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 unsubstituted in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, attached in position 3
    • C07D503/16—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical
    • C07D503/18—Radicals substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
    • C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D505/16—Nitrogen atoms
    • C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: group of inventions refers to chemical-pharmaceutical industry and represents compound with high penetration ability, which is HCl salt of 1-piperidine ethyl ether 4,4-dioxide [2S-(2alpha, 3beta, 5alpha)]-3-methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-tia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid (tazobactam-REE), HCl salt of N,N-diethylaminoethyl ether of 4,4-dioxide (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-tia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid (sulbactam-DEE), HCl salt of 4-piperidine ethyl ester of (2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid-REE) , HCl salt (4-nitrophenyl) (N, N-diethylaminomethyl)-ether[(N-benzyloxyicarbonilamino) methyl]-phosphonic acid, HCl salt (3-pyridinyl) (1-piperidinethyl)-ether [(N-benzyloxyicarbonilamino)methyl]-phosphonic acid, HCl salt of 4-(4-dimethylaminobutiril) amidobenzolsulphonamide (DMAB-sulfanilamide), HCl salt of N,N-diethylaminopropil ether 6-oxo-3-(2-[4-(N-pyridine-2-ylsulfamoil)phenyl] hydrazone) cyclogexa-1.4-diencarboxylic acid (sulfasalazine-DEPE), HCl salt of butyl ether 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazine-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid (ciprofloxacin-VE), HCl salt of N,N-diethylaminoethyl ether 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-[1,8] naphtirydine-3-carboxylic acid (nalidixic acid-DEE).
EFFECT: pharmaceutical composition containing effective amount of such compounds and pharmaceutically acceptable carrier.
4 cl, 19 ex, 9 tbl, 6 dwg

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] Настоящая заявка является частичным продолжением и испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №12/482373, поданной 10 июня 2009 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Настоящая заявка также испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая №200910141944.X, поданной 10 июня 2009 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.[0001] This application is a partial continuation and claims priority on the basis of application for US patent No. 12/482373, filed June 10, 2009, which is incorporated into this application by reference. This application also claims priority according to Chinese Patent Application No. 200910141944.X, filed June 10, 2009, which is incorporated herein by reference.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

[0002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, способных проникать через один или более биологических барьеров и к способам применения фармацевтических композиций для предотвращения, диагностирования и/или лечения у людей и животных состояний или заболеваний, поддающихся лечению с помощью противомикробных и родственных противомикробным соединений. Изобретение также относится к способам применения фармацевтических композиций для скрининга новых потенциальных лекарственных средств и к способам применения фармацевтических композиций для диагностирования состояния у биологического субъекта.[0002] The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions capable of penetrating one or more biological barriers and to methods of using the pharmaceutical compositions to prevent, diagnose and / or treat, in humans and animals, conditions or diseases treatable by antimicrobial and related antimicrobial compounds . The invention also relates to methods of using pharmaceutical compositions for screening new potential drugs and to methods of using pharmaceutical compositions to diagnose a condition in a biological subject.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND

[0003] Противомикробные средства представляют собой вещества, которые убивают или подавляют рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы или простейшие, а также уничтожают вирусы. Основные классы противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния, и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.[0003] Antimicrobial agents are substances that kill or inhibit the growth of microorganisms, such as bacteria, fungi or protozoa, as well as destroy viruses. The main classes of antimicrobials include, for example, antibiotics that treat bacteria-related conditions, antiviral drugs that treat virus-related conditions, antifungal drugs that treat fungal-related conditions, and antiprotozoal drugs treat conditions associated with the simplest.

[0004] Бета-лактамные антибиотики представляют собой класс антибиотиков, которые[0004] Beta-lactam antibiotics are a class of antibiotics that

содержат в своей молекулярной структуре ядро в виде четырехчленного бета-лактамного кольца. Более ста тысяч бета-лактамных антибиотиков были получены путем частичного или полного химического синтеза (L.A.Mitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in D.F.Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; R.B.Morin and M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, 1982; and A.L.Demain and N.A.Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, Vols, 1 and 2, Handbook of experimental Pharmacology, vol.67, New York, Springer, 1983). Примеры бета-лактамных антибиотиков включают производные пенициллина, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз, сульфонамид и хинолоны.contain in their molecular structure a nucleus in the form of a four-membered beta-lactam ring. More than one hundred thousand beta-lactam antibiotics were obtained by partial or complete chemical synthesis (LAMitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in DFSmith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; RB Morin and M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, 1982; and ALDemain and NASolomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure , Vols, 1 and 2, Handbook of experimental Pharmacology, vol. 67, New York, Springer, 1983). Examples of beta-lactam antibiotics include penicillin derivatives, cephalosporins, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, sulfonamide and quinolones.

[0005] Наряду с широким применением противомикробных средств общей и серьезной проблемой их применения становится лекарственная устойчивость, так как патогены со временем мутируют. Следовательно, разработка новых противомикробных средств является неотложной и непростой задачей.[0005] Along with the widespread use of antimicrobials, drug resistance is also becoming a common and serious problem, since pathogens mutate over time. Therefore, the development of new antimicrobial agents is an urgent and difficult task.

[0006] Многие виды противомикробных средств вводят путем внутривенной инфузии, внутримышечной инъекции, подкожным, буккальным, пероральным и ректальным путем. Пероральное введение имеет недостаток, который заключается в слабой абсорбции антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. Внутривенный, подкожный и внутримышечный пути введения являются не только болезненными, но и требуют осуществления введения специалистами и могут приводить к другим рискам, таким как повреждение от инъекции, инфекция и другие травмы.[0006] Many types of antimicrobial agents are administered by intravenous infusion, intramuscular injection, subcutaneous, buccal, oral and rectal routes. Oral administration has the disadvantage of poor absorption of antibiotics from the gastrointestinal tract. The intravenous, subcutaneous and intramuscular routes of administration are not only painful, but also require the introduction of specialists and can lead to other risks, such as damage from an injection, infection and other injuries.

[0007] Одним из альтернативных способов введения лекарственного средства является местная доставка. Местная доставка лекарственного средства имеет несколько преимуществ. Указанный способ позволяет избежать инактивации лекарственного средства, обусловленной пресистемным метаболизмом в печени и желудочно-кишечном тракте. Он также обеспечивает местную доставку соответствующих концентраций лекарственного средства к намеченному месту действия без воздействия на весь организм. Фишманом (Fishman; Robert, патент США №7052715) была указана дополнительная проблема, связанная с медикаментозными средствами для перорального введения, которая заключается в том, что в кровотоке должны достигаться их значительные концентрации для эффективного лечения удаленных областей локализации боли, воспаления или инфекции. Указанные концентрации зачастую намного превышают концентрации, которые требовались бы в случае точной доставки лекарственных средств к конкретному месту локализации боли или повреждению. Для большинства противомикробных средств местное введение не может обеспечивать доставку эффективного терапевтического количества.[0007] One alternative way of administering the drug is local delivery. Local drug delivery has several advantages. The specified method allows to avoid inactivation of the drug due to presystemic metabolism in the liver and gastrointestinal tract. It also provides local delivery of appropriate concentrations of the drug to the intended site of action without affecting the entire body. Fishman (Fishman; Robert, US Patent No. 7052715) indicated an additional problem with medications for oral administration, which is that their blood concentrations must be reached in order to effectively treat remote areas of pain, inflammation or infection. The indicated concentrations are often much higher than the concentrations that would be required if the drugs were delivered accurately to a specific location for pain or damage. For most antimicrobials, topical administration cannot deliver an effective therapeutic amount.

[0008] Следовательно, в данной области техники существует потребность в новых композициях, подходящих для действенной и эффективной доставки к месту действия состояния (например, заболевания) для предотвращения, облегчения или лечения состояний, а также минимизации нежелательных побочных эффектов.[0008] Therefore, in the art there is a need for new compositions suitable for the effective and efficient delivery of a condition (eg, a disease) to the site of action to prevent, alleviate or treat the condition, as well as minimize unwanted side effects.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[0009] Один аспект настоящего изобретения направлен на пролекарство, обладающее высокой проникающей способностью (high penetration prodrug, HPP), или композицию, обладающую высокой проникающей способностью (high penetration composition, HPC), содержащую функциональный компонент, ковалентно связанный с транспортным компонентом через линкер. Термины «HPP» и «HPC» используются в настоящей заявке по отдельности или вместе и являются взаимозаменяемыми, если не указано иное.[0009] One aspect of the present invention is directed to a high penetration prodrug (HPP) prodrug or a high penetration composition (HPC) containing a functional component covalently linked to a transport component via a linker. The terms “HPP” and “HPC” are used individually or together in this application and are used interchangeably unless otherwise indicated.

[0010] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент HPP или HPC содержит фрагмент исходного лекарственного средства, при этом требуется действенная и эффективная доставка исходного лекарственного средства биологическому субъекту и/или транспортировка исходного лекарственного средства через один или более биологических барьеров.[0010] According to specific embodiments of the invention, the functional component of the HPP or HPC contains a fragment of the parent drug, which requires efficient and effective delivery of the parent drug to a biological subject and / or transportation of the parent drug through one or more biological barriers.

[0011] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (т.е. как гидрофильным, так и липофильным). Например, функциональный компонент может иметь липофильную природу сам по себе или может достигать липофильности путем превращения гидрофильных фрагментов функционального компонента в липофильные фрагменты. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, карбоксильная группа, аминогруппа, гуанидиновая группа или другая гидрофильная группа функционального компонента защищена алкильной, арильной, или гетероарилэфирной или амидной группой для придания HPP или HPC большей липофильности.[0011] According to particular embodiments of the invention, the functional component may be hydrophilic, lipophilic or amphiphilic (ie, both hydrophilic and lipophilic). For example, the functional component may be lipophilic in nature or may achieve lipophilicity by converting hydrophilic fragments of the functional component into lipophilic fragments. According to particular embodiments of the invention, the carboxyl group, amino group, guanidine group or other hydrophilic group of the functional component is protected by an alkyl, aryl, or heteroaryl ether or amide group to impart greater lipophilicity to the HPP or HPC.

[0012] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент HPP или HPC содержит фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения. Противомикробное соединение представляет собой вещество, которое убивает или подавляет рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы или простейшие, а также уничтожает вирусы.[0012] According to particular embodiments of the invention, the functional component of the HPP or HPC comprises a fragment of an antimicrobial or antimicrobial-related compound. An antimicrobial compound is a substance that kills or inhibits the growth of microorganisms, such as bacteria, fungi or protozoa, and also destroys viruses.

[0013] Родственное противомикробному соединение представляет собой соединение, содержащее противомикробную структуру, метаболит противомикробного соединения или агент, который может в ходе метаболизма превращаться в противомикробное средство или метаболит противомикробного средства после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Родственное противомикробному соединение также включает соединение, которое представляет собой аналог или миметик противомикробного средства или метаболита противомикробного средства или агент, который может в результате метаболизма превращаться в аналог или миметик противомикробного средства или метаболит противомикробного средства после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров.[0013] A related antimicrobial compound is a compound containing an antimicrobial structure, an antimicrobial metabolite or an agent that, during metabolism, can be converted to an antimicrobial agent or an antimicrobial metabolite after the passage of HPP or LDCs through one or more biological barriers. A related antimicrobial compound also includes a compound that is an antimicrobial analogue or mimetic or antimicrobial metabolite or agent that, as a result of metabolism, can be converted to an antimicrobial analogue or mimetic or antimicrobial metabolite after the passage of HPP or LDCs through one or more biological barriers.

[0014] Примеры противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.[0014] Examples of antimicrobial agents include, for example, antibiotics for treating bacterial conditions, antiviral agents for treating viral conditions, antifungal agents for treating fungal conditions and antiprotozoal using which are treated associated with the simplest conditions.

[0015] Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, бета-лактамные антибиотики, сульфонамиды и хинолоны. Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз и их комбинации. Примеры производных пенициллина включают, но не ограничиваются ими, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин); карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин); уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин); мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин О (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, но не ограничиваются ими, фаропенем. Примеры монобактамов включают, но не ограничиваются ими, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, но не ограничиваются ими, биапенем, · дорипенем, · эртапенем, · имипенем, · меропенем · и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамаз включают, но не ограничиваются ими, тазобактам (натриевую соль 4,4-диоксида [2Ы-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты), сульбактам (натриевую соль 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты) и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикпо[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, натриевую соль моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту, налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).[0015] Examples of antibiotics include, but are not limited to, beta-lactam antibiotics, sulfonamides, and quinolones. Examples of beta-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include, but are not limited to, aminopenicillins (eg, amoxicillin, ampicillin and epicillin); carboxypenicillins (e.g. carbenicillin, ticarcillin and temocillin); ureidopenicillins (e.g., azlocillin, piperacillin and meslocillin); mecillinam, sulbenitsillin, benzathine penicillin, penicillin G (benzylpenicillin), penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin G (allilmerkaptometilpenitsillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, pivampitsillin, hetacillin, bekampitsillin, metampitsillin, talampitsillin, co-amoxiclav (amoxicillin plus clavulanic acid) and piperacillin. Examples of cephalosporins include, but are not limited to, cephalexin, cephalotin, cefazolin, cefaclor, cefuroxime, cefamandole, cefotetan, cefoxitin, ceforanide, ceftriaxone, cefotaxime, cefpodoxime proxetil, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimfim Examples of penems include, but are not limited to, faropenem. Examples of monobactams include, but are not limited to, aztreons and tigemons. Examples of carbapenems include, but are not limited to, biapenem, · dorupenem, · ertapenem, · imipenem, · meropenem ·, and panipenem. Examples of beta-lactamase inhibitors include, but are not limited to, tazobactam (4,4-dioxide sodium salt [2Y- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2, 3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid), sulbactam (sodium salt of 4,4-dioxide (2S, 5R) -3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid) and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa -1-aza-bicycpo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include, but are not limited to, the sodium salt of the mono- (4-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-benzyloxycarbonylamino) methyl ester, the sodium salt of the mono (3-pyridinyl) ester [(N- benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid, sulfanilamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dinenecarboxylic acid ), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid, nalidixic acid (1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine -3-carbon acid-hand).

[0016] Примеры сульфонамидов включают, но не ограничиваются ими, сульфаизодимидин, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфацетамид, сульфадоксин, ацетазоламид, буметанид, хлорталидон, клопамид, фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, метолазон, ксипамид, дихлорфенамид, дорзоламид, ацетазоламид, этоксзоламид, сультиам, зонисамид, мафенид, целеококсиб, дарунавир, пробенецид, сульфасалазин и суматриптан.[0016] Examples of sulfonamides include, but are not limited to, sulfaisodimidine, sulfanilamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxine, acetazolamide, clomeridamide amide dimethylamide, clomedeamide dichlorophenamide, dorzolamide, acetazolamide, ethoxolamide, sultiam, zonisamide, mafenide, celeocoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazine and sumatriptan.

[0017] Примеры хинолонов включают, но не ограничиваются ими, циноксацин, флумекин, налидиксовую кислоту, оксолиновую кислоту, пиромидовую кислоту, пипедимовую кислоту, розоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, балофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин, клинафлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, прулифлоксацин, гареноксацин, эцинофлоксацин, делафлоксацин и налидиксовую кислоту.[0017] Examples of quinolones include, but are not limited to, cinoxacin, flumekin, nalidixic acid, oxolinic acid, pyromidic acid, pipedimic acid, roxoxacin, ciprofloxacin, enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin, nofloxloxacin, roxloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, roxloxacin, gatifloxacin, grefafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tozufloxacin, clinafloxacin, gemifloxacin, sitafloxacin, trovafloxacin, prulifloxacin, garenoxacin, etsino acin, delafloxacin and nalidixic acid.

[0018] Примеры противовирусных средств включают, но не ограничиваются ими, рифампицин, занамивир и осельтамивир.[0018] Examples of antiviral agents include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir, and oseltamivir.

[0019] Примеры противогрибковых средств включают, но не ограничиваются ими, полиеновые противогрибковые средства (например, натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин В, кандицин), имидазольные противогрибковые средства (например, миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол и тиоконазол), триазольные противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол и терконазол), тиазольные противогрибковые средства (например, абафунгин), аллиламины (например, тербинафин, аморолфин, нафтифин и бутенафин), эхинокандины (например, анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин) и другие противогрибковые средства, такие как бензойная кислота, циклопирокс, толнафтат, ундециленовая кислота, флуцитозин, гризеофульвин, галопрогин.[0019] Examples of antifungal agents include, but are not limited to, polyene antifungal agents (eg, natamycin, rimocidin, philipine, nystatin, amphotericin B, candicin), imidazole antifungal agents (eg, miconazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, bifon , fenticonazole, isoconazole, oxyconazole, sertaconazole, sulfonazole and thioconazole), triazole antifungal agents (e.g. fluconazole, itraconazole, isavukonazole, ravukonazole, posaconazole, voriconazole and terconazole), thiazole p rotifungal agents (e.g., abafungin), allylamines (e.g., terbinafine, amorolfine, naphthyne and butenafine), echinocandins (e.g., anidulafungin, caspofungin and micafungin) and other antifungal agents, such as benzoic acid, cyclopirox, tolfenzoic acid, tolfinzate, griseofulvin, haloprogin.

[0020] Примеры антипротозойных средств включают, но не ограничиваются ими, элорнитин, фуразолидон, меларсопрол, метронидазол, орнидазол, паромомицин сульфат, пентамидин, пириметамин и тинидазол.[0020] Examples of antiprotozoal agents include, but are not limited to, elornithine, furazolidone, melarsoprol, metronidazole, ornidazole, paromomycin sulfate, pentamidine, pyrimethamine and tinidazole.

[0021] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, транспортный компонент НРР или НРС включает способную к протонированию группу амина, которая способна облегчать или усиливать транспортировку или прохождение НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способная к протонированию группа амина является по существу протонированной при pH биологических барьеров, через которые НРР или НРС проникает. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, группа амина может быть обратимо протонирована или депротонирована.[0021] According to particular embodiments of the invention, the transport component of the HPP or LDC includes a protonatable amine group that is able to facilitate or enhance the transport or passage of the HPP or LDC through one or more biological barriers. According to particular embodiments of the invention, the protonable amine group is substantially protonated at the pH of the biological barriers through which the HPP or HPC penetrates. According to particular embodiments of the invention, the amine group can be reversibly protonated or deprotonated.

[0022] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, линкер ковалентно связывает функциональный компонент с транспортным компонентом НРР и включает связь, которая способна расщепляться после прохождения НРР через один или более биологических барьеров. Способная к расщеплению связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.[0022] According to particular embodiments of the invention, the linker covalently binds the functional component to the transport component of the HPP and includes a bond that is capable of cleaving after the passage of the HPP through one or more biological barriers. A cleavable bond includes, for example, a covalent bond, an ether, simple thioether, amide, ester, thioester, carbonate, carbamate, phosphate or oxime bond.

[0023] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения включает одну или две группы первичного, вторичного или третичного амина, которые находятся в протонированной форме при физиологическом pH. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или НРС включает одну группу первичного, вторичного или третичного амина, которые находятся в протонированной форме при физиологическом pH.[0023] According to specific embodiments of the invention, the HPP or LDC antimicrobial or related antimicrobial compound includes one or two groups of primary, secondary or tertiary amines, which are in protonated form at physiological pH. In particular embodiments, the HPP or HPC includes one group of primary, secondary, or tertiary amine that are in protonated form at physiological pH.

[0024] Согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения и фармацевтически приемлемый носитель.[0024] According to another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one HPP or HPC antimicrobial or related antimicrobial compound and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0025] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу проникновения через биологический барьер с использованием НРР или НРС антибактериального или родственного противомикробному соединения.[0025] According to another aspect, the invention relates to a method for penetrating a biological barrier using HPP or HPC antibacterial or a related antimicrobial compound.

[0026] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу диагностирования появления, развития или повторного возникновения состояния у биологического субъекта с использованием НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР (или НРС) или их функциональный компонент поддается обнаружению. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или функциональный компонент НРР поддается обнаружению как таковой, является меченным или конъюгированным с поддающимся обнаружению маркером.[0026] According to another aspect, the invention relates to a method for diagnosing the occurrence, development, or re-occurrence of a condition in a biological subject using an HPP or HPC antimicrobial or antimicrobial-related compound. According to particular embodiments of the invention, an HPP (or LDC) or a functional component thereof is detectable. According to particular embodiments of the invention, the HPP or functional component of the HPP is detectable as such, is labeled or conjugated to a detectable marker.

[0027] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу скрининга функциональных компонентов, линкеров или транспортных компонентов на предмет желаемых характеристик.[0027] According to another aspect, the invention relates to a method for screening functional components, linkers or transport components for desired characteristics.

[0028] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу предотвращения, облегчения или лечения состояния у биологического субъекта путем введения субъекту композиции в соответствии с изобретением. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способ относится к лечению состояния у субъекта, поддающегося лечению с помощью противомикробных или родственных противомикробном соединений, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтической композиции. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, поддающиеся лечению согласно способу состояния включают, но не ограничиваются ими, боль, повреждения и связанные с микроорганизмами состояния. Связанные с микроорганизмами состояния представляют собой состояния, которые вызваны такими микроорганизмами, как бактерии, грибы, простейшие и вирусы. Например, состояния, вызванные бактериями (связанные с бактериями состояния), состояния, вызванные простейшими (связанные с простейшими состояния), состояния, вызванные грибами (связанные с грибами состояния) и состояния, вызванные вирусами (связанные с вирусами состояния). Связанные с бактериями состояния включают, например, инфекции (например, вызванное инфекцией состояние в органе, таком как печень, легкое, желудок, мозг, почка, сердце, ухо, глаз, нос, рот, язык, толстая кишка, поджелудочная железа, желчный пузырь, двенадцатиперстная кишка, прямая кишка, желудок, ободочная и прямая кишка, кишечник, вена, дыхательная система, сосудистая система, аноректальный и анальный зуд, респираторные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, больничные инфекции, псевдомонадную инфекцию, коагулаза-положительные стафилококковые инфекции (например, кожную инфекцию, вызванное токсином заболевание, острый инфекционной эндокардит, септицемию, некротизирующую пневмонию), инфекции, связанные с имплантированными протезами, вызванные условно-патогенными микроорганизмами инфекции с септицемией и пневмонией), чуму (например, бубонную чуму и легочную чуму), сибирскую язву (например, кожную форму сибирской язвы, легочную форму сибирской язвы и желудочно-кишечную форму сибирской язвы), болезни Лайма, бруцеллез, коклюш, острый энтерит, пситтакоз, негонококковый уретрит, трахому, конъюнктивит с включениями новорожденного, венерическую лимфогранулему, псевдомембранозный колит, газовую гангрену, пищевое отравление, анаэробный целлюлит, дифтерию, диарею, менингит у детей, геморрагический колит, гемолитический уремический синдром, туляремию, пневмонию, бронхит, пептическую язву, болезнь легионеров, понтиакскую лихорадку, лептоспироз, листериоз, проказу, туберкулез, микоплазменную пневмонию, гонорею, офтальмию новорожденных, септический артрит, менингококковую инфекцию, синдром Фридериксена-Уотерхауза, пятнистую лихорадку Скалистых гор, брюшнотифозный сальмонеллез, сальмонеллез с гастроэнтеритом и энтероколитом, бактериальную дизентерию, шигеллез, цистит, менингит, септицемию, эндометрит, отит среднего уха, синусит, сифилис, некротизирующий фасциит, стрептококковый фарингит, скарлатину, ревматическую атаку, импетиго, рожу, послеродовую лихорадку и холеру. Связанные с простейшими состояния включают, например, малярию, сонную болезнь и токсоплазмоз. Связанные с грибами состояния включают, например, аспергиллез, бластомикоз, стригущий лишай, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и зигомикоз. Связанные с вирусами состояния включают, например, грипп, желтую лихорадку и СПИД.[0028] According to another aspect, the invention relates to a method for preventing, alleviating or treating a condition in a biological subject by administering to the subject a composition in accordance with the invention. According to particular embodiments of the invention, the method relates to treating a condition in a subject treatable with antimicrobial or related antimicrobial compounds by administering to the subject a therapeutically effective amount of HPP antimicrobial or related antimicrobial compound or its pharmaceutical composition. According to particular embodiments of the invention, treatable according to the method conditions include, but are not limited to, pain, damage and conditions associated with microorganisms. Microorganism-related conditions are conditions that are caused by microorganisms such as bacteria, fungi, protozoa, and viruses. For example, conditions caused by bacteria (state-related bacteria), conditions caused by protozoans (state-related protozoa), conditions caused by fungi (state-related fungi), and conditions caused by viruses (state-related viruses). Bacterial-related conditions include, for example, infections (for example, an infection-induced condition in an organ such as a liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gall bladder , duodenum, rectum, stomach, colon and rectum, intestines, vein, respiratory system, vascular system, anorectal and anal itching, respiratory infections, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, hospital infections, pseudomonas infection, to agulase-positive staphylococcal infections (e.g., skin infection, toxin-induced disease, acute infectious endocarditis, septicemia, necrotizing pneumonia), infections associated with implanted prostheses caused by opportunistic microorganisms of infection with septicemia and pneumonia), plague (e.g., plague boon and pulmonary plague), anthrax (e.g., cutaneous anthrax, pulmonary anthrax and gastrointestinal anthrax), Lyme disease, brucellosis, whooping cough, acute enteritis, psittacosis, non-gonococcal urethritis, trachoma, conjunctivitis with inclusions of the newborn, venereal lymphogranuloma, pseudomembranous colitis, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, diarrhea, meningitis in children, hemorrhagic colitis, hemorrhagic leukemia, peptic uremia, hemolytic uremic disease Legionnaire’s disease, Pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmia, septic arthritis, meningococcal infection, Fridericksen-Waterhouse indroma, Rocky Mountain spotted fever, typhoid salmonellosis, salmonellosis with gastroenteritis and enterocolitis, bacterial dysentery, shigellosis, cystitis, meningitis, septicemia, endometritis, otitis media, rhinitis, sinusitis, scinticitis, necritisitis, sinusitis, fincitusitis, sinusitis, neciticitis, sinusitis, neciticitis, necritisitis, necritisitis, sinusitis, fibrositis, sinusitis, necrotizingitis, sinusitis, fibrositis, sinusitis, fibrositis, sinusitis, necrotizingitis, sinusitis, necrotizingitis, necrotizingitis, sinusitis, sinusitis, sciaticitis, sinusitis, rhinitis, feveritis , impetigo, erysipelas, postpartum fever and cholera. Protozoal conditions include, for example, malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis. Mushroom-related conditions include, for example, aspergillosis, blastomycosis, ringworm, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidiomycosis, sporotrichosis and zygomycosis. Virus-related conditions include, for example, flu, yellow fever, and AIDS.

[0029] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, фармацевтическую композицию НРР или НРС вводят биологическому субъекту различными путями, включая (но не ограничиваясь указанными) пероральный, энтеральный, буккальный, назальный, местный, ректальный, вагинальный, аэрозольный, трансмукозальный, эпидермальный, трансдермальный, дермальный, офтальмический, легочный, подкожный и/или парентеральный способ введения. Согласно конкретным предпочтительным вариантам реализации изобретения, фармацевтическую композицию НРР или НРС вводят перорально, трансдермально, местно, подкожно и/или парентерально.[0029] In particular embodiments, the HPP or LDC pharmaceutical composition is administered to a biological subject in various ways, including (but not limited to) oral, enteral, buccal, nasal, local, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidermal, transdermal, dermal ophthalmic, pulmonary, subcutaneous and / or parenteral route of administration. According to particular preferred embodiments of the invention, the HPP or HPC pharmaceutical composition is administered orally, transdermally, topically, subcutaneously and / or parenterally.

[0030] В соответствии с преимуществами изобретения, не желая быть ограниченными каким-либо конкретным механизмом, терапевтически эффективное количество НРР или НРС может быть введено местно к месту локализации состояния в высокой концентрации, что приводит к снижению общей дозы по сравнению с системным введением. Преимущества изобретения также включают, например, отсутствие необходимости системного введения, снижение побочных эффектов (например, боли при инъекции, явлений со стороны желудочно-кишечного тракта/почек и других побочных эффектов) и возможные новые способы лечения благодаря высокой местной концентрации НРР, НРС или активного агента. Преимущества также включают, например, системное введение НРР или НРС биологическому субъекту с достижением более быстрой и более эффективной биодоступности, прохождение через труднопреодолимые биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер и гематомолочный барьер) и новые способы лечения благодаря прохождению через биологические барьеры.[0030] In accordance with the advantages of the invention, not wanting to be limited by any particular mechanism, a therapeutically effective amount of HPP or HPC can be administered topically to the site of localization of the condition in high concentration, which leads to a decrease in the total dose compared with systemic administration. Advantages of the invention also include, for example, the absence of the need for systemic administration, the reduction of side effects (for example, pain during injection, gastrointestinal / renal events and other side effects) and possible new treatments due to the high local concentration of HPP, LDCs or active agent. Advantages also include, for example, systemic administration of HPP or LDCs to a biological subject with faster and more effective bioavailability, passage through difficult to overcome biological barriers (e.g., the blood-brain barrier and the blood-milk barrier), and new methods of treatment through passage through biological barriers.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0031] Фигура 1а1: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (А), гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира аллилмеркаптометилпенициллиновой кислоты (В), гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (С), гидрохлорида 4-пиперидинэтилового эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты (D), гидрохлорида 3-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(o-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты (Е), гидрохлорида 1-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты (F), пенициллина V (G), пенициллина О (Н), метициллина (I), оксациллина (J), клоксациллина (К) и диклоксациллина (L), проходящие через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.[0031] Figure 1a1: Total amounts of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride (allyl mercaptomethylpenicillinic acid (B) hydrochloride, 2-dipropylamino-2-phenomethyl-2-phenomethyl-2-phenomethyl-2-aminobenzoidene-6-di-2-aminobenzoic acid 2-dipropylamino-dimethyl-2-aminobenzoic acid ), 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolin-4-carboxamido) penicillinic acid 4-piperidinethyl ester hydrochloride (D), 6- [3- (o-chlorophenyl) -5- hydrochloride 3-piperidinethyl ester methyl 4-isoxazolecarboxamido] penicillic acid (E), g 6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] 1-piperidinethyl ester drochloride penicillic acid (F), penicillin V (G), penicillin O (H), methicillin (I), oxacillin (J), cloxacillin (K) and dicloxacillin (L) passing through isolated tissue of human skin in Franz cells (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4.

[0032] Фигура 1а2: Суммарные количества гидрохлорида этилового эфира 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидопенициллиновой кислоты (А), гидрохлорида D-α-[(имидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино]бензилпенициллин-2-пирролидинметилового эфира (В), гидрохлорида пирролидинэтилового эфира 6R-[2-[3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо]-2-фенилацетамидо]пенициллиновой кислоты 1-(С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты (Е), ампициллина (F), азлоциллина (G), мезлоциллина (Н), пиперациллина (I) и цефалотина (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4[0032] Figure 1a2: Total amounts of 6- [D (-) - α-aminophenylacetamidopenicillinic acid ethyl ester hydrochloride (A), D-α - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin-2- hydrochloride pyrrolidine methyl ether (B), 6R- [2- [3- (methylsulfonyl) -2-oxo-1-imidazolidinecarboxamido] -2-phenylacetamido] penicillic acid hydrochloride 6- D [2- [3- (methylsulfonyl) -2-diethylamino] (-) - α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillinic acid (D), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid (E), ampicillin (F), azlocillin (G), meslocillin (H), piperacillin (I) and cephalotin (J) passing through isolated human skin tissue in Franz cells (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4

[0033] Фигура 1а3: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(гидроксифенилацетил)амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (А), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-[[2-фуранил(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (В), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[2-(ацетиламинометил)фенил]ацетил]амино]-3-[[[1-(этоксилкарбонилметил)-1Н-тетразол-5-ил]тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(ацетиламинофенилацетил)амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (Е), цефамандола (F), цефуроксима (G), цефокситина (Н), цефоранида (I) и цефаклора (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.[0033] Figure 1-3: Total amounts of 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(hydroxyphenylacetyl) amino] -3 - [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (A), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7 - [[2-furanyl (methoxyimino ) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (B), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (C), hydrochloro yes 2-diethylaminoethyl ether 7 - [[[2- (acetylaminomethyl) phenyl] acetyl] amino] -3 - [[[1- (ethoxycarbonylmethyl) -1H-tetrazol-5-yl] thio] methyl] -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (D), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(acetylaminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (E), cefamandole (F), cefuroxime (G), cefoxitin (H), ceforanide (I) and cefaclor (J) passing through isolated human skin tissue in Franz cells (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4.

[0034] Фигура 1а4: Суммарные количества гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (А), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (В), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[[(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил]амино](4-ацетоксифенил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (С), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((7)-метоксиимино)ацетамидо]-3-(метоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (D), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-этоксикарбонилметокси)имино]ацетамидо]-3-(винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (Е), цефотаксима (F), цефтизоксима (G), цефоперазона (Н), проксетила цефподоксима (I) и цефиксима (J), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.[0034] Figure 1a4: Total amounts of 2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [(acetyloxy) methyl] -7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia -1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (A), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8 -oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (B), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[[[(4-ethyl-2,3-dioxo -1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-acetoxyphenyl) acetyl] amino] -3 - [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1 azabitsik Lo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (C), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((7) -methoxyimino) acetamido ] -3- (methoxymethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (D), 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2 -acetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((Z) -ethoxycarbonylmethoxy) imino] acetamido] -3- (vinyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en- 2-carboxylic acid (E), cefotaxime (F), ceftisoxime (G), cefoperazone (H), cefpodoxime proxetil (I) and cefixime (J) passing through isolated human skin tissue in cells knapsack (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4.

[0035] Фигура 1b: Суммарные количества натриевой соли 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактама, F), HCl соли 1-пиперидинэтилового эфира 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам-PEE, А), натриевой соли 4,4-диоксида (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам, G), HCl соли N,N-диэтиламиноэтилового эфира (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам-DEE, В), (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановой кислоты, Н), HCI соли 4-пиперидинэтилового эфира (2R,5R,2)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановой кислоты-PEE, С), натриевой соли моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (I), HCl соли (4-нитрофенил)(N,N-диэтиламинометил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (D), натриевой соли моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (J) и HCl соли (3-пиридинил)(1-пиперидинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты (Е), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.[0035] Figure 1b: Total amounts of 4,4-dioxide sodium salt [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazole-1- ilmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (tazobactam, F), HCl salt of 1-piperidin ethyl ester of 4,4-dioxide [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (tazobactam-PEE, A ), the sodium salt of 4,4-dioxide (25,5Р) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (sulbactam, G), HCl salts of N, N-diethylaminoethyl ether (25.5Р) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclic [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (sulbactam-DEE, B), (2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2 .0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid, H), HCI salt of 4-piperidin ethyl ether (2R, 5R, 2) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid-PEE, C), sodium salt of mono- (4-nitrophenyl) ether [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (I), HCl salt [(N-Benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (4-nitrophenyl) (N, N-diethylaminomethyl) ester (D), mono- (3-pyridine sodium salt of [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (J) -yl ester of ester of [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (E) salt of (3-pyridinyl) (1-piperidinyl) methyl ester (E), passing through an isolated tissue of human skin in Franz cells (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4.

[0036] Фигура 1 с: Суммарные количества 4-аминобензолсульфонамида (сульфаниламида, Е), HCl соли 4-(4-диметиламинобутирил)амидобензолсульфонамида (DMAB-сульфаниламида, А), 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты, 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазина, F), HCl соли N,N-диэтиламинопропилового эфира 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазина-DEPE, В), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацина, G), HCl соли бутилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацина-BE, С), 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовой кислоты, Н), HCl соли N,N-диэтиламиноэтилового эфира 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовой кислоты-DEE, D), проходящих через изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае наполнитель представлял собой фосфатный буфер (0,2 М), имеющий pH 7,4.[0036] Figure 1c: Total amounts of 4-aminobenzenesulfonamide (sulfanilamide, E), HCl salt of 4- (4-dimethylaminobutyryl) amidobenzenesulfonamide (DMAB-sulfanilamide, A), 6-oxo-3- (2- [4- (N -pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid, 6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4 -diencarboxylic acid (sulfasalazine, F), HCl salt of N, N-diethylaminopropyl ether 6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dinenecarboxylic acid (sulfasalazine-DEPE, B), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazi n-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid (ciprofloxacin, G), HCl salts of 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid butyl ether (ciprofloxacin -BE, C), 1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid, H), HCl salt of N, 1-ethyl-7- N, diethylaminoethyl ether methyl 4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid-DEE, D) passing through isolated human skin tissue in Franz cells (n = 5). In each case, the filler was a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I. Структуры пролекарств. обладающих высокой проникающей способностью (НРР). или композиций, обладающих высокой проникающей способностью (НРС).I. Structures of prodrugs. with high penetrating power (HPP). or compositions having high penetrating power (LDCs).

[0037] Согласно одному аспекту, изобретение относится к пролекарству, обладающему высокой проникающей способностью (НРР), или композиции, обладающей высокой проникающей способностью (НРС). Термин «пролекарство, обладающее высокой проникающей способностью», или «НРР», или «композиция, обладающая высокой проникающей способностью», или «НРС», в настоящей заявке относится к композиции, содержащей функциональный компонент, ковалентно связанный с транспортным компонентом через линкер.[0037] According to one aspect, the invention relates to a prodrug having high penetrating power (HPP), or a composition having high penetrating power (HPC). The term “prodrug having high penetration” or “HPP” or “composition having high penetration” or “LDC” as used herein refers to a composition containing a functional component covalently linked to a transport component via a linker.

[0038] Функциональный компонент НРР или НРС, который содержит фрагмент исходного лекарственного средства, имеет следующие свойства: 1) доставка исходного лекарственного средства или НРР/НРС биологическому субъекту и/или транспортировка исходного лекарственного средства через биологический барьер является/являются желаемыми, 2) НРР/НРС способна проникать или проходить через биологический барьер и 3) НРР/НРС способна расщепляться таким образом, чтобы фрагмент исходного лекарственного средства превратился в исходное лекарственное средство или метаболит исходного лекарственного средства.[0038] A functional component of the HPP or LDC that contains a fragment of the parent drug has the following properties: 1) the delivery of the parent drug or HPP / LDC to the biological subject and / or transporting the parent drug via the biological barrier is / are desirable; 2) the HPP / LDC is able to penetrate or pass through the biological barrier and 3) HPP / LDC is able to split so that a fragment of the original drug is converted to the original drug or a metabolite of the parent drug.

[0039] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального компонента может быть липофильным сам по себе или достигать липофильности путем превращения одного или более гидрофильного фрагмента функционального компонента в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального компонента получают путем превращения одной или более гидрофильных групп функционального компонента в липофильные группы посредством органического синтеза. Примеры гидрофильной группы включают, но не ограничиваются ими, карбокильные, гидроксильные, тиоловые, аминные, фосфат/фосфонатные, гуанидиновые и карбонильные группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп включают, но не ограничиваются ими, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды фосфаты и оксимы. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент липофилизируется посредством ацетилирования или ацилирования (алканоилирования). Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент липофилизируется посредством этерификации.[0039] According to specific embodiments of the invention, the functional component may be hydrophilic, lipophilic or amphiphilic (hydrophilic and lipophilic). The lipophilic fragment of the functional component may be lipophilic in itself or achieve lipophilicity by converting one or more hydrophilic fragment of the functional component into lipophilic fragments. For example, a lipophilic fragment of a functional component is obtained by converting one or more hydrophilic groups of the functional component into lipophilic groups by organic synthesis. Examples of the hydrophilic group include, but are not limited to, carboxylic, hydroxyl, thiol, amine, phosphate / phosphonate, guanidine and carbonyl groups. Lipophilic fragments obtained by modification of these hydrophilic groups include, but are not limited to, ethers, thioethers, esters, thioethers, carbonates, carbamates, amides phosphates and oximes. According to specific embodiments of the invention, the functional component is lipophilized by acetylation or acylation (alkanoylation). In particular embodiments, the functional component is lipophilized through esterification.

[0040] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, исходное лекарственное средство в НРР или НРС выбрано из группы, состоящей из противомикробного и родственного противомикробному соединения. Фрагмент противомикробного или родственного противомикробному соединения может быть дополнительно превращен в липофильный фрагмент, как описано выше.[0040] According to specific embodiments of the invention, the parent drug in the HPP or LDC is selected from the group consisting of an antimicrobial and related antimicrobial compound. A fragment of an antimicrobial or related antimicrobial compound may be further converted into a lipophilic fragment, as described above.

[0041] Противомикробные средства представляют собой вещества, которые убивают или подавляют рост микроорганизмов, таких как бактерии, грибы, или простейшие, наряду с разрушением или подавлением роста вирусов. Основные классы противомикробных средств включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния и противопаразитарные средства, с помощью которых лечат связанные с паразитами состояния.[0041] Antimicrobial agents are substances that kill or inhibit the growth of microorganisms, such as bacteria, fungi, or protozoa, along with the destruction or suppression of the growth of viruses. The main classes of antimicrobials include, for example, antibiotics that treat bacteria-related conditions, antiviral drugs that treat virus-related conditions, antifungal drugs that treat fungal-related conditions, and anti-parasitic drugs parasite-related conditions.

[0042] Родственное противомикробному соединение представляет собой соединение, включающее структуру противомикробного соединения, метаболит противомикробного соединения или агент, который может в результате метаболизма превращаться в противомикробное соединение или метаболит противомикробного соединения после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Родственное противомикробному соединение также включает соединение, которое является аналогом или миметиком противомикробного соединения или метаболита противомикробного соединения или агентом, который может в ходе метаболизма превращаться в аналог или миметик противомикробного соединения или метаболита противомикробного соединения после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров.An antimicrobial related compound is a compound comprising the structure of an antimicrobial compound, a metabolite of an antimicrobial compound, or an agent that, as a result of metabolism, can be converted to an antimicrobial compound or metabolite of an antimicrobial compound after passage of HPP or HPC through one or more biological barriers. An antimicrobial related compound also includes a compound that is an analog or mimetic of an antimicrobial compound or an antimicrobial compound metabolite or an agent that can, during metabolism, turn into an analog or mimetic of an antimicrobial compound or metabolite of an antimicrobial compound after passage of HPP or HPC through one or more biological barriers.

[0043] Примеры противомикробных соединений включают, например, антибиотики, с помощью которых лечат связанные с бактериями состояния, противовирусные средства, с помощью которых лечат связанные с вирусами состояния, противогрибковые средства, с помощью которых лечат связанные с грибами состояния, и антипротозойные средства, с помощью которых лечат связанные с простейшими состояния.[0043] Examples of antimicrobial compounds include, for example, antibiotics for treating bacterial conditions, antiviral agents for treating viral conditions, antifungal agents for treating fungal conditions, and antiprotozoal agents, with the help of which they treat the conditions associated with the simplest.

[0044] Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, бета-лактамные антибиотики, сульфонамиды и хинолоны. Бета-лактамные антибиотики хорошо известны в данной области техники и применяются по отношению к различным состояниям. В настоящей заявке, термин «бета-лактамные антибиотики» относятся к соединению, которое включает бета-лактамное ядро.[0044] Examples of antibiotics include, but are not limited to, beta-lactam antibiotics, sulfonamides, and quinolones. Beta-lactam antibiotics are well known in the art and are applied to various conditions. As used herein, the term “beta-lactam antibiotics” refers to a compound that includes a beta-lactam core.

[0045] Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамаз и их комбинации. Примеры производных пенициллина включают, но не ограничиваются ими, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин), карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин), уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин), мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин О (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, но не ограничиваются ими, фаропенем. Примеры монобактамов включают, но не ограничиваются ими, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, но не ограничиваются ими, биапенем, · дорипенем, · эртапенем, · имипенем, · меропенем · и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамаз включают, но не ограничиваются ими, тазобактам (натриевую соль 4,4-диоксида [2S-(2альфа,Збета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты), сульбактам (натриевую соль 4,4-диоксида (25,5Р)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты) и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль моно-(4-нитрофенил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, натриевую соль моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту и налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).[0045] Examples of beta-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include, but are not limited to, aminopenicillins (e.g., amoxicillin, ampicillin and epicillin), carboxypenicillins (e.g. carbenicillin, ticarcillin, and temocillin), ureidopenicillins (e.g., azlocillin, piperacillin, menecylcillin, menecylcillin, menecylcillin, meleclocin penicillin G (benzylpenicillin), penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin O (allyl mercaptomethylpenicillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin in, pivampitsillin, hetacillin, bekampitsillin, metampitsillin, talampitsillin, co-amoxiclav (amoxycillin plus clavulanic acid) and piperacillin. Examples of cephalosporins include, but are not limited to, cephalexin, cephalotin, cefazolin, cefaclor, cefuroxime, cefamandole, cefotetan, cefoxitin, ceforanide, ceftriaxone, cefotaxime, cefpodoxime proxetil, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimcefcefim, cefcefimfim Examples of penems include, but are not limited to, faropenem. Examples of monobactams include, but are not limited to, aztreons and tigemons. Examples of carbapenems include, but are not limited to, biapenem, · dorupenem, · ertapenem, · imipenem, · meropenem ·, and panipenem. Examples of beta-lactamase inhibitors include, but are not limited to, tazobactam (4,4-dioxide sodium salt [2S- (2alpha, Zbeta, 5alpha)] - 3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2, 3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid), sulbactam (sodium salt of 4,4-dioxide (25,5Р) -3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid) and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa -1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include, but are not limited to, the sodium salt of the mono (4-benzyloxycarbonylamino) methyl] phosphonic acid mono- (4-benzyloxycarbonylamino) methyl ester, the sodium salt of the mono (3-pyridinyl) ether [(N- benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid, sulfanilamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dinenecarboxylic acid ), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid and nalidixic acid (1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine -3-carbo oic acid).

[0046] Примеры сульфонамидов включают, но не ограничиваются ими, сульфаизодимидин, сульфаниламид, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфацетамид, сульфадоксин, ацетазоламид, буметанид, хлорталидон, клопамид, фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, метолазон, ксипамид, дихлорфенамид, дорзоламид, ацетазоламид, этоксзоламид, сультиам, зонисамид, мафенид, целеококсиб, дарунавир, пробенецид, сульфасалазин и суматриптан.[0046] Examples of sulfonamides include, but are not limited to, sulfaisodimidine, sulfanilamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxine, acetazolamide, clumeidamide amide dimethylamide dichlorophenamide, dorzolamide, acetazolamide, ethoxolamide, sultiam, zonisamide, mafenide, celeocoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazine and sumatriptan.

[0047] Примеры хинолонов включают, но не ограничиваются ими, циноксацин, флумекин, налидиксовую кислоту, оксолиновую кислоту, пиромидовую кислоту, пипедимовую кислоту, розоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, балофлоксацин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин, клинафлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, прулифлоксацин, гареноксацин, эцинофлоксацин, делафлоксацин и налидиксовую кислоту.[0047] Examples of quinolones include, but are not limited to, cinoxacin, flumekin, nalidixic acid, oxolinic acid, pyromidic acid, pipedimic acid, roxoxacin, ciprofloxacin, enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin, nofloxloxacin, roxloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, pexloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, roxloxacin, pexloxacin, gatifloxacin, grefafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tozufloxacin, clinafloxacin, gemifloxacin, sitafloxacin, trovafloxacin, prulifloxacin, garenoxacin, etsino acin, delafloxacin and nalidixic acid.

[0048] Примеры противовирусных средств включают, но не ограничиваются ими, рифампицин, занамивир и осельтамивир.[0048] Examples of antiviral agents include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir, and oseltamivir.

[0049] Примеры противогрибковых средств включают, но не ограничиваются ими, полиеновые противогрибковые средства (например, натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин В и кандицин), имидазольные противогрибковые средства (например, миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол и тиоконазол), триазольные противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол и терконазол), тиазольные противогрибковые средства (например, абафунгин), аллиламины (например, тербинафин, аморолфин, нафтифин и бутенафин), эхинокандины (например, анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин) и другие противогрибковые средства, такие как бензойная кислота, циклопирокс, толнафтат, ундециленовая кислота, флуцитозин, гризеофульвин и галопрогин.[0049] Examples of antifungal agents include, but are not limited to, polyene antifungal agents (eg, natamycin, rimocidin, philipine, nystatin, amphotericin B and candicin), imidazole antifungal agents (eg, miconazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, bifon , fenticonazole, isoconazole, oxyconazole, sertaconazole, sulfonazole and thioconazole), triazole antifungal agents (e.g. fluconazole, itraconazole, isavukonazole, ravukonazole, posaconazole, voriconazole and terconazole), thiazole antifungal agents (e.g., abafungin), allylamines (e.g., terbinafine, amorolfine, naphthyne and butenafine), echinocandins (e.g., anidulafungin, caspofungin and micafungin) and other antifungal agents, such as benzoic acid, cyclopirox, tolfinftin, griseofulvin and haloprogin.

[0050] Примеры антипротозойных средств включают, но не ограничиваются ими, элорнитин, фуразолидон, меларсопрол, метронидазол, орнидазол, сульфат паромомицина, пентамидин, пириметамин и тинидазол.[0050] Examples of antiprotozoal agents include, but are not limited to, elornithine, furazolidone, melarsoprol, metronidazole, ornidazole, paromomycin sulfate, pentamidine, pyrimethamine and tinidazole.

[0051] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения включает фрагмент, имеющий структуру согласно Структуре F-1:[0051] According to specific embodiments of the invention, the functional component of the HPP antimicrobial or related antimicrobial compound includes a fragment having a structure according to Structure F-1:

Figure 00000001
Figure 00000001

включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts.

[0052] Если иное не указано в настоящей заявке, Y выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NHCHO, NHC(=O)R6, ОС(=O)СН3, OC(=O)R6, ОСН3, OC2H5, OR6, СН3, C2H5, R6, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl и замещенного и незамещенного алкилоксила;[0052] Unless otherwise indicated in this application, Y is selected from the group consisting of H, OH, NHCHO, NHC (= O) R 6 , OC (= O) CH 3 , OC (= O) R 6 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , OC 3 F 7 , F, Br, I, Cl and substituted and unsubstituted alkyloxyl;

Figure 00000002
выбран из группы, состоящей из Структуры NS-1, Структуры NS-2, Структуры NS-3, Структуры NS-4 и Структуры NS-5:
Figure 00000002
selected from the group consisting of Structure NS-1, Structure NS-2, Structure NS-3, Structure NS-4 and Structure NS-5:

Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
;
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
;

X1 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН3, OC2H5, OR6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2OC(=O)СН3, CH2OC(=O)R6, ОС(=O)СН3, ОС(=O)R6, СН2ОСН3, СН3, C2H5, R6, Cl, F, Br, I, НС=СНСН3, НС=СН2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n-NHR7, Структуры X1-1, Структуры X1-2, Структуры X1-3, Структуры X1-4, Структуры X1-5, Структуры X1-6, Структуры X1-7, Структуры X1-8, Структуры X1-9, Структуры X1-10, Структуры X1-11, Структуры X1-12, Структуры X1-13, Структуры X1-14, Структуры X1-15, Структуры X1-16, Структуры X1-17, Структуры X1-18, Структуры X1-19, Структуры X1-20, Структуры X1-21, Структуры X1-22, Структуры X1-23, Структуры X1-24, Структуры X1-25, Структуры X1-26, Структуры X1-27, Структуры X1-28, Структуры X1-29, Структуры X1-30, Структуры X1-31, Структуры X1-32, Структуры X1-33, Структуры X1-34, Структуры X1-35, Структуры X1-36, Структуры X1-37, Структуры X1-38, Структуры X1-39, Структуры X1-40, Структуры X1-41, Структуры X1-42, Структуры X1-43, Структуры X1-44, Структуры X1-45, Структуры X1-46, Структуры X1-47, Структуры X1-48, Структуры X1-49, Структуры X1-50, Структуры X1-51, Структуры X1-52, Структуры X1-53, Структуры X1-54, Структуры X1-55, Структуры X1-56, Структуры X1-57, Структуры X1-58, Структуры X1-59, Структуры X1-60, Структуры X1-61, Структуры X1-62, Структуры X1-63, Структуры X1-64, Структуры X1-65, Структуры X1-66, Структуры X1-67, Структуры X1-68, Структуры X1-69, Структуры X1-70, Структуры X1-71, Структуры X1-72, Структуры X1-73, Структуры X17-4, Структуры X1-75, Структуры X1-76, Структуры X1-77, Структуры X1-78, Структуры X1-79, Структуры X1-80, Структуры X1-81 и Структуры X1-82:X 1 is selected from the group consisting of H, OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) CH 3 , CH 2 OC (= O) R 6 , OS (= O) CH 3 , OS (= O) R 6 , CH 2 OCH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , Cl, F, Br, I , HC = CHCH 3 , HC = CH 2 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OR 6 , S (CH 2 ) n -NHR 7 , Structures X 1 -1, Structures X 1 -2, Structures X 1 -3, Structures X 1 -4, Structures X 1 -5, Structures X 1 -6, Structures X 1 -7, Structures X 1 -8, Structures X 1 -9, Structures X 1 -10, Structures X 1 -11, Structures X 1 -12, Structures X 1 -13, Structures X 1 -14, Structures X 1 -15, Structures X 1 -16, Structures X 1 -17, Structures X 1 -18, Structures X 1 -19, Structures X 1 -20 , Structures X 1 -21, Structures X 1 -22, Structures X 1 -23, Structures X 1 -24, Page Uktury X 1 -25, Structures X 1 -26, Structures X 1 -27, Structures X 1 -28, Structures X 1 -29, Structures X 1 -30, Structures X 1 -31, Structures X 1 -32, Structures X 1 -33, Structures X 1 -34, Structures X 1 -35, Structures X 1 -36, Structures X 1 -37, Structures X 1 -38, Structures X 1 -39, Structures X 1 -40, Structures X 1 - 41, Structures X 1 -42, Structures X 1 -43, Structures X 1 -44, Structures X 1 -45, Structures X 1 -46, Structures X 1 -47, Structures X 1 -48, Structures X 1 -49, Structures X 1 -50, Structures X 1 -51, Structures X 1 -52, Structures X 1 -53, Structures X 1 -54, Structures X 1 -55, Structures X 1 -56, Structures X 1 -57, Structures X 1 -58, 1 -59 X structures structures X 1 -60 , Structures X 1 -61, Structures X 1 -62, Structures X 1 -63, Structures X 1 -64, Structures X 1 -65, Structures X 1 -66, Structures X 1 -67, Structures X 1 -68, Structures X 1 -69, Structures X 1 -70, Structures X 1 -71, Structures X 1 -72, Structures X 1 -73, Structures X 17 -4, Structures X 1 -75, Structures X 1 -76, Structures X 1 -77, Structures X 1 -78, Structures X 1 -79, Structures X 1 -80, Structures X 1 -81 and Structures X 1 -82:

Figure 00000008
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000012

Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000021
Figure 00000022
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000023
,

Figure 00000024
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000029
Figure 00000030
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000031
,

Figure 00000032
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000039

Figure 00000040
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000047

Figure 00000048
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000056

Figure 00000057
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000068

Figure 00000069
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000077

Figure 00000078
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000089

Структура X1-81, Структура X1-82, Rs - совместно с Y представляет собой R6OCH2C(R5)=, или сам по себе Rs - выбран из группы, состоящей из R6OOCCH(NHR7)(СН2)nC(=O)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-, CF3SCH2C(=O)NH-, CF3CH2C(=O)NH-, CHF2SCH2C(=O)NH-, CH2FSCH2C(=O)NH-, NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-, R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-, CNCH2SCH2C(=O)NH-, СН3(СН2)nC(=O)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=O)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-, СН3СН(ОН)-, СН3СН(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (СН3)2СН-, СН3СН2-, СН3(СН2)nCH=СН(СН2)mC(=O)NH-, Структуры Rs-1, Структуры Rs-2, Структуры Rs-3, Структуры Rs-4, Структуры Rs-5, Структуры Rs-6, Структуры Rs-7, Структуры Rs-8, Структуры Rs-9, Структуры Rs-10, Структуры Rs-11, Структуры Rs-12, Структуры Rs-13, Структуры Rs-14, Структуры Rs-15, Структуры Rs-16, Структуры Rs-17, Структуры Rs-18, Структуры Rs-19, Структуры Rs-20, Структуры Rs-21, Структуры Rs-22, Структуры Rs-23, Структуры Rs-24, Структуры Rs-25, Структуры Rs-26, Структуры Rs-27, Структуры Rs-28, Структуры Rs-29, Структуры Rs-30, Структуры Rs-31, Структуры Rs-32, Структуры Rs-33, Структуры Rs-34, Структуры Rs-35, Структуры Rs-36, Структуры Rs-37, Структуры Rs-38, Структуры Rs-39, Структуры Rs-40, Структуры Rs-41, Структуры Rs-42, Структуры Rs-43, Структуры Rs-44, Структуры Rs-45 и Структуры Rs-46:Structure X 1 -81, Structure X 1 -82, R s - together with Y represents R 6 OCH 2 C (R 5 ) =, or R s itself - is selected from the group consisting of R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n C (= O) NH-, R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n SC (= O) NH-, CF 3 SCH 2 C (= O) NH-, CF 3 CH 2 C (= O) NH-, CHF 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 2 FSCH 2 C (= O) NH-, NH 2 C (= O) CHFS-CH 2 C (= O) NH- , R 7 NHCH (C (= O) OW) CH 2 SCH 2 C (= O) NH-, R 7 NHCH (L 1 -L 4 -L 2 -W) CH 2 SCH 2 C (= O) NH- , CNCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 3 (CH 2 ) n C (= O) NH-, R 7 N = CHNR 7 CH 2 CH 2 S-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O) -, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O) CH 2 , CH 3 C (Cl) = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, (CH 3 ) 2 C ( OR 6 ) -, CNCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 CH 2 S-, R 7 HN = CH (NR 7 ) CH 2 CH 2 S-, CH 2 = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 3 CH (OH) -, CH 3 CH (OR 8 ) -, CH 3 CH (Y 1 ) -, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 CH 2 -, CH 3 (CH 2 ) n CH = CH (CH 2 ) m C (= O) NH-, Structures Rs-1, Structures Rs-2, Structures R s-3, Structures Rs-4, Structures Rs-5, Structures Rs-6, Structures Rs-7, Structures Rs-8, Structures Rs-9, Structures Rs-10, Structures Rs-11, Structures Rs-12, Structures Rs-13, Structures Rs-14, Structures Rs-15, Structures Rs-16, Structures Rs-17, Structures Rs-18, Structures Rs-19, Structures Rs-20, Structures Rs-21, Structures Rs-22, Structures Rs-23, Structures Rs-24, Structures Rs-25, Structures Rs-26, Structures Rs-27, Structures Rs-28, Structures Rs-29, Structures Rs-30, Structures Rs-31, Structures Rs-32, Structures Rs-33, Structures Rs-34, Structures Rs-35, Structures Rs-36, Structures Rs-37, Structures Rs-38, Structures Rs-39, Structures Rs-40, Structures Rs-41, Structures ry Rs-42, Rs-43 Structures Structures Rs-44, Rs-45 Structures and Structures Rs-46:

Figure 00000090
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
Figure 00000091
Figure 00000092
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
Figure 00000093

Figure 00000094
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000101

Figure 00000102
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000109

Figure 00000110
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000117

Figure 00000118
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000125

Figure 00000126
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000131

Figure 00000132
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000135

W выбран из группы, состоящей из Н, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилокси, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, способной к протонированию группы амина, фармацевтически приемлемых замещенных и незамещенных групп первичного амина, Структуры Wa, Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17 и Структуры W-18:W is selected from the group consisting of H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, method protonation of the amine group, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, Structures Wa, Structures W-1, Structures W-2, Structures W-3, Structures W-4, Stru Structures W-5, Structures W-6, Structures W-7, Structures W-8, Structures W-9, Structures W-10, Structures W-11, Structures W-12, Structures W-13, Structures W-14, Structures W-15, Structures W-16, Structures W-17 and Structures W-18:

Figure 00000136
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000139

Figure 00000140
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000154

Z выбран из группы, состоящей из СН2, S, SO, SO2, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CHR6, R6, -C(=O). и О;Z is selected from the group consisting of CH 2 , S, SO, SO 2 , NH, NR 6 , CHCH 3 , CHCH 2 CH 3 , CHR 6 , R 6 , -C (= O). and about;

AA представляет собой любую аминокислоту;AA is any amino acid;

каждый из m и n независимо выбран из группы 0 и целого числа, например, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,…;each of m and n is independently selected from group 0 and an integer, for example, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ...;

НА выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы и фармацевтически приемлемой кислоты, например, гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, азотной кислоты, серной кислоты, дисерной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты, фосфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пантотеновой кислоты, дивинной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гентизиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, сахарной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, глутаминовой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и памовой кислоты;HA is selected from the group consisting of a missing group and a pharmaceutically acceptable acid, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitric acid, sulfuric acid, disyric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isonicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid acid, citric acid, tartaric acid, pantothenic acid, divinic acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuron hydrochloric acid, sugar acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and pamic acid;

R выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, СН2С(=O)OR6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила, где любая группа CH2 в R может быть дополнительно заменена на О, S, P, NR6 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;R is selected from the group consisting of the absent group, H, CH 2 C (= O) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halide, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl, where any CH 2 group in R can be further replaced by O, S, P, NR 6 or any other pharmaceutically acceptable groups;

R1-R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, остатков замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;R 1 -R 3 are independently selected from the group consisting of H, substituted and unsubstituted alkyl residues, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;

R5 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C(=O)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(СН3)2, CH2CH2N(СН2СН3)2, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкилкарбонила, замещенного и незамещенного алкиламино, -C(=0)-W, L1-L4-L2-W и W;R 5 and R 35 are independently selected from the group consisting of H, C (= O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkyl substituted and unsubstituted alkylamino, -C (= 0) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W and W;

R6, R36 и R46 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-оксо-1-имидазолидинила, фенила, 5-инданила, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила, 4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ила, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного циклоалкилоксила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W и W;R 6 , R 36 and R 46 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= O) R 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5 -indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl , substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxy, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, -C (= O) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W and W;

R7 и R37 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)СН2СН(NHR8)С(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, С(=O)СН3, С(=O)R6, PO(OR5)OR6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкилкарбонила, замещенного и незамещенного алкиламино, L1-L4-L2-W и C-(=O)-W;R 7 and R 37 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (= O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= O), R 5 N = C (NHR6) NHC (= O) -, C (= O) CH 3 , C (= O) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl , substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1 -L 4 -L 2 -W and C - (= O) -W ;

R8 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, СН3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF2, CH2F CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, С3Н7, С4Н9, C5H11, R6, C(=O)R6,C(=0)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, С(CH3)2С(=O)OR6, СН(СН3)С(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W, L1-L4-L2-W, W, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида и замещенного и незамещенного алкилкарбонила;R 8 and R 38 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br , CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 2 , CH 2 F CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O ) NH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , C 5 H 11 , R 6 , C (= O) R 6 , C (= 0) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (= O) OR 6 , CH 2 C (= O) OR 6 , C (= O) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and non-substituted further perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halide and substituted and unsubstituted alkylcarbonyl;

R11-R16 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)ORn, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила и замещенного и незамещенного гетероарила;R 11 -R 16 are independently selected from the group consisting of the missing group, H, CH 2 C (= O) OR n , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halide, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;

Х2 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, С(=O), C(=S), CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C7R7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, СН3, C2H5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(СН3)2, CH2(CH2)nSO3R5, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкил, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино и замещенного и незамещенного алкилоксила;X 2 is selected from the group consisting of the missing group, H, C (= O), C (= S), CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 7 R 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O ) NH 2 , CH 2 C (= O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;

Х3 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, N3, SO3W, F, Cl, Br, ОН, ОСН3, OR6, СН3, R6, C(=O), C(=S), C(=O)OW, OW, L1-L4-L2-W и I;X 3 is selected from the group consisting of the missing group, H, N3, SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= O), C (= S) , C (= O) OW, OW, L 1 -L 4 -L 2 -W and I;

X4 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, N, СН и CY1;X 4 is selected from the group consisting of the missing group, N, CH, and CY 1 ;

X5 и Х35 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), C(=S), OC(=O), CH2, СН, S, О и NR5;X 5 and X 35 are independently selected from the group consisting of the missing group, C (= O), C (= S), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 ;

Y1, Y31, Y2, Y32, Y3 и Y4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, OW, OC(=O)W, L1-L4-L2-W, ОС(=O)СН3, CH3, C2H5, С3Н7, С4Н9, R6, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, ОСН3, ОС2Н5, OR6, CH3SO2, R6SO2, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C(=O)R5, SO2NR5R8, C(=O)R8, SRs, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, замещенного и незамещенного алкилгалогенида и замещенного и незамещенного алкилкарбонила;Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 and Y 4 are independently selected from the group consisting of H, OH, OW, OC (= O) W, L 1 -L 4 -L 2 -W, OS ( = O) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , R 6 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O) OR 8 , OCH 3 , OS 2 H 5 , OR 6 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (= O) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (= O) NH 2 , F, Br, I, Cl, CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L 4 -L 2 -W, NR 8 C (= O) R 5 , SO 2 NR 5 R 8, C (= O) R 8, SRs, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxy, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and ezameschennogo alkyl halide and substituted and unsubstituted alkylcarbonyl;

L1 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-СН(L3)-O и -S-СН(L3)-O-;L 1 is selected from the group consisting of the missing group, O, S, -OL 3 -, -SL 3 -, -N (L 3 ) -, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 ) -, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O and -S-CH (L 3 ) -O-;

1-2 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, О, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-СН(L3)-O, -S-СН(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- и L3;1-2 is selected from the group consisting of the missing group, O, S, -OL 3 -, -SL 3 -, -N (L 3 ) -, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 ) -, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O, -S-CH (L 3 ) -O-, -OL 3 -, -NL 3 -, -SL 3 -, -N (L 3 ) -L 5 - and L 3 ;

L4 выбран из группы, состоящей из С=O, C=S,

Figure 00000155
,
Figure 00000156
и
Figure 00000157
;L 4 is selected from the group consisting of C = O, C = S,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
and
Figure 00000157
;

каждый из L1, L2 и L4, L3 и L5 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2C(=O)OL6, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, P, NL3 или любые другие фармацевтически приемлемые группы;each of L 1 , L 2 and L 4 , L 3 and L 5 are independently selected from the group consisting of the missing group, H, CH 2 C (= O) OL 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halide, where any carbon atom a hydrogen atom may be optionally independently replaced by O, S, P, NL 3, or any other pharmaceutically acceptable groups;

L6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, Р(O)OL6, СН=СН, С=С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы;L 6 is independently selected from the group consisting of H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl , substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halide, where any carbon atom or hydrogen atom can be optionally pendently replaced by O, S, N, P (O) OL 6, CH = CH, C = C, CHL 6, CL 6, L 7, aryl, heteroaryl or cyclic group;

1-7 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила и замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, где любой атом углерода или атом водорода может быть дополнительно независимо заменен на О, S, N, Р(O)OL6, СН=СН, С≡С, CHL6, CL6L7, арил, гетероарил или циклические группы; и1-7 independently selected from the group consisting of H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halide, where any carbon atom or hydrogen atom may additionally be pendently replaced by O, S, N, P (O) OL 6, CH = CH, S≡S, CHL 6, CL 6, L 7, aryl, heteroaryl or cyclic group; and

любые CH2 группы могут быть заменены на О, S, или NH.any CH 2 groups can be replaced with O, S, or NH.

[0053] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения включает фрагмент, имеющий структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры FP-1, Структуры FP-2, Структуры FP-3, Структуры FP-4, Структуры FP-5, Структуры FP-6, Структуры FP-7, Структуры FP-8, Структуры FP-9, Структуры FP-10, Структуры FP-11, Структуры FP-12, Структуры FP-13, Структуры FP-14, Структуры FP-15, Структуры FP-16, Структуры FP-17, Структуры FP-18, Структуры FP-19, Структуры FP-20, Структуры FP-21, Структуры FP-22, Структуры FP-23, Структуры FP-24, Структуры FP-25, Структуры FP-26, Структуры FP-27, Структуры FP-28, Структуры FP-29, Структуры FP-30, Структуры FP-31, Структуры FP-32, Структуры FP-33, Структуры FP-34, Структуры FP-35, Структуры FP-36, Структуры FP-37, Структуры FP-38, Структуры FP-39, Структуры FP-40, Структуры FP-41, Структуры FP-42, Структуры FP-43, Структуры FP-44, Структуры FP-45, Структуры FP-46, Структуры FP-47, Структуры FP-48, Структуры FP-49, Структуры FP-50, Структуры FP-51, Структуры FP-52, Структуры FP-53, Структуры FP-54, Структуры FP-55, Структуры FP-56, Структуры FP-57, Структуры FP-58, Структуры FP-59, Структуры FP-60, Структуры FP-61, Структуры FP-62, Структуры FP-63, Структуры FP-64, Структуры FP-65, Структуры FP-66, Структуры FP-67, Структуры FP-68, Структуры FP-69, Структуры FP-70, Структуры FP-71, Структуры FP-72, Структуры FP-73, Структуры FP-74, Структуры FP-75, Структуры FP-76, Структуры FP-77, Структуры FP-78, Структуры FP-79, Структуры FP-80, Структуры FP-81, Структуры FP-82, Структуры FP-83, Структуры FP-84, Структуры FP-85, Структуры FP-86, Структуры FI-1, Структуры FI-2, Структуры FI-3, Структуры FI-4, Структуры FI-5, Структуры FI-6, Структуры FI-7, Структуры FI-8, Структуры FI-9, Структуры FI-10, Структуры FI-11, Структуры FI-12, Структуры FI-13, Структуры FI-14, Структуры FI-15, Структуры FI-16, Структуры FI-17, Структуры FI-18, Структуры FI-19, Структуры FI-20, Структуры FI-21, Структуры FI-22, Структуры FI-23, Структуры FI-24, Структуры FI-25, Структуры FI-26, Структуры FI-27, Структуры FI-28, Структуры FI-29, Структуры FI-30, Структуры FI-31, Структуры FI-32, Структуры FI-33, Структуры FS-1, Структуры FS-2, Структуры FS-3, Структуры FS-4, Структуры FS-5, Структуры FS-6, Структуры FS-7, Структуры FS-8, Структуры FS-9, Структуры FS-10, Структуры FS-11, Структуры FS-12, Структуры FS-13, Структуры FS-14, Структуры FS-15, Структуры FS-16, Структуры FS-17, Структуры FS-18, Структуры FS-19, Структуры FS-20, Структуры FT-1, Структуры FT-2, Структуры FT-3, Структуры FT-4, Структуры FT-5, Структуры FT-6, Структуры FT-7, Структуры FT-8, Структуры FT-9, Структуры FT-10, Структуры FT-11, Структуры FT-12, Структуры FT-13, Структуры FT-14, Структуры FT-15 и Структуры FT-16:[0053] According to specific embodiments of the invention, the functional component of the HPP or LDC antimicrobial or antimicrobial-related compound includes a fragment having a structure selected from the group consisting of Structure FP-1, Structure FP-2, Structure FP-3, Structure FP-4 , Structures FP-5, Structures FP-6, Structures FP-7, Structures FP-8, Structures FP-9, Structures FP-10, Structures FP-11, Structures FP-12, Structures FP-13, Structures FP-14 , Structures FP-15, Structures FP-16, Structures FP-17, Structures FP-18, Structures FP-19, Structures FP-20, Structures FP-21, Structures FP-22, St Structures FP-23, Structures FP-24, Structures FP-25, Structures FP-26, Structures FP-27, Structures FP-28, Structures FP-29, Structures FP-30, Structures FP-31, Structures FP-32, Structures FP-33, Structures FP-34, Structures FP-35, Structures FP-36, Structures FP-37, Structures FP-38, Structures FP-39, Structures FP-40, Structures FP-41, Structures FP-42, Structures FP-43, Structures FP-44, Structures FP-45, Structures FP-46, Structures FP-47, Structures FP-48, Structures FP-49, Structures FP-50, Structures FP-51, Structures FP-52, Structures FP-53, Structures FP-54, Structures FP-55, Structures FP-56, Structures FP-57, Structures FP-58, Structures FP-59, Structures FP-60, Structures s FP-61, Structures FP-62, Structures FP-63, Structures FP-64, Structures FP-65, Structures FP-66, Structures FP-67, Structures FP-68, Structures FP-69, Structures FP-70, Structures FP-71, Structures FP-72, Structures FP-73, Structures FP-74, Structures FP-75, Structures FP-76, Structures FP-77, Structures FP-78, Structures FP-79, Structures FP-80, Structures FP-81, Structures FP-82, Structures FP-83, Structures FP-84, Structures FP-85, Structures FP-86, Structures FI-1, Structures FI-2, Structures FI-3, Structures FI-4, Structures FI-5, Structures FI-6, Structures FI-7, Structures FI-8, Structures FI-9, Structures FI-10, Structures FI-11, Structures FI-12, Structures FI-13, Structures URA FI-14, Structures FI-15, Structures FI-16, Structures FI-17, Structures FI-18, Structures FI-19, Structures FI-20, Structures FI-21, Structures FI-22, Structures FI-23, Structures FI-24, Structures FI-25, Structures FI-26, Structures FI-27, Structures FI-28, Structures FI-29, Structures FI-30, Structures FI-31, Structures FI-32, Structures FI-33, Structures FS-1, Structures FS-2, Structures FS-3, Structures FS-4, Structures FS-5, Structures FS-6, Structures FS-7, Structures FS-8, Structures FS-9, Structures FS-10, Structures FS-11, Structures FS-12, Structures FS-13, Structures FS-14, Structures FS-15, Structures FS-16, Structures FS-17, Structures FS-18, Structures FS-19, Page uktury FS-20, Structures FT-1, Structures FT-2, Structures FT-3, Structures FT-4, Structures FT-5, Structures FT-6, Structures FT-7, Structures FT-8, Structures FT-9, FT-10 Structures, FT-11 Structures, FT-12 Structures, FT-13 Structures, FT-14 Structures, FT-15 Structures and FT-16 Structures:

Figure 00000158
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000165

Figure 00000166
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000173

Figure 00000174
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000181

Figure 00000182
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000191

Figure 00000192
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000201

Figure 00000202
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000211

Figure 00000212
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000219

Figure 00000220
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000227

Figure 00000228
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000237

Figure 00000238
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000248

Figure 00000249
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000258

Figure 00000259
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000270

Figure 00000271
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000282

Figure 00000283
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000292

Figure 00000293
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000302

Figure 00000303
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000309

Figure 00000310
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000312

включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где:including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, where:

n, R5, R7, X5, X35, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3 и Y4 такие, как определено выше;n, R 5 , R 7 , X 5 , X 35 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3, and Y 4 , as defined above;

L31 определен так же, как L1 выше, L32 определены так же как L2 выше, L34 определены так же как 1-4 выше, согласно конкретным вариантам реализации изобретения, -L1-L4-L32- и -L31-L34-L32- независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -Х-, -O-Х-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -n-X5-, -S-X5-, -О-X7-, -O-С(=O)-, -NH-С(=O)-, -С(=O)-, -С(=O)-O-, -C(=O)-N- и С(=O)-Х-;L 31 is defined in the same way as L 1 above, L 32 is defined as L 2 above, L 34 is defined as 1-4 above, according to particular embodiments of the invention, -L 1 -L 4 -L 32 - and - L 31 -L 34 -L 32 - independently selected from the group consisting of -O-, -X-, -O-X-, -NX-, -SX-, -X 5 -, -OX 5 -, -nX 5 -, -SX 5 -, -O-X 7 -, -O-С (= O) -, -NH-С (= O) -, -С (= O) -, -С (= O) - O-, -C (= O) -N- and C (= O) -X-;

X выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), ОС(=O), CH2, СН, S, NH, NR6 и О;X is selected from the group consisting of the missing group, C (= O), OC (= O), CH 2 , CH, S, NH, NR 6 and O;

X6, X36 и X46 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), C(=S), OC(=0), CH2, СН, S, О и NR5; иX 6 , X 36 and X 46 are independently selected from the group consisting of the missing group, C (= O), C (= S), OC (= 0), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 ; and

Х7 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), C(=S), OC(=O), CH2, СН, S, О и NR5.X 7 is selected from the group consisting of the missing group, C (= O), C (= S), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 .

[0054] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент НРР противомикробного и родственного противомикробному соединения включает фрагмент, имеющий структуру согласно Структуре F-1, Структуре FP-1, Структуре FP-2, Структуре FP-3, Структуре FP-4, Структуре FP-5, Структуре FP-6, Структуре FP-7, Структуре FP-8, Структуре FP-9, Структуре FP-10, Структуре FP-11, Структуре FP-12, Структуре FP-13, Структуре FP-14, Структуре FP-15, Структуре FP-16, Структуре FP-17, Структуре FP-18, Структуре FP-19, Структуре FP-20, Структуре FP-21, Структуре FP-22, Структуре FP-23, Структуре FP-24, Структуре FP-25, Структуре FP-26, Структуре FP-27, Структуре FP-28, Структуре FP-29, Структуре FP-30, Структуре FP-31, Структуре FP-32, Структуре FP-33, Структуре FP-34, Структуре FP-35, Структуре FP-36, Структуре FP-37, Структуре FP-38, Структуре FP-39, Структуре FP-40, Структуре FP-41, Структуре FP-42, Структуре FP-43, Структуре FP-44, Структуре FP-45, Структуре FP-46, Структуре FP-47, Структуре FP-48, Структуре FP-49, Структуре FP-50, Структуре FP-51, Структуре FP-52, Структуре FP-53, Структуре FP-54, Структуре FP-55, Структуре FP-56, Структуре FP-57, Структуре FP-58, Структуре FP-59, Структуре FP-60, Структуре FP-61, Структуре FP-62, Структуре FP-63, Структуре FP-64, Структуре FP-65, Структуре FP-66, Структуре FP-67, Структуре FP-68, Структуре FP-69, Структуре FP-70, Структуре FP-71, Структуре FP-72, Структуре FP-73, Структуре FP-74, Структуре FP-75, Структуре FP-76, Структуре FP-77, Структуре FP-78, Структуре FP-79, Структуре FP-80, Структуре FP-81, Структуре FP-82, Структуре FP-83, Структуре FP-84, Структуре FP-85, Структуре FP-86, Структуре FI-1, Структуре FI-2, Структуре FI-3, Структуре FI-4, Структуре FI-5, Структуре FI-6, Структуре FI-7, Структуре FI-8, Структуре FI-9, Структуре FI-10, Структуре FI-11, Структуре FI-12, Структуре FI-13, Структуре FI-14, Структуре FI-15, Структуре FI-16, Структуре FI-17, Структуре FI-18, Структуре FI-19, Структуре FI-20, Структуре FI-21, Структуре FI-22, Структуре FI-23, Структуре FI-24, Структуре FI-25, Структуре FI-26, Структуре FI-27, Структуре FI-28, Структуре FI-29, Структуре FI-30, Структуре FI-31, Структуре FI-32, Структуре FI-33, Структуре FS-1, Структуре FS-2, Структуре FS-3, Структуре FS-4, Структуре FS-5, Структуре FS-6, Структуре FS-7, Структуре FS-8, Структуре FS-9, Структуре FS-10, Структуре FS-11, Структуре FS-12, Структуре FS-13, Структуре FS-14, Структуре FS-15, Структуре FS-16, Структуре FS-17, Структуре FS-18, Структуре FS-19, Структуре FS-20, Структуре FT-1, Структуре FT-2, Структуре FT-3, Структуре FT-4, Структуре FT-5, Структуре FT-6, Структуре FT-7, Структуре FT-8, Структуре FT-9, Структуре FT-10, Структуре FT-11, Структуре FT-12, Структуре FT-13, Структуре FT-14, Структуре FT-15 и Структуре FT-16, как определено выше, включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где:[0054] According to specific embodiments of the invention, the functional component of the HPP antimicrobial and related antimicrobial compounds includes a fragment having a structure according to Structure F-1, Structure FP-1, Structure FP-2, Structure FP-3, Structure FP-4, Structure FP -5, Structure FP-6, Structure FP-7, Structure FP-8, Structure FP-9, Structure FP-10, Structure FP-11, Structure FP-12, Structure FP-13, Structure FP-14, Structure FP -15, Structure FP-16, Structure FP-17, Structure FP-18, Structure FP-19, Structure FP-20, Structure FP-21, Structure FP-22, Structure FP-23, Structure FP-24, Structure FP-25, Structure FP-26, Structure FP-27, Structure FP-28, Structure FP-29, Structure FP-30, Structure FP-31, Structure FP-32, Structure FP-33, Structure FP-34, Structure FP-35, Structure FP-36, Structure FP-37, Structure FP-38, Structure FP-39, Structure FP-40, Structure FP-41, Structure FP-42, Structure FP-43, Structure FP-44, Structure FP-45, Structure FP-46, Structure FP-47, Structure FP-48, Structure FP-49, Structure FP-50, Structure FP-51, Structure FP-52, Structure FP-53, Structure FP-54, Structure FP-55, Structure FP-56, Structure FP-57, Structure FP-58, Structure FP-59, Structure FP-60, Structure FP-61, Structure FP-62, St nomenclature FP-63, Structure FP-64, Structure FP-65, Structure FP-66, Structure FP-67, Structure FP-68, Structure FP-69, Structure FP-70, Structure FP-71, Structure FP-72, Structure FP-73, Structure FP-74, Structure FP-75, Structure FP-76, Structure FP-77, Structure FP-78, Structure FP-79, Structure FP-80, Structure FP-81, Structure FP-82, Structure FP-83, Structure FP-84, Structure FP-85, Structure FP-86, Structure FI-1, Structure FI-2, Structure FI-3, Structure FI-4, Structure FI-5, Structure FI-6, Structure FI-7, Structure FI-8, Structure FI-9, Structure FI-10, Structure FI-11, Structure FI-12, Structure FI-13, Structure FI-14, Structure FI-15, Structure FI-16, Structure FI-17, Structure FI-18, Structure FI-19, Structure FI-20, Structure FI-21, Structure FI-22, Structure FI-23, Structure FI-24, Structure FI-25, Structure FI-26, Structure FI-27, Structure FI-28, Structure FI-29, Structure FI-30, Structure FI-31, Structure FI-32, Structure FI-33, Structure FS-1, Structure FS-2, Structure FS-3, Structure FS-4, Structure FS-5, Structure FS-6, Structure FS-7, Structure FS-8, Structure FS-9, Structure FS-10, Structure FS-11, Structure FS-12, Structure FS-13, Structure FS-14, Structure FS-15, Structure FS-16, Structure FS-17, Structure FS-18, Structure FS-19, Structure FS-20, Structure F T-1, Structure FT-2, Structure FT-3, Structure FT-4, Structure FT-5, Structure FT-6, Structure FT-7, Structure FT-8, Structure FT-9, Structure FT-10, Structure FT-11, Structure FT-12, Structure FT-13, Structure FT-14, Structure FT-15 and Structure FT-16, as defined above, including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, where:

m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,…;m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ...;

n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,…;n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ...;

R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C20алкил,C1-C20алкилоксила, C1-C20алкенила, C1-C20алкинила, арила и гетероарила;R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl and heteroaryl;

R2 выбран из группы, состоящей из Н, остатков C1-C20алкила, C1-C20алкилокси, C1-C20алкенила, C1-C20алкинила, арила и гетероарила;R 2 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl residues, C 1 -C 20 alkyloxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl and heteroaryl;

R3 выбран из группы, состоящей из Н, остатков C1-C20алкила, C1-C20алкилокси, С1-C20алкенила, C1-C20алкинила, арила и гетероарила;R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl residues, C 1 -C 20 alkyloxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl and heteroaryl;

r5 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -C(=O)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6, Cl, F, Br, I, C1-C20алкила, C1-C20циклоалкила, C1-C20алкилоксила, C1-C20циклоалкилоксила, C1-C20алкенила, C1-C20циклоалкенила, C1-C20циклоалкинила, C1-C20алкинила, арила, гетероарила, C(=O)-W и W;r 5 and R 35 are independently selected from the group consisting of H, —C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , Cl, F, Br, I, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 cycloalkyloxyl, C 1 - C 20 alkenyl, C 1 -C 20 cycloalkenyl, C 1 -C 20 cycloalkynyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (= O) -W and W;

R6, R36 и R46 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-оксо-1-имидазолидинила, фенила, 5-инданила, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ила, 4-гидрокси-1,5-нафтиридин-3-ила, C1-C12алкила, C1-C12циклоалкила, C1-C12алкилоксила, C1-C12циклоалкилоксила, C1-C12алкенила, C1-C12циклоалкенила, C1-C12циклоалкинила, C1-C12алкинила, арила, гетероарила, C(=O)-W и W;R 6 , R 36 and R 46 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= O) R 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5 -indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 cycloalkyl, C 1 -C 12 alkyloxy, C 1 -C 12 cycloalkyloxy, C 1 -C 12 alkenyl, C 1 -C 12 cycloalkenyl, C 1 -C 12 cycloalkynyl, C 1 -C 12 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (= O) -W and W ;

R7 и R37 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)СН2СН(NHR8)С(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, С(=O)СН3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, C1-C20алкила, C1-C20алкилоксила, C1-C20алкенила, C1-C20алкинила, арила, гетероарила, C(=O)-W и W;R 7 and R 37 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (= O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= O), R 5 N = C (NHR 6 ) NHC (= O) -, C (= O) CH 3 , C (= O) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (= O) -W and W;

R8 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, СН3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, С3Н7, С4Н9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, С(CH3)2С(=O)OR6, СН(CH3)С(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W;R 8 and R 38 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br , CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O) NH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , C 5 H 11 , R 6 , C (= O) R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (= O) OR 6 , CH 2 C (= O ) OR 6 , C (= O) -W;

X2 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, СН3, С2Н5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, СН2(СН2)nSO3R5, C1-8алкила, C1-8 алкилтио, С1-8алкиламино и C1-8алкилоксила;X 2 is selected from the group consisting of the missing group, H, CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkylthio, C 1-8 alkylamino and C 1-8 alkyloxyl;

Х3 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, Н, N3, SO3W, F, Cl, Br, ОН, ОСН3, OR6, СН3, R6, C(=O)OW, OW и I;X 3 is selected from the group consisting of the missing group, H, N 3 , SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= O) OW, OW and I ;

Х4 выбран из группы, состоящей из отсутствующей группы, N, СН и CY1;X 4 is selected from the group consisting of the missing group, N, CH and CY 1 ;

X5 и Х35 независимо выбраны из группы, состоящей из отсутствующей группы, С(=O), C(=S), OC(=O), CH2, СН, S, О и NR5;X 5 and X 35 are independently selected from the group consisting of the missing group, C (= O), C (= S), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 ;

каждый из Y1, Y31, Y2, Y32, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, OW, OC(=O)W, ОС(=O)СН3, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, ОСН3, OC2H5, CH3SO2, R6SO2, R6SO3OR6, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH2(CH2)nNR5R6, СН22(СН2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2. F, Br, I и Cl;each of Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 and Y 4 is independently selected from the group consisting of H, OH, OW, OC (= O) W, OS (= O) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O) OR 8 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , R 6 SO 3 OR 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (= O) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (= O) NH 2 . F, Br, I and Cl;

Z, AA, HA, R, Rs, Y, R11-R16, X, L1, L2, L4, L31, L32, L34 и W определены так же как, выше; иZ, AA, HA, R, R s , Y, R 11 -R 16 , X, L 1 , L 2 , L 4 , L 31 , L 32 , L 34 and W are defined as above; and

любые группы CH2 могут быть заменены на О, S, NRe или любые другие фармацевтически приемлемые группы.any CH 2 groups may be replaced by O, S, NRe or any other pharmaceutically acceptable groups.

[0055] В настоящей заявке, термин «фармацевтически приемлемая соль» означает такие соли соединений согласно изобретению, которые являются безопасными для применения у субъекта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных и основных групп, присутствующих в соединениях согласно изобретению. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е., 1,11-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Конкретные соединения согласно изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие соли оснований включают, но не ограничиваются ими, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Обзор фармацевтически приемлемых солей см. в BERGE ЕТ AL, 66 J. PHARM. SCI.1-19 (1977), включенном в настоящую заявку посредством ссылки.[0055] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means those salts of the compounds of the invention that are safe for use in a subject. Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic and basic groups present in the compounds of the invention. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, male , gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, sugar, format, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (i.e., 1,11-methylene bis- (2-hydroxy-3-naphthoate )). Specific compounds of the invention may form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids. Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts. For a review of pharmaceutically acceptable salts, see BERGE ET AL, 66 J. PHARM. SCI.1-19 (1977), incorporated herein by reference.

[0056] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкил» означает разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную, одновалентную или поливалентную углеводородную группу, включая насыщенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, m-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, этенил, прпенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, доценил, ундеценил, додеценил, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, m-бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен и додецилен. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная группа содержит от 1 до 30 атомов углерода. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода.[0056] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkyl" means a branched or unbranched, saturated or unsaturated, monovalent or polyvalent hydrocarbon group, including saturated alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, m-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ethenyl, prepenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl , hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, docenyl, undecenyl, dodecenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutinyl, pentynyl, hexynyl, heptinyl, octynyl, noninyl, decynyl, undecynyl, dodecynyl, methylene, ethylene, propylene, isopropyl, isopropyl, isopropyl, isopropyl , m-butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, undecylene and dodecylene. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon group contains from 1 to 30 carbon atoms. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon group contains from 1 to 20 carbon atoms. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon group contains from 1 to 12 carbon atoms.

[0057] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «циклоалкил» означает алкил, который содержит по меньшей мере одно кольцо и не содержит ароматических колец. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная цепь содержит от 1 до 30 атомов углерода. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, углеводородная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода.[0057] In this application, unless otherwise indicated, the term "cycloalkyl" means alkyl, which contains at least one ring and does not contain aromatic rings. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon chain contains from 1 to 30 carbon atoms. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon group contains from 1 to 20 carbon atoms. According to specific embodiments of the invention, the hydrocarbon group contains from 1 to 12 carbon atoms.

[0058] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкил, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой не атом углерода. Примеры атома, представляющего собой не атом углерода, в кольце включают, но не ограничиваются ими, S, О и N.[0058] In the present application, unless otherwise indicated, the term "heterocycloalkyl" means cycloalkyl, where at least one atom in the ring is not a carbon atom. Examples of the non-carbon atom in the ring include, but are not limited to, S, O, and N.

[0059] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкоксил» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит один или более атомов кислорода. Примеры алкоксила включают, но не ограничиваются ими, -СН2-ОН, -ОСН3, -O-Re, -Re-OH, -Re1-O-Re2-, где Re, Re1 и Re2 могут являться одинаковыми или различаться и представлять собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.[0059] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkoxyl" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which contains one or more oxygen atoms. Examples of alkoxyl include, but are not limited to, —CH 2 —OH, —OCH 3 , —O — Re, —R e —OH, —R e1 —OR e2 -, where R e , R e1, and R e2 may be the same. or vary and be alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

[0060] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкилгалогенид» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит один или более атомов галоген, где атомы галогена могут являться одинаковыми или различаться. Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Примеры алкилгалогенида включают, но не ограничиваются ими, -Re-F, -Re-Cl, -Re-Br, -Re-l, -Re(F)-, -Re(Cl)-, -R2(Br)- и -Re(l)-, где Re представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.[0060] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkyl halide" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group that contains one or more halogen atoms, where the halogen atoms may be the same or different. The term “halogen” means fluoro, chloro, bromo or iodo. Examples of the alkyl halide include, but are not limited to, -R e -F, -R e -Cl, -R e -Br, -R e -l, -R e (F) -, -R e (Cl) -, - R 2 (Br) - and -Re (l) -, where Re is alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

[0061] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкилтио» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит один или более атомов серы. Примеры алкилтио включают, но не ограничиваются ими, -CH2-SH, -SCH3, -S-Re, -Re-SH, -Re1-S-Re2-, где Re, Re1 и Re2 являются одинаковыми или различаются и представляют собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.[0061] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkylthio" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl that contains one or more sulfur atoms. Examples of alkylthio include, but are not limited to, —CH 2 —SH, —SCH 3 , —SR e , —R e —SH, —R e1 —SR e2 -, where R e , R e1, and R e2 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

[0062] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкиламино» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит один или более атомов азота. Примеры алкиламино включают, но не ограничиваются ими, -CH2-NH, -NCH3, -N(Re1)-Re2, -N-Re, -Re-NH2, -Re1-N-Re2 И -Re-N(Re1)-Re2, где Re, Re1 и Re2 являются одинаковыми или различаются и представляют собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил.[0062] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkylamino" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which contains one or more nitrogen atoms. Examples of alkylamino include, but are not limited to, —CH 2 —NH, —NCH 3 , —N (R e1 ) —R e2 , —NR e , —R e —NH 2 , —R e1 —NR e2, and —R e —N (R e1 ) —R e2 , where R e , R e1 and R e2 are the same or different and are alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

[0063] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «алкилкарбонил» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит одну или более карбонильных групп.Примеры алкилкарбонильной группы включают, но не ограничиваются ими, альдегидную группу (-Re-C(O)-H), кетоновую группу (-Re-C(O)-Re1), группу карбоновой кислоты (Re-C(=0)OH), группу сложного эфира (-Re-C(=O)O-Re1), карбоксамид, (-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2), группу энона (-Re-C(O)-C(Re1)=C(Re2)Re3), группу ацилгалогенида (-Re-С(О)-Xh) и группу ангидрида кислоты (-Re-C(O)-O-C(O)-Re1), где Re, Re1, Re2 и Re3 являются одинаковыми или различаются и представляют собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; и Xh представляет собой галоген.[0063] In the present application, unless otherwise indicated, the term "alkylcarbonyl" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group that contains one or more carbonyl groups. Examples of the alkylcarbonyl group include, but are not limited to, an aldehyde group (-R e -C ( O) -H), a ketone group (-R e -C (O) -R e1 ), a carboxylic acid group (R e -C (= 0) OH), an ester group (-R e -C (= O) OR e1 ), carboxamide, (-R e -C (= O) ON (R e1 ) R e2 ), enon group (-R e -C (O) -C (R e1 ) = C (R e2 ) R e3 ), an acyl halide group (-R e -C (O) -X h ) and an acid anhydride group (-R e -C (O) -OC (O) -R e1 ), where R e , R e1 , R e2 and R e3 are the same or and vary and are alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; and X h represents halogen.

[0064] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «перфторалкил» означает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, который содержит одну или более групп фтора, включая, но не ограничиваясь указанными, перфторметил, перфторэтил, перфторпропил.[0064] In the present application, unless otherwise indicated, the term "perfluoroalkyl" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl which contains one or more fluorine groups, including, but not limited to, perfluoromethyl, perfluoroethyl, perfluoropropyl.

[0065] В настоящей заявке, если иное не указано, термин «арил» означает химическую структуру, включающую одно или более ароматических колец. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, все атомы кольца представляют собой атомы углерода. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, один или более атомов кольца представляют собой не атомы углерода, например, атомы кислорода, азота или серы («гетероарил»). Примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, бензил, нафталенил, антраценил, пиридил, хиноил, изохиноил, пиразинил, хиноксалинил, акридинил, пиримидинил, хиназолинил, пиридазинил, циннолинил, имидазолил, бензимидазолил, пуринил, индолил, фуранил, бензофуранил, изобензофуранил, пирролил, индолил, изоиндолил, тиофенил, бензотиофенил, пиразолил, индазолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиаксолил, гуанидино и бензотиазолил.[0065] In this application, unless otherwise indicated, the term "aryl" means a chemical structure comprising one or more aromatic rings. According to specific embodiments of the invention, all ring atoms are carbon atoms. According to particular embodiments of the invention, one or more ring atoms are not carbon atoms, for example, oxygen, nitrogen or sulfur atoms (“heteroaryl”). Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, benzyl, naphthalenyl, anthracenyl, pyridyl, quinoyl, isoquinoyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, acridinyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, pyridazinyl, cinnolinyl, imidazolyl, benzimidazolinyl, phenyl, purinyl , pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, thiaxolyl, guanidino and benzothiazolyl.

[0066] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, транспортный компонент НРР включает способную к протонированию группу амина, которая может способствовать транспортировке или прохождению НРР через один или более биологических барьеров (например, в > от примерно 20 раз, > от примерно 50 раз, > от примерно 100 раз, > от примерно 300 раз, > от примерно 500 раз, > от примерно 1000 раз более быстрому, чем исходного лекарственного средства). Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способная к протонированию группа амина является по существу протонированной при физиологическом pH. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, группа амина может быть обратимо протонирована. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, транспортный компонент может быть отщеплен или не отщеплен от функционального компонента после проникновения НРР через один или более биологических барьеров. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, функциональный компонент может также содержать один или более транспортных компонентов, в частности, в случае противомикробных и родственных противомикробным соединений, имеющих по меньшей мере свободную аминогруппу.[0066] According to particular embodiments of the invention, the NRP transport component includes a protonable amine group that can facilitate the transport or passage of NRP through one or more biological barriers (eg, from> about 20 times,> from about 50 times,> from about 100 times,> from about 300 times,> from about 500 times,> from about 1000 times faster than the original drug). According to particular embodiments of the invention, the protonable amine group is substantially protonated at physiological pH. According to particular embodiments of the invention, the amine group can be reversibly protonated. According to particular embodiments of the invention, the transport component may or may not be cleaved from the functional component after the entry of HPP through one or more biological barriers. According to particular embodiments of the invention, the functional component may also contain one or more transport components, in particular in the case of antimicrobial and related antimicrobial compounds having at least a free amino group.

[0067] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способная к протонированию группа амина выбрана из группы, включающей фармацевтически приемлемые замещенные и незамещенные группы первичного амина, фармацевтически приемлемые замещенные и незамещенные группы вторичного амина и фармацевтически приемлемые замещенные и незамещенные группы третичного амина.[0067] In particular embodiments, the protonating amine group is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine groups, and pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted tertiary amine groups.

[0068] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способная к протонированию группа амина выбрана из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых замещенных и незамещенных групп первичного амина, Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17 и Структуры W-18, как определено выше, включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли.[0068] According to particular embodiments of the invention, the protonating amine group is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, Structures W-1, Structures W-2, Structures W-3, Structures W-4, Structures W-5, Structures W-6, Structures W-7, Structures W-8, Structures W-9, Structures W-10, Structures W-11, Structures W-12, Structures W-13, Structures W-14, Structures W-15, Structures W-16, Structures W-17 and Structures W-18, as defined above, including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts.

[0069] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, линкер, ковалентно связывающий функциональный компонент и транспортный компонент НРР, включает связь, которая способна расщепляться после проникновения НРР через один или более биологических барьеров (ББ). Способная к расщеплению связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, сложную тиоэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.[0069] According to specific embodiments of the invention, a linker covalently linking the functional component and the transport component of the HPP includes a bond that is capable of cleaving after the penetration of the HPP through one or more biological barriers (BB). A cleavable bond includes, for example, a covalent bond, an ether, simple thioether, amide, ester, thioester, carbonate, carbamate, phosphate or oxime bond.

[0070] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР противомикробных и родственных противомикробным соединений имеет следующую Структуру L-1:[0070] According to specific embodiments of the invention, the NRP of antimicrobial and related antimicrobial compounds has the following Structure L-1:

Figure 00000313
Figure 00000313

включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где:including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, where:

F представляет собой функциональный компонент НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения. Примеры F включают Структуру F-1, Структуру FP-1, Структуру FP-2, Структуру FP-3, Структуру FP-4, Структуру FP-5, Структуру FP-6, Структуру FP-7, Структуру FP-8, Структуру FP-9, Структуру FP-10, Структуру FP-11, Структуру FP-12, Структуру FP-13, Структуру FP-14, Структуру FP-15, Структуру FP-16, Структуру FP-17, Структуру FP-18, Структуру FP-19, Структуру FP-20, Структуру FP-21, Структуру FP-22, Структуру FP-23, Структуру FP-24, Структуру FP-25, Структуру FP-26, Структуру FP-27, Структуру FP-28, Структуру FP-29, Структуру FP-30, Структуру FP-31, Структуру FP-32, Структуру FP-33, Структуру FP-34, Структуру FP-35, Структуру FP-36, Структуру FP-37, Структуру FP-38, Структуру FP-39, Структуру FP-40, Структуру FP-41, Структуру FP-42, Структуру FP-43, Структуру FP-44, Структуру FP-45, Структуру FP-46, Структуру FP-47, Структуру FP-48, Структуру FP-49, Структуру FP-50, Структуру FP-51, Структуру FP-52, Структуру FP-53, Структуру FP-54, Структуру FP-55, Структуру FP-56, Структуру FP-57, Структуру FP-58, Структуру FP-59, Структуру FP-60, Структуру FP-61, Структуру FP-62, Структуру FP-63, Структуру FP-64, Структуру FP-65, Структуру FP-66, Структуру FP-67, Структуру FP-68, Структуру FP-69, Структуру FP-70, Структуру FP-71, Структуру FP-72, Структуру FP-73, Структуру FP-74, Структуру FP-75, Структуру FP-76, Структуру FP-77, Структуру FP-78, Структуру FP-79, Структуру FP-80, Структуру FP-81, Структуру FP-82, Структуру FP-83, Структуру FP-84, Структуру FP-85, Структуру FP-86, Структуру FI-1, Структуру FI-2, Структуру FI-3, Структуру FI-4, Структуру FI-5, Структуру FI-6, Структуру FI-7, Структуру FI-8, Структуру FI-9, Структуру FI-10, Структуру FI-11, Структуру FI-12, Структуру FI-13, Структуру FI-14, Структуру FI-15, Структуру FI-16, Структуру FI-17, Структуру FI-18, Структуру FI-19, Структуру FI-20, Структуру FI-21, Структуру FI-22, Структуру FI-23, Структуру FI-24, Структуру FI-25, Структуру FI-26, Структуру FI-27, Структуру FI-28, Структуру FI-29, Структуру FI-30, Структуру FI-31, Структуру FI-32, Структуру FI-33, Структуру FS-1, Структуру FS-2, Структуру FS-3, Структуру FS-4, Структуру FS-5, Структуру FS-6, Структуру FS-7, Структуру FS-8, Структуру FS-9, Структуру FS-10, Структуру FS-11, Структуру FS-12, Структуру FS-13, Структуру FS-14, Структуру FS-15, Структуру FS-16, Структуру FS-17, Структуру FS-18, Структуру FS-19, Структуру FS-20, Структуру FT-1, Структуру FT-2, Структуру FT-3, Структуру FT-4, Структуру FT-5, Структуру FT-6, Структуру FT-7, Структуру FT-8, Структуру FT-9, Структуру FT-10, Структуру FT-11, Структуру FT-12, Структуру FT-13, Структуру FT-14, Структуру FT-15 и Структуру FT-16, как определено выше;F is a functional component of HPP antimicrobial or related antimicrobial compounds. Examples of F include Structure F-1, Structure FP-1, Structure FP-2, Structure FP-3, Structure FP-4, Structure FP-5, Structure FP-6, Structure FP-7, Structure FP-8, Structure FP -9, Structure FP-10, Structure FP-11, Structure FP-12, Structure FP-13, Structure FP-14, Structure FP-15, Structure FP-16, Structure FP-17, Structure FP-18, Structure FP -19, Structure FP-20, Structure FP-21, Structure FP-22, Structure FP-23, Structure FP-24, Structure FP-25, Structure FP-26, Structure FP-27, Structure FP-28, Structure FP -29, Structure FP-30, Structure FP-31, Structure FP-32, Structure FP-33, Structure FP-34, Structure FP-35, Structure FP-36, Structure FP-37, Structure FP-38, Structure FP-39, Structure FP-40, Structure FP-41, Structure FP-42, Structure FP-43, Structure FP-44, Structure FP-45, Structure FP-46, Structure FP-47, Structure FP-48, Structure FP-49, Structure FP-50, Structure FP-51, Structure FP-52, Structure FP-53, Structure FP-54, Structure FP-55, Structure FP-56, Structure FP-57, Structure FP-58, Structure FP-59, Structure FP-60, Structure FP-61, Structure FP-62, Structure FP-63, Structure FP-64, Structure FP-65, Structure FP-66, Structure FP-67, Structure FP-68, Structure FP-69, Structure FP-70, Structure FP-71, Structure FP-72, Structure FP-73, Structure FP-74, Structure FP-75, FP-76 structure, FP-77 structure, FP-78 structure, FP-79 structure, FP-80 structure, FP-81 structure, FP-82 structure, FP-83 structure, FP-84 structure, FP-85 structure, Structure FP-86, Structure FI-1, Structure FI-2, Structure FI-3, Structure FI-4, Structure FI-5, Structure FI-6, Structure FI-7, Structure FI-8, Structure FI-9, Structure FI-10, Structure FI-11, Structure FI-12, Structure FI-13, Structure FI-14, Structure FI-15, Structure FI-16, Structure FI-17, Structure FI-18, Structure FI-19, Structure FI-20, Structure FI-21, Structure FI-22, Structure FI-23, Structure FI-24, Structure FI-25, Structure FI-26, Structure FI-27, Structure FI- 28, Structure FI-29, Structure FI-30, Structure FI-31, Structure FI-32, Structure FI-33, Structure FS-1, Structure FS-2, Structure FS-3, Structure FS-4, Structure FS- 5, Structure FS-6, Structure FS-7, Structure FS-8, Structure FS-9, Structure FS-10, Structure FS-11, Structure FS-12, Structure FS-13, Structure FS-14, Structure FS- 15, Structure FS-16, Structure FS-17, Structure FS-18, Structure FS-19, Structure FS-20, Structure FT-1, Structure FT-2, Structure FT-3, Structure FT-4, Structure FT- 5, Structure FT-6, Structure FT-7, Structure FT-8, Structure FT-9, Structure FT-10, Structure FT-11, Structure FT-12, Structure FT-13, Structure FT-14, Structure FT-15 and Structure FT-16, as defined above;

Т представляет собой транспортный компонент НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения. Например, Т выбран из группы, состоящей из способной к протонированию группы амина, фармацевтически приемлемых замещенных и незамещенных групп первичного амина, фармацевтически приемлемых замещенных и незамещенных групп вторичного амина и фармацевтически приемлемых замещенных и незамещенных групп третичного амина, Структуры W-1, Структуры W-2, Структуры W-3, Структуры W-4, Структуры W-5, Структуры W-6, Структуры W-7, Структуры W-8, Структуры W-9, Структуры W-10, Структуры W-11, Структуры W-12, Структуры W-13, Структуры W-14, Структуры W-15, Структуры W-16, Структуры W-17 и Структуры W-18, как определено выше; иT is a transport component of the NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds. For example, T is selected from the group consisting of a protonable amine group, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine groups, and pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted tertiary amine groups, Structures W-1, Structures W- 2, Structures W-3, Structures W-4, Structures W-5, Structures W-6, Structures W-7, Structures W-8, Structures W-9, Structures W-10, Structures W-11, Structures W- 12, Structures W-13, Structures W-14, Structures W-15, Structures W-16, Structures W-17 and Structures W-18, as defined above; and

L1, L31, L2, L32, L4 и L34 такие, как определено выше, согласно конкретным вариантам реализации изобретения, -L1-L4-L2- и L31-L34L-32- независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -Х-, -O-Х-, -N-X-, -S-X-, -Х5-, -O-Х5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -O-C(=O)-, -NH-С(=O)-, -С(=O)-, -С(=O)-O-, -С(=O)-N- и С(=O)-Х- где X, X5 и Х7 такие, как определено выше.L 1 , L 31 , L 2 , L 32 , L 4 and L 34 are as defined above, according to particular embodiments of the invention, -L 1 -L 4 -L 2 - and L 31 -L 34 L- 32 - independently selected from the group consisting of -O-, -X-, -O-X-, -NX-, -SX-, -X 5 -, -O-X 5 -, -NX 5 -, -SX 5 -, -OX 7 -, -OC (= O) -, -NH-С (= O) -, -С (= O) -, -С (= O) -O-, -С (= O) -N- and C (= O) —X— where X, X 5 and X 7 are as defined above.

[0071] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР или НРС противомикробного или родственного противомикробному соединения включает структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры Р-1, Структуры Р-2, Структуры Р-3, Структуры Р-4, Структуры Р-5, Структуры Р-6, Структуры Р-7, Структуры Р-8, Структуры Р-9, Структуры Р-10, Структуры Р-11, Структуры Р-12, Структуры Р-13, Структуры Р-14, Структуры Р-15, Структуры Р-16, Структуры Р-17, Структуры Р-18, Структуры Р-19, Структуры Р-20, Структуры Р-21, Структуры Р-22, Структуры Р-23, Структуры Р-24, Структуры Р-25, Структуры Р-26, Структуры Р-27, Структуры Р-28, Структуры Р-29, Структуры Р-30, Структуры Р-31, Структуры Р-32, Структуры Р-33, Структуры Р-34, Структуры Р-35, Структуры Р-36, Структуры Р-37, Структуры Р-38, Структуры Р-39, Структуры Р-40, Структуры Р-41, Структуры Р-42, Структуры Р-43, Структуры Р-44, Структуры Р-45, Структуры Р-46, Структуры Р-47, Структуры Р-48, Структуры Р-49, Структуры Р-50, Структуры Р-51, Структуры Р-52, Структуры Р-53, Структуры Р-54, Структуры Р-55, Структуры Р-56, Структуры Р-57, Структуры Р-58, Структуры Р-59, Структуры Р-60, Структуры Р-61, Структуры Р-62, Структуры Р-63, Структуры Р-64, Структуры Р-65, Структуры Р-66, Структуры Р-67, Структуры Р-68, Структуры Р-69, Структуры Р-70, Структуры Р-71, Структуры Р-72, Структуры Р-73, Структуры Р-74, Структуры Р-75, Структуры Р-76, Структуры Р-77, Структуры Р-78, Структуры Р-79, Структуры Р-80, Структуры Р-81, Структуры Р-82, Структуры Р-83, Структуры Р-84, Структуры Р-85, Структуры Р-86, Структуры I-1, Структуры I-2, Структуры I-3, Структуры I-4, Структуры I-5, Структуры I-6, Структуры I-7, Структуры I-8, Структуры I-9, Структуры I-10, Структуры I-11, Структуры I-12, Структуры I-13, Структуры I-14, Структуры I-15, Структуры I-16, Структуры I-17, Структуры I-18, Структуры I-19, Структуры I-20, Структуры I-21, Структуры I-22, Структуры I-23, Структуры I-24, Структуры I-25, Структуры I-26, Структуры I-27, Структуры I-28, Структуры I-29, Структуры I-30, Структуры 1-31, Структуры 1-32, Структуры I-33, Структуры S-1, Структуры S-2, Структуры S-3, Структуры S-4, Структуры S-5, Структуры S-6, Структуры S-7, Структуры S-8, Структуры S-9, Структуры S-10, Структуры S-11, Структуры S-12, Структуры S-13, Структуры S-14, Структуры S-15, Структуры S-16, Структуры S-17, Структуры S-18, Структуры S-19, Структуры S-20, Структуры Т-1, Структуры Т-2, Структуры Т-3, Структуры Т-4, Структуры Т-5, Структуры Т-6, Структуры Т-7, Структуры Т-8, Структуры Т-9, Структуры Т-10, Структуры Т-11, Структуры Т-12, Структуры Т-13, Структуры Т-14, Структуры Т-15 и Структуры Т-16:[0071] According to particular embodiments of the invention, an NRP or an LDC antimicrobial or antimicrobial-related compound includes a structure selected from the group consisting of Structure P-1, Structure P-2, Structure P-3, Structure P-4, Structure P-5 , Structures P-6, Structures P-7, Structures P-8, Structures P-9, Structures P-10, Structures P-11, Structures P-12, Structures P-13, Structures P-14, Structures P-15 , Structures R-16, Structures R-17, Structures R-18, Structures R-19, Structures R-20, Structures R-21, Structures P-22, Structures R-23, Structures R-24, Structures R-25 , Page R-26 structures, R-27 Structures, R-28 Structures, R-29 Structures, R-30 Structures, R-31 Structures, R-32 Structures, R-33 Structures, R-34 Structures, R-35 Structures, Structures P-36, Structures P-37, Structures P-38, Structures P-39, Structures P-40, Structures P-41, Structures P-42, Structures P-43, Structures P-44, Structures P-45, Structures P-46, Structures P-47, Structures P-48, Structures P-49, Structures P-50, Structures P-51, Structures P-52, Structures P-53, Structures P-54, Structures P-55, Structures P-56, Structures P-57, Structures P-58, Structures P-59, Structures P-60, Structures P-61, Structures P-62, Structures P-63, Structures P-64, Structures P-65, Structures P-66, Structures P-67, Structures P-68, Structures P-69, Structures P-70, Structures P-71, Structures P-72, Structures P-73, Structures P-74, Structures P-75, Structures P-76, Structures P-77, Structures P-78, Structures P-79, Structures P-80, Structures P-81, Structures P-82, Structures P-83, Structures P-84, Structures P-85, Structures P-86, Structures I-1, Structures I-2, Structures I-3, Structures I-4, Structures I-5, Structures I-6, Structures I-7, Structures I-8, Structures I-9, Structures I-10, Structures I-11, Structures I-12, Structures I-13, Structures I-14, Structures I-15, Structures I-16, Structures I-17, Art uktury I-18, Structures I-19, Structures I-20, Structures I-21, Structures I-22, Structures I-23, Structures I-24, Structures I-25, Structures I-26, Structures I-27, Structures I-28, Structures I-29, Structures I-30, Structures 1-31, Structures 1-32, Structures I-33, Structures S-1, Structures S-2, Structures S-3, Structures S-4, Structures S-5, Structures S-6, Structures S-7, Structures S-8, Structures S-9, Structures S-10, Structures S-11, Structures S-12, Structures S-13, Structures S-14, Structures S-15, Structures S-16, Structures S-17, Structures S-18, Structures S-19, Structures S-20, Structures T-1, Structures T-2, Structures T-3, Structures T-4, Structure ry T-5, Structures T-6, Structures T-7, Structures T-8, Structures T-9, Structures T-10, Structures T-11, Structures T-12, Structures T-13, Structures T-14, Structures T-15 and Structures T-16:

Figure 00000314
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000317

Figure 00000318
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000321

Figure 00000322
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000325

Figure 00000326
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000329

Figure 00000330
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000333

Figure 00000334
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000337

Figure 00000338
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000341

Figure 00000342
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000345

Figure 00000346
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000349

Figure 00000350
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000353

Figure 00000354
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000357

Figure 00000358
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000361

Figure 00000362
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000365

Figure 00000366
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000369

Figure 00000370
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000373

Figure 00000374
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000377

Figure 00000378
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000381

Figure 00000382
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000385

Figure 00000386
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000389

Figure 00000390
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000393

Figure 00000394
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000397

Figure 00000398
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000402

Figure 00000403
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000406

Figure 00000407
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000412

Figure 00000413
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000416

Figure 00000417
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000422

Figure 00000423
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000428

Figure 00000429
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000434

Figure 00000435
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000438

Figure 00000439
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000442

Figure 00000443
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000448

Figure 00000449
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000455

Figure 00000456
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000460

Figure 00000461
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000462
Figure 00000463
Figure 00000463
Figure 00000464
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000466

Figure 00000467
Figure 00000467
Figure 00000468
Figure 00000468

включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где: m, n, R1, R2, R5, R35, R6, R36, R46, R7, R8, R38, T, W, X, X2, X4, X5, X35, X6, X36, X46, X7, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3, Y4, Z, АА, НА, R, Rs и R11-R16 такие, как определено выше.including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, where: m, n, R 1 , R 2 , R 5 , R 35 , R 6 , R 36 , R 46 , R 7 , R 8 , R 38 , T, W, X, X 2 , X 4 , X 5 , X 35 , X 6 , X 36 , X 46 , X 7 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3 , Y 4 , Z, AA, ON, R, R s and R 11 -R 16 are as defined above.

II. Фармацевтические композиции, содержащие НРРII. Pharmaceutical compositions containing HPP

[0072] Согласно другому аспекту, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно пролекарство НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения и фармацевтически приемлемый носитель.[0072] According to another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one HPP prodrug of an antimicrobial or antimicrobial-related compound and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0073] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» в настоящей заявке означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, вовлеченный в перенос или транспортировку НРР от одной области локализации, жидкости тела, ткани, органа (внутреннего или наружного), или части тела, к другой области локализации, жидкости тела, ткани, органу или части тела.[0073] The term "pharmaceutically acceptable carrier" in this application means a pharmaceutically acceptable material, composition or excipient, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent or encapsulating material involved in the transfer or transportation of HPP from one localization area, liquid body, tissue, organ (internal or external), or part of the body, to another area of localization, body fluid, tissue, organ or part of the body.

[0074] Каждый носитель является «фармацевтически приемлемым» с точки зрения его совместимости с другими ингредиентами, например, НРР, лекарственной формой, и подходит для использования в контакте с тканью или органом биологической системы, не проявляет избыточной токсичности, не вызывает раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений в соответствии с благоприятным соотношением польза/риск.[0074] Each carrier is “pharmaceutically acceptable” in terms of its compatibility with other ingredients, for example, HPP, a dosage form, and is suitable for use in contact with a tissue or organ of the biological system, does not exhibit excessive toxicity, does not cause irritation, an allergic reaction , immunogenicity, or other problems or complications in accordance with a favorable benefit / risk ratio.

[0075] Некоторые примеры материалов, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль;[0075] Some examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragant; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol;

(11) полиолы, такие как глицерин, сорбитол, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду;(11) polyols such as glycerol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water;

(17) изотонические солевые растворы; (18) раствор Рингера; (19) спирты, такие как этиловый спирт и пропановый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в области приготовления лекарственных форм, такие как ацетон.(17) isotonic saline solutions; (18) Ringer's solution; (19) alcohols, such as ethyl alcohol and propane alcohol; (20) phosphate buffered solutions; and (21) other non-toxic compatible substances used in the preparation of dosage forms, such as acetone.

[0076] Фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как регуляторы pH и буферные агенты, регуляторы токсичности и т.д., например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия лактат и т.д.[0076] The pharmaceutical compositions may contain pharmaceutically acceptable excipients necessary to approximate physiological conditions, such as pH regulators and buffering agents, toxicity regulators, etc., for example, sodium acetate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, lactate sodium lactate, etc.

[0077] Согласно одному варианту реализации изобретения, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой водный носитель, например, забуференный раствор и т.д. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полярный растворитель, например, ацетон и спирт.[0077] According to one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable carrier is an aqueous carrier, for example, a buffered solution, etc. According to specific embodiments of the invention, the pharmaceutically acceptable carrier is a polar solvent, for example, acetone and alcohol.

[0078] Концентрация НРР в указанных лекарственных формах может сильно различаться и выбирается главным образом в зависимости от жидкого объема, вязкости, массы тела и т.д. в соответствии с конкретным выбранным способом введения и требований биологической системы. Например, концентрация может составлять от 0,0001% до 100%, от 0,001% до 50%, от 0,01% до 30%, от 0,1% до 20%, от 1% до 10% по массе.[0078] The concentration of HPP in these dosage forms can vary greatly and is selected mainly depending on the liquid volume, viscosity, body weight, etc. in accordance with the particular chosen route of administration and the requirements of the biological system. For example, the concentration may be from 0.0001% to 100%, from 0.001% to 50%, from 0.01% to 30%, from 0.1% to 20%, from 1% to 10% by weight.

[0079] Композиции согласно изобретению можно вводить для профилактического, терапевтического и/или гигиенического применения. Указанное введение может представлять собой местное, мукозальное, например, пероральное, назальное, вагинальное, ректальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, внутримышечное, внутривенное, ингаляционное, офтальмическое введение и другие подходящие способы введения. Фармацевтические композиции можно вводить в различных единичных дозированных лекарственных формах в зависимости от способа введения. Например, единичные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и пастилки, и формы для трандермального введения включают раствор, суспензию и гель.[0079] The compositions of the invention can be administered for prophylactic, therapeutic and / or hygienic use. Said administration may be topical, mucosal, for example, oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, inhaled, ophthalmic administration and other suitable routes of administration. The pharmaceutical compositions may be administered in various unit dosage forms depending on the route of administration. For example, unit dosage forms suitable for oral administration include powders, tablets, pills, capsules and troches, and transdermal forms include solution, suspension and gel.

[0080] Таким образом, типичная доза фармацевтической композиции для трансдермального, перорального и внутривенного введения составляет от примерно 10-10 г до примерно 100 г, от примерно 10-10 г до примерно 10-3 г, от примерно 10-9 г до примерно 10-6 г, от примерно 10-6 г до примерно 100 г, от примерно 0,001 г до примерно 100 г, от примерно 0,01 г до примерно 10 г, или от примерно 0,1 г до примерно 1 г на субъекта в день. Можно использовать дозы от примерно 0,01 мг до примерно 100 г на субъекта в день.[0080] Thus, a typical dose of a pharmaceutical composition for transdermal, oral and intravenous administration is from about 10 -10 g to about 100 g, from about 10 -10 g to about 10 -3 g, from about 10 -9 g to about 10 -6 g, from about 10 -6 g to about 100 g, from about 0.001 g to about 100 g, from about 0.01 g to about 10 g, or from about 0.1 g to about 1 g per subject day. Doses from about 0.01 mg to about 100 g per subject per day can be used.

Существующие способы получения композиций для парентерального введения известны или очевидны специалистам в данной области техники и описаны более подробно в таких публикациях, как Remington: The Science и Practice of Pharmacy 21st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005).Existing methods for preparing parenteral compositions are known or apparent to those skilled in the art and are described in more detail in publications such as Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005).

III. Применения НРРIII. HPP Applications

i) Способы прохождения через биологический барьерi) Methods of passing through the biological barrier

[0081] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу применения композиции согласно изобретению для проникновения через один или более биологических барьеров у биологического субъекта. Способ включает этап введения биологическому субъекту НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтической композиции. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, скорость проникновения НРР через один или более биологических барьеров превышает в более чем от примерно 20 раз или больше, 50 раз или больше, > от примерно 100 раз или больше, > от примерно 200 раз или больше, > от примерно 300 раз или больше, > от примерно 500 раз или больше, > от примерно 1000 раз или больше, скорость проникновения исходного лекарственного средства.[0081] According to another aspect, the invention relates to a method for using the composition according to the invention for penetrating one or more biological barriers in a biological subject. The method includes the step of administering to the biological subject HPP an antimicrobial or antimicrobial-related compound or a pharmaceutical composition thereof. According to particular embodiments of the invention, the rate of penetration of the NRP through one or more biological barriers exceeds by more than about 20 times or more, 50 times or more,> from about 100 times or more,> from about 200 times or more,> from about 300 times or more,> from about 500 times or more,> from about 1000 times or more, the penetration rate of the parent drug.

[0082] Термин «биологический барьер» в настоящей заявке относится к биологическому слою, который разделяет окружение на разные пространственные области или части, при этом указанное разделение способно модулировать (например, сокращать, ограничивать, облегчать или не оказывать влияния) прохождение, проникновение или транспорт субстанции или вещества из одной части/области в другую. Различные пространственные области или части в настоящей заявке могут иметь одинаковое или разное химическое или биологическое окружение (окружения). Биологический слой в настоящей заявке включает (но не ограничивается указанными) биологическую мембрану, слой клеток, биологическую структуру, внутреннюю поверхность субъектов, организмов, органов или полостей тела, наружную поверхность субъектов, организмов, органов или полостей тела или их любую комбинацию или множество.[0082] The term "biological barrier" in this application refers to a biological layer that divides the environment into different spatial regions or parts, while this separation can modulate (for example, reduce, limit, facilitate or not influence) the passage, penetration or transport substances or substances from one part / area to another. Different spatial regions or parts in this application may have the same or different chemical or biological environment (environment). The biological layer in this application includes (but is not limited to) a biological membrane, a layer of cells, a biological structure, the inner surface of subjects, organisms, organs or body cavities, the outer surface of subjects, organisms, organs or body cavities, or any combination or a plurality thereof.

[0083] Примеры биологических мембран включают липидные двухслойные структуры, мембраны эукариотических клеток, мембраны прокариотических клеток и внутриклеточные мембраны (например, ядерную мембрану или мембрану органелл, такую как мембрана или оболочка аппарата Гольджи, шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР), рибосом, вакуолей, везикул, липосом, митохондрий, лизосом, ядра, хлоропластов, пластид, пероксисом или микротелец).[0083] Examples of biological membranes include lipid bilayer structures, eukaryotic cell membranes, prokaryotic cell membranes, and intracellular membranes (eg, a nuclear membrane or organelle membrane, such as a membrane or membrane of a Golgi apparatus, rough and smooth endoplasmic reticulum, EPR, vacuole, , vesicles, liposomes, mitochondria, lysosomes, nuclei, chloroplasts, plastids, peroxisomes, or microbodies).

[0084] Липидный бислой в настоящей заявке представляет собой двойной слой молекул класса липидов, включая (но не ограничиваясь указанными) фосфолипиды и холестерол. Согласно конкретному варианту реализации изобретения, липиды бислоя представляют собой амфифильные молекулы, состоящие из полярных группы «головы» и неполярных жирных кислот «хвоста». Бислой состоит из двух слоев липидов, расположенных таким образом, что их углеводородные хвосты обращены друг к другу с образованием масляного ядра и удерживаются вместе благодаря гидрофобным эффектам, тогда как их заряженные головы обращены к водным растворам с каждой из сторон мембраны. Согласно другому конкретному варианту реализации изобретения, липидный бислой может содержать одну или более встроенных молекул белка и/или сахара.[0084] The lipid bilayer in this application is a double layer of molecules of the lipid class, including (but not limited to) phospholipids and cholesterol. According to a specific embodiment of the invention, the bilayer lipids are amphiphilic molecules consisting of polar groups of the “head” and non-polar fatty acids of the “tail”. The bilayer consists of two layers of lipids arranged so that their hydrocarbon tails face each other to form an oil core and are held together due to hydrophobic effects, while their charged heads face aqueous solutions on each side of the membrane. According to another specific embodiment of the invention, the lipid bilayer may contain one or more integrated protein and / or sugar molecules.

[0085] Примеры слоя клеток включают выстилку эукариотических клеток (например, эпителий, собственную пластинку слизистой оболочки и гладкомышечную или мышечную слизистую оболочку (в желудочно-кишечном тракте)), выстилку прокариотических клеток (например, поверхностный слой или S-слой, который относится к двумерной структуре мономолекулярного слоя, состоящего из идентичных белков или гликопротеинов, в частности, S-слой относится к части клеточной оболочки, обычно наблюдаемой у бактерий и архей), биопленку (структурированную совокупность микроорганизмов, инкапсулированных в самостоятельно наработанную полимерную матрицу и прикрепленную к живой или инертной поверхности) и слой растительных клеток (например, эпидермис). Клетки могут являться нормальными клетками или патологическими клетками (например, больными клетками, раковыми клетками).[0085] Examples of a cell layer include lining of eukaryotic cells (eg, the epithelium, the lamina propria and smooth muscle or muscle mucosa (in the gastrointestinal tract)), lining of prokaryotic cells (eg, the surface layer or S-layer, which refers to the two-dimensional structure of a monomolecular layer consisting of identical proteins or glycoproteins, in particular, the S-layer refers to the part of the cell membrane usually observed in bacteria and archaea), a biofilm (a structured set of mi microorganisms which have accumulated in a self-encapsulated polymer matrix and attached to an inert or living surface) and a layer of plant cells (e.g., epidermis). Cells can be normal cells or abnormal cells (e.g., diseased cells, cancer cells).

[0086] Примеры биологических структур включают структуры, изолированные посредством плотного или окклюзионного соединения, обеспечивающего барьер для прохода токсинов, бактерий и вирусов, например, гематомолочный барьер и гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В частности, ГЭБ состоит из непроницаемого эндотелия, который обеспечивает как биофизический барьер, образованный плотными соединениями, соединяющими соседние эндотелиальные клетки, так и транспортный барьер, состоящий из эффлюксных переносчиков. Биологическая структура может также включать смесь клеток, белков и Сахаров (например, кровяные сгустки).[0086] Examples of biological structures include structures isolated by a tight or occlusal compound providing a barrier to the passage of toxins, bacteria, and viruses, for example, the hematopoietic barrier and the blood-brain barrier (BBB). In particular, the BBB consists of an impermeable endothelium, which provides both a biophysical barrier formed by tight junctions connecting neighboring endothelial cells and a transport barrier consisting of efflux transporters. The biological structure may also include a mixture of cells, proteins, and sugars (e.g., blood clots).

[0087] Примеры внутренней поверхности субъектов, организмов, органов или полостей тела включают слизистую оболочку щек, слизистую оболочку пищевода, слизистую оболочку желудка, слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку органов обоняния, слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку бронхов, слизистую оболочку матки и эндометрий (слизистую оболочку матки, внутренний слой стенки пыльцевого зерна или слой внутренней стенки споры) или их комбинацию или множество.[0087] Examples of the internal surface of subjects, organisms, organs or body cavities include the mucous membrane of the cheeks, the mucous membrane of the esophagus, the mucous membrane of the stomach, the mucous membrane of the intestine, the mucous membrane of the olfactory organs, the mucous membrane of the oral cavity, the mucous membrane of the bronchi, the mucous membrane of the uterus, and the endometrium (the uterine mucosa, the inner layer of the wall of pollen grains or the layer of the inner wall of the spore) or a combination or a plurality of them.

[0088] Примеры наружных поверхностей субъектов, организмов, органов или полостей тела включают капилляры (например, капилляры сердечной ткани), слизистые оболочки, которые представляют собой продолжение кожи (такие как, например, слизистые оболочки носа, губ, ушей, половых органов и ануса), наружную поверхность органа (например, печени, легкого, желудка, мозга, почки, сердца, уха, глаза, носа, рта, языка, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки, желудка, ободочной и прямой кишки, кишечника, вены, органов дыхательной системы, сосудистой системы, аноректальной и анальной области), кожу, кутикулу (например, омертвевшие слои клеток эпидермиса или кератиноцитов или поверхностный слой перекрывающихся клеток, покрывающих волосяной стержень животных, многослойные структуры снаружи от эпидермиса многих беспозвоночных, кутикулу растений или полимеры кутин и/или кутан), внешний слой стенки пыльцевого зерна или слой внешней стенки споры и их комбинацию или множество.[0088] Examples of the external surfaces of subjects, organisms, organs or body cavities include capillaries (eg, capillaries of the heart tissue), mucous membranes, which are extensions of the skin (such as, for example, the mucous membranes of the nose, lips, ears, genitals and anus ), the outer surface of an organ (e.g., liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gall bladder, duodenum, rectum, stomach, colon, and rectum intestines, intestines, veins, organs of the respiratory system, vascular system, anorectal and anal region), skin, cuticle (for example, dead layers of epidermal cells or keratinocytes or a surface layer of overlapping cells covering the hair shaft of animals, multilayer structures outside the epidermis of many invertebrates, plant cuticles or cutin polymers and / or kutan), the outer layer of the wall of pollen grains or the layer of the outer wall of the spores and their combination or many.

[0089] Кроме того, биологический барьер также включает углеводный слой, белковый слой или любые другие биологические слои или их комбинацию или множество. Например, кожа представляет собой биологический барьер, который состоит из множества биологических слоев. Кожа включает слой эпидермиса (наружная поверхность), слой дермы и подкожный слой. Слой эпидермиса содержит несколько слоев, включая слой базальных клеток, слой шиповатых клеток, слой гранулярных клеток и роговой слой. Клетки эпидермиса называются кератиноцитами. Роговой слой («stratum corneum») представляет собой верхний слой эпидермиса, в котором клетки плоские и чешуевидные («чешуйчатые») по форме. Указанные клетки содержат большое количество кератина и расположены в виде перекрывающихся слоев, придающих поверхности кожи прочность и жиро- и водонепроницаемость.[0089] In addition, the biological barrier also includes a carbohydrate layer, a protein layer, or any other biological layers, or a combination or a plurality thereof. For example, the skin is a biological barrier, which consists of many biological layers. The skin includes a layer of the epidermis (outer surface), a dermis layer and a subcutaneous layer. The epidermis layer contains several layers, including a layer of basal cells, a layer of prickly cells, a layer of granular cells and a stratum corneum. The epidermal cells are called keratinocytes. The stratum corneum (“stratum corneum”) is the upper layer of the epidermis, in which the cells are flat and scaly (“scaly”) in shape. These cells contain a large amount of keratin and are located in the form of overlapping layers, giving the surface of the skin strength and fat and water resistance.

ii) Способы диагностирования состояния в биологической системеii) Methods for diagnosing a condition in a biological system

[0090] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу применения композиции согласно изобретению для диагностирования состояния в биологической системе. Способ включает следующие этапы:[0090] According to another aspect, the invention relates to a method for using the composition according to the invention for diagnosing a condition in a biological system. The method includes the following steps:

1) введение биологическому субъекту композиции, содержащей НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения;1) administering to a biological subject a composition comprising an HPP antimicrobial or antimicrobial-related compound;

2) выявление наличия, локализации или количества НРР, функционального компонента НРР или его метаболита у биологического субъекта; и2) the identification of the presence, localization or amount of HPP, the functional component of HPP or its metabolite in a biological subject; and

3) определение состояния в биологической системе.3) determination of the state in the biological system.

[0091] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР (или агент, отщепляемый от НРР) агрегирует в месте действия, где возникает состояние. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, также выявляют наличие, локализацию или количество функционального компонента НРР. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, также определяют появление, развитие, прогрессирование или повторное появление связанного состояния (например, инфекции).[0091] According to particular embodiments of the invention, the HPP (or an agent cleavable from the HPP) aggregates at the site of action where the condition occurs. According to specific embodiments of the invention, the presence, localization, or amount of a functional component of HPP is also detected. According to specific embodiments of the invention, the appearance, development, progression, or reappearance of a related condition (e.g., infection) is also determined.

[0092] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР является меченным или конъюгированным с поддающимся выявлению агентом. Альтернативно, НРР получают с включением радиоизотопов для выявления. Существуют многочисленные поддающиеся выявлению агенты, которые в целом могут быть сгруппированы в следующие категории:[0092] According to particular embodiments of the invention, the HPP is a labeled or conjugated, detectable agent. Alternatively, NRP is obtained with the inclusion of radioisotopes for detection. There are numerous identifiable agents that can generally be grouped into the following categories:

(a) Радиоизотопы, такие как 35S, 14С, 13С, 15N, 125I, 3H и 131I. Диагностический агент может быть меченным радиоизотопом согласно методикам, известным в данной области техники, и радиоактивность можно измерить с помощью метода сцинтилляционного счета; кроме того, диагностический агент может иметь спиновую метку для электронного парамагнитного резонанса для мечения атома углерода и азота.(a) Radioisotopes such as 35 S, 14 C, 13 C, 15 N, 125 I, 3 H and 131 I. The diagnostic agent may be a radiolabeled according to techniques known in the art, and radioactivity can be measured using the method scintillation counting; in addition, the diagnostic agent may have a spin label for electron paramagnetic resonance for labeling a carbon atom and nitrogen.

(b) Флуоресцентные агенты, такие как BODIPY, аналоги BODIPY, хелаты редкоземельных элементов (хелаты европия), флуоресцеин и его производные, FITC, 5,6-карбоксифлуоресцеин, родамин и его производные, дансил, лиссамин, фикоэритрин, зеленый флуоресцентный белок, желтый флуоресцентный белок, красный флуоресцентный белок и техасский красный. Количественную оценку флуоресценции можно проводить с помощью флуорометра.(b) Fluorescent agents such as BODIPY, analogs of BODIPY, rare earth chelates (europium chelates), fluorescein and its derivatives, FITC, 5,6-carboxyfluorescein, rhodamine and its derivatives, dansil, lissamine, phycoerythrin, green fluorescent yellow, fluorescent protein, red fluorescent protein and texas red. Fluorescence can be quantified using a fluorometer.

(c) различные агенты, представляющие собой ферменты для субстратов, такие как люциферазы (например, люцифераза светлячка и люцифераза бактерий), люциферин, 2,3-дигидрофталазиндионы, малатдегидрогеназа, уреаза, пероксидазы, такие как пероксидаза хрена (HRPO), щелочная фосфатаза, р-галактозидаза, глюкоамилаза, лизозим, оксидазы сахаридов (например, оксидаза глюкозы, оксидаза галактозы и глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа), гетероциклические оксидазы (такие как уриказа и оксидаза ксантина), лактопероксидаза, микропероксидаза и т.д. Примеры комбинаций фермент-субстрат включают, например: (i) пероксидазу хрена (HRPO) с гидрогенпероксидазой в качестве субстрата, где гидрогенпероксидаза окисляет предшественник красителя (например, ортофенилендиамин (OPD) или 3,3',5,5'-тетраметилбензидингидрохлорид (ТМВ)); (ii) щелочную фосфатазу (АР) с пара-нитрофенилфосфатом в качестве хромогенного субстрата и (iii) β-D-галактозидазу (P-D-Gal) с хромогенным субстратом (например, п-нитрофенил-β-D-галактозидазой) или флуорогенным субстратом 4-метилумбеллиферил-β-D-галактозидазой.(c) various substrate enzymes, such as luciferase (e.g. firefly luciferase and bacterial luciferase), luciferin, 2,3-dihydrophthalazinedione, malate dehydrogenase, urease, peroxidase, such as horseradish peroxidase (HRPO), alkaline phosphatase, p-galactosidase, glucoamylase, lysozyme, saccharide oxidase (e.g. glucose oxidase, galactose oxidase and glucose-6-phosphate dehydrogenase), heterocyclic oxidases (such as uricase and xanthine oxidase), lactoperoxidase, microperoxidase, etc. Examples of enzyme-substrate combinations include, for example: (i) horseradish peroxidase (HRPO) with hydrogen peroxidase as a substrate, where hydrogen peroxidase oxidizes the dye precursor (e.g., orthophenylenediamine (OPD) or 3.3 ', 5,5'-tetramethylbenzidine hydrochloride (TM) ); (ii) alkaline phosphatase (AR) with para-nitrophenyl phosphate as a chromogenic substrate; and (iii) β-D-galactosidase (PD-Gal) with a chromogenic substrate (e.g., p-nitrophenyl-β-D-galactosidase) or fluorogenic substrate 4 methylumbelliferyl-β-D-galactosidase.

[0093] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, поддающийся выявлению агент необязательно является конъюгированным с диагностическим агентом, но способен выявлять наличие диагностического агента, и диагностический агент может быть выявлен.[0093] According to particular embodiments of the invention, the detectable agent is not necessarily conjugated to a diagnostic agent, but is able to detect the presence of a diagnostic agent, and a diagnostic agent can be detected.

[0094] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР согласно изобретению может быть обеспечена в виде набора, т.е. упакованной комбинации реагентов в заранее заданных количествах с инструкциями для осуществления диагностического анализа. Если НРР является меченным ферментом, набор включает субстраты и кофакторы, необходимые ферменту (например, предшественник субстрата, который обеспечивает поддающийся выявлению хромофор или флуорофор). Кроме того, могут быть включены другие добавки, такие как стабилизаторы, буферы (например, блокирующий буфер или лизирующий буфер) и т.д. Относительное количество различных реагентов может сильно различаться с обеспечением концентрации реагентов в растворе, по существу оптимизирующей чувствительность анализа. В частности, реагенты могут быть предложены в виде сухих порошков, обычно лиофилизированных, включая вспомогательные вещества, которые при растворении обеспечивают раствор реагентов, имеющий подходящую концентрацию.[0094] According to particular embodiments of the invention, the HPP according to the invention can be provided as a kit, i.e. a packaged combination of reagents in predetermined quantities with instructions for performing a diagnostic analysis. If the HPP is a labeled enzyme, the kit includes the substrates and cofactors necessary for the enzyme (for example, a substrate precursor that provides a detectable chromophore or fluorophore). In addition, other additives may be included, such as stabilizers, buffers (e.g., blocking buffer or lysis buffer), etc. The relative amount of different reagents can vary greatly to ensure the concentration of reagents in the solution, essentially optimizing the sensitivity of the analysis. In particular, the reagents can be provided in the form of dry powders, usually lyophilized, including excipients, which upon dissolution provide a reagent solution having a suitable concentration.

iii) Способы скрининга вещества на предмет желаемых характеристикiii) Methods of screening a substance for desired characteristics

[0095] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу скрининга НРР на предмет желаемых характеристик.[0095] According to another aspect, the invention relates to a method for screening for HPP for desired characteristics.

[0096] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способ включает: ковалентное связывание тестируемого функционального компонента с транспортным компонентом через линкер с образованием тестируемой композиции (или ковалентное связывание функционального компонента с тестируемым транспортным компонентом через линкер или ковалентное связывание функционального компонента с транспортным компонентом через тестируемый линкер)[0096] According to particular embodiments of the invention, the method comprises: covalently linking a test functional component to a transport component through a linker to form a test composition (or covalently linking a functional component to a test transport component via a linker or covalently linking a functional component to a transport component via a test linker)

2) введение тестируемой композиции в биологическую систему; и2) the introduction of the test composition in the biological system; and

3) выявление наличия у тестируемой композиции желаемой природы или характеристики.3) identification of the presence of the desired nature or characteristics of the test composition.

[0097] Согласно одному варианту реализации, желаемые характеристики могут включать, например, 1) способность тестируемого функционального компонента образовывать композицию, обладающую высокой проникающей способностью, или превращаться обратно в исходное лекарственное средство, 2) способность и/или скорость проникновения тестируемой композиции, 3) действенность и/или эффективность тестируемой композиции, 4) транспортную способность тестируемого транспортного компонента и 5) способность тестируемого линкера расщепляться.[0097] According to one implementation option, the desired characteristics may include, for example, 1) the ability of the test functional component to form a composition having high penetration, or turn back into the original drug, 2) the ability and / or speed of penetration of the test composition, 3) the effectiveness and / or efficiency of the test composition, 4) the transport ability of the test transport component and 5) the ability of the test linker to split.

iv) Способы лечения состояния у биологического субъектаiv) Methods of treating a condition in a biological subject

[0098] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу применения композиции согласно изобретению для лечения состояния в биологической системе. Способ включает введение фармацевтической композиции в биологическую систему.[0098] According to another aspect, the invention relates to a method for using the composition according to the invention for treating a condition in a biological system. The method includes introducing a pharmaceutical composition into a biological system.

[0099] Термин «проведение лечения» в настоящей заявке означает излечивание, облегчение, подавление или предотвращение. Термин «лечить» в настоящей заявке означает излечить, облегчить, подавить или предотвратить. Термин «лечение» в настоящей заявке означает излечение, облегчение, подавление или предотвращение.[0099] The term "treatment" in this application means to cure, alleviate, suppress or prevent. The term "treat" in this application means to cure, alleviate, suppress or prevent. The term "treatment" in this application means cure, alleviation, suppression or prevention.

[00100] Термин «биологическая система», «биологический субъект» или «субъект» в настоящей заявке означает орган, группу органов, которые работают совместно для выполнения конкретной функции, организм или группу организмов. Термин «организм» в настоящей заявке означает скопление молекул, которое функционирует как более-менее стабильное целое и имеет свойства жизни, такое как животное, растение, гриб или микроорганизм.[00100] The term "biological system", "biological subject" or "subject" in this application means an organ, a group of organs that work together to perform a specific function, an organism or a group of organisms. The term "organism" in this application means an accumulation of molecules that functions as a more or less stable whole and has the properties of life, such as an animal, plant, fungus or microorganism.

[00101] Термин «животное» в настоящей заявке означает эукариотический организм, характеризующийся произвольным движением. Примеры животных включают, но не ограничиваются ими, позвоночных (например, человека, млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий, рыб, мешкожаберных и ланцетников), оболочников (например, сальп, аппендикулярий, сорберацей и асцидий), членистоногих (например, насекомых, многоножек, малакапод, паукообразных, морских пауков, меростоматов, ракообразных и аннелид), Gehyrea (Anarthropoda) и гельминтов (например, коловраток).[00101] The term "animal" in this application means a eukaryotic organism characterized by voluntary movement. Examples of animals include, but are not limited to, vertebrates (e.g., humans, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, gill and lancelet), shells (e.g., salp, appendicular, sorbet and ascidia), arthropods (e.g., insects, centipedes , malacapods, arachnids, sea spiders, merostomats, crustaceans and annelids), Gehyrea (Anarthropoda) and helminths (e.g. rotifers).

[00102] Термин «растение» в настоящей заявке означает организмы, принадлежащие царству Plantae. Примеры растений включают, но не ограничиваются ими, семенные растения, мхи, папоротники и родственные папоротникам растения. Примеры семенных растений включают, но не ограничиваются ими, цикадные, гинкговые, хвойные, гнетофиты, покрытосемянные. Примеры мхов включают, но не ограничиваются ими, печеночные, антоцетовые и листостебельные мхи. Примеры папоротников включают, но не ограничиваются ими, ужовниковые (например, гадючий язык, лунную траву и гроздевик), мараттиевые и лептоспорангиаты. Примеры родственных папоротникам растений включают, но не ограничиваются ими, плауновидные (например, Clubmoss, Spikemoss и Quillwort), псилотовые (например, Lycopodiophyta и Whisk fern) и хвощевые (например, конский хвост).[00102] The term "plant" in this application means organisms belonging to the kingdom of Plantae. Examples of plants include, but are not limited to, seed plants, mosses, ferns, and fern-related plants. Examples of seed plants include, but are not limited to, cicadas, ginkgoids, conifers, oppression, angiosperms. Examples of mosses include, but are not limited to, hepatic, anthoacetic, and leafy mosses. Examples of ferns include, but are not limited to, scallops (e.g., adder tongue, moon grass, and grapevine), Maratthia, and leptosporangiates. Examples of fern-related plants include, but are not limited to, aquatic (e.g., Clubmoss, Spikemoss, and Quillwort), psilotic (e.g., Lycopodiophyta and Whisk fern), and horsetail (e.g., ponytail).

[00103] Термин «гриб» в настоящей заявке означает эукариотический организм, который является представителем царства Fungi. Примеры грибов включают, но не ограничиваются ими, хитридиевые грибы, бластокладиомицетов, неокаллимастигомицетов, зигомицетов, гломеромицетов, аскомицетов и базидиомицетов.[00103] The term "fungus" in this application means a eukaryotic organism that is representative of the kingdom of Fungi. Examples of fungi include, but are not limited to, chytrid fungi, blastocladiomycetes, neocallimastigomycetes, zygomycetes, glomeromecetes, ascomycetes, and basidiomycetes.

[00104] Термин «микроорганизм» при использовании в настоящей заявке означает организм, который является микроскопическим (например, с микрометровым линейным размером). Примеры микроорганизмов включают, но не ограничиваются ими, бактерии, грибы, архей, протистов и микроскопические растения (например, зеленые водоросли) и микроскопических животных (например, планктон, планарий и амебу).[00104] The term "microorganism" as used in this application means an organism that is microscopic (for example, with a micrometer linear size). Examples of microorganisms include, but are not limited to, bacteria, fungi, archaea, protists, and microscopic plants (e.g., green algae) and microscopic animals (e.g., plankton, planaria, and amoeba).

[00105] Некоторые примеры состояний, которые можно лечить согласно способу, включают состояния, которые можно лечить с помощью исходного лекарственного средства из НРР.[00105] Some examples of conditions that can be treated according to the method include conditions that can be treated with the parent drug from HPP.

v). Способы применения НРР противомикробных и родственных противомикробным соединений и их фармацевтических композиций в леченииv). Methods of using NRP antimicrobial and related antimicrobial compounds and their pharmaceutical compositions in the treatment

[00106] Согласно другому аспекту, изобретение относится к способу применения НРР противомикробных или родственных противомикробным соединений или их фармацевтических композиций в лечении состояния в биологической системе или у субъекта путем введения НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтической композиции в биологическую систему или субъекту.[00106] According to another aspect, the invention relates to a method for using an NRP of an antimicrobial or antimicrobial related compound or their pharmaceutical compositions in treating a condition in a biological system or in a subject by introducing an NRP of an antimicrobial or antimicrobial related compound or its pharmaceutical composition into a biological system or subject.

[00107] Противомикробные и родственные противомикробным соединения могут быть применены для регуляции широкого спектра биологических процессов в биологической системе. Состояния, которые связаны с такими биологическими процессами, являются поддающимися лечению с помощью соответствующих противомикробных или родственных противомикробным соединений и, следовательно, поддающимися лечению с помощью НРР/НРС противомикробных или родственных противомикробным соединений и их фармацевтической композиции.[00107] Antimicrobial and related antimicrobial compounds can be used to regulate a wide range of biological processes in the biological system. Conditions that are associated with such biological processes are treatable with the appropriate antimicrobial or related antimicrobial compounds and, therefore, treatable with HPP / LDC antimicrobial or related antimicrobial compounds and their pharmaceutical composition.

[00108] Указанные состояния включают, но не ограничиваются ими, боль, повреждения и связанные с микроорганизмами состояния. Связанные с микроорганизмами состояния представляют собой состояния, которые вызваны микроорганизмами, такими как бактерии, грибы, простейшие и вирусы. Например, состояния, вызванные бактериями (связанные с бактериями состояния), состояния, вызванные простейшими (связанные с простейшими состояния), состояния, вызванные грибами (связанные с грибами состояния) и состояния, вызванные вирусом (связанные с вирусами состояния).[00108] These conditions include, but are not limited to, pain, damage, and microorganism-related conditions. Microorganism-related conditions are conditions that are caused by microorganisms, such as bacteria, fungi, protozoa, and viruses. For example, conditions caused by bacteria (state-related bacteria), conditions caused by protozoans (state-related protozoa), conditions caused by fungi (state-related fungi) and conditions caused by virus (state-related viruses).

[00109] Связанные с бактериями состояния включают, например, инфекции (например, вызванное инфекцией состояние органа, такого как печень, легкое, желудок, мозг, почка, сердце, ухо, глаз, нос, рот, язык, толстая кишка, поджелудочная железа, желчный пузырь, двенадцатиперстная кишка, прямая кишка, желудок, ободочная и прямая кишка, кишечник, вена, дыхательная система, сосудистая система, аноректальный и анальный зуд, респираторные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, больничные инфекции, псевдомонадную инфекцию, коагулаза-положительные стафилококковые инфекции (например, кожную инфекцию, вызванное токсином заболевание, острый инфекционной эндокардит, септицемию, некротизирующую пневмонию), инфекции, связанные с имплантированными протезами, вызванные условно-патогенными микроорганизмами инфекции с септицемией и пневмонией), чуму (например, бубонную чума и легочную чума), сибирскую язву (например, кожную форму сибирской язвы, легочную форму сибирской язвы и желудочно-кишечную форму сибирской язвы), болезнь Лайма, бруцеллез, коклюш, острый энтерит, инфекцию дыхательных путей, пситтакоз, негонококковый уретрит, трахому, конъюнктивит с включениями новорожденного, венерическую лимфогранулему, псевдомембранозный колит, газовую гангрену, пищевое отравление, анаэробный целлюлит, дифтерию, диарею, менингит у детей, геморрагический колит, гемолитический уремический синдром, туляремию, пневмонию, бронхит, пептическую язву, болезнь легионеров, понтиакскую лихорадку, лептоспироз, листериоз, проказу, туберкулез, микоплазменную пневмонию, гонорею, офтальмию новорожденных, септический артрит, менингококковую инфекцию, синдром Фридериксена-Уотерхауза, пятнистую лихорадку Скалистых гор, брюшнотифозный сальмонеллез, сальмонеллез с гастроэнтеритом и энтероколитом, бактериальную дизентерию/шигеллез, цистит, менингит и септицемию, эндометрит, отит среднего уха, синусит, сифилис, некротизирующий фасциит, стрептококковый фарингит, скарлатину, ревматическую атаку, импетиго, рожу, послеродовую лихорадку и холеру.[00109] Bacterial-related conditions include, for example, infections (for example, an infection-induced condition of an organ such as a liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gall bladder, duodenum, rectum, stomach, colon and rectum, intestines, vein, respiratory system, vascular system, anorectal and anal itching, respiratory infections, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, hospital infections, pseudomonas infection coagulase-positive staphylococcal infections (e.g., skin infection, toxin-induced disease, acute infectious endocarditis, septicemia, necrotizing pneumonia), infections associated with implanted prostheses caused by opportunistic microorganisms with septicemia and pneumonia infections), plague (e.g. bubonic plague and pulmonary plague), anthrax (e.g., cutaneous anthrax, pulmonary anthrax and gastrointestinal anthrax), Lyme disease, brucellosis, whooping cough, acute enter um, respiratory tract infection, psittacosis, non-gonococcal urethritis, trachoma, conjunctivitis with inclusions of the newborn, venereal lymphogranuloma, pseudomembranous colitis, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, diarrhea, meningitis in children, hemorrhagic hemorrhagic, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, legionnaire’s disease, Pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmia, septic ar rit, meningococcal infection, Friderichsen-Waterhouse syndrome, Rocky Mountain spotted fever, typhoidal salmonellosis, salmonella with gastroenteritis and enterocolitis, bacterial dysentery / shigellosis, cystitis, meningitis and septicemia, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, streptococcal pharyngitis , scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, erysipelas, postpartum fever and cholera.

[00110] Связанные с простевшими состояния включают, например, малярию, сонную болезнь и токсоплазмоз.[00110] Prostate-related conditions include, for example, malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis.

[00111] Связанные с грибами состояния включают, например, аспергиллез, бластомикоз, стригущий лишай, кандидоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и зигомикоз.[00111] Mushroom-related conditions include, for example, aspergillosis, blastomycosis, ringworm, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidiomycosis, sporotrichosis and zygomycosis.

[00112] Связанные с вирусами состояния включают, например, грипп, желтую лихорадку и СПИД.[00112] Virus-related conditions include, for example, influenza, yellow fever, and AIDS.

[00113] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, способ лечения состояния, поддающегося облегчению или лечению с помощью противомикробных или родственных противомикробным соединений, у субъекта, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтической композиции.[00113] According to specific embodiments of the invention, a method of treating a condition amenable to or treatable with antimicrobial or related antimicrobial compounds in a subject, comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of HPP of the antimicrobial or related antimicrobial compound or its pharmaceutical composition.

[00114] НРР или его фармацевтическая композиция может вводиться в биологическую систему в соответствии с любым способом введения, известным в данной области техники, включая, но не ограничиваясь указанными, пероральное, энтеральное, буккальное, назальное, местное, ректальное, вагинальное, аэрозольное, трансмукозальное, эпидермальное, трансдермальное, дермальное, офтальмическое, легочное, подкожное и/или парентеральное введение. Фармацевтические композиции можно вводить в различных единичных лекарственных формах в зависимости от способа введения;[00114] HPP or its pharmaceutical composition can be introduced into the biological system in accordance with any method of administration known in the art, including, but not limited to, oral, enteral, buccal, nasal, local, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal , epidermal, transdermal, dermal, ophthalmic, pulmonary, subcutaneous and / or parenteral administration. The pharmaceutical compositions may be administered in various unit dosage forms depending on the route of administration;

[00115] Парентеральное введение относится к способу введения, который, как правило, представляет собой инъекцию, которая включает (но не ограничивается указанными) внутривенную, внутримышечную, внутриартериальую, интратекальную, внутрикапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и/или интрастернальную (внутригрудинную) инъекцию и/или инфузию.[00115] Parenteral administration refers to a method of administration, which typically is an injection that includes, but is not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraocular, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, trans tracheal, subcutaneous, , intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and / or intrasternal (intrathoracic) injection and / or infusion.

[00116] НРР или его фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в форме лекарственной формы или состава, подходящего для каждого способа введения. Лекарственные формы, применимые в способах согласно изобретению, включают одно или более НРР, один или более их фармацевтически приемлемых носителей и возможно другие терапевтические ингредиенты. Лекарственные формы могут для удобства быть представлены в виде единичной лекарственной формы и могут быть приготовлены согласно любым способам, хорошо известным в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может комбинироваться с материалом носителя для получения единичной формы дозирования, будет меняться в зависимости от субъекта, подверженного лечению, и конкретного способа введения. Количество НРР, которое может комбинироваться с материалом носителя для получения фармацевтически эффективной дозы, в целом будет представлять собой такое количество НРР, которое обеспечивает терапевтический эффект. В целом, из возможных ста процентов указное количество будет варьировать от примерно 1 процента до примерно девяноста девяти процентов НРР, предпочтительно от примерно 1 процента до примерно 20 процента.[00116] HPP or a pharmaceutical composition thereof may be administered to a subject in the form of a dosage form or composition suitable for each route of administration. Dosage forms useful in the methods of the invention include one or more HPP, one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof, and optionally other therapeutic ingredients. Dosage forms can conveniently be presented in unit dosage form and can be prepared according to any methods well known in the pharmaceutical field. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a unit dosage form will vary depending on the subject to be treated and the particular route of administration. The amount of HPP that can be combined with carrier material to produce a pharmaceutically effective dose will generally be that amount of HPP that provides a therapeutic effect. In general, out of a possible one hundred percent, the indicated amount will vary from about 1 percent to about ninety-nine percent of NRP, preferably from about 1 percent to about 20 percent.

[00117] Способы получения указанных лекарственных форм или композиций включают этап объединения НРР с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, одним или более дополнительными ингредиентами. В целом, лекарственные формы готовят путем равномерного и непосредственного объединения НРР с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или и теми, и другими, и затем при необходимости путем формования продукта.[00117] Methods for preparing said dosage forms or compositions include the step of combining HPP with one or more pharmaceutically acceptable carriers and optionally one or more additional ingredients. In general, dosage forms are prepared by uniformly and directly combining HPP with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, by molding the product.

[00118] Лекарственные формы, подходящие для перорального введения могут быть получены в форме капсул, кахетов, пилюлей, таблеток, таблеток для рассасывания (с использованием ароматизированных основ, обычно сахарозы и камеди или траганта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле или в виде эликсира или сиропа или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь) и/или в виде растворов для полоскания рта и т.д., при этом каждая из перечисленных форм содержит предопределенное количество НРР в качестве активного ингредиента. Соединение можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.[00118] Dosage forms suitable for oral administration can be obtained in the form of capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (using flavored bases, usually sucrose and gum or tragacanth), powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion or as an elixir or syrup or as lozenges (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum) and / or as polo solutions mouth scan, etc., wherein each of the listed forms contains a predetermined amount of HPP as an active ingredient. The compound may also be administered as a bolus, electuary or paste.

[00119] В твердых формах дозирования для перорального введения (например, капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.д.) НРР смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или любой из следующих: (1) наполнители или добавки, такие как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) увлажняющие агенты, такие как глицерол; (4) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, конкретные силикаты и карбонат натрия, (5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, (6) усилители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие агенты, такие как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерола; (8) абсорбенты, такие как каолин и бетонитовая глина; (9) скользящие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые поиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красители. В случае капсулы, таблетки и пилюли фармацевтические композиции могут также включать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д.[00119] In solid dosage forms for oral administration (eg, capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), HPP is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or any of the following: (1) fillers or additives, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) binders, such as, for example, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and / or gum; (3) moisturizing agents such as glycerol; (4) disintegrating agents, such as agar agar, calcium carbonate, potato or cassava starch, alginic acid, specific silicates and sodium carbonate, (5) dissolution inhibitors, such as paraffin, (6) absorption enhancers, such as quaternary compounds ammonia (7) wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents, such as kaolin and concrete clay; (9) glidants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) dyes. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also include buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers for soft and hard gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols, etc.

[00120] Таблетка может быть получена путем прессования или формования, возможно совместно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связующих агентов (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), вещества, обеспечивающего скольжение, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегрирующего вещества (например, крахмала гликолята натрия или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены путем формования смеси порошкообразных противомикробных средств или пептидомиметиков, увлажненных инертным жидким разбавителем, в подходящем приборе. Таблетки и другие твердые дозированные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечку или быть приготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических лекарственных форм. Они могут быть также приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение НРР в области его применения, например, с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Указанные формы можно стерилизовать путем, например, фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в виде стерильной твердой композиции, которая может растворяться в стерильной воде или некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Указанные композиции также могут необязательно содержать успокаивающие агенты и могут представлять собой такую композицию, которая высвобождает НРР только, или предпочтительно, в конкретных участках желудочно-кишечного тракта, возможно, с замедленным высвобождением. Примеры включенных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. НРР может также находиться в микроинкапсулированной форме, если это применимо, с одним или более выше описанных вспомогательных веществ.[00120] A tablet may be prepared by compression or molding, optionally in conjunction with one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared using binding agents (e.g. gelatin or hydroxypropyl methyl cellulose), a glidant, an inert diluent, preservative, disintegrant (e.g. sodium starch glycolate or crosslinked sodium carboxymethyl cellulose), a surface active or dispersing agent. Molded tablets may be prepared by molding a mixture of powdered antimicrobial agents or peptidomimetics moistened with an inert liquid diluent in a suitable device. Tablets and other solid dosage forms, such as dragees, capsules, pills and granules, may optionally be notched or prepared with coatings or coatings, such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical dosage forms. They can also be prepared in such a way as to provide slow or controlled release of HPP in the field of its application, for example, using hydroxypropyl methylcellulose in various proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and / or microspheres. These forms can be sterilized by, for example, filtering through a bacteria-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. These compositions may also optionally contain calming agents and may be such a composition that releases HPP only, or preferably, in specific parts of the gastrointestinal tract, possibly with delayed release. Examples of included compositions that can be used include polymeric substances and waxes. HPP may also be in microencapsulated form, if applicable, with one or more of the above described excipients.

[00121] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к НРР жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгирующие агенты, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерол, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.[00121] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to HPP, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifying agents, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (in particular cottonseed, peanut, corn, wheat germ oil, olive, castor and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol oli and esters of sorbitan fatty acids and mixtures thereof. In addition to inert diluents, compositions for oral administration may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying agents and suspending agents, sweeteners, flavors, colorants, perfumes and preservatives.

[00122] Суспензии помимо НРР могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагант и их смеси.[00122] Suspensions in addition to HPP may contain suspending agents, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar and tragant, and mixtures thereof.

[00123] Лекарственные формы для ректального или вагинального введения могут быт представлены в виде суппозиториев, которые могут быть получены путем смешения одного или более НРР с одним или более подходящими не вызывающими раздражение вспомогательными веществами или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, тают в полости прямой кишки или вагинальной полости и высвобождают активный агент. Лекарственные формы, подходящие для вагинального введения также включают лекарственные формы в виде пессария, тампона, крема, геля, пасты или спрея, содержащие указанные носители, которые являются подходящими, как известно в данной области техники.[00123] Dosage forms for rectal or vaginal administration can be presented in the form of suppositories, which can be obtained by mixing one or more HPP with one or more suitable non-irritating excipients or carriers, including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, wax for suppositories or salicylate, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the cavity of the rectum or vaginal cavity and release ny agent. Dosage forms suitable for vaginal administration also include dosage forms in the form of a pessary, tampon, cream, gel, paste or spray containing these carriers which are suitable as is known in the art.

[00124] Лекарственные формы для местного или трансдермального или эпидермального или дермального введения композиции НРР включают порошки, спреи, мази, пасты, крема, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активный компонент может смешиваться в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быт необходимы. Мази, пасты, крема и гели могут содержать, в дополнение к композиции НРР вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бетониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи могут содержать в дополнение к композиции НРР вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Спреи, кроме того, могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводород и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан. Лучшие лекарственные формы для местного или трандермального введения представляют собой раствор чистой воды, водный раствор, водный раствор этанола и водный раствор изопропанола.[00124] Dosage forms for topical or transdermal or epidermal or dermal administration of the HPP composition include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, plasters and inhalers. The active ingredient may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that may be necessary. Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the HPP composition, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, concretes, silicic acid, talc and oxide zinc or mixtures thereof. Powders and sprays may contain, in addition to the HPP composition, auxiliary substances such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays may also contain conventional propellants, such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane. The best dosage forms for topical or transdermal administration are a solution of pure water, an aqueous solution, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of isopropanol.

[00125] НРР или их фармацевтические композиции могут альтернативно вводиться в виде аэрозолей. Указанное введение может осуществляться путем приготовления водных аэрозолей, липосомных составов или твердых частиц, содержащих НРР. Может использоваться неводная суспензия (например, фторуглеродный пропеллент). Также могут использоваться ультразвуковые небулайзеры Водные аэрозоли получают путем приготовления водного раствора или суспензии агента вместе со стандартными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы различаются в зависимости от требований для конкретного соединения, но, как правило, включают неионные поверхностно-активное вещества (твины, плюроники или полиэтиленгликоль), нетоксичные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли в целом готовят из изотонических растворов.[00125] HPP or their pharmaceutical compositions may alternatively be administered as aerosols. The specified introduction can be carried out by preparing aqueous aerosols, liposome formulations or solid particles containing HPP. A non-aqueous suspension (e.g., a fluorocarbon propellant) may be used. Ultrasonic nebulizers may also be used. Aqueous aerosols are prepared by preparing an aqueous solution or suspension of an agent together with standard pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers vary depending on the requirements for a particular compound, but typically include nonionic surfactants (twins, pluronics or polyethylene glycol), non-toxic proteins such as serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids, such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols are generally prepared from isotonic solutions.

[00126] Трансдермальные пластыри могут также использоваться для доставки композиции НРР к области-мишени. Указанные лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования агента в подходящей среде. Усилители абсорбции могут также использоваться для увеличения тока пептидомиметика через кожу. Скорость указанного тока может контролироваться либо путем обеспечения контролирующей скорость мембраны или диспергирования пептидомиметика в полимерной матрице или геле.[00126] Transdermal patches can also be used to deliver the HPP composition to the target area. These dosage forms can be obtained by dissolving or dispersing the agent in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flow of a peptidomimetic through the skin. The rate of said current can be controlled either by providing a rate-controlling membrane or dispersing a peptidomimetic in a polymer matrix or gel.

[00127] Офтальмические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.д. также рассматриваются в пределах объема настоящего изобретения.[00127] Ophthalmic dosage forms, ophthalmic ointments, powders, solutions, etc. also considered within the scope of the present invention.

[00128] Лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, включают НРР в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть восстановлены с получением стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственного перед использованием и которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворы, придающие лекарственной форме изотоническое свойства, соответствующие свойствам крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.[00128] Dosage forms suitable for parenteral administration include NRP in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions or sterile powders that can be reconstituted to form sterile injectable solutions or dispersions immediately before using and which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics, solutions that give the dosage form isotonic properties corresponding to their stvam blood of the intended recipient or suspending or thickening agents.

[00129] Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в лекарственных формах, подходящих для парентерального введения, включают воду, этанол, полиолы (такие как, например, глицерол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.) и их приемлемые смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Приемлемая текучесть может поддерживаться, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц (в случае дисперсий) и путем использования поверхностно-активных веществ.[00129] Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in dosage forms suitable for parenteral administration include water, ethanol, polyols (such as, for example, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and their acceptable mixtures, vegetable oils, such as olive oil; and organic esters suitable for injection, such as ethyl oleate. Acceptable fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size (in the case of dispersions), and by using surfactants.

[00130] Лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противрогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.д. Также при желании можно включать в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.д. Кроме того, пролонгированная абсорбция фармацевтических форм для инъекций может осуществляться путем включения агентов, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.[00130] Dosage forms suitable for parenteral administration may also contain adjuvants, such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenolsorbic acid, etc. Also, if desired, isotonic agents such as sugars, sodium chloride, etc. can be included in the compositions. In addition, prolonged absorption of the pharmaceutical forms for injection can be carried out by the inclusion of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

[00131] Формы инъецируемых депо получают путем формирования микроинкапсулированных матриц, содержащих НРР, или биодеградируемых полимеров, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения НРР к полимеру и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства может контролироваться. Примеры других бдиодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы инъецируемых депо также готовят путем включения НРР в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.[00131] Injectable depot forms are prepared by forming microencapsulated matrices containing HPP or biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of HPP to the polymer and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Injectable depot dosage forms are also prepared by incorporating HPP into liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

[00132] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения или его фармацевтическая композиция доставляется к месту локализации заболевания или опухоли в терапевтически эффективной дозе. Как известно в области фармакологии, точное количество фармацевтически эффективной дозы НРР, которая обеспечит наиболее эффективные результаты с точки зрения лечебного эффекта у конкретного пациента, будет зависеть, например, от активности, конкретной природы, фармакокинетики и биодоступности конкретного НРР, физиологического состояния субъекта (включая расу, возраст, пол, вес, режим питания, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, восприимчивость к конкретной дозе и типу лекарственного средства), природы фармацевтически приемлемого носителя в лекарственной форме, применяемого способа и частоты введения и чувствительности или восприимчивости заболевания, вызванного интересующими патогенными микробными организмами, среди прочих. Однако вышеприведенные рекомендации могут использоваться в качестве основы для точного регулирования схемы лечения, например, определения оптимальной дозы для введения, требующего проведения не более чем рутинных экспериментов, состоящих из наблюдения за субъектом и регулировки дозы. Remington: The Science и Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).[00132] According to particular embodiments of the invention, the NRP of the antimicrobial or related antimicrobial compound or its pharmaceutical composition is delivered to the site of localization of the disease or tumor in a therapeutically effective dose. As is known in the field of pharmacology, the exact amount of a pharmaceutically effective dose of NRP that will provide the most effective results in terms of the therapeutic effect in a particular patient will depend, for example, on the activity, specific nature, pharmacokinetics and bioavailability of a particular NRP, and the physiological state of the subject (including race , age, gender, weight, diet, type and stage of the disease, general physical condition, susceptibility to a specific dose and type of drug), nature, pharmaceutically an acceptable carrier in dosage form, the method used and the frequency of administration, and the sensitivity or susceptibility of the disease caused by pathogenic microbial organisms of interest, among others. However, the above recommendations can be used as the basis for fine-tuning the treatment regimen, for example, determining the optimal dose for administration, requiring no more than routine experiments consisting of monitoring the subject and adjusting the dose. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).

IV. ПРЕИМУЩЕСТВАIV. ADVANTAGES

[00133] Противомикробные соединения (например, антибиотики) и родственные противомикробным соединения часто являются гидрофильными и с трудом проникают через мембранный барьер кожи. Когда Противомикробные или родственные противомикробным соединения принимаются пероральным путем, они могут инактивироваться при первом прохождении метаболизма. В случае инъекции, введение противомикробных и родственных противомикробным соединений является болезненным и может требовать частых и дорогостоящих посещений клиники.[00133] Antimicrobial compounds (eg, antibiotics) and related antimicrobial compounds are often hydrophilic and hardly penetrate the skin membrane barrier. When antimicrobial or antimicrobial-related compounds are taken orally, they can be inactivated upon the first passage of metabolism. In the case of an injection, administration of antimicrobial and related antimicrobial compounds is painful and may require frequent and costly clinic visits.

[00134] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, поскольку НРР или НРС согласно изобретению способны пересекать один или более биологических барьеров, НРР или НРС можно вводить местно (например, локально или трансдермально) с достижением места локализации состояния без необходимости их системного введения (например, перорального или парентерального введения). Местное введение и проникновение НРР или НРС позволяет НРР или НРС достигать той же локальной концентрации агента или лекарственного средства при введении намного меньшего количества или дозы НРР или НРС по сравнению с системным введением исходного агента или лекарственного средства; альтернативно, большей локальной концентрации, которая не достижима при системном введении, или достижима при введении значительно больших доз агента при системном введении. Высокая локальная концентрация НРР/НРС или его исходного агента в случае расщепления обеспечивает более эффективное или намного более быстрое лечение состояния по сравнению с системным введением исходного агента, а также новое лечение состояния, которое ранее могло быть невозможным или не наблюдалось. Локальное введение НРР или НРС может позволить снизить потенциальный вред страдание от системного введения у биологического субъекта, например, нежелательных явлений, связанных с системным воздействием агента, явлений со стороны желудочно-кишечного тракта/почек. Кроме того, локальное введение может позволить НРР или НРС проходить через множество биологических барьеров и достигать системного действия через, например, системное кровообращение, и, таким образом, избегать необходимости системного введения (например, инъекции) и боли, связанной с парентеральной инъекцией.[00134] According to particular embodiments of the invention, since the HPP or LDCs of the invention are capable of crossing one or more biological barriers, the HPP or LDCs can be administered topically (eg, locally or transdermally) to reach a localization state without the need for systemic administration (eg, oral or parenteral administration). Local administration and penetration of NRP or LDCs allows the NRP or LDCs to achieve the same local concentration of the agent or drug with the administration of a much lower amount or dose of NRP or LDCs compared to the systemic administration of the parent agent or drug; alternatively, a greater local concentration, which is not achievable with systemic administration, or achievable with the introduction of significantly higher doses of the agent with systemic administration. The high local concentration of HPP / LDC or its parent agent in the case of cleavage provides a more effective or much faster treatment of the condition compared to the systemic administration of the parent agent, as well as a new treatment of the condition, which may have previously been impossible or not observed. Local administration of NRP or LDCs can reduce the potential harm to suffering from systemic administration in a biological subject, for example, adverse events associated with systemic exposure of the agent, gastrointestinal / renal events. In addition, local administration can allow NRP or LDCs to cross many biological barriers and achieve systemic effects through, for example, systemic circulation, and thus avoid the need for systemic administration (e.g., injection) and pain associated with parenteral injection.

[00135] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР/НРС или фармацевтические композиции согласно изобретению могут вводиться системно (например, перорально или парентерально). НРР/НРС или активный агент (например, лекарственное средство или метаболит) НРР/НРС может входить в системный кровоток с более высокой скоростью, чем исходный агент, и быстрее достигать места локализации состояния. Кроме того, НРР/НРС могут пересекать биологический барьер (например, гематоэнцефалический барьер и гематомолочный барьер), через который не проникают исходные агенты при их отдельном введении, и, таким образом, предлагают новые способы лечения состояния, которое ранее было невозможным или не наблюдалось.[00135] According to particular embodiments of the invention, HPP / LDCs or pharmaceutical compositions of the invention can be administered systemically (eg, orally or parenterally). HPP / LDCs or an active agent (e.g., drug or metabolite) HPP / LDCs can enter the systemic circulation at a higher rate than the parent agent, and more quickly reach the localization site. In addition, NRP / LDCs can cross the biological barrier (e.g., the blood-brain barrier and the blood-milk barrier), through which the original agents do not penetrate when they are separately administered, and thus offer new ways to treat a condition that was previously impossible or was not observed.

[00136] Например, НРР/НРС противомикробных или родственных противомикробным соединений согласно изобретению демонстрировали высокую скорость проникновения через биологический барьер (например, в > от примерно 10 раз, > от примерно 50 раз, > от примерно 100 раз, > от примерно 200 раз, > от примерно 300 раз, > от примерно 1000 раз больше скорости противомикробных или родственных противомикробным соединений, введенных по отдельности). Не наблюдали или наблюдали слабо выраженные нежелательные явления у субъектов, которые принимали противомикробные НРР/НРС, тогда как у субъектов, которые принимали исходные противомикробные средства в таких же дозах, наблюдали побочные эффекты (такие как тошнота).[00136] For example, the NRP / LDC antimicrobial or related antimicrobial compounds according to the invention showed a high penetration rate through the biological barrier (for example,> from about 10 times,> from about 50 times,> from about 100 times,> from about 200 times, > from about 300 times,> from about 1000 times the speed of antimicrobial or related antimicrobial compounds, administered individually). Mild adverse events were not observed or were observed in subjects who took antimicrobial NRP / LDCs, while in subjects who took the original antimicrobial at the same doses, side effects (such as nausea) were observed.

[00137] Наряду с широким применением противомикробных средств, общей и серьезной проблемой стала лекарственная устойчивость, так как патогены со временем мутировали. НРР/НРС или фармацевтические композиции согласно изобретению могут проникать через один или более биологических барьеров, таких как биопленка, клеточная стенка бактерий, грибов и других микроорганизмов с намного большими скоростями и могут преодолевать лекарственную устойчивость.[00137] Along with the widespread use of antimicrobials, drug resistance has become a common and serious problem since pathogens have mutated over time. HPP / LDCs or pharmaceutical compositions according to the invention can penetrate one or more biological barriers, such as biofilms, cell walls of bacteria, fungi and other microorganisms at much greater speeds and can overcome drug resistance.

V. ПРИМЕРЫV. EXAMPLES

[00138] Следующие примеры предложены для лучшей иллюстрации заявленного изобретения и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Все конкретные композиции, материалы и способы, описанные ниже, полностью или частично, находятся в пределах объема изобретения. Указанные конкретные композиции, материалы и способы не ограничивают изобретение и приведены только для иллюстрации конкретных вариантов реализации изобретения в пределах объема изобретения. Специалист в данной области техники может получить эквивалентные композиции, материалы и способы, не прибегая к изобретательству, в пределах объема изобретения. Необходимо понимать, что возможны различные варианты способов, описанных в настоящей заявке, в пределах изобретения. Согласно изобретению, предполагается, что такие варианты включены в объем изобретения.[00138] The following examples are provided to better illustrate the claimed invention and in no way limit the scope of the invention. All specific compositions, materials, and methods described below, in whole or in part, are within the scope of the invention. These specific compositions, materials and methods do not limit the invention and are provided only to illustrate specific embodiments of the invention within the scope of the invention. A person skilled in the art can obtain equivalent compositions, materials and methods without resorting to invention, within the scope of the invention. You must understand that there are various options for the methods described in this application, within the scope of the invention. According to the invention, it is contemplated that such variants are included within the scope of the invention.

Пример 1. Получение НРР из исходного лекарственного средства.Example 1. Obtaining NRP from the original drug.

[00139] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, исходное соединение, имеющее следующую Структуру F-C:[00139] According to specific embodiments of the invention, a parent compound having the following Structure F-C:

Figure 00000469
Figure 00000469

превращают в НРР, имеющее Структуру L-1:turn into HPP having Structure L-1:

Figure 00000470
Figure 00000470

Структура L-1 включая стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где:The structure of L-1 including stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts, where:

F, L1, L2 и L4 такие, как определено выше;F, L1, L2 and L4 are as defined above;

Т представляет собой транспортный компонент НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения. Например, Т выбран из группы, состоящей из W и R6, как определено выше.T is a transport component of the NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds. For example, T is selected from the group consisting of W and R6, as defined above.

[00140] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР, имеющее Структуру L-1, готовят в соответствии с органическим синтезом путем реакции исходных соединений или производных исходных соединений, имеющих Структуру D (например, галогенангидридов, смешанных ангидридов исходных соединений и т.д.):[00140] According to specific embodiments of the invention, an HPP having Structure L-1 is prepared according to organic synthesis by reaction of the starting compounds or derivatives of the starting compounds having Structure D (eg, halides, mixed anhydrides of the starting compounds, etc.) :

Figure 00000471
Figure 00000471

Структура D с соединением Структуры Е (Схема 1):Structure D with a compound of Structure E (Scheme 1):

Figure 00000472
Figure 00000472

где We выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, алкоксикарбонила и замещенного арилоксикарбонилокси; иwhere We is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl and substituted aryloxycarbonyloxy; and

F, L1, L2, L4 и Т такие, как определено выше.F, L 1 , L 2 , L 4 and T are as defined above.

Figure 00000473
Figure 00000473

Схема 1. Получение НРР из исходного соединения (I).Scheme 1. Obtaining HPP from the starting compound (I).

[00141] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР, имеющее Структуру L-1, готовят в соответствии со Схемой 1, как описано выше, где 1-4 представляет собой C=O.[00141] According to particular embodiments of the invention, an HPP having Structure L-1 is prepared according to Scheme 1, as described above, wherein 1-4 is C = O.

[00142] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, исходное соединение, имеющее следующую Структуру F:[00142] According to specific embodiments of the invention, a parent compound having the following Structure F:

Figure 00000469
Figure 00000469

подвергают реакции с соединением, имеющим следующую Структуру G:subjected to reaction with a compound having the following Structure G:

Figure 00000474
Figure 00000474

с получением НРР Структуры L:with the receipt of the NRP Structure L:

Figure 00000470
Figure 00000470

включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, where:

F, L1, L2 и L4 такие, как определено выше;F, L1, L2 and L4 are as defined above;

Т представляет собой транспортный компонент НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения. Например, Т выбран из группы, состоящей из W и R6, как определено выше; иT is a transport component of the NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds. For example, T is selected from the group consisting of W and R 6 as defined above; and

М выбран из группы, состоящей из Na, K или другого металла. WN выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, алкоксикарбонила и замещенного арилоксикарбонилокси. (Схема 2)M is selected from the group consisting of Na, K, or another metal. W N is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl and substituted aryloxycarbonyloxy. (Scheme 2)

Figure 00000475
Figure 00000475

Схема 2. Получение НРР из исходного соединения (II).Scheme 2. Obtaining HPP from the starting compound (II).

[00143] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, НРР, имеющее Структуру L-1, готовили путем органического синтеза, при этом для нежелательных реакционных сайтов, таких как -С(=O)ОН, -NH2, -ОН или -SH, вводили защитные группы до связывания транспортного компонента с функциональным компонентом в соответствии с одним из путей синтеза, как описано выше. Согласно конкретным вариантам реализации изобретения, полученное НРР, имеющее защитные группы, может быть дополнительно частично или полностью депротектировано для получения частично защищенного НРР или незащищенного НРР, соответственно.[00143] According to particular embodiments of the invention, an HPP having Structure L-1 was prepared by organic synthesis, while undesirable reaction sites such as —C (═O) OH, —NH 2 , —OH or —SH were introduced protecting groups before binding of the transport component to the functional component in accordance with one of the synthesis routes, as described above. According to particular embodiments of the invention, an obtained NRP having protective groups can be further partially or completely deprotected to obtain a partially protected NRP or unprotected NRP, respectively.

Получение гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислотыPreparation of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

[00144] 39 г пенициллина V калия растворяли в 100 мл ацетонитрила. 39 г 2-бром-N,N-диэтилэтиламина. HBr в этилацетате добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре (КГ). 39 г (0,15 моль) 2-бром-N,N-диэтилэтиламина. HBr и 30 г бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при KT. Твердое вещество удаляли посредством фильтрования. 3,5 г HCl в 50 мл эфира добавляли в реакционную смесь при перемешивании. Твердый продукт собирали посредством фильтрования. После высушивания получали 38 г желаемого гигроскопического продукта (78,2%). Элементарный анализ: C22H32ClN3O5S; MW: 486,0. Рассчитано, % С: 54,37; Н: 6,64; N: 8,65; Cl: 7,29; О: 16,46; S: 6,60; Обнаружено, % С: 54,32; Н: 6,68; N: 8,61; Cl: 7,32; О: 16,51; S: 6,56.[00144] 39 g of potassium penicillin V was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 39 g of 2-bromo-N, N-diethylethylamine. HBr in ethyl acetate was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature (KG). 39 g (0.15 mol) of 2-bromo-N, N-diethylethylamine. HBr and 30 g of sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 12 hours at KT. The solid was removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 38 g of the desired hygroscopic product (78.2%) was obtained. Elemental analysis: C 22 H 32 ClN 3 O 5 S; MW: 486.0. Calculated,% C: 54.37; H: 6.64; N: 8.65; Cl: 7.29; O: 16.46; S: 6.60; Found,% C: 54.32; H: 6.68; N: 8.61; Cl: 7.32; O: 16.51; S: 6.56.

Получение гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислотыPreparation of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillinic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

[00145] 38 г 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты растворяли в 300 мл хлорформа. 20,6 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида добавляли в реакционную смесь. 11,7 г N,N-диметиламиноэтанола и 2 г 4-диметиламинопиридина добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 10 часов при KT. Твердое вещество удаляли посредством фильтрования. Раствор хлорформа промывали с помощью 5% NaHCO3 (2×100 мл) и воды (3×100 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли посредством фильтрования. 3,5 г HCl в 50 мл эфира добавляли в реакционную смесь при перемешивании. Твердый продукт собирали посредством фильтрования. После высушивания получали 40 г желаемого гигроскопического продукта (77,5%). Элементарный анализ: C23H34ClN3O6S; MW: 516,05. Рассчитано, % С: 53,53; Н: 6,64; N: 8,14; Cl: 6,87; О: 18,60; S: 6,21; Обнаружено, % С: 53,49; Н: 6,68; N: 8,11; Cl: 6,90; О: 18,64; S: 6,18.[00145] 38 g of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillinic acid was dissolved in 300 ml of chloroform. 20.6 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were added to the reaction mixture. 11.7 g of N, N-dimethylaminoethanol and 2 g of 4-dimethylaminopyridine were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 10 hours at KT. The solid was removed by filtration. The chloroform solution was washed with 5% NaHCO 3 (2 × 100 ml) and water (3 × 100 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 40 g of the desired hygroscopic product (77.5%) was obtained. Elemental analysis: C 23 H 34 ClN 3 O 6 S; MW: 516.05. Calculated,% C: 53.53; H: 6.64; N: 8.14; Cl: 6.87; O: 18.60; S: 6.21; Found,% C: 53.49; H: 6.68; N: 8.11; Cl: 6.90; O: 18.64; S: 6.18.

Получение гидрохлорида 2-диэтиламинопропилового эфира ацетамидофенилацетамидопенициллиновой кислотыPreparation of acetamidophenylacetamidopenicillinic acid 2-diethylaminopropyl ester hydrochloride

[00146] 43 г натриевой соли ацетамидофенилацетамидопенициллиновой кислоты растворяли в 100 мл ацетонитрила. 40 г 2-бром-N,N-диэтилпропиламина.НВг в этилацетате добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 16 ч при КГ. 40 г 2-бром-N,N-диэтилпропиламина. HBr и 30 г бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при KT. Твердое вещество удаляли посредством фильтрования. 3,5 г HCl в 50 мл эфира добавляли в реакционную смесь при перемешивании. Твердый продукт собирали посредством фильтрования. После высушивания получали 35 г желаемого гигроскопического продукта. Элементарный анализ: C26H33ClN4O5S; MW: 541,11. Рассчитано, % С: 55,49; Н: 6,89; N: 10,35; Cl: 6,55; О: 14,78; S: 5,92; Обнаружено, % С: 55,44; Н: 6,92; N: 10,32; Cl: 6,58; О: 14,82; S: 5,92.[00146] 43 g of the sodium salt of acetamidophenylacetamidopenicillinic acid was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 40 g of 2-bromo-N, N-diethylpropylamine. HBg in ethyl acetate was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 16 hours at KG. 40 g of 2-bromo-N, N-diethylpropylamine. HBr and 30 g of sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 12 hours at KT. The solid was removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 35 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 541.11. Calculated,% C: 55.49; H: 6.89; N: 10.35; Cl: 6.55; O: 14.78; S: 5.92; Found,% C: 55.44; H: 6.92; N: 10.32; Cl: 6.58; O: 14.82; S: 5.92.

Получение гидрохлорида 4-пиперидинэтилового эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислотыPreparation of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido) penicillinic acid 4-piperidinethyl ester hydrochloride

[00147] 50 г натриевой соли 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты растворяли в 100 мл ацетонитрила. 38 г 4-пиперидинэтилбромида. HBr в этилацетате добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 16 ч при КГ. 38 г 4-пиперидинэтилбромида. HBr и 30 г бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при KT. Твердое вещество удаляли посредством фильтрования. 3,5 г HCl в 50 мл эфира добавляли в реакционную смесь при перемешивании. Твердый продукт собирали посредством фильтрования. После высушивания получали 30 г желаемого гигроскопического продукта. Элементарный анализ: C26H33ClN4O5S; MW: 549,08. Рассчитано, % С: 56,88; Н: 6,06; N: 10,20; Cl: 6,46; О: 14,57; S: 5,83; Обнаружено, % С: 56,85; Н: 6,08; N: 10,19; Cl: 6,47; О: 14,59; S: 5,82.[00147] 50 g of the sodium salt of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolin-4-carboxamido) penicillinic acid was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 38 g of 4-piperidinethyl bromide. HBr in ethyl acetate was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 16 hours at KG. 38 g of 4-piperidinethyl bromide. HBr and 30 g of sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 12 hours at KT. The solid was removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 549.08. Calculated,% C: 56.88; H: 6.06; N: 10.20; Cl: 6.46; O: 14.57; S: 5.83; Found,% C: 56.85; H: 6.08; N: 10.19; Cl: 6.47; O: 14.59; S: 5.82.

Получение гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислотыPreparation of 2 - diethylaminoethyl ester hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct -2-en-2-carboxylic acid

[00148] 41 г натриевой соли 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяли в 100 мл ацетонитрила. 35 г 2-бром-N,N-диэтилэтиламина. HBr в этилацетате добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение 16 ч при КГ. 30 г 2-Бром-N,N-диэтилэтиламина. HBr и 30 г бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при KT. Твердое вещество удаляли посредством фильтрования. 3,5 г HCl в 50 мл эфира добавляли в реакционную смесь при перемешивании. Твердый продукт собирали посредством фильтрования. После высушивания получали 30 г желаемого гигроскопического продукта. Элементарный анализ: C22H31ClN4O7S2; MW: 563,08. Рассчитано, % С: 46,93; Н: 5,55; N: 9,95; Cl: 6,30; О: 19,89; S: 11,39; Обнаружено, % С: 46,91; Н: 5,57; N: 9,93; Cl: 6,32; О: 19,91; S: 11,36.[00148] 41 g of the sodium salt of 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 35 g of 2-bromo-N, N-diethylethylamine. HBr in ethyl acetate was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 16 hours at KG. 30 g of 2-Bromo-N, N-diethylethylamine. HBr and 30 g of sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 12 hours at KT. The solid was removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 22 H 31 ClN 4 O 7 S 2 ; MW: 563.08. Calculated,% C: 46.93; H: 5.55; N: 9.95; Cl: 6.30; O: 19.89; S: 11.39; Found,% C: 46.91; H: 5.57; N: 9.93; Cl: 6.32; O: 19.91; S: 11.36.

[00149] Другие НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения можно синтезировать с помощью подобных способов.[00149] Other NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds can be synthesized using similar methods.

Пример 2. НРР противомикробных и родственных противомикробным соединений имеют большие скорости проникновения через кожу человека in vitro по сравнению с их исходными лекарственными средствами.Example 2. NRP of antimicrobial and related antimicrobial compounds have a high penetration rate through human skin in vitro compared to their parent drug.

[00150] Скорости проникновения НРР и их исходных лекарственных средств через кожу человека измеряли in vitro с помощью модифицированных ячеек Франца. Ячейка Франца имела две камеры, верхнюю камеру для образцов и нижнюю приемную камеру. Ткань кожи человека (360-400 мкм толщиной), которая разделяла верхнюю и приемную камеры, выделяли из передней и задней области бедра.[00150] The rates of penetration of HPP and their parent drug through human skin were measured in vitro using modified Franz cells. The Franz cell had two chambers, an upper sample chamber and a lower receiving chamber. The human skin tissue (360-400 μm thick), which separated the upper and receiving chambers, was isolated from the front and back of the thigh.

[00151] Тестируемое соединение (2 мл, 10% в 0,2 М фосфатном буфере, pH 7,4) добавляли в камеру для образцов ячейки Франца. Приемная камера содержала 10 мл 0,2 М фосфатного буфера, который перемешивали при 600 об/мин. Количество тестируемого соединения, проникающего через кожу, определяли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты показаны на Фигурах 1а1, 1а2, 1а3, 1а4, 1b и 1с. Наблюдаемые значения тока тестируемых соединений, рассчитанные на основе наклона кривых на Фигурах 1а1, 1а2, 1а3 и 1а4, суммированы в Таблице 1а. Наблюдаемые значения тока тестируемых соединений, рассчитанные на основе наклона кривых на Фигурах 1b и 1с, обобщены в Таблицах 1b и 1с соответственно.[00151] The test compound (2 ml, 10% in 0.2 M phosphate buffer, pH 7.4) was added to the sample chamber of a Franz cell. The receiving chamber contained 10 ml of 0.2 M phosphate buffer, which was stirred at 600 rpm. The amount of test compound penetrating through the skin was determined using high performance liquid chromatography (HPLC). The results are shown in Figures 1a1, 1a2, 1a3, 1a4, 1b and 1c. The observed current values of the tested compounds, calculated on the basis of the slope of the curves in Figures 1a1, 1a2, 1a3 and 1a4, are summarized in Table 1a. The observed current values of the tested compounds, calculated on the basis of the slope of the curves in Figures 1b and 1c, are summarized in Tables 1b and 1c, respectively.

[00152] Так как самое низкое поддающееся выявлению наблюдаемое значение скорости тока согласно указанному способу составляло 1 мкг/см2/ч, исходные лекарственные средства, которые имели наблюдаемое значение скорости тока, равное или меньшее 1 мкг/см2/ч, рассматривались как не поддающиеся выявлению в анализе проникновения через ткань кожи. Для исходных соединений (например, пенициллина V, пенициллина О), которые имели наблюдаемые значения скорости тока < 1 мкг/см2/ч, НРР имели поддающиеся выявлению наблюдаемые значения скорости тока. Для исходных соединений, которые имели наблюдаемые значения скорости тока > 1 мкг/см2/ч, НРР имели большие поддающиеся выявлению наблюдаемые значения скорости тока. Следовательно, НРР противомикробных или родственных противомикробным соединений показали большую скорость проникновения (в 340-600 раз большую) через ткань кожи по сравнению с их исходными соединениями.[00152] Since the lowest detectable observable current velocity value according to the method was 1 μg / cm 2 / h, the original drugs that had an observed current velocity value equal to or less than 1 μg / cm 2 / h were considered as not identifiable in the analysis of penetration through skin tissue. For starting compounds (e.g., penicillin V, penicillin O), which had observable current velocity values <1 μg / cm 2 / h, HPP had detectable observable current velocity values. For the starting compounds that had observable current velocity values> 1 μg / cm 2 / h, NRP had large detectable observable current velocity values. Therefore, NRP of antimicrobial or related antimicrobial compounds showed a higher penetration rate (340-600 times greater) through the skin tissue compared to their original compounds.

Таблица 1аTable 1a Скорость проникновения НРР и их исходных соединений (I) in vitroThe penetration rate of HPP and their starting compounds (I) in vitro Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/чmg / cm 2 / h Исходные соединенияSource compounds мг/см2/чmg / cm 2 / h Р-83P-83 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 0,72±0,060.72 ± 0.06 пенициллин Vpenicillin V <0,001<0.001 Р-84P-84 гидрохлорид 2-диметиламиноэтилового эфира аллилмеркаптометилпенициллиновой кислотыallyl mercaptomethylpenicillinic acid 2-dimethylaminoethyl ester hydrochloride 0,65±0,050.65 ± 0.05 пенициллин 0penicillin 0 0,0010.001 Р-11R-11 гидрохлорид 2-дипропиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллино-вой кислотыhydrochloride of 2- dipropylaminoethyl ether of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillic acid 0,52±0,070.52 ± 0.07 МетициллинMethicillin <0,001<0.001 Р-2R-2 гидрохлорид 4-пиперидинэтилового эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido) penicillinic acid 4-piperidinethyl ester hydrochloride 0,77±0,080.77 ± 0.08 ОксациллинOxacillin <0,001<0.001 Р-2R-2 гидрохлорид 3-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(о-хлорфенил)-5-метил-4-6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4- 3-piperidinethyl ester hydrochloride 0,85±0,050.85 ± 0.05 КлоксациллинKloxacillin <0,001<0.001

Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/чmg / cm 2 / h Исходные соединенияSource compounds мг/см2/чmg / cm 2 / h   изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислотыisoxazolecarboxamido] penicillinic acid       Р-2R-2 гидрохлорид 1-пиперидинэтилового эфира 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillinic acid 1-piperidinethyl ester hydrochloride 0,58±0,050.58 ± 0.05 ДиклоксациллинDicloxacillin <0,001<0.001 Р-3R-3 гидрохлорид этилового эфира 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидопенициллиновой кислоты6- [D (-) - α-aminophenylacetamidopenicillinic acid ethyl ester hydrochloride 0,82±0,060.82 ± 0.06 АмпициллинAmpicillin <0,015<0.015 Р-7R-7 гидрохлорид 2-пирролидинметилового эфира 0-а-[(имидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино]бензил пенициллина2-pyrrolidinmethyl ether hydrochloride 0-a - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzyl penicillin 0,72±0,050.72 ± 0.05 АзлоциллинAzlocillin <0,001<0.001 Р-85P-85 гидрохлорид 1-пирролидинэтилового эфира 6К-[2-[3-(метилсульфонил)-2-оксо-1 -имидазолидинкарбоксамидо]-2-фенилацетамидо]пенициллиновой кислоты6K- [2- [3- (Methylsulfonyl) -2-oxo-1-imidazolidinecarboxamido] -2-phenylacetamido] penicillinic acid hydrochloride of 1K-pyrrolidinethyl ester 0,79±0,070.79 ± 0.07 МезлоциллинMeslocillin <0,001<0.001 Р-1R-1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты6-D (-) - α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillinic acid hydrochloride 2-diethylaminoethyl ester 0,74±0,080.74 ± 0.08 ПиперациллинPiperacillin <0,001<0.001 Р-19R-19 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 0,62±0,060.62 ± 0.06 ЦефалотинCephalotin <0,001<0.001

Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/чmg / cm 2 / h Исходные соединенияSource compounds мг/см2/чmg / cm 2 / h Р-86P-86 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(гидроксифенилацетил)амино]-3-[[(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(hydroxyphenylacetyl) amino] -3 - [[(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2 .0] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,75±0,050.75 ± 0.05 ЦефамандолCefamandol <0,001<0.001 Р-26R-26 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-[[2-фуранил(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7 - [[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct- 2-en-2-carboxylic acid 0,67±0,040.67 ± 0.04 ЦефуроксимCefuroxime <0,001<0.001 Р-14R-14 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct- 2-en-2-carboxylic acid 0,61±0,050.61 ± 0.05 цефокситинcefoxitin 0,0010.001 Р-62P-62 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[2-(ацетиламинометил)фенил]ацетил]амино]-3-[[[1-(этоксилкарбонилметил)-1Н-тетразол-5-ил]тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[[2- (acetylaminomethyl) phenyl] acetyl] amino] -3 - [[[1- (ethoxycarbonylmethyl) -1H-tetrazol-5-yl] thio] methyl] -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,52±0,040.52 ± 0.04 ЦефоранидCeforanid <0,001<0.001 Р-20R-20 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(ацетиламинофенилацетил)амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(acetylaminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,71±0,050.71 ± 0.05 ЦефаклорCefaclor <0,016<0.016

Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/чmg / cm 2 / h Исходные соединенияSource compounds мг/см2/чmg / cm 2 / h Р-29R-29 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [(acetyloxy) methyl] -7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,73±0,060.73 ± 0.06 ЦефотаксимCefotaxime <0,018<0.018 Р-28P-28 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxylic acid 0,62±0,050.62 ± 0.05 ЦефтизоксимCeftizoxime 0,0100.010 Р-39P-39 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[[(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил]амино](4-ацетоксифенил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 7 - [[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-acetoxyphenyl) acetyl] amino] -3 - [[(1-methyl-1H -tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,57±0,040.57 ± 0.04 ЦефоперазонCefoperazone <0,015<0.015 Р-46P-46 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-метоксиимино)ацетамидо]-3-(метоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2- diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((Z) -methoxyimino) acetamido] -3- (methoxymethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [ 4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 0,51±0,030.51 ± 0.03 Цефподоксим проксетилCefpodoxime proxetil 0,0010.001 Р-45P-45 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-этоксикарбонилметокси)имино]ацетамидо]-3-(винил)-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой2- diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((Z) -ethoxycarbonylmethoxy) imino] acetamido] -3- (vinyl) -8-oxo-5-thia-1 - azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic 0,58±0,050.58 ± 0.05 ЦефиксимCefixime 0,0100.010

Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/чmg / cm 2 / h Исходные соединенияSource compounds мг/см2/чmg / cm 2 / h   кислотыacid      

Таблица 1bTable 1b Скорость проникновения НРР ингибиторов бета-лактамаз и их исходных соединений (II) in vitroThe rate of penetration of NRP inhibitors of beta-lactamases and their starting compounds (II) in vitro Структура НРР#NRP structure # НРРNRP мг/см2/часmg / cm 2 / hour Исходные соединенияSource compounds мг/см2/часmg / cm 2 / hour 1-41-4 Соль 1-пиперидинэтилового эфира. HCl 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-Метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам-РЕЕ)Salt of 1-piperidinethyl ether. HCl of 4,4-dioxide [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-Methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1- azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (tazobactam-REE) 0,32±0,030.32 ± 0.03 Натриевая соль 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-Метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам)Sodium salt of 4,4-dioxide [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-Methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1 -azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (tazobactam) 0,0010.001 1-31-3 Соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира. HCl 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам-DEE)Salt of N, N-diethylaminoethyl ether. HCl of 4,4-dioxide (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (sulbactam-DEE) 0,35±0,030.35 ± 0.03 Натриевая соль 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1 -азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам),Sodium salt of 4,4-dioxide (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (sulbactam), <0,001<0.001 1-21-2 Соль 4-пиперидинэтилового эфира. HCl (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановая кислота-РЕЕ)Salt of 4-piperidinethyl ether. HCl (2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid-PEE) 0,29±0,020.29 ± 0.02 (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота (клавулановая кислота)(2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid) <0,001<0.001 1-91-9 Соль (4-нитрофенил)(N,N-диэтилам и нометил)-овогоSalt of (4-nitrophenyl) (N, N-diethyl and nomethyl) 0,37±0,030.37 ± 0.03 Натриевая соль моно-(4-нитрофенил)-ового эфираSodium salt of mono (4-nitrophenyl) ether ester <0,001<0.001   эфира. HCl [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислотыether. HCl [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid   [(N-бензилоксикарбониламино)м етил]-фосфоновая кислота[(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] phosphonic acid   1-331-33 HCl соль (3-пиридинил)(1-пиперидинэтил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислотыHCl salt of ((N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (3-pyridinyl) (1-piperidinethyl) ester 0,25±0,040.25 ± 0.04 Натриевая соль моно-(3-пиридинил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)м етил]-фосфоновой кислоты[(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] methylphosphonic acid mono- (3-pyridinyl) ester sodium salt <0,001<0.001

Таблица 1сTable 1c In vitro Скорость проникновения НРР сульфонамидов, сульфонов, нолонов и их исходных соединений (III)In vitro NRP penetration rate of sulfonamides, sulfones, nolones and their starting compounds (III) НРР СтруктураHPP Structure НРРNRP мг/см2/часmg / cm 2 / hour Исходные соединенияSource compounds мг/см2/часmg / cm 2 / hour S-1S-1 HCl соль 4-(4-диметиламинобутирил)амидобе нзолсульфонамида (DMAB-сульфаниламид),HCl salt of 4- (4-dimethylaminobutyryl) amidobene nzolsulfonamide (DMAB-sulfonamide), 0,18±0,030.18 ± 0.03 4-аминобензолсульфонамид (сульфаниламид),4-aminobenzenesulfonamide (sulfonamide), <0,001<0.001 S-9S-9 HCl соль N,N-диэтиламинопропилового эфира 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазин-DEPE),HCl salt of N, N-diethylaminopropyl ether 6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dialkarboxylic acid (sulfasalazine-DEPE), 0,21±0,030.21 ± 0.03 6-оксо-3-(2-[4-(Л/-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]ги дразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновая кислота (сульфасалазин)6-oxo-3- (2- [4- (L / -pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] gi drazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid (sulfasalazine) <0,001<0.001 Т-15T-15 HCl соль бутилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацин-ВЕ),HCl salt of 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid butyl ether (ciprofloxacin-BE), 0,29±0,020.29 ± 0.02 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновая кислота1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid <0,001<0.001 S-11S-11 HCl соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира 1-HCl salt of N, N-diethylaminoethyl ether 1- 0,25±0,040.25 ± 0.04 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridin-3- <0,001<0.001

  этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовая кислота-DEE),ethyl 7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid-DEE),   карбоновая кислота (налидиксовая кислота)carboxylic acid (nalidixic acid)  

Пример 3. Скорость проникновения НРР через кожу и/или гематоэнцефалический барьер in vivoExample 3. The rate of penetration of NRP through the skin and / or blood-brain barrier in vivo

[00153] Исследовали скорости проникновения in vivo НРР бета-лактамных антибиотиков через кожу и гематоэнцефалический барьер у интактных бесшерстных мышей. Смесь для нанесения, состоящую из 20% раствора гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты, гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты, гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-[3-(о-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты, метициллина, оксациллина и клоксациллина в 1 мл изопропанола, наносили на 10 см2 спины бесшерстных мышей, соответственно. Через 2 часа мышей умерщвляли. 5 мл метанола добавляли к 1 г гомогенизированной крови, печени, почки, мышцы или мозга. Образцы центрифугировали в течение 5 мин и анализировали с помощью ВЭЖХ (Таблица 2). Не было обнаружено лекарственных средств у мышей, получавших лечение только исходным лекарственным средством (метициллином, оксациллином и клоксациллином). Результаты показали, что указанные пролекарства имели высокую скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер, тогда как соответствующие исходные лекарственные средства были не способны проникать через кожу.[00153] In vivo NRP penetration rates of beta-lactam antibiotics through the skin and blood-brain barrier in intact hairless mice were investigated. Application mixture consisting of 20% solution of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillic acid hydrochloride of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride) penicillic acid, hydrochloride of 2- diethylaminoethyl ether 6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillic acid, methicillin, oxacillin and cloxacillin in 1 ml of isopropanol, applied to 10 cm 2 backs of hairless mice, respectively . After 2 hours, the mice were sacrificed. 5 ml of methanol was added to 1 g of homogenized blood, liver, kidney, muscle or brain. Samples were centrifuged for 5 min and analyzed by HPLC (table 2). No drugs were found in mice treated only with the starting drug (methicillin, oxacillin and cloxacillin). The results showed that these prodrugs had a high penetration rate through the blood-brain barrier, while the corresponding starting drugs were not able to penetrate the skin.

Таблица 2table 2 Результаты проникновения НРР бета-лактамных антибиотиков In vivoIn vivo HPP Beta-Lactam Antibiotic Penetration Results НРРNRP гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillinic acid hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилов ого эфира 6-(5-метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислоты6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido) penicillinic acid hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-[3-(о-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо] пенициллиновой кислоты6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillinic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

исходное лекарственное средствоparent drug метициллинmethicillin оксациллинoxacillin КлоксациллинKloxacillin Количество исходного лекарственного средства, обнаруженного в крови, печени, почке, мышце и мозге.The amount of starting drug found in the blood, liver, kidney, muscle, and brain. Кровь (мкг/г)Blood (mcg / g) 27+/-627 +/- 6 28+/-528 +/- 5 25+/-825 +/- 8 Печень (мкг/г)Liver (mcg / g) 15+/-515 +/- 5 18+/-718 +/- 7 14+/-614 +/- 6 Почка (мкг/г)Kidney (mcg / g) 15+/-515 +/- 5 16+/-516 +/- 5 12+/-712 +/- 7 Мышца (мкг/г)Muscle (mcg / g) 20+/-520 +/- 5 22+/-522 +/- 5 20+/-720 +/- 7 Мозг (мкг/г)Brain (mcg / g) 11+/-611 +/- 6 8+/-68 +/- 6 9+/-59 +/- 5

[00154] Отбирали 90 лактирующих молочных коров. 500 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (пенициллина V-DEE), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (метициллина-DEE) или гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (цефтизоксима-DEE) в 10 мл фосфатного буфера (0,2 М), имеющего pH 7,4, распыляли на кожу вымя два раза в день. Через 1 час после местного применения отбирали и анализировали образцы молока (Таблица 3). Определяли количество исходных лекарственных средств. Результаты показали, что указанные пролекарства имели очень высокую скорость проникновения через гематомолочный барьер. Высокие скорости проникновения через гематомолочный или гематоэнцефалический барьер делают их очень ценными средствами для лечения инфекций мозга, молочной железы, предстательной железы и других инфекций.[00154] 90 lactating dairy cows were selected. 500 mg of 2-diethylaminoethyl ester 6-fenoksiatsetatsetamidopenitsillanovoy acid (penicillin V-DEE), hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester of 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid (methicillin-DEE) or hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester 7 - [[( 2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (ceftisoxime-DEE) in 10 ml a phosphate buffer (0.2 M) having a pH of 7.4 was sprayed onto the skin with an udder twice a day. 1 hour after topical administration, milk samples were taken and analyzed (Table 3). The amount of starting drugs was determined. The results showed that these prodrugs had a very high penetration rate through the blood-milk barrier. The high penetration rates through the blood-brain or blood-brain barrier make them very valuable for treating infections of the brain, breast, prostate and other infections.

Таблица 3Table 3 Проникновение НРР через гематомолочный барьер in vivoPenetration of NRP through the hematological milk barrier in vivo НРРNRP Исходное лекарственное средствоSource drug Исходное лекарственное средство, обнаруженное в молоке после местного примененияOriginal drug found in milk after topical application пенициллин V-DEEpenicillin V-DEE Пенициллин VPenicillin v 23+/-5 мкг/г23 +/- 5 mcg / g метициллин-DEEmethicillin-DEE МетициллинMethicillin 25+/-8 мкг/г25 +/- 8 mcg / g цефтизоксим-DEEceftizoxime-DEE ЦефтизоксимCeftizoxime 28+/-6 мкг/г28 +/- 6 mcg / g

Пример 4. НРР противомикробных или родственных противомикробным соединений проникают через клеточную стенку бактерий быстрее, чем их исходные лекарственные средства.Example 4. NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds penetrate the cell wall of bacteria faster than their original drugs.

[00155] 0,5 ммоль тестируемого соединения гидрохлорида 1-пиперидинэтилового эфира (6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (пенициллин V-PEE), пенициллина V, гидрохлорида 2-пирролидинметилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (метициллина-PME), метициллина, гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (цефтизоксима-DEE) или цефтизоксима) добавляли в 100 мл суспензии Е.Coli и перемешивали в течение 3 минут. Смесь центрифугировали при 3000 об/мин. Супернатант удаляли и осадок промывали три раза с помощью фосфатного буфера, имеющего pH 7,4. Ацетонитрил (100 мл) добавляли в осадок и смесь нагревали до 60°C в течение 2 минут. Раствор ацетонитрила собирали и выпаривали до высыхания. Количество тестируемого соединения определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты показаны в Таблице 4.[00155] 0.5 mmol of the test compound of 1-piperidin ethyl ester hydrochloride (6-phenoxyacetamidopenicillanic acid (penicillin V-PEE), penicillin V, 2- pyrrolidinomethyl ester hydrochloride 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillin acid) , methicillin, 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene -2-carboxylic acid (ceftisoxime-DEE) or ceftisoxime) was added to 100 ml of a suspension of E. Coli and stirred for 3 minutes. The mixture was centrifuged at 3000 rpm. The supernatant was removed and the precipitate was washed three times with phosphate buffer having a pH of 7.4. Acetonitrile (100 ml) was added to the precipitate and the mixture was heated to 60 ° C for 2 minutes. The acetonitrile solution was collected and evaporated to dryness. The amount of test compound was determined by HPLC. The results are shown in Table 4.

Таблица 4Table 4 Количество антибиотиков и их НРР, проникших в клетки Е.Coli.The number of antibiotics and their HPP that penetrated E. coli cells.   ПенициллинPenicillin пенициллин V-PEEpenicillin V-PEE метициплинmethicipline метициллин-PMEmethicillin-PME цефпизоксимcefpizoxime Цефтизоксим-DEECeftizoxime-DEE Количество лекарственногоThe amount of drug 0,20.2 5555 0,250.25 50fifty 0,20.2 5353

средства в клетке (ммоль/г влажной массы клеток)funds in the cell (mmol / g wet cell mass)            

Пример 5. Превращение НРР в их исходные лекарственные средства.Example 5. The conversion of NRP into their parent drug.

[00156] НРР противомикробных или родственных противомикробным соединений быстро превращались в исходные противомикробные или родственные противомикробным соединения с высоким выходом в плазме крови человека.[00156] NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds quickly turned into the original antimicrobial or related antimicrobial compounds with a high yield in human plasma.

[00157] НРР противомикробного или родственного противомикробному соединения (10 мг) растворяли в 0,1 мл 0,2М фосфатного буфера с pH 7,4. 1 мл плазмы крови человека, предварительно нагретой до 37°C, добавляли в смесь. Смесь держали на водяной бане при 37°C и через каждые 2 мин отбирали по 0,2 мл образцов и добавляли к 0,4 мл метанола для осаждения белков плазмы. Образцы центрифугировали в течение 5 мин и анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты показали, что большинство НРР противомикробных или родственных противомикробным соединений превращалось в исходные противомикробные или родственные противомикробным соединения (Таблица 5).[00157] The HPP antimicrobial or related antimicrobial compound (10 mg) was dissolved in 0.1 ml of 0.2 M phosphate buffer with a pH of 7.4. 1 ml of human blood plasma pre-heated to 37 ° C was added to the mixture. The mixture was kept in a water bath at 37 ° C and every 2 min 0.2 ml of samples were taken and added to 0.4 ml of methanol to precipitate plasma proteins. Samples were centrifuged for 5 min and analyzed by HPLC. The results showed that most NRP antimicrobial or related antimicrobial compounds turned into the original antimicrobial or related antimicrobial compounds (table 5).

Таблица 5Table 5 Период полувыведения НРР из плазмыPlasma elimination half-life from plasma НРРNRP Исходные соединенияSource compounds Период полувыведения (мин)Half-life (min) гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride пенициллин Vpenicillin V 8+/-18 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира аллилмеркаптометилпенициллиновой кислотыallyl mercaptomethylpenicillinic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride пенициллин Openicillin o 8+/-18 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillinic acid hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester МетициллинMethicillin 10+/-110 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(5-2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 6- (5- ОксациллинOxacillin 12+/-112 +/- 1

НРРNRP Исходные соединенияSource compounds Период полувыведения (мин)Half-life (min) метил-3-фенил-2-изоксазолин-4-карбоксамидо)пенициллиновой кислотыmethyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido) penicillic acid     гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-[3-(o-хлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillinic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride клоксациллинcloxacillin 8+/-18 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]пенициллиновой кислоты6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillinic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride ДиклоксациллинDicloxacillin 12+/-112 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-[D(-)-α-ацетамидофенилацетамидопенициллиновой кислоты6- [D (-) - α-acetamidophenylacetamidopenicillinic acid hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester АмпициллинAmpicillin 10+/-110 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира D-α-[(имидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино]бензил пенициллинаD-α - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzyl penicillin hydrochloride 2-diethylaminoethyl ester АзлоциллинAzlocillin 9+/-19 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6R-[2-[3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо]-2-фенилацетамидо]пенициллиновой кислоты6R- [2- [3- (Methylsulfonyl) -2-oxo-1-imidazolidinecarboxamido] -2-phenylacetamido] penicillinic acid hydrochloride of 2R-diethylaminoethyl ester МезлоциллинMeslocillin 13+/-113 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты6-D (-) - α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillinic acid hydrochloride 2-diethylaminoethyl ester ПиперациллинPiperacillin 15+/-115 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислота7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester ЦефалотинCephalotin 9+/-19 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(гидроксифенилацетил)амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислотыhydrochloride of 2-diethylaminoethyl ether 7 - [(hydroxyphenylacetyl) amino] -3 - [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2. 0] oct-2-en-2-carboxylic acid ЦефамандолCefamandol 10+/-110 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-2-diethylaminoethyl ether 3- hydrochloride ЦефуроксимCefuroxime 8+/-18 +/- 1

НРРNRP Исходные соединенияSource compounds Период полувыведения (мин)Half-life (min) [[(аминокарбонил)окси]метил]-7-[[2-фуранил(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7 - [[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbon acid     гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct- 2-en-2-carboxylic acid ЦефокситинCefoxitin 7+/-17 +/- 1 7-[[[2-(ацетиламинометил)фенил]ацетил]амино]-3-[[[1-(этоксилкарбонилметил)-1Н-тетразол-5-ил]тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира7 - [[[2- (acetylaminomethyl) phenyl] acetyl] amino] -3 - [[[1- (ethoxycarbonylmethyl) -1H-tetrazol-5-yl] thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride ЦефоранидCeforanid 9+/-19 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(ацетиламинофенилацетил)амино]-3-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(acetylaminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid ЦефаклорCefaclor 8+/-18 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[(ацетилокси)метил]-7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [(acetyloxy) methyl] -7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ] oct-2-en-2-carboxylic acid ЦефотаксимCefotaxime 10+/-110 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2- carboxylic acid ЦефтизоксимCeftizoxime 11+/-111 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[[[(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил]амино](4-ацетоксифенил)ацетил]амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 7 - [[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-acetoxyphenyl) acetyl] amino] -3 - [[(1-methyl-1H -tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid ЦефоперазонCefoperazone 12+/-112 +/- 1 гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2- ЦефподоксимCefpodoxime 8+/-18 +/- 1

НРРNRP Исходные соединенияSource compounds Период полувыведения (мин)Half-life (min) ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-метоксиимино)ацетамидо]-3-(метоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислотыacetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((Z) -methoxyimino) acetamido] -3- (methoxymethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbon acid проксетилproxetil   гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[2-(2-ацетиламино-4-тиазолил)-2-((Z)-этоксикарбонилметокси)имино]ацетамидо]-3-(винил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты2- diethylaminoethyl ether hydrochloride 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2 - ((Z) -ethoxycarbonylmethoxy) imino] acetamido] -3- (vinyl) -8-oxo-5-thia-1- azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid ЦефиксимCefixime 9+/-19 +/- 1

Пример 6. Минимальная ингибирующая концентрация (М1С) НРР противомикробных или родственных противомикробным соединенийExample 6. The minimum inhibitory concentration (M1C) of HPP antimicrobial or related antimicrobial compounds

[00158] Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) противомикробных средств и их пролекарств оценивали в соответствии с источником Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001). Результаты (Таблицы 6а-6 с) показали, что НРР противомикробных средств были способны преодолевать (3-лактамную устойчивость у устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) в соответствии с минимальными ингибирующими концентрациями (MIC).[00158] The minimum inhibitory concentration (MIC) of antimicrobials and their prodrugs was evaluated according to Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001). The results (Tables 6a-6c) showed that NRP antimicrobials were able to overcome (3-lactam resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in accordance with minimal inhibitory concentrations (MIC).

Таблица 6а.Table 6a. MIC (мг/л) различных противомикробных средств и их пролекарств в отношении устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA)MIC (mg / L) of various antimicrobial agents and their prodrugs in relation to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)   Пенициллин VPenicillin v Пенициллин V-PEEPenicillin V-PEE МетициплинMethicipline Метициллин-РМЕMethicillin-RME ЦефшзоксимCefshzoksim Цефтизоксим-DEECeftizoxime-DEE MIC (мг/л)MIC (mg / L) 35243524 1one 21572157 1010 27862786 0,50.5

Таблица 6bTable 6b MIC (мг/л) различных антибиотиков вместе с бета-лактамазными ингибиторами или их пролекарств.MIC (mg / L) of various antibiotics together with beta-lactamase inhibitors or their prodrugs. АнтибиотикAntibiotic Е.coliE.coli K.pneumonlaeK.pneumonlae Е.cloacaeE.cloacae B.fragilisB.fragilis ЦефтриаксонCeftriaxone 1616 0,50.5 1one 88 цефтриаксон / тазобактамceftriaxone / tazobactam 8/18/1 0,3/0,03750.3 / 0.0375 0,3/0,03750.3 / 0.0375 4/0,54 / 0.5 Цефтриаксон/тазобактам-РЕЕCeftriaxone / Tazobactam-REE 2/0,252 / 0.25 0,05/0,006250.05 / 0.00625 0,1/0,01250.1 / 0.0125 1/0,1251 / 0,125 АмпициллинAmpicillin 66 0,30.3 55 6868 Ампициллин/сульбактамAmpicillin / Sulbactam 3/0,3753 / 0,375 0,1/0,01250.1 / 0.0125 3/0,3753 / 0,375 30/3,7530 / 3.75 Ампициллин/сульбактам-DEEAmpicillin / Sulbactam-DEE 0,5/0,06250.5 / 0.0625 0,01/0,001250.01 / 0.00125 0,05/0,006250.05 / 0.00625 5/0,6255 / 0.625 Таблица 6сTable 6c MIC (мг/л) сульфонамида и хинолонов и их пролекарств.MIC (mg / L) sulfonamide and quinolones and their prodrugs. АнтибиотикAntibiotic Е.coliE.coli S.aureusS.aureus Е.faecalisE.faecalis СульфизоксазолSulfisoxazole 1616 6464 5555 DMAB-ацетилсульфизоксазолDMAB-acetylsulfisoxazole 0,50.5 1one 1one ЦипрофлоксацинCiprofloxacin 1010 128128 22 ципрофлоксацин-ВЕciprofloxacin-BE 0,20.2 55 0,050.05 налидиксовая кислотаnalidixic acid 66 158158 6464 налидиксовая кислота-DEEnalidixic acid-DEE 0,20.2 55 1one

Пример 7. Противогрибковая активность НРР противомикробных или родственных противомикробным соединенийExample 7. Antifungal activity of HPP antimicrobial or related antimicrobial compounds

[00159] Противогрибковую активность гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (пенициллина V-DEE), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (метициллина-DEE) и гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (цефтизоксима-DEE) оценивали в соответствии с источником Roether W. et al., Mykosen 27 (1), 14-28 (1984). Результаты представлены в Таблице 7, ниже.[00159] The antifungal activity of 2-diethylaminoethyl ester 6-fenoksiatsetatsetamidopenitsillanovoy acid (penicillin V-DEE), hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester of 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid (methicillin-DEE) and hydrochloride of 2-diethylaminoethyl ester 7- [[(2-Acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (ceftisoxime-DEE) evaluated according to Roether W. et al., Mykosen 27 (1), 14-28 (1984). The results are presented in Table 7 below.

Таблица 7Table 7 Минимальная ингибирующая концентрация (мг/л) некоторых пролекарств бета-пактам ных антибиотиков в отношении грибов in vitro.The minimum inhibitory concentration (mg / L) of some beta-pact antibiotic prodrugs against in vitro fungi. ПатогенныPathogenic Пенициллин V-DEEPenicillin V-DEE Метициллин-DEEMethicillin-DEE Цефтизоксим-DEECeftizoxime-DEE Aspergillus nidulansAspergillus nidulans 33 88 4four Trichophyton mentagrophytesTrichophyton mentagrophytes 1212 2222 99 Микрозрогит canisMicrosrogite canis 22 88 22 Candida albicansCandida albicans 77 1616 88 Aspergillus nigerAspergillus niger 33 99 4four Aspergillus tereusAspergillus tereus 22 1212 4four Penicillium сарилорпШитPenicillium Sarilorp 22 99 33 Fusarium oKcnsporumFusarium oKcnsporum 33 88 55 Fusarium aquaductumFusarium aquaductum 22 1010 33 Aspergillus giganteusAspergillus giganteus 33 99 55

Пример 8. Лечение клинического мастита с помощью НРР бета-лактамных антибиотиков или родственных им соединений.Example 8. The treatment of clinical mastitis using NRP beta-lactam antibiotics or related compounds.

[00160] Отбирали 90 лактирующих молочных коров. Бактериологическую эффективность считали достигнутой, если образцы, полученные из поврежденного участка на 17 и 22 день, были свободными от видов бактерий, выделенных из образца, полученного до проведения лечения. Клиническую эффективность определяли как исчезновение клинических признаков заболевания, которые наблюдались на 1 день до проведения лечения, другими словами, по возращению к нормальному приему пищи, ректальной температуре <39,0°C, общего состояния, отсутствия эдемы вымени, нормального вида и нормального выхода молока.[00160] 90 lactating dairy cows were selected. Bacteriological efficacy was considered achieved if the samples obtained from the damaged area on days 17 and 22 were free of bacterial species isolated from the sample obtained before treatment. Clinical efficacy was defined as the disappearance of the clinical signs of the disease that were observed 1 day before treatment, in other words, by returning to normal food intake, rectal temperature <39.0 ° C, general condition, lack of udder edema, normal appearance and normal milk yield .

[00161] 500 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты (пенициллина V-DEE), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-(2,6-диметоксибензамидо)пенициллиновой кислоты (метициллина-DEE) или гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[[(2-ацетиламино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (цефтизоксима-DEE) в 10 мл фосфатного буфера (0,2 М) с pH 7,4 распыляли на кожу вымя два раза в день. Результаты показаны в Таблицах 8а и 8b. Пролекарства демонстрировали очень высокую клиническую эффективность и бактериологическую эффективность.[00161] 500 mg of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillinic acid (methicillin-DEE-2-hydroxyethylaminoethylamine 2-diethylaminoethylamine 2-diethylaminoethylamine hydrochloride hydrochloride [[(2-Acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid (ceftisoxime-DEE) in 10 ml of phosphate buffer (0.2 M) with a pH of 7.4 was sprayed onto the skin with an udder twice a day. The results are shown in Tables 8a and 8b. Prodrugs showed very high clinical efficacy and bacteriological efficacy.

Таблица 8аTable 8a Клиническая эффективность местного лечения мастита у коров с помощью новых пролекарств антибиотиковClinical efficacy of topical treatment of mastitis in cows with new antibiotic prodrugs ПролекарстваProdrugs Количество коровNumber of cows Эффективность лечения (%)The effectiveness of the treatment (%) ЗденьBuilding 8 день8 day 15 день15 day 22 день22 day Пенициллин V-DEEPenicillin V-DEE 30thirty 50fifty 9090 9393 9797 Метициллин-DEEMethicillin-DEE 30thirty 4343 9090 9797 100one hundred Цефтизоксим-DEECeftizoxime-DEE 30thirty 5353 9393 9999 100one hundred

Таблица 8bTable 8b Бактериологическая эффективность (22 день) местного лечения мастита у коров с помощью нового пролекарства антибиотиковBacteriological efficacy (day 22) of the local treatment of mastitis in cows with a new antibiotic prodrug ПатогеныPathogens НРРNRP Пенициллин V-DEEPenicillin V-DEE Метициллин-DEEMethicillin-DEE Цефтизоксим-DEECeftizoxime-DEE Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus Число коровNumber of cows 66 55 66 Число излечившихся (%)The number of cured (%) 4 (67%)4 (67%) 4 (80%)4 (80%) 5 (83%)5 (83%) Streptococcus uberisStreptococcus uberis Число коровNumber of cows 1010 1010 11eleven Число излечившихся (%)The number of cured (%) 8 (80%)8 (80%) 7 (70%)7 (70%) 9 (82%)9 (82%) Е.coliE.coli Число коровNumber of cows 88 1010 88 Число излечившихся (%)The number of cured (%) 7 (87,5%)7 (87.5%) 8 (80%)8 (80%) 7 (87,5%)7 (87.5%) Коагулаза-отрицательные стафилококкиCoagulase-negative staphylococci Число коровNumber of cows 99 77 88 Число излечившихся (%)The number of cured (%) 7 (78%)7 (78%) 6 (85,7%)6 (85.7%) 7 (87,5%)7 (87.5%) ЭнтеробактерииEnterobacteria Число коровNumber of cows 77 88 66 Число излечившихся (%)The number of cured (%) 6 (85,7%)6 (85.7%) 6 (75%)6 (75%) 5 (83,3%)5 (83.3%)

Пример 9. Аттивность пролекарств противомикробных лекарственных средств в отношении М. tuberculosis.Example 9. The antimicrobial prodrug activity of M. tuberculosis.

[00162] Шестинедельных самок мышей (мыши BALB/c) инфицировали 2,21±0,15×103 КОЕ М. tuberculosis H37Rv воздушно-капельным путем. Через 20 дней, когда среднее КОЕ в легких составляло 8,23±0,27×107 КОЕ, начинали лечение. Группа А представляла собой не подверженную лечению группу (n=20), группа В представляла собой лечебную группу, получающую изониазид/моксифоксацин/пиразинамид (0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральное введение) в течение 45 дней, группа С представляла собой лечебную группу, получающую изониазид/моксифоксацин/пиразинамид (0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральное введение) в течение 90 дней, группа D представляла собой лечебную группу, получающую N,N-метил-фенилаланил)изониазид (про-изониазид, полученный из N-метилфенилаланина и изониазида, трансдермальное введение)/ бутиловый эфир 1-циклопропил-7-[(1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил]-6-фтор-8-метокси-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (про-моксифоксацин)/ N,N-диэтиламиноэтиловый эфир пиразиноевой кислоты (про-пиразиноевая кислота, 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальное введение) в течение 45 дней, группа Е представляла собой лечебную группу, получающую про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразиноевую кислоту (0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальное введение) в течение 90 дней, группа F представляла собой лечебную группу, получающую про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразиноевую кислоту (0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальное введение) в течение 45 дней, и группа G представляла собой лечебную группу, получающую про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразиноевую кислоту (0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальное введение) в течение 90 дней. После окончания лечения мышей поддерживали в отсутствии лечения в течение дополнительных 90 дней и затем умерщвляли для определения процента мышей, от которых получали отрицательные на патоген культуры легкого, указывающие на излечение. Результаты показали, что пролекарства являются более эффективными по сравнению с их исходными лекарственными средствами и могут применяться трансдермально (Таблицы 9а и 9b).[00162] Six-week-old female mice (BALB / c mice) were infected with 2.21 ± 0.15 × 10 3 CFU of M. tuberculosis H37Rv by airborne droplet. After 20 days, when the average CFU in the lungs was 8.23 ± 0.27 × 10 7 CFU, treatment was started. Group A was an untreated group (n = 20), Group B was a treatment group receiving isoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, oral administration) for 45 days group C was a treatment group receiving isoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, oral administration) for 90 days, group D was a treatment group receiving N, N- methylphenylalanyl) isoniazid (pro-isoniazid derived from N-methylphenylalanine and isoniazid, transdermal administration) / b 1-cyclopropyl-7 - [(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (pro-moxifoxacin) / N, pyrazinoic acid N-diethylaminoethyl ester (pro-pyrazinoic acid, 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, transdermal administration) for 45 days, group E was a treatment group, receiving pro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinoic acid (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, transdermal administration) for 90 days, group F was a treatment group receiving pro-isoniazid / pro -moxifoxacin / pro-pyrazine oic acid (0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, transdermal administration) for 45 days, and group G was a treatment group receiving pro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinoic acid (0, 06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, transdermal administration) within 90 days. After treatment, the mice were maintained untreated for an additional 90 days and then sacrificed to determine the percentage of mice from which pathogen negative cultures of the lung were obtained, indicating cure. The results showed that prodrugs are more effective than their parent drugs and can be used transdermally (Tables 9a and 9b).

Таблица 9аTable 9a Схемы лечения и результатыTreatment regimens and results Схема леченияTreatment regimen Mean легкое КОЕMean light CFU До леченияBefore treatment Через 45 дней после проведения лечения45 days after treatment Через 90 дней после проведения лечения90 days after treatment Не подвергались лечению (А)Not treated (A) 8,23±0,27×107 8.23 ± 0.27 × 10 7 УмерлиDied УмерлиDied изониазид/моксифоксацин/пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральноisoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, orally   3,23±0,35×103 3.23 ± 0.35 × 10 3   изониазид/моксифоксацин/пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральноisoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, orally     10,23±1,5510.23 ± 1.55 Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg transdermally   1,23±0,351.23 ± 0.35   Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg transdermally     00 Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg transdermally   4,23±0,554.23 ± 0.55   Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид, 0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide, 0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, transdermal     00

Таблица 9bTable 9b Результаты оценки излеченияCure Assessment Results Схема леченияTreatment regimen Отношение (%) излечившихся мышей после проведения леченияThe ratio (%) of treated mice after treatment Через 45 дней после проведения лечения45 days after treatment Через 90 дней после проведения лечения90 days after treatment Не подвергались лечению (А)Not treated (A) 0/20 (0)0/20 (0) 0/20 (0)0/20 (0) изониазид/моксифоксацин/пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральноisoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, orally 2/20 (10)2/20 (10)   изониазид/моксифоксацин/пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, пероральноisoniazid / moxifoxacin / pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, orally   5/20 (25)5/20 (25) Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg transdermally 18/20 (90)18/20 (90)   Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,18/0,22/1,2 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg transdermally   20/20 (100)20/20 (100) Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид 0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide 0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg transdermally 10/20 (50)10/20 (50)   Про-изониазид/про-моксифоксацин/про-пиразинамид, 0,06/0,07/0,4 ммоль/кг, трансдермальноPro-isoniazid / pro-moxifoxacin / pro-pyrazinamide, 0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, transdermal   20/20 (100)20/20 (100)

Пример 10. Лечение туберкулеза у взрослых (сниженная доза для детей).Example 10. Treatment of tuberculosis in adults (reduced dose for children).

[00163] 40 мг N-(N-метил-фенилаланил)изониазида (про-изониазида)/50 мг бутилового эфира 1-циклопропил-7-[(18,68)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил]-6-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (про-моксифоксацина)/40 мг N,N-диэтиламиноэтилового эфира пиразиноевой кислоты (про-пиразиноивой кислоты) в 3 мл воды наносили на кожу грудной клетки или любые другие области кожи тела пациента (в области инфецированных органов) каждое утро и вечер (два раза в день) в течение 90 дней или до момента выздоровления.[00163] 40 mg N- (N-methyl-phenylalanyl) isoniazid (pro-isoniazid) / 50 mg 1-cyclopropyl-7 butyl ether - [(18.68) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non- 8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (pro-moxifoxacin) / 40 mg of N, N-diethylaminoethyl ester of pyrazinoic acid (pro-pyrazinoic acid) in 3 ml of water was applied to the skin chest or any other area of the skin of the patient’s body (in the area of infected organs) every morning and evening (twice a day) for 90 days or until recovery.

Пример 11. Лечение проказы или болезни Гансена (HD) у взрослых (сниженная доза для детей).Example 11. Treatment of leprosy or Hansen's disease (HD) in adults (reduced dose for children).

[00164] 30 мг 4-диметиламинобутириламидофенил-4'-аминофенилсульфона (про-дапсона)/50 мг бутилового эфира 1-циклопропил-7-[(13,63)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил]-6-фтор-8-метокси-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (про-моксифоксацина)/15 мг 2(4-диметиламинобутирилтиобензимидазола в 3 мл воды наносили на кожу в области инфицированных органов тела пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение 6 месяцев или до момента выздоровления.[00164] 30 mg of 4-dimethylaminobutyrylamidophenyl-4'-aminophenyl sulfone (pro-dapsone) / 50 mg of 1-cyclopropyl-7 butyl ether - [(13.63) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8- il] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid (pro-moxifoxacin) / 15 mg 2 (4-dimethylaminobutyrylthiobenzimidazole in 3 ml of water was applied to the skin in the area of the infected organs of the patient's body every morning and evening (twice a day) for 6 months or until recovery.

Пример 12. Лечение ушной инфекции.Example 12. Treatment of an ear infection.

[00165] 20 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-феноксиацетацетамидопенициллановой кислоты в 1 мл воды наносили на кожу в области инфицированных ушей пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00165] 20 mg of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 1 ml of water was applied to the skin in the area of the patient’s infected ears every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 13. Лечение инфекций нижних дыхательных путей у взрослых (сниженная доза для детей).Example 13. Treatment of infections of the lower respiratory tract in adults (reduced dose for children).

[00166] 80 мг гидрохлорида 2-пирролидинметилового эфира 0-а-[(имидазолидин-2-он-1-ил)карбониламино]бензилпенициллина в 3 мл воды наносили на кожу в области шеи и/или грудной клетки пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00166] 80 mg of 0-a - [(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin hydrochloride in 3 ml of water was applied to the skin in the neck and / or chest of the patient every morning and evening ( twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 14. Лечение инфекции верхних дыхательных путей у взрослых (сниженная доза для детей).Example 14. Treatment of upper respiratory tract infection in adults (reduced dose for children).

[00167] 80 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты в 2 мл воды наносили на кожу в области шеи пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до выздоровления.[00167] 80 mg of 6-D (-) - α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillic acid hydrochloride 2-diethylaminoethyl ester in 2 ml of water was applied to the skin in the neck of a patient every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 15. Лечение инфекций верхних дыхательных путей у взрослых (сниженная доза для детей).Example 15. Treatment of infections of the upper respiratory tract in adults (reduced dose for children).

[00168] 30 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-метокси-8-оксо-7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 2 мл воды распыляли в рот или нос пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления[00168] 30 mg of 2 - diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7 - [(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2 .0] oct-2-en-2-carboxylic acid in 2 ml of water was sprayed into the patient’s mouth or nose every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery

Пример 16. Лечение менингита у взрослых (сниженная доза для детей).Example 16. Treatment of meningitis in adults (reduced dose for children).

[00169] 80 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 6-D(-)-α-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)-α-фенилацетамидопенициллиновой кислоты в 3 мл воды наносили на кожу в области шеи и головы пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00169] 80 mg of 6-D (-) - α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillic acid hydrochloride 2-diethylaminoethyl ester in 3 ml of water was applied to the skin in the neck and the patient’s head every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 17. Лечение диарейных расстройств (сниженная доза для детей).Example 17. Treatment of diarrheal disorders (reduced dose for children).

[00170] 80 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислота в 3 мл воды наносили на кожу в области пупка пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00170] 80 mg of 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanoic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 3 ml of water was applied to the skin in the region of the patient's navel every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 18. Лечение инфекции молочной железы.Example 18. Treatment of breast infection.

[00171] 50 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 7-[(гидроксифенилацетил)амино]-3-[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 2 мл воды наносили на кожу в область молочной железы пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00171] 50 mg of 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 7 - [(hydroxyphenylacetyl) amino] -3 - [[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid in 2 ml of water was applied to the skin in the patient’s breast area every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Пример 19. Лечение инфекций половой системы мужчин и женщин (сниженная доза для детей).Example 19. Treatment of infections of the reproductive system of men and women (reduced dose for children).

[00172] 80 мг гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилового эфира 3-[[(аминокарбонил)окси]метил]-7-[[2-фуранил(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 3 мл воды наносили на кожу наносили в лобковой области пациента каждое утро и вечер (два раза в день) в течение двух недель или до момента выздоровления.[00172] 80 mg of 2-diethylaminoethyl ether hydrochloride 3 - [[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7 - [[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2 .0] oct-2-en-2-carboxylic acid in 3 ml of water was applied to the skin in the pubic region of the patient every morning and evening (twice a day) for two weeks or until recovery.

Claims (4)

1. Соединение с высокой проникающей способностью, представляющее собой HCl соль 1-пиперидинэтилового эфира 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам-РЕЕ), HCl соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам-DEE), HCl соль 4-пиперидинэтилового эфира (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановая кислота-РЕЕ), HCl соль (4-нитрофенил)(N,N-диэтиламинометил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, HCl соль (3-пиридинил)(1-пиперидинэтил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, HCl соль 4-(4-диметиламинобутирил)амидобензолсульфонамида (DMAB-сульфаниламид), HCl соль N,N-диэтиламинопропилового эфира 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазин-DEPE), HCl соль бутилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацин-ВЕ), HCl соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовая кислота-DEE).1. The compound with high penetration, which is an HCl salt of 1-piperidin ethyl ester of 4,4-dioxide [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)] - 3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2, 3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (tazobactam-PEE), HCl salt of N, N-diethylaminoethyl ester of 4,4-dioxide (2S, 5R ) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (sulbactam-DEE), HCl salt of 4-piperidinethyl ether (2R, 5R, Z) - 3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid-PEE), HCl salt (4-nitrophenyl) (N, N -d [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid ethylethylaminomethyl ester, HCl salt of (3-pyridinyl) (1-piperidinethyl) methyl ester [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] phosphonic acid, HCl salt 4- (4 -dimethylaminobutyryl) amidobenzenesulfonamide (DMAB-sulfanilamide), HCl salt of N, N-diethylaminopropyl ether 6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dicarboxylic acids (sulfasalazine-DEPE), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester HCl salt, ciprofloxacin-BE, NCl, N-diethylamine ethyl 1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid-DEE). 2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения с высокой проникающей способностью по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.2. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a high penetrating compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель является полярным.3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is polar. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из спирта, ацетона, сложного эфира, воды и водного раствора. 4. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of alcohol, acetone, ester, water and an aqueous solution.
RU2011152319/15A 2009-06-10 2010-06-10 High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds RU2586287C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/482,373 2009-06-10
US12/482,373 US20100040548A1 (en) 2006-12-10 2009-06-10 High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
CN200910141944.X 2009-06-10
CN200910141944 2009-06-10
PCT/CN2010/073743 WO2010142241A1 (en) 2009-06-10 2010-06-10 High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016115906A Division RU2016115906A (en) 2009-06-10 2010-06-10 COMPOSITIONS OR MEDICATIONS OF ANTIMO-MICROBIAL AND RELATIVE ANTIMO-MICROBIAL COMPOUNDS Possessing a High Penetrating Ability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011152319A RU2011152319A (en) 2013-07-20
RU2586287C2 true RU2586287C2 (en) 2016-06-10

Family

ID=43308429

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011152319/15A RU2586287C2 (en) 2009-06-10 2010-06-10 High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
RU2016115906A RU2016115906A (en) 2009-06-10 2010-06-10 COMPOSITIONS OR MEDICATIONS OF ANTIMO-MICROBIAL AND RELATIVE ANTIMO-MICROBIAL COMPOUNDS Possessing a High Penetrating Ability

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016115906A RU2016115906A (en) 2009-06-10 2010-06-10 COMPOSITIONS OR MEDICATIONS OF ANTIMO-MICROBIAL AND RELATIVE ANTIMO-MICROBIAL COMPOUNDS Possessing a High Penetrating Ability

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2440523A4 (en)
JP (3) JP5916129B2 (en)
KR (2) KR102102972B1 (en)
CN (1) CN105566213B (en)
AU (2) AU2010257905B2 (en)
BR (1) BRPI1012905A8 (en)
CA (1) CA2764376C (en)
HK (2) HK1178537A1 (en)
MX (2) MX338552B (en)
RU (2) RU2586287C2 (en)
WO (1) WO2010142241A1 (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3616695A1 (en) 2011-09-09 2020-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
EP4356912A2 (en) * 2012-05-16 2024-04-24 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274996A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions
WO2014139161A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Techfields Pharma Co., Ltd. Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases
US20140274989A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing beta-lactam combination products
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
ES2800603T3 (en) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Treatment of infections with ceftolozane / tazobactam in patients with renal impairment
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN108396007B (en) * 2018-03-15 2021-07-23 东北农业大学 Method for in-vitro construction of three-dimensional model of blood and milk barrier of dairy cow
WO2023134733A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Techfields Pharma Co., Ltd. Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191143B1 (en) * 1996-05-10 2001-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
WO2008072032A1 (en) * 2006-12-10 2008-06-19 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2694031A (en) * 1949-07-07 1954-11-09 Leo Pharm Prod Ltd Hydroiodides of amino esters of penicillin and oil composition thereof
BE790440A (en) * 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
IT1048274B (en) * 1974-03-02 1980-11-20 Farmaceutici Italia Acylamido-methyl penicillin and cephalosporin esters - for oral administration and subsequent in-tissue enzymic hydrolysis to parent antibiotic
GB1569421A (en) * 1976-06-11 1980-06-18 Beecham Group Ltd Penicillin compositions
GB1578730A (en) * 1976-06-24 1980-11-05 Beecham Group Ltd Esters of penicillin antibiotics
JPS5377083A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Penicillins and their derivatives
US4215120A (en) * 1977-07-14 1980-07-29 Beecham Group Limited Penicillin esters and their preparation
JPS5446800A (en) * 1977-09-22 1979-04-12 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Antibacterial compound
JPS5646885A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephamycin ester and its preparation
US4428935A (en) * 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
DE4423915A1 (en) * 1994-07-07 1996-01-11 Carl Heinrich Dr Weischer New tocopheryl esters of sulphasalazine or 5-amino-salicyclic acid
AU721819B2 (en) * 1996-05-10 2000-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
EP1792882A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-06 SOLVAY (Société Anonyme) Process for the manufacture of lightweight construction materials containing clay.
WO2010028458A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Parnell Laboratories (Aust) Pty Ltd Prodrugs of isoxazolyl penicillins and uses thereof
BRPI0922263B1 (en) * 2008-12-04 2021-08-31 Chongxi Yu HIGH PENETRATION COMPOSITION OF A MAIN DRUG AND ITS USES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191143B1 (en) * 1996-05-10 2001-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
WO2008072032A1 (en) * 2006-12-10 2008-06-19 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
CN105566213A (en) 2016-05-11
CA2764376A1 (en) 2010-12-16
JP2018048197A (en) 2018-03-29
JP2015163640A (en) 2015-09-10
HK1219275A1 (en) 2017-03-31
WO2010142241A1 (en) 2010-12-16
JP6707512B2 (en) 2020-06-10
CN105566213B (en) 2019-11-12
JP5916129B2 (en) 2016-05-11
JP6256924B2 (en) 2018-01-10
AU2017200897B2 (en) 2018-10-04
AU2017200897A1 (en) 2017-03-02
MX2011013314A (en) 2012-09-20
EP2440523A4 (en) 2014-03-19
MX366035B (en) 2019-06-25
CA2764376C (en) 2021-05-04
JP2012529443A (en) 2012-11-22
AU2010257905B2 (en) 2016-11-10
EP2440523A1 (en) 2012-04-18
BRPI1012905A8 (en) 2018-01-02
RU2016115906A (en) 2018-11-28
RU2016115906A3 (en) 2019-09-30
BRPI1012905A2 (en) 2017-09-12
HK1178537A1 (en) 2014-05-09
AU2010257905A1 (en) 2012-02-02
KR20120034721A (en) 2012-04-12
MX338552B (en) 2016-04-20
KR20170137958A (en) 2017-12-13
KR102102972B1 (en) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2586287C2 (en) High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
US20210206782A1 (en) High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
US20230130980A1 (en) High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
AU2013262320B2 (en) High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
CN102803211B (en) Prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds with high penetration
TWI496577B (en) High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
JP5795343B2 (en) Transdermal delivery system for β-lactam antibiotics
CN104324028A (en) Transdermal drug delivery system of beta-lactam antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180611