KR20120034721A - High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds - Google Patents

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KR20120034721A
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충시 위
리나 수
위후아 첸
빈빙 얀
시콴 투
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테크필즈 바이오켐 코., 엘티디.
충시 위
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Abstract

본 발명은 생체 장벽을 고투과 효능으로 통과할 수 있는, 항균제 및 항균제-관련 화합물의 새로운 고투과 조성물 (HPC) 또는 고투과 전구약물 (HPP)에 관한 것이다. HPC/HPP는 생체 장벽을 통과한 후 모 활성 약물 또는 약물 대사산물로 전환될 수 있으므로 모 약물 또는 대사산물로 치료될 수 있는 병태를 치료할 수 있다. 또한, HPP는 이의 모 약물이 표적 부위에 접근할 수 없거나 충분한 농도가 될 수 없는 부위에 도달할 수 있도록 하여 새로운 치료가 가능하다. HPP는 대상체에게 각종 투여 경로를 통해 투여할 수 있고, 예를 들면, 병태 작용 부위에 고 농도로 국소 전달될 수 있거나 생물학적 대상체에게 전신적으로 투여되어 빠른 속도로 대순환에 도입될 수 있다.The present invention relates to new high-permeability compositions (HPC) or high-permeability prodrugs (HPP) of antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds that can cross the biological barrier with high permeability efficacy. HPC / HPP can be converted to a parent active drug or drug metabolite after crossing the bio-barrier to treat conditions that can be treated with the parent drug or metabolite. In addition, HPP allows new treatments by allowing its parent drug to reach a site that is inaccessible or at a sufficient concentration. HPPs can be administered to a subject through various routes of administration, for example, can be delivered locally at high concentrations to the site of pathological action or can be systemically administered to a biological subject and introduced into the large circulation at a rapid rate.

Description

항균제 및 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물 또는 전구약물 {HIGH PENETRATION COMPOSITIONS OR PRODRUGS OF ANTIMICROBIALS AND ANTIMICROBIAL-RELATED COMPOUNDS}HIGH PERNETRATION COMPOSITIONS OR PRODRUGS OF ANTIMICROBIALS AND ANTIMICROBIAL-RELATED COMPOUNDS

본 출원은 2009년 6월 10일에 출원된 미국 특허출원 제12/482,373호의 일부 계속 출원이고 이에 대해 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 또한 본 출원은 2009년 6월 10일에 출원된 중국 특허출원 제200910141944X호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.This application is a continuing application of and claims priority to US patent application Ser. No. 12 / 482,373, filed June 10, 2009, which is incorporated herein by reference. This application also claims priority to Chinese Patent Application No. 200910141944X, filed June 10, 2009, which is incorporated herein by reference.

본 발명은 하나 이상의 생체 장벽(biological barrier)을 투과할 수 있는 약학적 조성물 분야에 관한 것이며, 항균제 및 항균제-관련 화합물에 의해 치료 가능한 인간 및 동물의 병태들 또는 질환들을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물 이용 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 새로운 약물 후보들의 선별을 위한 약학적 조성물 이용 방법 및 생물학적 대상체에서 병태 진단을 위한 약학적 조성물 이용 방법에 관한 것이다.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions capable of penetrating one or more biological barriers and to preventing, diagnosing and / or treating human and animal conditions or diseases treatable by antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds. It relates to a method of using the pharmaceutical composition for the following. The invention also relates to methods of using the pharmaceutical compositions for the selection of new drug candidates and methods of using the pharmaceutical compositions for diagnosing conditions in biological subjects.

항균제들은 세균, 진균, 또는 원충과 같은 미생물을 사멸시키거나 성장을 억제시킬뿐 아니라 바이러스를 파괴할 수 있는 물질이다. 항균제의 주요 종류들은 예를 들면 세균-관련 병태들을 치료하는 항생제, 바이러스-관련 병태들을 치료하는 항바이러스제, 진균-관련 병태들을 치료하는 항진균제 및 원충-관련 병태들을 치료하는 항원충제를 포함한다.Antimicrobials are substances that can destroy viruses as well as kill or inhibit growth of microorganisms such as bacteria, fungi, or protozoa. Major classes of antibacterial agents include, for example, antibiotics to treat bacterial-related conditions, antiviral agents to treat virus-related conditions, antifungal agents to treat fungal-related conditions, and antiprotozoal agents to treat proto-related conditions.

베타-락탐계 항생제는 분자구조에 4-원 고리 베타-락탐 핵을 가지는 항생제이다. 수십만 종류가 넘는 베타-락탐계 항생제들이 부분 또는 총 화학 합성으로 제조되었다. (L.A. Mitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in D.F. Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; R.B. Morin and M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, 1982; and A.L.Demain and N.A. Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, Vols, 1 and 2, Handbook of experimental Pharmacology, vol. 67, New York, Springer, 1983). 베타-락탐계 항생제의 예로는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴, 베타-락타마제 억제제, 설폰아미드 및 퀴놀론을 포함한다.Beta-lactam antibiotics are antibiotics that have a 4-membered ring beta-lactam nucleus in their molecular structure. Hundreds of thousands of beta-lactam antibiotics have been prepared by partial or total chemical synthesis. (LA Mitscher, et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, in DF Smith, Ed., Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; RB Morin and M. Gorman Eds., Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, 1982; and ALDemain and NA Solomon, Eds., Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure, Vols, 1 and 2, Handbook of experimental Pharmacology, vol. 67 , New York, Springer, 1983). Examples of beta-lactam antibiotics include penicillin derivatives, cephalosporins, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, sulfonamides and quinolones.

항균제 과다 사용으로, 시간 경과에 따른 병원체 돌열변이가 진행됨에 따라 약물 내성이 일반적이고 심각한 문제가 되었다. 따라서 새로운 항균제 개발은 시급하고도 도전적인 과제이다.Overuse of antimicrobials has made drug resistance a common and serious problem as pathogenic mutants progress over time. Therefore, the development of new antimicrobials is an urgent and challenging task.

광범위한 항균제들은 정맥내 주입, 근육내 주사, 피하, 구강, 경구, 및 직장 경로로 투여된다. 경구 투여는 GI 관에서 항생제 흡수가 불량하다는 단점이 있다. 정맥내, 피하 및 근육내 경로는 통증뿐 아니라 숙련가에 의한 투여가 필요하며 바늘에 의한 손상, 감염 및 기타 외상과 같은 다른 위험들이 발생될 수 있다.A wide range of antibacterial agents are administered by intravenous infusion, intramuscular injection, subcutaneous, oral, oral, and rectal routes. Oral administration has the disadvantage of poor antibiotic absorption in the GI tract. Intravenous, subcutaneous and intramuscular routes require pain as well as administration by a skilled practitioner and other risks may occur such as needle damage, infection and other trauma.

약물투여의 대안적 방법은 국소전달이다. 국소 약물전달은 여러 장점들이 있다. 본 방법으로 간 및 위장관에서의 일차통과 대사로 유발되는 비할성화를 피할 수 있다. 또한 전신노출 없이 의도된 작용 부위에 적합한 농도의 약물을 국소적으로 전달할 수 있다. 피셔만 (Fishman; Robert, 미국특허번호 제 7,052,715호)은 경구 투약과 연관된 추가적인 문제는 원위적 통증, 염증, 또는 감염 부위를 효과적으로 치료하기 위하여 혈류에서 달성되어야 할 농도 수준은 상당하여야 한다고 지적하였다. 때로 이러한 수준들은 약물들이 정확하게 특정 통증 또는 손상 부위에 전달되었을 경우 필요한 것보다 훨씬 높은 것이다. 대부분의 항균제들 경우, 국소적 투여로는 효과적인 치료 수준을 전달할 수 없다.An alternative method of drug administration is topical delivery. Topical drug delivery has several advantages. This method avoids deactivation caused by primary passage metabolism in the liver and gastrointestinal tract. It is also possible to deliver locally a suitable concentration of drug at the intended site of action without systemic exposure. Fisherman (Robert, U.S. Pat.No. 7,052,715) pointed out that the additional problem associated with oral dosing should be significant levels of concentration that must be achieved in the bloodstream to effectively treat distal pain, inflammation, or the site of infection. Sometimes these levels are much higher than necessary if the drugs were delivered correctly to the specific pain or injury site. For most antimicrobials, topical administration cannot deliver effective levels of treatment.

따라서, 최소한의 부작용으로 병태들을 예방, 감소 또는 치료하기 위하여, 병태 (예를 들면, 질환)의 작용 부위에 효율적으로 및 효과적으로 전달될 수 있는 신규한 조성물을 개발할 필요성이 있다.Thus, there is a need to develop new compositions that can be efficiently and effectively delivered to the site of action of a condition (eg, a disease) in order to prevent, reduce or treat the conditions with minimal side effects.

본 발명의 한 측면은 링커를 통해 이송 단위에 공유적으로 연결된 관능성 단위를 포함하는 고투과력 전구약물 (HPP) 또는 고투과력 조성물(HPC)에 관한 것이다. 본원에서 용어 ‘HPP’ 및 ‘HPC’는 단독으로 또는 함께 사용되고 달리 특별히 언급되지 않는 한 상호 교환적으로 사용된다.One aspect of the invention relates to a high permeability prodrug (HPP) or a high permeability composition (HPC) comprising a functional unit covalently linked to a transfer unit via a linker. The terms "HPP" and "HPC" are used herein alone or in combination and are used interchangeably unless otherwise stated.

특정 양태에서, HPP 또는 HPC의 관능성 단위는 모약물의 잔기를 포함하는 포함하고, 여기서 모약물의 생물학적 대상체 내로의 효율적이고 효과적인 전달 및/또는 하나 이상의 생체 장벽을 통과하는 이송이 바람직하다.In certain embodiments, the functional unit of the HPP or HPC comprises a moiety of the parent drug, wherein efficient and effective delivery of the parent drug into the biological subject and / or transport across one or more biological barriers is preferred.

특정 양태에서, 관능성 단위는 친수성, 친지성 또는 양친성(즉, 친수성 및 친지성)일 수 있다. 예를 들면, 상기 관능성 단위의 친지성은 내재되어 있거나 관능성 단위의 친수성 잔기를 친지성 잔기로 전환시켜 수득할 수 있다. 특정 양태에서, HPP 또는 HPC를 더욱 친지성으로 만들기 위하여 카복실기, 아미노기, 구아니딘기 또는 기타 관능성 단위의 친수성기는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 에스테르 또는 아미드기로 보호된다.In certain embodiments, the functional unit can be hydrophilic, lipophilic, or amphiphilic (ie, hydrophilic and lipophilic). For example, the lipophilicity of the functional units can be obtained by converting the hydrophilic residues of the functional units into lipophilic residues. In certain embodiments, hydrophilic groups of carboxyl groups, amino groups, guanidine groups or other functional units are protected with alkyl, aryl, or heteroaryl esters or amide groups to make the HPP or HPC more lipophilic.

특정 양태에서, HPP 또는 HPC의 관능성 단위는 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 잔기를 포함한다. 항균제는 세균, 진균, 또는 원충과 같은 미생물을 사멸시키거나 성장을 억제할 수 있을 뿐 아니라 바이러스를 파괴할 수 있는 물질이다.In certain embodiments, the functional unit of HPP or HPC comprises residues of an antimicrobial or antimicrobial-related compound. Antibacterial agents are substances that can kill viruses or inhibit the growth or inhibit the growth of microorganisms such as bacteria, fungi or protozoa.

항균제-관련 화합물은 항균제 구조, 항균제 대사산물, 또는 HPP 또는 HPC가 하나 이상의 생체 장벽들을 투과한 후 항균제 또는 항균제 대사산물로 대사될 수 있는 제제를 포함하는 화합물이다. 항균제-관련 화합물은 항균제 또는 항균제 대사산물의 유사체 또는 모방체인 화합물, 또는 HPP 또는 HPC가 하나 이상의 생체 장벽들을 투과한 후 항균제 또는 항균제 대사산물의 유사체 또는 모방체로 대사될 수 있는 제제를 더욱 포함한다.An antimicrobial-related compound is a compound comprising an antimicrobial structure, an antimicrobial metabolite, or an agent that can be metabolized into an antimicrobial or antimicrobial metabolite after HPP or HPC has penetrated one or more biological barriers. The antimicrobial-related compound further includes a compound that is an analog or mimetic of an antimicrobial or antimicrobial metabolite, or an agent that can be metabolized into an analog or mimetic of an antimicrobial or antimicrobial metabolite after HPP or HPC has penetrated one or more biological barriers.

항균제의 예시로는 예를 들면 세균-관련 병태들을 치료하는 항생제, 바이러스-관련 병태들을 치료하는 항바이러스제, 진균-관련 병태들을 치료하는 항진균제 및 원충-관련 병태들을 치료하는 항원충제를 포함한다.Examples of antibacterial agents include, for example, antibiotics to treat bacterial-related conditions, antiviral agents to treat virus-related conditions, antifungal agents to treat fungal-related conditions, and antiprotozoal agents to treat proto-related conditions.

항생제의 예로는 베타-락탐계 항생제, 설폰아미드 및 퀴놀론을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 베타-락탐계 항생제의 예로는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 페넴, 모노박탐, 카바페넴, 베타-락타마제 억제제 및 이의 배합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페니실린 유도체의 예로는 아미노페니실린 (예: 아목시실린, 암피실린 및 에피실린); 카복시페니실린 (예: 카베니실린, 티카실린 및 테모실린); 우레이도페니실린 (예: 아즐로실린, 피페라실린 및 메즐로실린); 메실리남, 술베니실린, 벤자틴 페니실린, 페니실린 G (벤질페니실린), 페니실린 V (페녹시메틸페니실린), 페니실린 O (알릴머캅토메틸페니실린), 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 피밤피실린, 헤타실린, 베캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 코-아목시클라브(아목시실린 및 클라불란산), 및 피페라실리온을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 세팔로스포린의 예로는 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클러, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세포라니드, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프티족심, 세픽심 및 세프피롬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 페넴의 예로는 파로페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 모노박탐계의 예로는 아즈트레오남 및 티게모남을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 카바페넴의 예로는 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 레로페넴 및 파니페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 베타-락타마제의 예로는 타조박탐 ([2S-(2알파,3베타,5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨 염), 설박탐 (2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨), 및 클라불란산((2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 항생제의 다른 예로는 [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(4-니트로페닐) 에스테르 나트륨 염, [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(3-피리디닐) 에스테르 나트륨 염, 설파닐아미드 (4-아미노벤젠설폰아미드), 설파살라진 (6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산), 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-퀴놀린-3-카복시산, 날리딕스산(1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.Examples of antibiotics include, but are not limited to, beta-lactam antibiotics, sulfonamides and quinolone. Examples of beta-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include aminopenicillin (eg, amoxicillin, ampicillin and epicillin); Carboxyphenicillin (eg, carbenicillin, ticacillin and temocillin); Ureidophenicillin (eg, azolocillin, piperacillin and mezlocillin); Mesilinam, sulfenicillin, benzatin penicillin, penicillin G (benzylphenicillin), penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin O (allylmercaptomethylpenicillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, naphcillin , Clocksacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, pibampicillin, hetacillin, becampicillin, methampicillin, talampicillin, co-amocyclib (amoxicillin and clavulanic acid), and pipera Including but not limited to silions. Examples of cephalosporins are cephalexin, cephalotin, cefazoline, cephacller, cefuroxime, cephamandol, cetethetan, cepocithin, celanide, ceftriaxone, cytotaxime, cefpodoxyl proxetyl, ceftazine Include, but are not limited to, dim, cefepime, cephaperazone, ceftioxime, seppicsim and ceftirom. Examples of penems include but are not limited to paropemne. Examples of monobactam systems include, but are not limited to, Aztreonam and Tigemonam. Examples of carbapenems include, but are not limited to, baiapenem, doripenem, ertafenem, imipenem, leropenem, and panipenem. An example of beta-lactamase is tazobactam ([2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl Methyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt), sulbactam (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium), and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethyl) Den) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt, [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- ( 3-pyridinyl) ester sodium salt, sulfanylamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono ) Cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinolin-3-carboxylic acid, nalidixic acid (1-ethyl -7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid).

설폰아미드의 예로는 제한적이지 않지만 설파이소디미딘, 설파닐아미드, 설파디아진, 설피속사졸, 설파메톡사졸, 설파디메톡신, 설파메톡시피리다진, 설파세타미드, 설파독신, 아세타졸라미드, 부메타니드, 클로탈리돈, 클로파미드, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 메프루시드, 메토라존, 시파미드, 디클로로페나미드, 도졸라미드, 아세타졸라미드, 에톡스졸라미드, 설티암, 조니사미드, 마페니드, 셀레콕시브, 다루나비르, 프로베네시드, 설파살라진 및 수마트리프탄을 포함한다.Examples of sulfonamides include, but are not limited to, sulfisodimidine, sulfanylamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxin, acetazolamide , Bometanide, clotalidone, clofamid, furosemide, hydrochlorothiazide, indafamid, meproxide, metorazone, cifamid, dichlorophenamide, dozolamide, acetazolamide, e Toxzolamide, sultiam, zonamidamide, mafenide, celecoxib, darunavir, provenedide, sulfasalazine and sumatriptan.

퀴놀론의 예시로는 제한적이지 않지만 시녹사신, 플루메퀸, 날리딕스산, 옥소린산, 피로미드산, 피페미드산, 로속사신, 시프로플로삭신, 에녹사신, 플레녹사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 퍼플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 파주플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 게미플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 프룰리플록사신, 가레녹사신, 에시노플록사신, 델라플록사신 및 날리딕스산을 포함한다.Examples of quinolones include, but are not limited to, sinoxacin, flumequine, nalidixic acid, oxolinic acid, pyromideic acid, pipemidic acid, roxosacin, ciprofloxacin, enoxacin, plenoxacin, romefloxacin, nadi Ploxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Perfloxacin, Lufloxacin, Valofloxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Pajufloxacin, Sparfloxacin, Theme Ploxacin , Tosufloxacin, clinafloxacin, gemifloxacin, citafloxacin, trobafloxacin, prurifloxacin, garenoxacin, ecinofloxacin, delafloxacin and nalidixic acid.

항바이러스의 예시로는 제한적이지 않지만 리팜피신, 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함한다. 항진균제의 예로는 폴리엔 항진균제 (예를 들면, 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 니스타틴, 암포테리신 B, 칸디신), 이미다졸 항진균제 (예를 들면, 미코나졸, 케토노나졸, 클로트리마졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 및 테코나졸), 티아졸 항진균제 (예를 들면, 아바푼긴), 알리아민 (예를 들면, 테비나핀, 아모롤핀, 나프티핀 및 부테나핀), 에키노칸딘 (예를 들면, 아니둘라푼긴, 카스포푼긴 및 미카푼긴) 및 기타 벤조산, 시클로피록스, 톨나프테이트, 운데실렌산, 플루시코신, 그리세오풀빈, 할로프로긴과 같은 기타 항진균제를 포함한다.Examples of antiviruses include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir and oseltamivir. Examples of antifungal agents include polyene antifungal agents (e.g. natamycin, limosidine, philippines, nistatin, amphotericin B, candicin), imidazole antifungal agents (e.g. myconazole, ketononazole, clotri) Mazole, itraconazole, isabuconazole, labuconazole, posaconazole, barleyconazole, and teconazole), thiazole antifungal agents (e.g., abafungin), aliamines (e.g., tebinafine, amo Rollpin, naphthypine and butenapin), echinocandine (e.g., anidulafungin, caspofungin and micapungin) and other benzoic acid, cyclopyrox, tolnaftate, undecylenic acid, flusicosine, glyphosin Other antifungal agents such as theopulbin and haloprogin.

항원충제는 엘로니틴, 푸라졸리돈, 멜라소프롤, 메트로니다졸, 오르니다졸, 파로모마이신 설페이트, 펜타미딘, 피리메타민, 및 티니다졸을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.Antiprotozoal agents include, but are not limited to, elonitin, furazolidone, melasoprol, metronidazole, ornidazole, paromomycin sulfate, pentamidine, pyrimethamine, and tinidazole.

특정 양태에서, HPP 또는 HPC의 이송 단위는 하나 이상의 생체 장벽들을 통하여 HPP 또는 HPC의 이송 또는 횡단을 촉진 또는 개선할 수 있는 양성자화 아민기를 포함한다. 특정 양태에서, 양성자화 아민기는 HPP 또는 HPC가 투과 통과하는 생체 장벽 pH에서 실질적으로 양성자화 될 수 있다. 특정 양태에서, 아민기는 가역적으로 양성자화 또는 탈양성자화 될 수 있다.In certain embodiments, the transfer unit of the HPP or HPC comprises a protonated amine group capable of promoting or improving the transfer or traversal of the HPP or HPC through one or more biological barriers. In certain embodiments, the protonated amine group can be substantially protonated at the biobarrier pH through which HPP or HPC passes through. In certain embodiments, the amine groups can be reversibly protonated or deprotonated.

특정 양태에서, 링커는 HPP 이송 단위에 관능성 단위를 공유적으로 연결시키고 HPP가 하나 이상의 생체 장벽을 통과하여 투과한 후에 절단될 수 있는 결합을 포함한다. 절단될 수 있는 결합으로 예를 들면, 공유 결합, 에테르, 티오에테르, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 옥심 결합을 포함한다In certain embodiments, the linker comprises a bond that can covalently link the functional unit to the HPP transport unit and cleave after the HPP has permeated through one or more biological barriers. Bonds that can be cleaved include, for example, covalent bonds, ethers, thioethers, amides, esters, thioesters, carbonates, carbamates, phosphates or oxime bonds

특정 양태에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 또는 HPC는 생리적 pH에서 양성자화 형태로 존재하는 하나 이상의 1급, 2급 또는 3급 아민기를 가진다. 특정 양태에서, HPP 또는 HPC는 생리적 pH에서 양성자화 형태로 존재하는 하나의 1급, 2급 또는 3급 아민기를 가진다.In certain embodiments, the HPP or HPC of the antimicrobial or antimicrobial-related compound has one or more primary, secondary or tertiary amine groups present in protonated form at physiological pH. In certain embodiments, the HPP or HPC has one primary, secondary or tertiary amine group present in protonated form at physiological pH.

본 발명의 다른 측면은 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 최소한 하나의 HPP 또는HPC 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one HPP or HPC of an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound and a pharmaceutically acceptable carrier.

본 발명의 다른 측면은 항균제 또는 항균제 -관련 화합물의 HPP 또는HPC를 이용한 생체 장벽 투과 방법에 관한 것이다.Another aspect of the present invention relates to a method for penetrating a biological barrier using HPP or HPC of an antimicrobial agent or antimicrobial agent-related compound.

본 발명의 다른 측면은 항균제 또는 항균제 -관련 화합물의 HPP 또는HPC를 이용한 생물학적 대상체의 병태의 개시, 진행 또는 완화를 진단하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, HPC (또는 HPP) 또는 이의 관능성 단위는 내재적으로 검출가능하다. 특정 양태에서, HPC 또는 HPC의 관능성 단위는 내재적으로 검출가능하거나, 검출 가능한 마커로 표지되거나, 검출가능한 마커와 결합된다.Another aspect of the invention relates to a method of diagnosing the onset, progression or alleviation of a condition in a biological subject using HPP or HPC of an antimicrobial agent or antimicrobial agent-related compound. In certain embodiments, the HPC (or HPP) or functional unit thereof is inherently detectable. In certain embodiments, the HPC or functional unit of the HPC is inherently detectable, labeled with a detectable marker, or combined with a detectable marker.

본 발명의 다른 측면은 목적하는 특성을 가진 관능성 단위, 링커 또는 이송 단위를 선별하는 방법에 관한 것이다.Another aspect of the invention relates to a method for screening functional units, linkers or transfer units with desired properties.

본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 조성물을 대상체에 투여함으로써 생물학적 대상체의 병태를 예방, 개선, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 방법은 치료적 유효량의 항균제 또는 항균제-관련 화합물 HPP, 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에 투여함으로써 항균제 또는 항균제 -관련 화합물로 치료 가능한 대상체의 병태를 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 방법에 의해 치료 가능한 병태는, 제한적이지 않지만, 통증, 손상, 및 미생물 관련 병태들을 포함한다. 미생물 관련 병태들은 세균, 진균, 원충 및 바이러스와 같은 미생물들에 의해 유발하는 병태들이다. 예를 들면, 세균에 의한 유발 병태들 (세균-관련 병태들), 원충에 의한 유발 병태들 (원충-관련 병태들), 진균에 의한 유발 병태들 (진균-관련 병태들), 및 바이러스에 의한 유발 병태들 (바이러스-관련 병태들). 세균-관련 병태들은, 예를 들면 감염 (간, 폐, 위장, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 담낭, 십이지장, 직장위장, 결장직장, 장, 정맥, 호흡계통, 혈관, 항문직장 및 항문소양증, 호흡계 감염, 상부 호흡기 감염, 요로 감염, 원내감염, 슈도모나스 감염, 코아귤라제양성포도구균 감염 (예를 들면, 피부 감염, 중독증, 급성 감염성 심내막염, 패혈증, 괴사성 폐렴), 인공기관 이식 감염, 패혈증 및 폐렴 동반 기회감염), 흑사병 (예를 들면, 가래톳흑사병 및 폐렴흑사병), 탄저병 (예를 들면, 피부 탄저병, 폐 탄저병 및 위창자성 탄저병), 라임질환, 브루셀라증, 백일해, 급성장염, 호흡기 감염, 앵무새병, 비임균요도염, 트라코마, 신생아 봉입체결막염, 성병림프육아종, 거짓막대장염, 가스괴저, 식중독, 무산소균연조직염, 디프테리아, 설사, 유아 뇌수막염, 출혈성대장염, 용혈요독증후군, 야토병, 폐렴, 기관지염, 소화성궤양, 리지오넬라병, 폰티악열, 렙토스피라증, 리스테리아증, 나병, 결핵, 폐렴미코플라스마, 임질, 신생아안염, 화농성관절염, 수막알균병, 워터하우스-프리데릭센증후군, 록키산 홍반열, 장티푸스형 살모넬라증, 위장염 및 소장대장염 동반 살모넬라증, 세균이질, 시겔라증, 방광염, 수막염, 패혈증, 자궁내막염, 중이염, 굴염, 매독, 괴사근막염, 사슬알균성 인두염, 성홍열, 류마티스열, 농가진, 얕은연조직염, 산후열, 및 콜레라를 포함한다. 원충 관련 병태들은 예를 들면 말라리아, 수면병, 및 톡소포자충증을 포함한다. 진균 관련 병태들은 예를 들면 아스페르길루스증, 분아균증, 백선, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스증, 및 털곰팡이증을 포함한다. 바이러스 관련 병태들은 예를 들면 인플루엔자, 황열병 및 AIDS를 포함한다.Another aspect of the invention relates to a method for preventing, ameliorating or treating a condition in a biological subject by administering to the subject a composition according to the invention. In certain embodiments, the method relates to treating a condition of a subject treatable with an antimicrobial or antimicrobial-related compound by administering to the subject a therapeutically effective amount of the antimicrobial or antimicrobial-associated compound HPP, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the conditions treatable by the method include, but are not limited to pain, injury, and microbial related conditions. Microbe-related conditions are conditions caused by microorganisms such as bacteria, fungi, protozoa and viruses. For example, bacterial induced conditions (bacteria-related conditions), protozoal induced conditions (protozo-associated conditions), fungal induced conditions (fungal-related conditions), and viral induced Causal Conditions (Virus-Related Conditions). Bacterial-related conditions include, for example, infections (liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectum, colorectal, intestine, vein). , Respiratory system, blood vessels, rectal and anal pruritus, respiratory tract infections, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, endometrial infections, Pseudomonas infections, coagulase infections (eg, skin infections, poisonings, acute infective endocarditis, sepsis) , Necrotic pneumonia), artificial organ transplant infection, sepsis and opportunistic concomitant with pneumonia), plague (eg sputum plague and pneumonia plague), anthrax (eg skin anthrax, lung anthrax and gastrointestinal anthrax), Lyme Disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory tract infection, parrot disease, non-fungal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, sexually transmitted lymph granulomas, false colitis, gas necrosis, food poisoning, anaerobic soft tissue infection, diphtheria, diarrhea, infant brain Inflammation, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome, yato's disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, ligionella disease, pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, pneumonia mycoplasma, gonorrhea, neonatal inflammation, purulent arthritis, meningococcal disease , Waterhouse-pridericen syndrome, Rocky acid erythema, typhoid salmonella, gastroenteritis and colitis with salmonella, bacterial dysentery, shigella, cystitis, meningitis, sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, chain Fungal pharyngitis, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, shallow soft tissues, postpartum fever, and cholera. Protozoan related conditions include, for example, malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis. Fungal conditions include, for example, aspergillosis, granulobacterium, ringworm, candidiasis, coccidiosis fungi, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioides, sporotrixosis, and hair fungus Includes symptoms Virus related conditions include, for example, influenza, yellow fever and AIDS.

특정 양태에서, HPP 또는 HPC의 약학적 조성물은 다양한 경로, 예를 들면 제한적이지 않지만 경구, 장관, 구강, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸, 경점막, 표피, 경피, 피부, 눈, 폐, 피하 및/또는 비경구 경로를 통해 생물학적 대상체에 투여된다. 특정한 바람직한 양태에서, HPC또는 HPC의 약학적 조성물은 경구, 경피, 국소, 피하 및/또는 비경구적으로 투여된다.In certain embodiments, the pharmaceutical composition of HPP or HPC can be administered in a variety of ways, including but not limited to oral, intestinal, oral, nasal, topical, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidermal, transdermal, skin, eye, lung, Administration to biological subjects is via subcutaneous and / or parenteral routes. In certain preferred embodiments, the HPCs or pharmaceutical compositions of HPCs are administered orally, transdermally, topically, subcutaneously and / or parenterally.

본 발명의 이점에 의하면, 임의 특정 기작으로 제한시키고자 하는 의도 없이, HPP 또는 HPC의 치료적 유효량은 고농도로 병태 부위에 국소적으로 투여되어 전신투여보다 전체적으로 낮은 함량을 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 이점은, 예를 들면 전신 투여의 회피 및 부작용 감소 (예를 들면, 주사 통증, 위장/신장 영향 및 다른 부작용들), 및 HPP, HPC 또는 활성 제제의 국소적 고농도로 인한 잠재적 새로운 치료를 포함한다. 본 발명의 추가적인 이점은, 예를 들면 HPP 또는HPC를 생물학적 대상체에 전신 투여하여 더욱 빠르고 더욱 효율적인 생체이용율, 유의하게 통과할 수 없었던 생체 장벽 (예를 들면, 혈관 뇌 장벽 및 혈유 장벽)의 투과를 얻는 것, 및 생체 장벽 통과 결과로 인한 새로운 처방을 포함한다.According to the advantages of the present invention, without wishing to be limited to any particular mechanism, a therapeutically effective amount of HPP or HPC may be administered locally at high concentrations to the condition site to administer an overall lower content than systemic administration. In addition, the benefits of the present invention include, for example, avoidance of systemic administration and reduction of side effects (eg, injection pain, gastrointestinal / kidney effects and other side effects), and potential new effects due to local high concentrations of HPP, HPC or active agents. Includes treatment. A further advantage of the present invention is that systemic administration of, for example, HPP or HPC to a biological subject results in faster and more efficient bioavailability, penetration of vital barriers (eg, vascular brain barrier and bloodstream barrier) that could not be significantly passed. Getting, and new prescriptions as a result of crossing the biological barrier.

도 1a1: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, 6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (A), 알릴메르캅토메틸페니실린산 2-디메틸아미노에틸 에스테르 염산염 (B), 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디프로필아미노에틸 에스테르 염산염 (C), 6-(5-메틸-3-페닐-2-이속사졸린-4-카복사미도)페니실린산 4-피페리딘에틸 에스테르 염산염 (D), 6-[3-(o-클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸카복사미도]페니실린산 3-피페리딘 에틸 에스테르 염산염 (E), 6-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸카복사미도]페니실린산 1-피페리딘에틸 에스테르 염산염 (F), 페니실린 V (G), 페니실린 O (H), 메티실린 (I), 옥사실린 (J), 클록사실린 (K), 및 디클록사실린 (L) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다.
도 1a2: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, 6-[D(-)-α-아미노페닐아세트아미도페니실린산 에틸 에스테르 염산염 (A), D-α-[(이미다졸리딘-2-온-1-일)카보닐아미노]벤질페니실린 2-피롤리딘메틸 에스테르 염산염 (B), 6R-[2-[3-(메틸설포닐)-2-옥소-1-이미다졸리딘카복사미도]-2-페닐아세트아미도]페니실린산 1-피롤리딘에틸 에스테르 염산염 (C), 6-D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (D), 7-(2-티에닐아세트아미도)세팔로스포란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (E), 암피실린 (F), 아즐로실린 (G), 메즐로실린 (H), 피페라실리온 (I), 및 세파로틴 (J) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다.
도 1a3: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, 7-[(히드록시페닐아세틸)아미노]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (A), 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-[[2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1- 아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (B), 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-메톡시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (C), 7-[[[2-(아세틸아미노메틸)페닐]아세틸]아미노]-3-[[[1-(에톡실카보닐메틸)-1H-테트라졸-5-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1- 아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (D), 7-[(아세틸아미노페닐아세틸)아미노]-3-클로로-8-옥소-5-티아-1- 아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (E), 세파만돌 (F), 세푸록심 (G), 세폭시틴 (H), 세포라니드 (I), 및 세파클로르 (J) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다..
도 1a4: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, 3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (A), 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (B), 7-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노](4-아세톡시페닐)아세틸]아미노]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (C), 7-[2-(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-3-(메톡시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (D), 7-[2-(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)-2-((Z)-에톡시카보닐메톡시)이미노]아세트아미도]-3-(비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (E), 세포탁심 (F), 세프티족심 (G), 세포페라존 (H), 세프포독심 프록세틸 (I), 및 세픽심 (J) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다.
도 1b: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, [2S-(2알파,3베타,5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨염 (타조박탐, F), [2S-(2알파,3베타,5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 1-피페리딘에틸 에스테르.HCl 염 (타조박탐-PEE, A), (2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨 (설박탐, G), (2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르.HCl 염 (설박탐-DEE, B), (2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 (클라불란산, H), (2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4-피페리딘에틸 에스테르.HCl 염 (클라불란산-PEE, C), [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(4-니트로페닐) 에스테르 나트륨염 (I) , [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 (4-니트로페닐)(N,N-디에틸아미노메틸) 에스테르.HCl 염 (D), [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(3-피리디닐) 에스테르 나트륨염 (J), 및 [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 (3-피리디닐)(1-피레리디닐) 에스테르.HCl 염 (E) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다.
도 1c: 프란츠 셀에서 단리 인간 피부 조직(n=5)을 통과하는, 4-아미노벤젠설폰아미드 (설파닐아미드, E), 4-(4-디메틸아미노부티릴)아미도벤젠설폰아미드.HCl 염 (DMAB-설파닐아미드, A), 6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산, 6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산 (설파살라진, F), 6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산 N,N-디에틸아미노프로필 에스테르.HCl 염 (설파살라진-DEPE, B), 1-시클로프로필- 6-플루오로- 4-옥소- 7-피페라진- 1-일- 퀴놀린- 3-카복시산 (시프로플록사신, G), 1-시클로프로필- 6-플루오로- 4-옥소- 7-피페라진- 1-일- 퀴놀린- 3-카복시산 butyl 에스테르.HCl 염 (시프로플록사신-BE, C), 1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산 (날리딕스산, H), 1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르.HCl 염 (날리딕스산-DEE, D) 의 축적량. 각 경우에서, 비히클은 pH 7.4 인산 완충액(0.2 M) 이었다.FIG. 1A1: 6-phenoxyacetacetamidophenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), allylmercaptomethylphenicylic acid 2-, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells Dimethylaminoethyl ester hydrochloride (B), 6- (2,6-dimethoxybenzamido) phenicylic acid 2-dipropylaminoethyl ester hydrochloride (C), 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isox Sazoline-4-carboxamido) penicillic acid 4-piperidineethyl ester hydrochloride (D), 6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolcarboxamido] penicillic acid 3 -Piperidine ethyl ester hydrochloride (E), 6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolcarboxamido] penicillic acid 1-piperidineethyl ester hydrochloride (F) Accumulation of penicillin V (G), penicillin O (H), methicillin (I), oxacillin (J), clocksacillin (K), and dicloxacillin (L). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).
1A2: 6- [D (-)-α-aminophenylacetamidophenicylic acid ethyl ester hydrochloride (A), D-α-[(already passed through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells Dazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylphenicillin 2-pyrrolidinemethyl ester hydrochloride (B), 6R- [2- [3- (methylsulfonyl) -2-oxo-1- Imidazolidinecarboxamido] -2-phenylacetamido] phenicylic acid 1-pyrrolidineethyl ester hydrochloride (C), 6-D (-)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidophenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (D), 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid 2-diethyl Accumulated amount of aminoethyl ester hydrochloride (E), ampicillin (F), azolocillin (G), mezlocillin (H), piperasilion (I), and cephalotin (J). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).
1A3: 7-[(hydroxyphenylacetyl) amino] -3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio that passes through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells ] Methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), 3-[[(amino Carbonyl) oxy] methyl] -7-[[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene- 2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (B), 3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino ] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (C), 7-[[[2- (acetylaminomethyl) Phenyl] acetyl] amino] -3-[[[1- (ethoxylcarbonylmethyl) -1H-tetrazol-5-yl] thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [ 4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester Acid salts (D), 7-[(acetylaminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2 Accumulation of diethylaminoethyl ester hydrochloride (E), sephamandol (F), cepuroxime (G), sepoxithin (H), celanide (I), and cephachlor (J). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).
1A4: 3-[(acetyloxy) methyl] -7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells ] Amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), 7-[[(2 -Acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-di Ethylaminoethyl ester hydrochloride (B), 7-[[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-acetoxyphenyl) acetyl] amino]- 3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxy Acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (C), 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2-((Z) -methoxyimino) acetamido] -3- (meth Methoxymethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2- Carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (D), 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2-((Z) -ethoxycarbonylmethoxy) imino] acetamido ] -3- (vinyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (E), cefotaxime (F), the amount of ceftizone (G), cephaperazone (H), cefpodoxime proxetyl (I), and sepicime (J). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).
1B: [2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2), passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells , 3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt (tazobactam, F), [2S- ( 2 alpha, 3 beta, 5 alpha)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2 0.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide, 1-piperidine-ethyl ester .HCl salt (tazobactam -PEE, A), (2 S , 5 R) -3,3- dimethyl-7-oxo- 4-thiazol-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium (sulfonic baktam, G), (2 S, 5 R) -3,3- dimethyl-7- Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide N, N-diethylaminoethyl ester.HCl salt (sulbactam-DEE, B), (2 R , 5R , Z ) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid (clavulanic acid, H), (2 R , 5 R , Z ) -3- (2- Hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4-piperidineethyl ester.HCl salt (clavulanic acid-PEE, C ), [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt (I), [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (4- Nitrophenyl) (N, N-diethylaminomethyl) ester. HCl salt (D), [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (3-pyridinyl) ester sodium salt (J) And [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid (3-pyridinyl) (1-pyrrridinyl) ester. Accumulation of HCl salt (E). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).
1C: 4-aminobenzenesulfonamide (sulfanylamide, E), 4- (4-dimethylaminobutyryl) amidobenzenesulfonamide, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cells. Salt (DMAB-sulfanylamide, A), 6-oxo-3- (2- [4- ( N -pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid, 6-oxo-3- (2- [4- ( N -pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid (sulfasalazine, F), 6-oxo-3- (2- [4- ( N -pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid N, N-diethylaminopropyl ester.HCl salt (sulphasalazine-DEPE, B ), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinolin-3 carboxylic acid (ciprofloxacin, G), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo 7-piperazin- 1-yl-quinoline- 3-carboxylic acid butyl ester. HCl salt (ciprofloxacin-BE, C), 1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphty Din-3-carboxylic acid (nalidixic acid, H), 1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid N, N-diethylaminoethyl ester.HCl salt Accumulation of (Nalidixic Acid-DEE, D). In each case, the vehicle was pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M).

I. 고투과 전구약물 (HPP) 또는 고투과 조성물 (HPC) 화학식I. High Permeability Prodrugs (HPP) or High Permeation Compositions (HPC)

본 발명의 일 측면은 고투과 전구약물 (HPP) 또는 고투과 조성물 (HPC)에 관한 것이다. 본원에서 용어 "고투과 전구약물" 또는 "HPP" 또는 "고투과 조성물" 또는 "HPC"은 링커를 통하여 이송 단위에 공유 결합되는 관능성 단위를 언급한다.One aspect of the invention relates to a high permeation prodrug (HPP) or a high permeation composition (HPC). As used herein, the term "highly permeable prodrug" or "HPP" or "highly permeable composition" or "HPC" refers to a functional unit that is covalently bound to the transfer unit via a linker.

모 약물 잔기를 포함하는 HPP 또는 HPC의 관능성 단위는 다음 특성들을 가진다: 1) 모 약물, 또는 HPP/HPC는 생물학적 대상체에 전달되고/전달되거나, 모 약물의 생체 장벽을 가로지르는 이송이 바람직함, 2) HPP/HPC는 생체 장벽을 투과하거나 가로지를 수 있음, 3) HPP/HPC는 절단되어 모 약물의 잔기가 모 약물 또는 모 약물 대사산물로 전환될 수 있음.The functional unit of the HPP or HPC comprising the parent drug moiety has the following properties: 1) The parent drug, or HPP / HPC, is delivered to and / or delivered to the biological subject, or the transport across the biological barrier of the parent drug is preferred. , 2) HPP / HPC can penetrate or cross the biological barrier, 3) HPP / HPC can be cleaved to convert residues of the parent drug into the parent drug or parent drug metabolite.

특정 양태에서, 관능성 단위는, 친수성, 친지성 또는 양친성(친수성 및 친지성)일 수 있다. 관능성 단위의 친지성 잔기는 내재되어 있거나, 관능성 단위의 하나 이상의 친수성 잔기를 친지성 잔기로 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 관능성 단위의 친지성 잔기는 관능성 단위의 하나 이상의 친수성 기를 유기 합성법을 통해 친지성 기로 전환시킴으로써 생성될 수 있다. 친수성 기의 예로는 카복실, 히드록실, 티올, 아미노, 포스페이트/포스포네이트, 구아니딘 및 카보닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 친수성 기의 변형에 의해 생성된 친지성 잔기들은, 제한적이지 않지만, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드, 포스페이트 및 옥심을 포함한다. 특정 양태에서, 관능성 단위는 아세틸화 또는 아실화 (알카노일화)에 의해 친지화된다. 특정 양태에서, 관능성 단위는 에스테르화에 의해 친지화된다.In certain embodiments, the functional unit may be hydrophilic, lipophilic, or amphiphilic (hydrophilic and lipophilic). The lipophilic moiety of the functional unit may be inherent or obtained by converting one or more hydrophilic moieties of the functional unit to lipophilic moieties. For example, the lipophilic moiety of a functional unit can be generated by converting one or more hydrophilic groups of the functional unit into lipophilic groups via organic synthesis. Examples of hydrophilic groups include, but are not limited to, carboxyl, hydroxyl, thiol, amino, phosphate / phosphonate, guanidine and carbonyl. The lipophilic moieties produced by modification of these hydrophilic groups include, but are not limited to, ethers, thioethers, esters, thioesters, carbonates, carbamates, amides, phosphates and oximes. In certain embodiments, the functional unit is lipophilic by acetylation or acylation (alkanoylation). In certain embodiments, the functional unit is lipophilic by esterification.

특정 양태에서, HPP 또는 HPC의 모 약물은 항균제 및 항균제-관련 화합물로 이루어진 군에서 선택된다. 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 잔기는 상기된 바와 같이 친지성 잔기로 더욱 전환될 수 있다.In certain embodiments, the parent drug of the HPP or HPC is selected from the group consisting of antimicrobials and antimicrobial-related compounds. The residues of the antimicrobial or antimicrobial-related compounds may be further converted to lipophilic residues as described above.

항균제들은 세균, 진균, 또는 원충과 같은 미생물을 사멸시키거나 성장을 억제시킬뿐 아니라 바이러스를 파괴하거나 성장을 억제할 수 있는 물질이다. 항균제의 주요 종류들은 예를 들면 세균-관련 병태들을 치료하는 항생제, 바이러스-관련 병태들을 치료하는 항바이러스제, 진균-관련 병태들을 치료하는 항진균제 및 원충-관련 병태들을 치료하는 항원충제를 포함한다.Antibacterial agents are substances that can destroy or inhibit growth as well as kill or inhibit growth of microorganisms such as bacteria, fungi or protozoa. Major classes of antibacterial agents include, for example, antibiotics to treat bacterial-related conditions, antiviral agents to treat virus-related conditions, antifungal agents to treat fungal-related conditions, and antiprotozoal agents to treat proto-related conditions.

항균제-관련 화합물은 항균제 구조, 항균제 대사산물, 또는 HPP 또는 HPC가 하나 이상의 생체 장벽들을 투과한 후 항균제 또는 항균제 대사산물로 대사될 수 있는 제제를 포함하는 화합물이다. 항균제-관련 화합물은 항균제 또는 항균제 대사산물의 유사체 또는 모방체인 화합물, 또는 HPP 또는 HPC가 하나 이상의 생체 장벽들을 투과한 후 항균제 또는 항균제 대사산물의 유사체 또는 모방체로 대사될 수 있는 제제를 더욱 포함한다.An antimicrobial-related compound is a compound comprising an antimicrobial structure, an antimicrobial metabolite, or an agent that can be metabolized into an antimicrobial or antimicrobial metabolite after HPP or HPC has penetrated one or more biological barriers. The antimicrobial-related compound further includes a compound that is an analog or mimetic of an antimicrobial or antimicrobial metabolite, or an agent that can be metabolized into an analog or mimetic of an antimicrobial or antimicrobial metabolite after HPP or HPC has penetrated one or more biological barriers.

항균제의 예시로는 예를 들면 세균-관련 병태들을 치료하는 항생제, 바이러스-관련 병태들을 치료하는 항바이러스제, 진균-관련 병태들을 치료하는 항진균제 및 원충-관련 병태들을 치료하는 항원충제를 포함한다.Examples of antibacterial agents include, for example, antibiotics to treat bacterial-related conditions, antiviral agents to treat virus-related conditions, antifungal agents to treat fungal-related conditions, and antiprotozoal agents to treat proto-related conditions.

항생제의 예로는 베타-락탐계 항생제, 설폰아미드 및 퀴놀론을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 베타-락탐 항생제는 본 분야에서 널리 알려져 있고 여러 병태들와 관련하여 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 베타-락탐 항생제는 베타-락탐 핵을 가지는 화합물을 언급한다.Examples of antibiotics include, but are not limited to, beta-lactam antibiotics, sulfonamides and quinolone. Beta-lactam antibiotics are well known in the art and are used in connection with various conditions. As used herein, beta-lactam antibiotics refer to compounds having a beta-lactam nucleus.

베타-락탐계 항생제의 예로는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 페넴, 모노박탐, 카바페넴, 베타-락타마제 억제제 및 이의 배합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페니실린 유도체의 예로는 아미노페니실린 (예: 아목시실린, 암피실린 및 에피실린); 카복시페니실린 (예: 카베니실린, 티카실린 및 테모실린); 우레이도페니실린 (예: 아즐로실린, 피페라실린 및 메즐로실린); 메실리남, 술베니실린, 벤자틴 페니실린, 페니실린 G (벤질페니실린), 페니실린 V (페녹시메틸페니실린), 페니실린 O (알릴머캅토메틸페니실린), 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 피밤피실린, 헤타실린, 베캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 코-아목시클라브(아목시실린 및 클라불란산), 및 피페라실리온을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 세팔로스포린의 예로는 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클러, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세포라니드, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프티족심, 세픽심 및 세프피롬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 페넴의 예로는 파로페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 모노박탐계의 예로는 아즈트레오남 및 티게모남을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 카바페넴의 예로는 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 레로페넴 및 파니페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 베타-락타마제의 예로는 타조박탐 ([2S-(2알파, 3베타, 5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨 염), 설박탐 (2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨), 및 클라불란산((2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 항생제의 다른 예로는 [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(4-니트로페닐) 에스테르 나트륨 염, [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(3-피리디닐) 에스테르 나트륨 염, 설파닐아미드 (4-아미노벤젠설폰아미드), 설파살라진 (6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산), 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-퀴놀린-3-카복시산, 날리딕스산(1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.Examples of beta-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, beta-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include aminopenicillin (eg, amoxicillin, ampicillin and epicillin); Carboxyphenicillin (eg, carbenicillin, ticacillin and temocillin); Ureidophenicillin (eg, azolocillin, piperacillin and mezlocillin); Mesilinam, sulfenicillin, benzatin penicillin, penicillin G (benzylphenicillin), penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin O (allylmercaptomethylpenicillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, naphcillin , Clocksacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, pibampicillin, hetacillin, becampicillin, methampicillin, talampicillin, co-amocyclib (amoxicillin and clavulanic acid), and pipera Including but not limited to silions. Examples of cephalosporins are cephalexin, cephalotin, cefazoline, cephacller, cefuroxime, cephamandol, cetethetan, cepocithin, celanide, ceftriaxone, cytotaxime, cefpodoxyl proxetyl, ceftazine Include, but are not limited to, dim, cefepime, cephaperazone, ceftioxime, seppicsim and ceftirom. Examples of penems include but are not limited to paropemne. Examples of monobactam systems include, but are not limited to, Aztreonam and Tigemonam. Examples of carbapenems include, but are not limited to, baiapenem, doripenem, ertafenem, imipenem, leropenem, and panipenem. An example of beta-lactamase is tazobactam ([2S- (2alpha, 3beta, 5alpha)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl Methyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt), sulbactam (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium), and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethyl) Den) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt, [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- ( 3-pyridinyl) ester sodium salt, sulfanylamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono ) Cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinolin-3-carboxylic acid, nalidixic acid (1-ethyl -7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid).

설폰아미드의 예로는 제한적이지 않지만 설파이소디미딘, 설파닐아미드, 설파디아진, 설피속사졸, 설파메톡사졸, 설파디메톡신, 설파메톡시피리다진, 설파세타미드, 설파독신, 아세타졸라미드, 부메타니드, 클로탈리돈, 클로파미드, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 메프루시드, 메토라존, 시파미드, 디클로로페나미드, 도졸라미드, 아세타졸라미드, 에톡스졸라미드, 설티암, 조니사미드, 마페니드, 셀레콕시브, 다루나비르, 프로베네시드, 설파살라진 및 수마트리프탄을 포함한다.Examples of sulfonamides include, but are not limited to, sulfisodimidine, sulfanylamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxin, acetazolamide , Bometanide, clotalidone, clofamid, furosemide, hydrochlorothiazide, indafamid, meproxide, metorazone, cifamid, dichlorophenamide, dozolamide, acetazolamide, e Toxzolamide, sultiam, zonamidamide, mafenide, celecoxib, darunavir, provenedide, sulfasalazine and sumatriptan.

퀴놀론의 예시로는 제한적이지 않지만 시녹사신, 플루메퀸, 날리딕스산, 옥소린산, 피로미드산, 피페미드산, 로속사신, 시프로플로삭신, 에녹사신, 플레녹사신, 로메플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 퍼플록사신, 루플록사신, 발로플록사신, 가티플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 파주플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 게미플록사신, 시타플록사신, 트로바플록사신, 프룰리플록사신, 가레녹사신, 에시노플록사신, 델라플록사신 및 날리딕스산을 포함한다.Examples of quinolones include, but are not limited to, sinoxacin, flumequine, nalidixic acid, oxolinic acid, pyromideic acid, pipemidic acid, roxosacin, ciprofloxacin, enoxacin, plenoxacin, romefloxacin, nadi Ploxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Perfloxacin, Lufloxacin, Valofloxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Pajufloxacin, Sparfloxacin, Theme Ploxacin , Tosufloxacin, clinafloxacin, gemifloxacin, citafloxacin, trobafloxacin, prurifloxacin, garenoxacin, ecinofloxacin, delafloxacin and nalidixic acid.

항바이러스의 예시로는 제한적이지 않지만 리팜피신, 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함한다. 항진균제의 예로는 폴리엔 항진균제 (예를 들면, 나타마이신, 리모시딘, 필리핀, 니스타틴, 암포테리신 B, 칸디신), 이미다졸 항진균제 (예를 들면, 미코나졸, 케토노나졸, 클로트리마졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 및 테코나졸), 티아졸 항진균제 (예를 들면, 아바푼긴), 알리아민 (예를 들면, 테비나핀, 아모롤핀, 나프티핀 및 부테나핀), 에키노칸딘 (예를 들면, 아니둘라푼긴, 카스포푼긴 및 미카푼긴) 및 기타 벤조산, 시클로피록스, 톨나프테이트, 운데실렌산, 플루시코신, 그리세오풀빈, 할로프로긴과 같은 기타 항진균제를 포함한다.Examples of antiviruses include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir and oseltamivir. Examples of antifungal agents include polyene antifungal agents (e.g. natamycin, limosidine, philippines, nistatin, amphotericin B, candicin), imidazole antifungal agents (e.g. myconazole, ketononazole, clotri) Mazole, itraconazole, isabuconazole, labuconazole, posaconazole, barleyconazole, and teconazole), thiazole antifungal agents (e.g., abafungin), aliamines (e.g., tebinafine, amo Rollpin, naphthypine and butenapin), echinocandine (e.g., anidulafungin, caspofungin and micapungin) and other benzoic acid, cyclopyrox, tolnaftate, undecylenic acid, flusicosine, glyphosin Other antifungal agents such as theopulbin and haloprogin.

특정 양태에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 관능성 단위는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 F-1구조를 가지는 잔기를 포함한다:In certain embodiments, the HPP functional units of the antimicrobial or antimicrobial-associated compound include residues having the structure of Formula F-1, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts:

Figure pct00001
Figure pct00001

화학식 F-1Formula F-1

본 명세서에서 달리 특정되지 않으면, Y는 H, OH, NHCHO, NHC(=O)R6, OC(=O)CH3, OC(=O)R6, OCH3, OC2H5, OR6, CH3, C2H5, R6, CH3SO3, R6SO3 , NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl, 및 치환된 및 비치환된 (substituted and unsubstituted) 알킬옥실로 이루어진 군에서 선택되고; Unless otherwise specified herein, Y is H, OH, NHCHO, NHC (= 0) R 6 , OC (= 0) CH 3 , OC (= 0) R 6 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , OC 3 F 7 , F, Br, I, Cl, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;

Figure pct00002
는 화학식 NS-1, 화학식 NS-2, 화학식 NS-3, 화학식 NS-4 및 화학식 NS-5로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00002
Is selected from the group consisting of Formula NS-1, Formula NS-2, Formula NS-3, Formula NS-4 and Formula NS-5:

Figure pct00003
화학식 NS-1 화학식 NS-2 화학식 NS-3 화학식 NS-4 화학식 NS-5;
Figure pct00003
Chemical formula NS-1 chemical formula NS-2 chemical formula NS-3 chemical formula NS-4 chemical formula NS-5;

X1은 H, OH, OCH3, OC2H5, OR6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2OC(=O)R6, OC(=O)CH3, OC(=O)R6, CH2OCH3, CH3, C2H5, R6 , Cl, F, Br, I, HC=CHCH3, HC=CH2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n-NHR7, 화학식 X1-1, 화학식 X1-2, 화학식 X1-3, 화학식 X1-4, 화학식 X1-5, 화학식 X1-6, 화학식 X1-7, 화학식 X1-8, 화학식 X1-9, 화학식 X1-10, 화학식 X1-11, 화학식 X1-12, 화학식 X1-13, 화학식 X1-14, 화학식 X1-15, 화학식 X1-16, 화학식 X1-17, 화학식 X1-18, 화학식 X1-19, 화학식 X1-20, 화학식 X1-21, 화학식 X1-22, 화학식 X1-23, 화학식 X1-24, 화학식 X1-25, 화학식 X1-26, 화학식 X1-27, 화학식 X1-28, 화학식 X1-29, 화학식 X1-30, 화학식 X1-31, 화학식 X1-32, 화학식 X1-33, 화학식 X1-34, 화학식 X1-35, 화학식 X1-36, 화학식 X1-37, 화학식 X1-38, 화학식 X1-39, 화학식 X1-40, 화학식 X1-41, 화학식 X1-42, 화학식 X1-43, 화학식 X1-44, 화학식 X1-45, 화학식 X1-46, 화학식 X1-47, 화학식 X1-48, 화학식 X1-49, 화학식 X1-50, 화학식 X1-51, 화학식 X1-52, 화학식 X1-53, 화학식 X1-54, 화학식 X1-55, 화학식 X1-56, 화학식 X1-57, 화학식 X1-58, 화학식 X1-59, 화학식 X1-60, 화학식 X1-61, 화학식 X1-62, 화학식 X1-63, 화학식 X1-64, 화학식 X1-65, 화학식 X1-66, 화학식 X1-67, 화학식 X1-68, 화학식 X1-69, 화학식 X1-70, 화학식 X1-71, 화학식 X1-72, 화학식 X1-73, 화학식 X17-4, 화학식 X1-75, 화학식 X1-76, 화학식 X1-77, 화학식 X1-78, 화학식 X1-79, 화학식 X1-80, 화학식 X1-81, 및 화학식 X1-82로 이루어진 군에서 선택되고:X 1 is H, OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) CH 3, CH 2 OC ( = O) R 6, OC (= O) CH 3 , OC (= O) R 6 , CH 2 OCH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , Cl, F, Br, I, HC = CHCH 3 , HC = CH 2 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OR 6 , S (CH 2 ) n -NHR 7 , Formula X 1 -1, Formula X 1 -2, Formula X 1-3 , Formula X 1-4 , formula X 1 -5, -6 formula X 1, X formula 1 -7, -8 formula X 1, X formula 1 -9, the formula X 1 -10, 1 -11 the general formula X, formula (X) 1 -12, the formula X 1 -13, 1 -14 the general formula X, formula X 1 -15, 1 -16 the general formula X, formula X 1 -17, 1 -18 the general formula X, formula X 1 -19, 1 -20 the general formula X, formula X 1 - 21, the formula X 1 -22, 1 -23 the general formula X, formula X 1 -24, 1 -25 the general formula X, formula X 1 -26, 1 -27 the general formula X, formula X 1 -28, 1 -29 the general formula X, formula X 1 -30, 1 -31 formula (X), formula (X) 1 -32, 1 -33 formula (X), formula (X) 1 -34, 1 -35 formula (X), formula (X) 1 -36, 1 -37 formula (X), formula (X) 1-38, the general formula X 1 -39, 1 -40 the general formula X, Chemistry Learning and X 1 -41, 1 -42 formula (X), formula (X) 1 -43, 1 -44 formula (X), formula (X) 1 -45, 1 -46 formula (X), formula (X) 1 -47, 1 -48 formula (X), formula (X) 1-49, 1 -50 the general formula X, formula X 1 -51, 1 -52 the general formula X, formula X 1 -53, 1 -54 the general formula X, formula X 1 -55, 1 -56 the general formula X, formula X 1 - 57, the formula X 1 -58, 1 -59 the general formula X, formula X 1 -60, 1 -61 the general formula X, formula X 1 -62, 1 -63 the general formula X, formula X 1 -64, 1 -65 the general formula X, formula X 1 -66, 1 -67 formula (X), formula (X) 1 -68, 1 -69 formula (X), formula (X) 1 -70, 1 -71 formula (X), formula (X) 1 -72, 1 -73 formula (X), formula (X) 17-4, the formula X 1 -75, 1 -76 formula X, formula X 1 -77, 1 -78 formula X, formula X 1 -79, 1 -80 formula X, formula X 1 -81, X 1) and ( Is selected from the group consisting of -82:

Figure pct00004
Figure pct00004

화학식 X1-1 화학식 X1-2 화학식 X1-3Formula X 1 -1 Formula X 1 -2 Formula X 1 -3

Figure pct00005
Figure pct00005

화학식 X1-4 화학식 X1-5Formula X Formula X 1 1 -4 -5

Figure pct00006
Figure pct00006

화학식 X1-6 화학식 X1-7 화학식 X1-8Formula X Formula X 1 -6 1 1 -7 -8 formula X

Figure pct00007
Figure pct00007

화학식 X1-9 화학식 X1-10Formula X Formula X 1 1 -9 -10

Figure pct00008
Figure pct00008

화학식 X1-11 화학식 X1-12Formula X Formula X 1 -11 1 -12

Figure pct00009
Figure pct00009

화학식 X1-13 화학식 X1-14Formula X Formula X 1 -13 1 -14

Figure pct00010
Figure pct00010

화학식 X1-15 화학식 X1-16Formula X Formula X 1 -15 1 -16

Figure pct00011
Figure pct00011

화학식 X1-17 화학식 X1-18Formula X Formula X 1 -17 1 -18

Figure pct00012
Figure pct00012

화학식 X1-19 화학식 X1-20Formula X Formula X 1 -19 1 -20

Figure pct00013
Figure pct00013

화학식 X1-21 화학식 X1-22Chemical Formula X 1 -21 Chemical Formula X 1 -22

Figure pct00014
Figure pct00014

화학식 X1-23 화학식 X1-24Formula X 1 -23 Formula X 1 -24

Figure pct00015
Figure pct00015

화학식 X1-25 화학식 X1-26Formula X Formula X 1 -25 1 -26

Figure pct00016
Figure pct00016

화학식 X1-27 화학식 X1-28Formula X 1 -27 Formula X 1 -28

Figure pct00017
Figure pct00017

화학식 X1-29 화학식 X1-30Formula X Formula X 1 -29 1 -30

Figure pct00018
Figure pct00018

화학식 X1-31 화학식 X1-32Chemical Formula X 1 -31 Chemical Formula X 1 -32

Figure pct00019
Figure pct00019

화학식 X1-33 화학식 X1-34Formula X 1 -33 Formula X 1 -34

Figure pct00020
Figure pct00020

화학식 X1-35 화학식 X1-36Chemical Formula X 1 -35 Chemical Formula X 1 -36

Figure pct00021
Figure pct00021

화학식 X1-37 화학식 X1-38Chemical Formula X 1 -37 Chemical Formula X 1 -38

Figure pct00022
Figure pct00022

화학식 X1-39 화학식 X1-40Chemical Formula X 1 -39 Chemical Formula X 1 -40

Figure pct00023
Figure pct00023

화학식 X1-41 화학식 X1-42 화학식 X1-43Chemical Formula X 1 -41 Chemical Formula X 1 -42 Chemical Formula X 1 -43

Figure pct00024
Figure pct00024

화학식 X1-44 화학식 X1-45Chemical Formula X 1 -44 Chemical Formula X 1 -45

Figure pct00025
Figure pct00025

화학식 X1-46 화학식 X1-47Formula X 1 -46 Formula X 1 -47

Figure pct00026
Figure pct00026

화학식 X1-48 화학식 X1-49Formula X 1 -48 Formula X 1 -49

Figure pct00027
Figure pct00027

화학식 X1-50 화학식 X1-51Formula X Formula X 1 -50 1 -51

Figure pct00028
Figure pct00028

화학식 X1-52 화학식 X1-53 화학식 X1-54 Formula X 1 -52 Formula X 1 -53 Formula X 1 -54

Figure pct00029
Figure pct00029

화학식 X1-55 화학식 X1-56 화학식 X1-57Formula X Formula X 1 -55 1 -56 1 -57 the general formula X

Figure pct00030
Figure pct00030

화학식 X1-58 화학식 X1-59Chemical Formula X 1 -58 Chemical Formula X 1 -59

Figure pct00031
Figure pct00031

화학식 X1-60 화학식 X1-61Formula X 1 -60 Formula X 1 -61

Figure pct00032
Figure pct00032

화학식 X1-62 화학식 X1-63 화학식 X1-64Formula X 1 -62 Formula X 1 -63 Formula X 1 -64

Figure pct00033
Figure pct00033

화학식 X1-65 화학식 X1-66Chemical Formula X 1 -65 Chemical Formula X 1 -66

Figure pct00034
Figure pct00034

화학식 X1-67 화학식 X1-68Chemical Formula X 1 -67 Chemical Formula X 1 -68

Figure pct00035
Figure pct00035

화학식 X1-69 화학식 X1-70Chemical Formula X 1 -69 Chemical Formula X 1 -70

Figure pct00036
Figure pct00036

화학식 X1-71 화학식 X1-72Chemical Formula X 1 -71 Chemical Formula X 1 -72

Figure pct00037
Figure pct00037

화학식 X1-73 화학식 X1-74Chemical Formula X 1 -73 Chemical Formula X 1 -74

Figure pct00038
Figure pct00038

화학식 X1-75 화학식 X1-76Chemical Formula X 1 -75 Chemical Formula X 1 -76

Figure pct00039
Figure pct00039

화학식 X1-77 화학식 X1-78Chemical Formula X 1 -77 Chemical Formula X 1 -78

Figure pct00040
Figure pct00040

화학식 X1-79 화학식 X1-80Chemical Formula X 1 -79 Chemical Formula X 1 -80

Figure pct00041
Figure pct00041

화학식 X1-81 화학식 X1-82,Formula X 1 -81 Formula X 1 -82,

Rs-는 Y와 함께 R6OCH2C(R5)=，또는 단독으로 R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-, CF3SCH2C(=O)NH-, CF3CH2C(=O)NH-, CHF2SCH2C(=O)NH-, CH2FSCH2C(=O)NH-, NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-, R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-, CNCH2SCH2C(=O)NH-, CH3(CH2)nC(=O)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=O)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-, 화학식 Rs-1, 화학식 Rs-2, 화학식 Rs-3, 화학식 Rs-4, 화학식 Rs-5, 화학식 Rs-6, 화학식 Rs-7, 화학식 Rs-8, 화학식 Rs-9, 화학식 Rs-10, 화학식 Rs-11, 화학식 Rs-12, 화학식 Rs-13, 화학식 Rs-14, 화학식 Rs-15, 화학식 Rs-16, 화학식 Rs-17, 화학식 Rs-18, 화학식 Rs-19, 화학식 Rs-20, 화학식 Rs-21, 화학식 Rs-22, 화학식 Rs-23, 화학식 Rs-24, 화학식 Rs-25, 화학식 Rs-26, 화학식 Rs-27, 화학식 Rs-28, 화학식 Rs-29, 화학식 Rs-30, 화학식 Rs-31, 화학식 Rs-32, 화학식 Rs-33, 화학식 Rs-34, 화학식 Rs-35, 화학식 Rs-36, 화학식 Rs-37, 화학식 Rs-38, 화학식 Rs-39, 화학식 Rs-40, 화학식 Rs-41, 화학식 Rs-42, 화학식 Rs-43, 화학식 Rs-44, 화학식 Rs-45, 및 화학식 Rs-46으로 이루어진 군에서 선택되고:R s − together with Y R 6 OCH 2 C (R 5 ) =, or R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n C (═O) NH—, R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n SC (= O) NH-, CF 3 SCH 2 C (= O) NH-, CF 3 CH 2 C (= O) NH-, CHF 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 2 FSCH 2 C (= 0) NH-, NH 2 C (= 0) CHFS-CH 2 C (= 0) NH-, R 7 NHCH (C (= 0) OW) CH 2 SCH 2 C (= 0) NH- , R 7 NHCH (L 1 -L 4 -L 2 -W) CH 2 SCH 2 C (= 0) NH-, CNCH 2 SCH 2 C (= 0) NH-, CH 3 (CH 2 ) n C (= O) NH-, R 7 N = CHNR 7 CH 2 CH 2 S-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O)-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O) CH 2 , CH 3 C (Cl) = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, (CH 3 ) 2 C (OR 6 )-, CNCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 CH 2 S-, R 7 HN = CH (NR 7 ) CH 2 CH 2 S-, CH 2 = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 3 CH (OH)-, CH 3 CH (OR 8 )-, CH 3 CH (Y 1 )-, (CH 3 ) 2 CH-, CH 3 CH 2- , CH 3 (CH 2 ) n CH = CH (CH 2 ) m C (= O) NH-, formula Rs-1, formula Rs -2, formula Rs-3, formula Rs-4, formula Rs-5, formula Rs-6, formula Rs-7, formula Rs-8, formula Rs-9, formula Rs-10, formula Rs-11, formula Rs -12, formula Rs-13, formula Rs-14, formula Rs-15, formula Rs-16, formula Rs-17, Formula Rs-18, Formula Rs-19, Formula Rs-20, Formula Rs-21, Formula Rs-22, Formula Rs-23, Formula Rs-24, Formula Rs-25, Formula Rs-26, Formula Rs-27, Formula Rs-28, Formula Rs-29, Formula Rs-30, Formula Rs-31, Formula Rs-32, Formula Rs-33, Formula Rs-34, Formula Rs-35, Formula Rs-36, Formula As Rs-37, Rs-38, Rs-39, Rs-40, Rs-41, Rs-42, Rs-43, Rs-44, Rs-45, and Rs-46 Selected from the group consisting of:

Figure pct00042
Figure pct00042

화학식 Rs-1, 화학식 Rs-2,Formula Rs-1, Formula Rs-2,

Figure pct00043
Figure pct00043

화학식 Rs-3 화학식 Rs-4Chemical Formula Rs-3 Chemical Formula Rs-4

Figure pct00044
Figure pct00044

화학식 Rs-5 화학식 Rs-6Chemical Formula Rs-5 Chemical Formula Rs-6

Figure pct00045
Figure pct00045

화학식 Rs-7 화학식 Rs-8Chemical Formula Rs-7 Chemical Formula Rs-8

Figure pct00046
Figure pct00046

화학식 Rs-9, 화학식 Rs-10Formula Rs-9, Formula Rs-10

Figure pct00047
Figure pct00047

화학식 Rs-11 화학식 Rs-12Chemical Formula Rs-11 Chemical Formula Rs-12

Figure pct00048
Figure pct00048

화학식 Rs-13 화학식 Rs-14Chemical Formula Rs-13 Chemical Formula Rs-14

Figure pct00049
Figure pct00049

화학식 Rs-15 화학식 Rs-16Chemical Formula Rs-15 Chemical Formula Rs-16

Figure pct00050
Figure pct00050

화학식 Rs-17 화학식 Rs-18Chemical Formula Rs-17 Chemical Formula Rs-18

Figure pct00051
Figure pct00051

화학식 Rs-19 화학식 Rs-20Chemical Formula Rs-19 Chemical Formula Rs-20

Figure pct00052
Figure pct00052

화학식 Rs-21 화학식 Rs-22Chemical Formula Rs-21 Chemical Formula Rs-22

Figure pct00053
Figure pct00053

화학식 Rs-23 화학식 Rs-24Chemical Formula Rs-23 Chemical Formula Rs-24

Figure pct00054
Figure pct00054

화학식 Rs-25 화학식 Rs-26Chemical Formula Rs-25 Chemical Formula Rs-26

Figure pct00055
Figure pct00055

화학식 Rs-27 화학식 Rs-28Chemical Formula Rs-27 Chemical Formula Rs-28

Figure pct00056
Figure pct00056

화학식 Rs-29 화학식 Rs-30Chemical Formula Rs-29 Chemical Formula Rs-30

Figure pct00057
Figure pct00057

화학식 Rs-31 화학식 Rs-32Chemical Formula Rs-31 Chemical Formula Rs-32

Figure pct00058
Figure pct00058

화학식 Rs-33 화학식 Rs-34Chemical Formula Rs-33 Chemical Formula Rs-34

Figure pct00059
Figure pct00059

화학식 Rs-35 화학식 Rs-36Chemical Formula Rs-35 Chemical Formula Rs-36

Figure pct00060
Figure pct00060

화학식 Rs-37 화학식 Rs-38Chemical Formula Rs-37 Chemical Formula Rs-38

Figure pct00061
Figure pct00061

화학식 Rs-39 화학식 Rs-40Chemical Formula Rs-39 Chemical Formula Rs-40

Figure pct00062
Figure pct00062

화학식 Rs-41 화학식 Rs-42Chemical Formula Rs-41 Chemical Formula Rs-42

Figure pct00063
Figure pct00063

화학식 Rs-43 화학식 Rs-44Chemical Formula Rs-43 Chemical Formula Rs-44

Figure pct00064
Figure pct00064

화학식 Rs-45 화학식 Rs-46;Formula Rs-45 Formula Rs-46;

W는 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥시, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 양성자화 아민기, 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 1급 아민기, 화학식 Wa, 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17 및 화학식 W-18로 이루어진 군에서 선택되고:W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted And unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, protonated amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, Formula Wa, Formula W-1, Formula W-2, Formula W-3, Formula W-4, Formula W-5, Formula W-6, Formula W-7, Formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, Formula W-13, Formula W-14, Formula W-15, Formula W-16, Formula W-17, and Formula W-18:

Figure pct00065
Figure pct00065

화학식 Wa 화학식 W-1 화학식 W-2 화학식 W-3Chemical Formula Wa Chemical Formula W-1 Chemical Formula W-2 Chemical Formula W-3

Figure pct00066
Figure pct00066

화학식 W-4 화학식 W-5 화학식 W-6Chemical Formula W-4 Chemical Formula W-5 Chemical Formula W-6

Figure pct00067
Figure pct00067

화학식 W-7 화학식 W-8 화학식 W-9Chemical Formula W-7 Chemical Formula W-8 Chemical Formula W-9

Figure pct00068
Figure pct00068

화학식 W-10 화학식 W-11 화학식 W-12Chemical Formula W-10 Chemical Formula W-11 Chemical Formula W-12

Figure pct00069
Figure pct00069

화학식 W-13 화학식 W-14 화학식 W-15Chemical Formula W-13 Chemical Formula W-14 Chemical Formula W-15

Figure pct00070
Figure pct00070

화학식 W-16 화학식 W-17 화학식 W-18; Formula W-16 Formula W-17 Formula W-18;

Z는 CH2, S, SO, SO2, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CHR6, R6, -C(=O)-, 및 O로 이루어진 군에서 선택되고; Z is selected from the group consisting of CH 2 , S, SO, SO 2 , NH, NR 6 , CHCH 3 , CHCH 2 CH 3 , CHR 6 , R 6 , -C (= 0)-, and O;

AA는 임의의 아미노산이고; AA is any amino acid;

각각의 m 및 n은 독립적으로 0 및 정수, 예를 들면 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, … 로 이루어진 군에서 선택되고; Each m and n are independently 0 and an integer such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, 20,... It is selected from the group consisting of;

HA는 없음, 및 약학적으로 허용되는 산, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산, 황산, 중황산, 인산, 아인산, 포스폰산, 이소니코틴산, 아세트산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 타르타르산, 판토텐산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 파모인산으로 이루어진 군에서 선택되고;HA is absent, and pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodine, nitric acid, sulfuric acid, bisulfate, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isnicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid, Tartaric acid, pantothenic acid, bitartaric acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucaonic acid, sugar acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid and pamophosphoric acid;

R은 없음, H, CH2C(=O)OR6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R의 임의의 CH2는 O, S, P, NR6, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;R is none, H, CH 2 C (= 0) OR 6, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted egg Coxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted And unsubstituted heteroaryl, wherein any CH 2 of R can be further replaced with O, S, P, NR 6 , or any other pharmaceutically acceptable groups;

R1-R3은 독립적으로 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기들로 이루어진 군에서 선택되고;R 1 -R 3 are independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted Ring alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl and substituted and unsubstituted heteroaryl moieties;

R5 및 R35는 독립적으로 H, C(=O)NH2, CH2CH2OR6 , CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알킬카보닐, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, -C(=O)-W, L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고; R 5 and R 35 are independently H, C (= 0) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2, Cl , F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cyclo Alkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, -C (= 0) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, and W;

R6, R36 및 R46은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-옥소-1-이미다졸리딘일, 페닐, 5-인다닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고; R 6 , R 36 and R 46 are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= 0) R 5, 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5- Indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl Substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted And unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, -C (= 0) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W, and W;

R7 및 R37은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, C(=O)CH3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알킬카보닐, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, L1-L4-L2-W, 및 C-(=O)-W로 이루어진 군에서 선택되고; R 7 and R 37 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (= 0) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= 0), R 5 N = C (NHR 6 ) NHC (= O)-, C (= 0) CH 3 , C (= 0) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted Heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted And unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1 -L 4 -L 2 -W, and C-(= 0) -W;

R8 및 R38은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3 , CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, C3H7, C4H9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C(=O)OR6, CH(CH3)C(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W, L1-L4-L2-W, W, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드 및 치환된 및 비치환된 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고; R 8 and R 38 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F , CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O) NH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , C 5 H 11 , R 6 , C (= O) R 6, C (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2, CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (= O) OR 6, CH 2 C (= O) OR 6 , C (= 0) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted And unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides and substituted and Unsubstituted alkylcarbonyl;

R11-R16은 독립적으로 없음, H, CH2C(=O)OR11, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; R 11 -R 16 are independently none, H, CH 2 C (═O) OR 11, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted And unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted Ring aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;

X2는 없음, H, C(=O), C(=S), CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, CH3, C2H5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 및 치환된 및 비치환된 알킬옥실로 이루어진 군에서 선택되고;X 2 is absent, H, C (═O), C (═S), CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 C (= 0) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl Substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, and substitution Selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyloxyl;

X3은 없음, H, N3, SO3W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C(=O), C(=S), C(=O)OW, OW, L1-L4-L2-W, 및 I로 이루어진 군에서 선택되고;X 3 is none, H, N 3 , SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= O), C (= S), C (= O ) OW, OW, L 1 -L 4 -L 2 -W, and I;

X4는 없음, N, CH, 및 CY1로 이루어진 군에서 선택되고; X 4 is selected from the group consisting of none, N, CH, and CY 1 ;

X5 및 X35은 독립적으로 없음, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고; X 5 and X 35 are independently none, selected from the group consisting of C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;

Y1, Y31, Y2, Y32, Y3, 및 Y4는 독립적으로 H, OH, OW, OC(=O)W, L1-L4-L2-W, OC(=O)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO2, R6SO2,CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C(=O)R5, SO2NR5R8, C(=O)R5, SR5, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드 및 치환된 및 비치환된 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고; Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are independently H, OH, OW, OC (= O) W, L 1 -L 4 -L 2 -W, OC (= O) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , R 6 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O OR 8 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6, CH (C (= 0) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (= 0) NH 2, F, Br, I, Cl, CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L 4 -L 2 -W, NR 8 C (= O) R 5 , SO 2 NR 5 R 8 , C (= 0) R 5 , SR 5 , substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino , Substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides and substituted and unsubstituted alkylcarbonyls;

L1은 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, 및 -S-CH(L3)-O-로 이루어진 군에서 선택되고;L 1 is absent, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 ) —, —O—CH 2 —O—, —O—CH (L 3 ) —O, and —S—CH (L 3 ) —O—;

L2는 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- 및 L3으로 이루어진 군에서 선택되고;L 2 is absent, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O, -S-CH (L 3 ) -O-, -OL 3- , -NL 3- , -SL 3- , -N (L 3 ) -L 5 -and L 3 ;

L4는 C=O, C=S,

Figure pct00071
,
Figure pct00072
및
Figure pct00073
로 이루어진 군에서 선택되고;L 4 is C = O, C = S,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
And
Figure pct00073
It is selected from the group consisting of;

각각의 L1, L2, 및 L4, L3 및 L5 에 대하여 독립적으로 없음, H, CH2C(=O)OL6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NL3, 또는 기타 임의의 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;L 1 , L 2 , and L 4 , L 3, respectively And L 5 Independently for, H, CH 2 C (= 0) OL 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently replaced by O, S, P, NL 3 , or any other pharmaceutically acceptable groups. Can;

L6은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6 , CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고; L 6 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;

L7은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6 , CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고;L 7 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;

임의의 CH2 기들은 O, S, 또는 NH로 추가로 대체될 수 있다.Any CH 2 groups can be further replaced with O, S, or NH.

특정 양태들에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 또는 HPC의 관능성 단위는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 FP-1, 화학식 FP-2, 화학식 FP-3, 화학식 FP-4, 화학식 FP-5, 화학식 FP-6, 화학식 FP-7, 화학식 FP-8, 화학식 FP-9, 화학식 FP-10, 화학식 FP-11, 화학식 FP-12, 화학식 FP-13, 화학식 FP-14, 화학식 FP-15, 화학식 FP-16, 화학식 FP-17, 화학식 FP-18, 화학식 FP-19, 화학식 FP-20, 화학식 FP-21, 화학식 FP-22, 화학식 FP-23, 화학식 FP-24, 화학식 FP-25, 화학식 FP-26, 화학식 FP-27, 화학식 FP-28, 화학식 FP-29, 화학식 FP-30, 화학식 FP-31, 화학식 FP-32, 화학식 FP-33, 화학식 FP-34, 화학식 FP-35, 화학식 FP-36, 화학식 FP-37, 화학식 FP-38, 화학식 FP-39, 화학식 FP-40, 화학식 FP-41, 화학식 FP-42, 화학식 FP-43, 화학식 FP-44, 화학식 FP-45, 화학식 FP-46, 화학식 FP-47, 화학식 FP-48, 화학식 FP-49, 화학식 FP-50, 화학식 FP-51, 화학식 FP-52, 화학식 FP-53, 화학식 FP-54, 화학식 FP-55, 화학식 FP-56, 화학식 FP-57, 화학식 FP-58, 화학식 FP-59, 화학식 FP-60, 화학식 FP-61, 화학식 FP-62, 화학식 FP-63, 화학식 FP-64, 화학식 FP-65, 화학식 FP-66, 화학식 FP-67, 화학식 FP-68, 화학식 FP-69, 화학식 FP-70, 화학식 FP-71, 화학식 FP-72, 화학식 FP-73, 화학식 FP-74, 화학식 FP-75, 화학식 FP-76, 화학식 FP-77, 화학식 FP-78, 화학식 FP-79, 화학식 FP-80, 화학식 FP-81, 화학식 FP-82, 화학식 FP-83, 화학식 FP-84, 화학식 FP-85, 화학식 FP-86, 화학식 FI-1, 화학식 FI-2, 화학식 FI-3, 화학식 FI-4, 화학식 FI-5, 화학식 FI-6, 화학식 FI-7, 화학식 FI-8, 화학식 FI-9, 화학식 FI-10, 화학식 FI-11, 화학식 FI-12, 화학식 FI-13, 화학식 FI-14, 화학식 FI-15, 화학식 FI-16, 화학식 FI-17, 화학식 FI-18, 화학식 FI-19, 화학식 FI-20, 화학식 FI-21, 화학식 FI-22, 화학식 FI-23, 화학식 FI-24, 화학식 FI-25, 화학식 FI-26, 화학식 FI-27, 화학식 FI-28, 화학식 FI-29, 화학식 FI-30, 화학식 FI-31, 화학식 FI-32, 화학식 FI-33, 화학식 FS-1, 화학식 FS-2, 화학식 FS-3, 화학식 FS-4, 화학식 FS-5, 화학식 FS-6, 화학식 FS-7, 화학식 FS-8, 화학식 FS-9, 화학식 FS-10, 화학식 FS-11, 화학식 FS-12, 화학식 FS-13, 화학식 FS-14, 화학식 FS-15, 화학식 FS-16, 화학식 FS-17, 화학식 FS-18, 화학식 FS-19, 화학식 FS-20, 화학식 FT-1, 화학식 FT-2, 화학식 FT-3, 화학식 FT-4, 화학식 FT-5, 화학식 FT-6, 화학식 FT-7, 화학식 FT-8, 화학식 FT-9, 화학식 FT-10, 화학식 FT-11, 화학식 FT-12, 화학식 FT-13, 화학식 FT-14, 화학식 FT-15, 및 화학식 FT-16으로 이루어진 군에서 선택되는 구조를 가지는 잔기를 포함하고:In certain embodiments, the functional unit of the HPP or HPC of the antimicrobial or antimicrobial-related compound comprises Formula FP-1, Formula FP-2, Formula FP-3, Formula FP-4, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts. , Formula FP-5, formula FP-6, formula FP-7, formula FP-8, formula FP-9, formula FP-10, formula FP-11, formula FP-12, formula FP-13, formula FP-14 , Formula FP-15, Formula FP-16, Formula FP-17, Formula FP-18, Formula FP-19, Formula FP-20, Formula FP-21, Formula FP-22, Formula FP-23, Formula FP-24 Formula FP-25 Formula FP-26 Formula FP-27 Formula FP-28 Formula FP-29 Formula FP-30 Formula FP-31 Formula FP-32 Formula FP-33 Formula FP-34 Formula FP-35, Formula FP-36, Formula FP-37, Formula FP-38, Formula FP-39, Formula FP-40, Formula FP-41, Formula FP-42, Formula FP-43, Formula FP-44 Formula FP-45 Formula FP-46 Formula FP-47 Formula FP-48 Formula FP-49 Formula FP-50 Formula FP-51 Formula FP-52 Formula FP-53 Formula FP-54 Formula FP-55 Formula FP-56 Formula FP-57 Formula FP-58 Formula FP-59 Formula FP-60 Formula FP-61 Formula FP-62 Formula FP-63 Formula FP-64 Formula FP-65 Formula FP-66 Formula FP-67 Formula FP-68 Formula FP-69 Formula FP-70, Formula FP-71, Formula FP-72, Formula FP-73, Formula FP-74, Formula FP-75, Formula FP-76, Formula FP-77, Formula FP-78, Formula FP-79 Formula FP-80, Formula FP-81, Formula FP-82, Formula FP-83, Formula FP-84, Formula FP-85, Formula FP-86, Formula FI-1, Formula FI-2, Formula FI-3 , Formula FI-4, Formula FI-5, Formula FI-6, Formula FI-7, Formula FI-8, Formula FI-9, Formula FI-10, Formula FI-11, Formula FI-12, Formula FI-13 Formula FI-14 Formula FI-15 Formula FI-16 Formula FI-17 Formula FI-18 Formula FI-19 Formula FI-20 Formula FI-21 Formula FI-22 Formula FI-23, Formula FI-24, Formula FI-25, Formula FI-26, Formula FI-27, Formula FI-28, Formula FI-29, Formula FI-30, Formula FI-31, Formula FI-32, Formula FI-33, Formula FS-1, Formula FS-2, Formula FS-3, Formula FS-4, Formula FS-5, Formula FS-6, Formula FS-7, Formula FS-8, Formula FS-9, Formula FS-10, Formula FS-11, Formula FS-12, Formula FS-13, Formula FS-14, Formula FS-15, Formula FS-16, Formula FS-17, Formula FS-18, Formula FS-19, Formula FS-20, Formula FT-1, Formula FT-2, Formula FT-3, Formula FT-4, Formula FT-5, Formula FT-6, Formula FT-7, Formula FT-8, Formula FT-9, And a residue having a structure selected from the group consisting of Formula FT-10, Formula FT-11, Formula FT-12, Formula FT-13, Formula FT-14, Formula FT-15, and Formula FT-16:

Figure pct00074
화학식 FP-1 화학식 FP-2
Figure pct00074
Chemical Formula FP-1 Chemical Formula FP-2

Figure pct00075
화학식 FP-3 화학식 FP-4
Figure pct00075
Chemical Formula FP-3 Chemical Formula FP-4

Figure pct00076
Figure pct00076

화학식 FP-5 화학식 FP-6Chemical Formula FP-5 Chemical Formula FP-6

Figure pct00077
화학식 FP-7 화학식 FP-8
Figure pct00077
Chemical Formula FP-7 Chemical Formula FP-8

Figure pct00078
화학식 FP-9 화학식 FP-10
Figure pct00078
Chemical Formula FP-9 Chemical Formula FP-10

Figure pct00079
Figure pct00079

화학식 FP-11 화학식 FP-12Chemical Formula FP-11 Chemical Formula FP-12

Figure pct00080
Figure pct00080

화학식 FP-13 화학식 FP-14Chemical Formula FP-13 Chemical Formula FP-14

Figure pct00081
Figure pct00081

화학식 FP-15 화학식 FP-16Chemical Formula FP-15 Chemical Formula FP-16

Figure pct00082
Figure pct00082

화학식 FP-17 화학식 FP-18Chemical Formula FP-17 Chemical Formula FP-18

Figure pct00083
Figure pct00083

화학식 FP-19 화학식 FP-20Chemical Formula FP-19 Chemical Formula FP-20

Figure pct00084
Figure pct00084

화학식 FP-21 화학식 FP-22Chemical Formula FP-21 Chemical Formula FP-22

Figure pct00085
Figure pct00085

화학식 FP-23 화학식 FP-24Chemical Formula FP-23 Chemical Formula FP-24

Figure pct00086
Figure pct00086

화학식 FP-25 화학식 FP-26Chemical Formula FP-25 Chemical Formula FP-26

Figure pct00087
Figure pct00087

화학식 FP-27 화학식 FP-28Chemical Formula FP-27 Chemical Formula FP-28

Figure pct00088
Figure pct00088

화학식 FP-29 화학식 FP-30Chemical Formula FP-29 Chemical Formula FP-30

Figure pct00089
Figure pct00089

화학식 FP-31 화학식 FP-32Chemical Formula FP-31 Chemical Formula FP-32

Figure pct00090
Figure pct00090

화학식 FP-33 화학식 FP-34Chemical Formula FP-33 Chemical Formula FP-34

Figure pct00091
Figure pct00091

화학식 FP-35 화학식 FP-36Chemical Formula FP-35 Chemical Formula FP-36

Figure pct00092
Figure pct00092

화학식 FP-37 화학식 FP-38Chemical Formula FP-37 Chemical Formula FP-38

Figure pct00093
Figure pct00093

화학식 FP-39 화학식 FP-40Chemical Formula FP-39 Chemical Formula FP-40

Figure pct00094
Figure pct00094

화학식 FP-41 화학식 FP-42Chemical Formula FP-41 Chemical Formula FP-42

Figure pct00095
Figure pct00095

화학식 FP-43 화학식 FP-44Chemical Formula FP-43 Chemical Formula FP-44

Figure pct00096
Figure pct00096

화학식 FP-45 화학식 FP-46Chemical Formula FP-45 Chemical Formula FP-46

Figure pct00097
Figure pct00097

화학식 FP-47 화학식 FP-48Chemical Formula FP-47 Chemical Formula FP-48

Figure pct00098
Figure pct00098

화학식 FP-49 화학식 FP-50Chemical Formula FP-49 Chemical Formula FP-50

Figure pct00099
Figure pct00099

화학식 FP-51 화학식 FP-52Chemical Formula FP-51 Chemical Formula FP-52

Figure pct00100
Figure pct00100

화학식 FP-53 화학식 FP-54Chemical Formula FP-53 Chemical Formula FP-54

Figure pct00101
Figure pct00101

화학식 FP-55 화학식 FP-56Chemical Formula FP-55 Chemical Formula FP-56

Figure pct00102
Figure pct00102

화학식 FP-57 화학식 FP-58Chemical Formula FP-57 Chemical Formula FP-58

Figure pct00103
Figure pct00103

화학식 FP-59 화학식 FP-60Chemical Formula FP-59 Chemical Formula FP-60

Figure pct00104
Figure pct00104

화학식 FP-61 화학식 FP-62Chemical Formula FP-61 Chemical Formula FP-62

Figure pct00105
Figure pct00105

화학식 FP-63 화학식 FP-64Chemical Formula FP-63 Chemical Formula FP-64

Figure pct00106
Figure pct00106

화학식 FP-65 화학식 FP-66Chemical Formula FP-65 Chemical Formula FP-66

Figure pct00107
Figure pct00107

화학식 FP-67 화학식 FP-68Chemical Formula FP-67 Chemical Formula FP-68

Figure pct00108
Figure pct00108

화학식 FP-69 화학식 FP-70Chemical Formula FP-69 Chemical Formula FP-70

Figure pct00109
Figure pct00109

화학식 FP-71 화학식 FP-72Chemical Formula FP-71 Chemical Formula FP-72

Figure pct00110
Figure pct00110

화학식 FP-73 화학식 FP-74Chemical Formula FP-73 Chemical Formula FP-74

Figure pct00111
Figure pct00111

화학식 FP-75 화학식 FP-76Chemical Formula FP-75 Chemical Formula FP-76

Figure pct00112
Figure pct00112

화학식 FP-77 화학식 FP-78Chemical Formula FP-77 Chemical Formula FP-78

Figure pct00113
Figure pct00113

화학식 FP-79 화학식 FP-80Chemical Formula FP-79 Chemical Formula FP-80

Figure pct00114
Figure pct00114

화학식 FP-81 화학식 FP-82Chemical Formula FP-81 Chemical Formula FP-82

Figure pct00115
Figure pct00115

화학식 FP-83 화학식 FP-84Chemical Formula FP-83 Chemical Formula FP-84

Figure pct00116
Figure pct00116

화학식 FP-85 화학식 FP-86Chemical Formula FP-85 Chemical Formula FP-86

Figure pct00117
Figure pct00117

화학식 FI-1 화학식 FI-2 화학식 FI-3Chemical Formula FI-1 Chemical Formula FI-2 Chemical Formula FI-3

Figure pct00118
화학식 FI-4 화학식 FI-5
Figure pct00118
Chemical Formula FI-4 Chemical Formula FI-5

Figure pct00119
Figure pct00119

화학식 FI-6 화학식 FI-7Chemical Formula FI-6 Chemical Formula FI-7

Figure pct00120
Figure pct00120

화학식 FI-8 화학식 FI-9Chemical Formula FI-8 Chemical Formula FI-9

Figure pct00121
Figure pct00121

화학식 FI-10 화학식 FI-11Chemical Formula FI-10 Chemical Formula FI-11

Figure pct00122
Figure pct00122

화학식 FI-12 화학식 FI-13Chemical Formula FI-12 Chemical Formula FI-13

Figure pct00123
Figure pct00123

화학식 FI-14 화학식 FI-15Chemical Formula FI-14 Chemical Formula FI-15

Figure pct00124
Figure pct00124

화학식 FI-16 화학식 FI-17Chemical Formula FI-16 Chemical Formula FI-17

Figure pct00125
Figure pct00125

화학식 FI-18 화학식 FI-19Chemical Formula FI-18 Chemical Formula FI-19

Figure pct00126
Figure pct00126

화학식 FI-20 화학식 FI-21Chemical Formula FI-20 Chemical Formula FI-21

Figure pct00127
Figure pct00127

화학식 FI-22 화학식 FI-23Chemical Formula FI-22 Chemical Formula FI-23

Figure pct00128
Figure pct00128

화학식 FI-24 화학식 FI-25Chemical Formula FI-24 Chemical Formula FI-25

Figure pct00129
Figure pct00129

화학식 FI-26 화학식 FI-27Chemical Formula FI-26 Chemical Formula FI-27

Figure pct00130
Figure pct00130

화학식 FI-28 화학식 FI-29Chemical Formula FI-28 Chemical Formula FI-29

Figure pct00131
Figure pct00131

화학식 FI-30 화학식 FI-31Chemical Formula FI-30 Chemical Formula FI-31

Figure pct00132
Figure pct00132

화학식 FI-32 화학식 FI-33Chemical Formula FI-32 Chemical Formula FI-33

Figure pct00133
Figure pct00133

화학식 FS-1 화학식 FS-2Chemical Formula FS-1 Chemical Formula FS-2

Figure pct00134
Figure pct00134

화학식 FS-3 화학식 FS-4Chemical Formula FS-3 Chemical Formula FS-4

Figure pct00135
Figure pct00135

화학식 FS-5 화학식 FS-6Chemical Formula FS-5 Chemical Formula FS-6

Figure pct00136
Figure pct00136

화학식 FS-7 화학식 FS-8Chemical Formula FS-7 Chemical Formula FS-8

Figure pct00137
Figure pct00137

화학식 FS-9 화학식 FS-10Chemical Formula FS-9 Chemical Formula FS-10

Figure pct00138
Figure pct00138

화학식 FS-11 화학식 FS-12 화학식 FS-13Chemical Formula FS-11 Chemical Formula FS-12 Chemical Formula FS-13

Figure pct00139
Figure pct00139

화학식 FS-14 화학식 FS-15 화학식 FS-16Chemical Formula FS-14 Chemical Formula FS-15 Chemical Formula FS-16

Figure pct00140
Figure pct00140

화학식 FS-17 화학식 FS-18Chemical Formula FS-17 Chemical Formula FS-18

Figure pct00141
Figure pct00141

화학식 FS-19 화학식 FS-20Chemical Formula FS-19 Chemical Formula FS-20

Figure pct00142
Figure pct00142

화학식 FT-1 화학식 FT-2 화학식 FT-3Chemical Formula FT-1 Chemical Formula FT-2 Chemical Formula FT-3

Figure pct00143
Figure pct00143

화학식 FT-4 화학식 FT-5 화학식 FT-6Chemical Formula FT-4 Chemical Formula FT-5 Chemical Formula FT-6

Figure pct00144
Figure pct00144

화학식 FT-7 화학식 FT-8Chemical Formula FT-7 Chemical Formula FT-8

Figure pct00145
Figure pct00145

화학식 FT-9 화학식 FT-10Chemical Formula FT-9 Chemical Formula FT-10

Figure pct00146
Figure pct00146

화학식 FT-11 화학식 FT-12 화학식 FT-13Chemical Formula FT-11 Chemical Formula FT-12 Chemical Formula FT-13

Figure pct00147
Figure pct00147

화학식 FT-14 화학식 FT-15 화학식 FT-16Chemical Formula FT-14 Chemical Formula FT-15 Chemical Formula FT-16

여기에서:From here:

n, R5, R7, X5, X35, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3, 및 Y4는 상기와 동일하게 정의되고; n, R 5 , R 7 , X 5 , X 35 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are defined as above;

L31은 상기 L1 와 동일하게 정의되고, L32은 상기 L2 와 동일하게 정의되고, L34는 상기 L4 와 동일하게 정의되고, 특정 양태들에서, -L1-L4-L2- 및 -L31-L34-L32-은 독립적으로 -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N-, 및 C(=O)-X-로 이루어진 군에서 선택되고;L 31 is defined identically to L 1 , L 32 is defined identically to L 2 , L 34 is defined identically to L 4, and in certain embodiments, -L 1 -L 4 -L 2 -And -L 31 -L 34 -L 32 -are independently -O-, -X-, -OX-, -NX-, -SX-, -X 5- , -OX 5- , -NX 5- , -SX 5- , -OX 7- , -OC (= O)-, -NH-C (= O)-, -C (= O)-, -C (= O) -O-, -C (= O) -N-, and C (= 0) -X-;

X는 없음, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, NH, NR6, 및 O로 이루어진 군에서 선택되고;X is none, C (= 0), OC (= 0), CH 2 , CH, S, NH, NR 6 , and O;

X6, X36 및 X46은 독립적으로 없음, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고;X 6 , X 36 and X 46 are independently absent, selected from the group consisting of C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;

X7은 없음, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택된다.X 7 is selected from the group consisting of none, C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O and NR 5 .

특정 양태들에서, 항균제 및 항균제-관련 화합물의 HPP의 관능성 단위는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 상기 정의된 화학식 F-1, 화학식 FP-1, 화학식 FP-2, 화학식 FP-3, 화학식 FP-4, 화학식 FP-5, 화학식 FP-6, 화학식 FP-7, 화학식 FP-8, 화학식 FP-9, 화학식 FP-10, 화학식 FP-11, 화학식 FP-12, 화학식 FP-13, 화학식 FP-14, 화학식 FP-15, 화학식 FP-16, 화학식 FP-17, 화학식 FP-18, 화학식 FP-19, 화학식 FP-20, 화학식 FP-21, 화학식 FP-22, 화학식 FP-23, 화학식 FP-24, 화학식 FP-25, 화학식 FP-26, 화학식 FP-27, 화학식 FP-28, 화학식 FP-29, 화학식 FP-30, 화학식 FP-31, 화학식 FP-32, 화학식 FP-33, 화학식 FP-34, 화학식 FP-35, 화학식 FP-36, 화학식 FP-37, 화학식 FP-38, 화학식 FP-39, 화학식 FP-40, 화학식 FP-41, 화학식 FP-42, 화학식 FP-43, 화학식 FP-44, 화학식 FP-45, 화학식 FP-46, 화학식 FP-47, 화학식 FP-48, 화학식 FP-49, 화학식 FP-50, 화학식 FP-51, 화학식 FP-52, 화학식 FP-53, 화학식 FP-54, 화학식 FP-55, 화학식 FP-56, 화학식 FP-57, 화학식 FP-58, 화학식 FP-59, 화학식 FP-60, 화학식 FP-61, 화학식 FP-62, 화학식 FP-63, 화학식 FP-64, 화학식 FP-65, 화학식 FP-66, 화학식 FP-67, 화학식 FP-68, 화학식 FP-69, 화학식 FP-70, 화학식 FP-71, 화학식 FP-72, 화학식 FP-73, 화학식 FP-74, 화학식 FP-75, 화학식 FP-76, 화학식 FP-77, 화학식 FP-78, 화학식 FP-79, 화학식 FP-80, 화학식 FP-81, 화학식 FP-82, 화학식 FP-83, 화학식 FP-84, 화학식 FP-85, 화학식 FP-86, 화학식 FI-1, 화학식 FI-2, 화학식 FI-3, 화학식 FI-4, 화학식 FI-5, 화학식 FI-6, 화학식 FI-7, 화학식 FI-8, 화학식 FI-9, 화학식 FI-10, 화학식 FI-11, 화학식 FI-12, 화학식 FI-13, 화학식 FI-14, 화학식 FI-15, 화학식 FI-16, 화학식 FI-17, 화학식 FI-18, 화학식 FI-19, 화학식 FI-20, 화학식 FI-21, 화학식 FI-22, 화학식 FI-23, 화학식 FI-24, 화학식 FI-25, 화학식 FI-26, 화학식 FI-27, 화학식 FI-28, 화학식 FI-29, 화학식 FI-30, 화학식 FI-31, 화학식 FI-32, 화학식 FI-33, 화학식 FS-1, 화학식 FS-2, 화학식 FS-3, 화학식 FS-4, 화학식 FS-5, 화학식 FS-6, 화학식 FS-7, 화학식 FS-8, 화학식 FS-9, 화학식 FS-10, 화학식 FS-11, 화학식 FS-12, 화학식 FS-13, 화학식 FS-14, 화학식 FS-15, 화학식 FS-16, 화학식 FS-17, 화학식 FS-18, 화학식 FS-19, 화학식 FS-20, 화학식 FT-1, 화학식 FT-2, 화학식 FT-3, 화학식 FT-4, 화학식 FT-5, 화학식 FT-6, 화학식 FT-7, 화학식 FT-8, 화학식 FT-9, 화학식 FT-10, 화학식 FT-11, 화학식 FT-12, 화학식 FT-13, 화학식 FT-14, 화학식 FT-15, 및 화학식 FT-16으로 이루어진 군에서 선택되는 구조를 가지는 잔기를 포함하고, 여기에서:In certain embodiments, the functional units of the HPPs of the antimicrobial and antimicrobial-related compounds comprise Formulas F-1, FP-1, FP-2, FP- as defined above, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts. 3, Formula FP-4, Formula FP-5, Formula FP-6, Formula FP-7, Formula FP-8, Formula FP-9, Formula FP-10, Formula FP-11, Formula FP-12, Formula FP- 13, Formula FP-14, Formula FP-15, Formula FP-16, Formula FP-17, Formula FP-18, Formula FP-19, Formula FP-20, Formula FP-21, Formula FP-22, Formula FP- 23, formula FP-24, formula FP-25, formula FP-26, formula FP-27, formula FP-28, formula FP-29, formula FP-30, formula FP-31, formula FP-32, formula FP- 33, Formula FP-34, Formula FP-35, Formula FP-36, Formula FP-37, Formula FP-38, Formula FP-39, Formula FP-40, Formula FP-41, Formula FP-42, Formula FP- 43, formula FP-44, formula FP-45, formula FP-46, formula FP-47, formula FP-4 8, Formula FP-49, Formula FP-50, Formula FP-51, Formula FP-52, Formula FP-53, Formula FP-54, Formula FP-55, Formula FP-56, Formula FP-57, Formula FP- 58, Formula FP-59, Formula FP-60, Formula FP-61, Formula FP-62, Formula FP-63, Formula FP-64, Formula FP-65, Formula FP-66, Formula FP-67, Formula FP- 68, Formula FP-69, Formula FP-70, Formula FP-71, Formula FP-72, Formula FP-73, Formula FP-74, Formula FP-75, Formula FP-76, Formula FP-77, Formula FP- 78, Formula FP-79, Formula FP-80, Formula FP-81, Formula FP-82, Formula FP-83, Formula FP-84, Formula FP-85, Formula FP-86, Formula FI-1, Formula FI- 2, Formula FI-3, Formula FI-4, Formula FI-5, Formula FI-6, Formula FI-7, Formula FI-8, Formula FI-9, Formula FI-10, Formula FI-11, Formula FI- 12, Formula FI-13, Formula FI-14, Formula FI-15, Formula FI-16, Formula FI-17, Formula FI-18, Formula FI-19, Formula FI-20, Formula FI-21, Formula FI-22, Formula FI-23, Formula FI-24, Formula FI-25, Formula FI-26, Formula FI-27, Formula FI-28, Formula FI-29, Formula FI-30, Formula FI-31, Formula FI-32, Formula FI-33, Formula FS-1, Formula FS-2, Formula FS-3, Formula FS-4, Formula FS-5, Formula FS-6, Formula FS-7, Formula FS-8, Formula FS-9, Formula FS-10, Formula FS-11, Formula FS-12, Formula FS-13, Formula FS-14, Formula FS-15, Formula FS-16, Formula FS-17, Formula FS-18, Formula FS-19, Formula FS-20, Formula FT-1, Formula FT-2, Formula FT-3, Formula FT-4, Formula FT-5, Formula FT-6, Formula FT-7, Formula FT-8, Residues having a structure selected from the group consisting of Formula FT-9, Formula FT-10, Formula FT-11, Formula FT-12, Formula FT-13, Formula FT-14, Formula FT-15, and Formula FT-16 Including, here:

m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, …;m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,... ;

n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, …;n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,... ;

R1은 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알킬옥실, C1-C20 알케닐, C1-C20 알키닐, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, and heteroaryl;

R2는 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알킬옥시, C1-C20 알케닐, C1-C20 알키닐, 아릴, 및 헤테로아릴 잔기들로 이루어진 군에서 선택되고; R 2 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, and heteroaryl residues;

R3은 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알킬옥시, C1-C20 알케닐, C1-C20 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 잔기들로 이루어진 군에서 선택되고; R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxy, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl and heteroaryl residues;

R5 및 R35은 독립적으로 H, -C(=O)NH2, CH2CH2OR6 , CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6 , Cl, F, Br, I, C1-C20 알킬, C1-C20 시클로알킬, C1-C20 알킬옥실, C1-C20 시클로알킬옥실, C1-C20 알케닐, C1-C20 시클로알케닐, C1-C20 시클로알키닐, C1-C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고;R 5 and R 35 are independently H, —C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2, CH 2 CH 2 OR 6 , Cl, F, Br, I, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 cycloalkyloxyl, C 1- In the group consisting of C 20 alkenyl, C 1 -C 20 cycloalkenyl, C 1 -C 20 cycloalkynyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (═O) -W, and W Selected;

R6, R36 및 R46은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-옥소-1-이미다졸리딘일, 페닐, 5-인다닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일, C1-C12 알킬, C1-C12 시클로알킬, C1-C12 알킬옥실, C1-C12 시클로알킬옥실, C1-C12 알케닐, C1-C12 시클로알케닐, C1-C12 시클로알키닐, C1-C12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고; R 6 , R 36 and R 46 are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= 0) R 5, 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5- Indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 cycloalkyl, C 1- C 12 alkyloxyl, C 1 -C 12 cycloalkyloxyl, C 1 -C 12 alkenyl, C 1 -C 12 cycloalkenyl, C 1 -C 12 cycloalkynyl, C 1 -C 12 alkynyl, Aryl, heteroaryl, C (= 0) -W, and W;

R7 및 R37은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, C(=O)CH3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, C1-C20 알킬, C1-C20 알킬옥실, C1-C20 알케닐, C1-C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고; R 7 and R 37 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (= 0) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= 0), R 5 N = C (NHR 6 ) NHC (= O)-, C (= 0) CH 3 , C (= 0) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl , C 1 -C 20 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (═O) -W, and W;

R8 및 R38은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3 , CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, C3H7, C4H9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C(=O)OR6, CH(CH3)C(=O)OR6 , CH2C(=O)OR6, C(=O)-W로 이루어진 군에서 선택되고; R 8 and R 38 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F , CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O) NH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , C 5 H 11 , R 6 , C (= O) R 6, C (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2, CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (= O) OR 6 , CH 2 C (= O) OR 6 , C (= 0) -W;

X2는 없음, H, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, CH3, C2H5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, C1-8 알킬, C1-8 알킬티오, C1-8 알킬아미노, 및 C1-8 알킬옥실로 이루어진 군에서 선택되고; X 2 is absent, H, CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkylthio, C 1-8 alkylamino, and C 1-8 alkyloxyl Selected from the group consisting of;

X3은 없음, H, N3, SO3W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C(=O)OW, OW, 및 I로 이루어진 군에서 선택되고;X 3 is none, selected from the group consisting of H, N 3 , SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= 0) OW, OW, and I Become;

X4는 없음, N, CH, 및 CY1로 이루어진 군에서 선택되고; X 4 is selected from the group consisting of none, N, CH, and CY 1 ;

X5 및 X35은 독립적으로 없음, C(=O), C(=S), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고;X 5 and X 35 are independently none, selected from the group consisting of C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;

각각의 Y1, Y31, Y2, Y32, Y3, 및 Y4는 독립적으로 H, OH, OW, OC(=O)W, OC(=O)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9,SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, OCH3, OC2H5, CH3SO2, R6SO2,R6SO3OR6, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, 및 Cl로 이루어진 군에서 선택되고; Each of Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 is independently H, OH, OW, OC (= 0) W, OC (= 0) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O) OR 8 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , R 6 SO 3 OR 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6, CH (C (= 0) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (= 0) NH 2, F , Br, I, and Cl;

Z, AA, HA, R, Rs, Y, R11-R16, X, L1, L2, L4, L31, L32, L34 및 W는 상기에서 정의된 바와 같고;Z, AA, HA, R, R s , Y, R 11 -R 16 , X, L 1 , L 2 , L 4 , L 31 , L 32 , L 34 and W are as defined above;

임의의 CH2 기들은 O, S, NR6 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 치환될 수 있다.Any CH 2 groups may be substituted with O, S, NR 6 or any other pharmaceutically acceptable groups.

본원에 사용되는, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 대상체에서 적용하기에 안전한 본 발명 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 본 발명 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,11-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 각종 아미노산과의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 고찰을 위해서는 본원에 참조로 포함된 문헌 [BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977)]을 참조한다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts of the compounds of the present invention that are safe for application in a subject. Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in compounds of the invention. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate , Pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharide, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfo Acetate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (ie, 1,11-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)) salts. Certain compounds of the present invention may form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids. Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc and diethanolamine salts. For a review of pharmaceutically acceptable salts see BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화된 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함하는, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 비포화된, 1가 또는 다가 탄화수소 기를 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데케닐, 운데세닐, 도데세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌 및 도데실렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 30이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 20이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 12이다.As used herein, unless otherwise specified, the term "alkyl" means a branched or unbranched, saturated or unsaturated, monovalent or polyvalent hydrocarbon group, including saturated alkyl groups, alkenyl groups and alkynyl groups. do. Examples of alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ethenyl, propenyl, butenyl, isobu Tenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, dekenyl, undecenyl, dodecenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octinyl , Noninyl, decinyl, undecynyl, dodecynyl, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, t-butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene , But not limited to decylene, undecylene and dodecylene. In certain embodiments, the hydrocarbon group has 1 to 30 carbon atoms. In certain embodiments, the hydrocarbon group has 1 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the hydrocarbon group has 1 to 12 carbon atoms.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 적어도 하나의 환을 함유하고 방향족 환이 없는 알킬을 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 탄화수소 사슬은, 탄소수가 1 내지 30이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 20이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 12이다.As used herein, unless otherwise specified, the term "cycloalkyl" means alkyl containing at least one ring and free of aromatic rings. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl. In certain embodiments, the hydrocarbon chain has 1 to 30 carbon atoms. In certain embodiments, the hydrocarbon group has 1 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the hydrocarbon group has 1 to 12 carbon atoms.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은, 적어도 하나의 환 원자가 비-탄소 원자인 시클로알킬을 의미한다. 비-탄소 환 원자의 예는 S, O 및 N을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. As used herein, unless otherwise specified, the term "heterocycloalkyl" means cycloalkyl wherein at least one ring atom is a non-carbon atom. Examples of non-carbon ring atoms include, but are not limited to, S, O and N.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알콕실"은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미하며, 이는 하나 이상의 산소 원자를 포함한다. 알콕실의 예는 -CH2-OH, -OCH3, -O-Re, -Re-OH, Re1-O-Re2-을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 Re, Re1 및 Re2는동일하거나 상이한 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬일 수 있다As used herein, unless otherwise specified, the term "alkoxyl" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, which includes one or more oxygen atoms. Examples of alkoxyl include, but are not limited to, -CH 2 -OH, -OCH 3 , -OR e , -R e -OH, R e1 -OR e2- , wherein R e , R e1 and R e2 May be the same or different alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬 할라이드"는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 알킬 할라이드의 예는 제한적이지 않지만 -Re-F, -Re-Cl, -Re-Br, -Re-I, -Re(F)-, -Re(Cl)-, -Re(Br)- 및 -Re(I)-을 포함하고, 여기에서 Re는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.As used herein, unless stated otherwise, the term "alkyl halide" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing one or more halogen atoms, which may be the same or different. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Examples of alkyl halides include, but are not limited to, -R e -F, -R e -Cl, -R e -Br, -R e -I, -R e (F)-, -R e (Cl)-, -R e (Br)-and -R e (I)-, wherein R e is alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬티오"는, 하나 이상의 황 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬티오의 예는 제한적이지 않지만 -CH2-SH, -SCH3, -S-Re, -Re-SH, -Re1-S-Re2-을 포함하고, 여기에서 Re, Re1 및 Re2는 동일하거나 상이한 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.As used herein, unless otherwise specified, the term "alkylthio" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing one or more sulfur atoms. Examples of alkylthio are not limited, but -CH 2 -SH, -SCH 3, -SR e, -R e -SH, -R e1 -SR e2 - , and where R e, R e1 include And R e2 are the same or different alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬아미노"는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬아미노의 예는 제한적이지 않지만 -CH2-NH, -NCH3, -N(Re1)-Re2, -N-Re, -Re-NH2, -Re1-N-Re2 및 -Re-N(Re1)-Re2 을 포함하고, 여기에서 Re, Re1 및 Re2는 동일하거나 상이한 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.As used herein, unless otherwise specified, the term "alkylamino" means alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing one or more nitrogen atoms. Examples of alkylamino include, but are not limited to, -CH 2 -NH, -NCH 3 , -N (R e1 ) -R e2 , -NR e , -R e -NH 2 , -R e1 -NR e2 and -R e- N (R e1 ) -R e2 , wherein R e , R e1 And R e2 are the same or different alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬카보닐"은, 하나 이상의 카보닐 기를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬카보닐 기의 예는 제한되지는 않지만 알데하이드 기(-Re-C(O)-H), 케톤기(-Re-C(O)-Re1), 카복실산 기(Re-C(=O)OH), 에스테르 기(-Re-C(=O)O-Re1), 카복사미드 (-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2), 에논 기(-Re-C(O)-C(Re1)=C(Re2)Re3), 아실 할라이드 기(-Re-C(O)-Xh) 및 산 무수물 기(-Re-C(O)-O-C(O)-Re1)를 포함하고, 여기서, Re, Re1, Re2 및 Re3은 동일하거나 상이한 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; Xh는 할로겐이다.As used herein, unless otherwise specified, the term "alkylcarbonyl" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing one or more carbonyl groups. Examples of alkylcarbonyl groups include, but are not limited to, aldehyde groups (-R e -C (O) -H), ketone groups (-R e -C (O) -R e1 ), carboxylic acid groups (R e -C ( = O) OH), ester group (-R e -C (= O) OR e1 ), carboxamide (-R e -C (= O) ON (R e1 ) R e2 ), enone group (-R e -C (O) -C (R e1 ) = C (R e2 ) R e3 ), acyl halide groups (-R e -C (O) -X h ) and acid anhydride groups (-R e -C (O) -OC (O) -R e1 ) wherein R e , R e1, R e2 and R e3 are the same or different alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; X h is halogen.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "퍼플루오로알킬"은, 하나 이상의 플루오로 기를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미하며, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. As used herein, unless otherwise specified, the term "perfluoroalkyl" means an alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl containing one or more fluoro groups, and perfluoromethyl, perfluoroethyl, purple Luoropropyl, including but not limited to.

본원에 사용되는, 달리 명시하지 않는 한, 용어 '아릴"은 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 화학 구조를 의미한다. 특정 양태에서, 환 원자는 모두 탄소이다. 특정 양태에서, 하나 이상의 환 원자는 비-탄소, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황 ("헤테로아릴")이다. 아릴의 예는 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 안트라세닐, 피리딜, 퀴노일, 이소퀴노일, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 신놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티악솔릴, 구아니디노 및 벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.As used herein, unless otherwise specified, the term "aryl" means a chemical structure comprising one or more aromatic rings. In certain embodiments, the ring atoms are all carbon. In certain embodiments, one or more ring atoms are non- -Carbons such as oxygen, nitrogen, or sulfur ("heteroaryl") Examples of aryl are phenyl, benzyl, naphthalenyl, anthracenyl, pyridyl, quinoyl, isoquinoyl, pyrazinyl, quinoxali Neil, Acridinyl, Pyrimidinyl, Quinazolinyl, Pyridazinyl, Cinolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Furinyl, Indolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, P Include rollyl, indolyl, isoindoleyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, thiaxolyl, guanidino and benzothiazolyl It is not limited to this.

특정 양태에서, HPP의 이송 단위는 HPP를 하나 이상의 생체 장벽을 통해 이송하거나 횡단하는 것을 촉진 (예를 들면, 모 약물보다 > 약 20배, > 약 50배, > 약 100배, > 약 300배, > 약 500배, > 약 1,000배, > 약 10,000배 더 빠르게)할 수 있는 양성자성 아민기를 포함한다. 특정 양태에서, 양성자성 아민기는 실질적으로 생리학적 pH에서 양성자화된다. 특정 양태에서, 아민기는 가역적으로 양성자화되고 탈양성자화될 수 있다. 특정 양태에서, 최소한 하나의 자유 아미노기를 가지는 항균제 및 항균제-관련 화합물들에 있어서 관능성 단위는 또한 하나 이상의 이송 가능한 단위들을 함유할 수 있다.In certain embodiments, the transfer unit of the HPP facilitates the transfer or traversal of the HPP through one or more biological barriers (eg,> about 20 times,> about 50 times,> about 100 times,> about 300 times than the parent drug). ,> About 500 times,> about 1,000 times,> about 10,000 times faster). In certain embodiments, protic amine groups are substantially protonated at physiological pH. In certain embodiments, the amine groups can be reversibly protonated and deprotonated. In certain embodiments, in the antimicrobial and antimicrobial-related compounds having at least one free amino group, the functional unit may also contain one or more transportable units.

특정 양태에서, 양성자성 아민기는 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 1급 아민기, 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 2급 아민기, 및 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 3급 아민기로 이루어진 군으로부터 선택된다.In certain embodiments, protic amine groups are pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine groups, and pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted groups. It is selected from the group consisting of a ring tertiary amine group.

특정 양태들에서, 양성자화 아민기은 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 상기에서 정의된 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 1급 아민기, 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17 및 화학식 W-18로 이루어진 군에서 선택된다.In certain embodiments, the protonated amine group is a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine group as defined above, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, Formula W-1, Formula W-2, Formula W-3, Formula W-4, Formula W-5, Formula W-6, Formula W-7, Formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, It is selected from the group consisting of the formula W-13, formula W-14, formula W-15, formula W-16, formula W-17 and formula W-18.

특정 양태에서, HPP 의 관능성 단위 및 이송 단위를 공유결합으로 연결하는 링커는, HPP가 하나 이상의 BB를 통과한 후 절단될 수 있는 결합을 포함한다. 절단가능한 결합은 예를 들면 공유 결합, 에테르, 티오에테르, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 옥심 결합을 포함한다. In certain embodiments, the linker covalently linking the functional and transport units of the HPP comprises a bond that can be cleaved after the HPP has passed through one or more BBs. Cleavable bonds include, for example, covalent bonds, ethers, thioethers, amides, esters, thioesters, carbonates, carbamates, phosphates or oxime bonds.

특정 양태들에서, 항균제 및 항균제-관련 화합물의 HPP는 다음 화학식 L-1 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 가지고:In certain embodiments, the HPPs of the antimicrobial and antimicrobial-related compounds have the following formulas L-1 and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof:

Figure pct00148
Figure pct00148

화학식 L-1Formula L-1

여기에서:From here:

F는 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP의 관능성 단위이다. F의 예로는 상기된 바와 같은 화학식 F-1, 화학식 FP-1, 화학식 FP-2, 화학식 FP-3, 화학식 FP-4, 화학식 FP-5, 화학식 FP-6, 화학식 FP-7, 화학식 FP-8, 화학식 FP-9, 화학식 FP-10, 화학식 FP-11, 화학식 FP-12, 화학식 FP-13, 화학식 FP-14, 화학식 FP-15, 화학식 FP-16, 화학식 FP-17, 화학식 FP-18, 화학식 FP-19, 화학식 FP-20, 화학식 FP-21, 화학식 FP-22, 화학식 FP-23, 화학식 FP-24, 화학식 FP-25, 화학식 FP-26, 화학식 FP-27, 화학식 FP-28, 화학식 FP-29, 화학식 FP-30, 화학식 FP-31, 화학식 FP-32, 화학식 FP-33, 화학식 FP-34, 화학식 FP-35, 화학식 FP-36, 화학식 FP-37, 화학식 FP-38, 화학식 FP-39, 화학식 FP-40, 화학식 FP-41, 화학식 FP-42, 화학식 FP-43, 화학식 FP-44, 화학식 FP-45, 화학식 FP-46, 화학식 FP-47, 화학식 FP-48, 화학식 FP-49, 화학식 FP-50, 화학식 FP-51, 화학식 FP-52, 화학식 FP-53, 화학식 FP-54, 화학식 FP-55, 화학식 FP-56, 화학식 FP-57, 화학식 FP-58, 화학식 FP-59, 화학식 FP-60, 화학식 FP-61, 화학식 FP-62, 화학식 FP-63, 화학식 FP-64, 화학식 FP-65, 화학식 FP-66, 화학식 FP-67, 화학식 FP-68, 화학식 FP-69, 화학식 FP-70, 화학식 FP-71, 화학식 FP-72, 화학식 FP-73, 화학식 FP-74, 화학식 FP-75, 화학식 FP-76, 화학식 FP-77, 화학식 FP-78, 화학식 FP-79, 화학식 FP-80, 화학식 FP-81, 화학식 FP-82, 화학식 FP-83, 화학식 FP-84, 화학식 FP-85, 화학식 FP-86, 화학식 FI-1, 화학식 FI-2, 화학식 FI-3, 화학식 FI-4, 화학식 FI-5, 화학식 FI-6, 화학식 FI-7, 화학식 FI-8, 화학식 FI-9, 화학식 FI-10, 화학식 FI-11, 화학식 FI-12, 화학식 FI-13, 화학식 FI-14, 화학식 FI-15, 화학식 FI-16, 화학식 FI-17, 화학식 FI-18, 화학식 FI-19, 화학식 FI-20, 화학식 FI-21, 화학식 FI-22, 화학식 FI-23, 화학식 FI-24, 화학식 FI-25, 화학식 FI-26, 화학식 FI-27, 화학식 FI-28, 화학식 FI-29, 화학식 FI-30, 화학식 FI-31, 화학식 FI-32, 화학식 FI-33, 화학식 FS-1, 화학식 FS-2, 화학식 FS-3, 화학식 FS-4, 화학식 FS-5, 화학식 FS-6, 화학식 FS-7, 화학식 FS-8, 화학식 FS-9, 화학식 FS-10, 화학식 FS-11, 화학식 FS-12, 화학식 FS-13, 화학식 FS-14, 화학식 FS-15, 화학식 FS-16, 화학식 FS-17, 화학식 FS-18, 화학식 FS-19, 화학식 FS-20, 화학식 FT-1, 화학식 FT-2, 화학식 FT-3, 화학식 FT-4, 화학식 FT-5, 화학식 FT-6, 화학식 FT-7, 화학식 FT-8, 화학식 FT-9, 화학식 FT-10, 화학식 FT-11, 화학식 FT-12, 화학식 FT-13, 화학식 FT-14, 화학식 FT-15, 및 화학식 FT-16을 포함하고; F is the functional unit of the HPP of the antimicrobial or antimicrobial-related compound. Examples of F include Formula F-1, Formula FP-1, Formula FP-2, Formula FP-3, Formula FP-4, Formula FP-5, Formula FP-6, Formula FP-7, Formula FP as described above. -8, Formula FP-9, Formula FP-10, Formula FP-11, Formula FP-12, Formula FP-13, Formula FP-14, Formula FP-15, Formula FP-16, Formula FP-17, Formula FP -18, Formula FP-19, Formula FP-20, Formula FP-21, Formula FP-22, Formula FP-23, Formula FP-24, Formula FP-25, Formula FP-26, Formula FP-27, Formula FP -28, Formula FP-29, Formula FP-30, Formula FP-31, Formula FP-32, Formula FP-33, Formula FP-34, Formula FP-35, Formula FP-36, Formula FP-37, Formula FP -38, Formula FP-39, Formula FP-40, Formula FP-41, Formula FP-42, Formula FP-43, Formula FP-44, Formula FP-45, Formula FP-46, Formula FP-47, Formula FP -48, Formula FP-49, Formula FP-50, Formula FP-51, Formula FP-52, Formula FP-53, Formula FP-54, Formula FP-55, Formula FP-56, Formula FP-57, Formula FP-58, Formula FP-59, Formula FP-60, Formula FP-61, Formula FP-62, Formula FP-63, Formula FP-64, Formula FP-65, Formula FP-66, Formula FP-67, Formula FP-68, Formula FP-69, Formula FP-70, Formula FP-71, Formula FP-72, Formula FP-73, Formula FP-74, Formula FP-75, Formula FP-76, Formula FP-77, Formula FP-78, Formula FP-79, Formula FP-80, Formula FP-81, Formula FP-82, Formula FP-83, Formula FP-84, Formula FP-85, Formula FP-86, Formula FI-1, Formula FI-2, Formula FI-3, Formula FI-4, Formula FI-5, Formula FI-6, Formula FI-7, Formula FI-8, Formula FI-9, Formula FI-10, Formula FI-11, Formula FI-12, Formula FI-13, Formula FI-14, Formula FI-15, Formula FI-16, Formula FI-17, Formula FI-18, Formula FI-19, Formula FI-20, Formula FI-21, Formula FI-22, Formula FI-23, Formula FI-24, Formula FI-25, Formula FI-26, Formula FI-27, Formula FI-28, Formula FI-29, Formula FI-30, Formula FI-31, Formula FI-32, Formula FI-33, Formula FS-1, Formula FS-2, Formula FS-3, Formula FS-4, Formula FS-5, Formula FS-6, Formula FS-7, Formula FS-8, Formula FS-9, Formula FS-10, Formula FS-11, Formula FS-12, Formula FS-13, Formula FS-14, Formula FS-15, Formula FS-16, Formula FS-17, Formula FS-18, Formula FS-19, Formula FS-20, Formula FT-1, Formula FT-2, Formula FT-3, Formula FT-4, Formula FT-5, Formula FT-6, Formula FT-7, Formula FT-8, Formula FT-9, Formula FT-10, Formula FT-11, Formula FT-12, Formula FT-13, Formula FT-14, Formula FT-15, and Formula FT-16 Including;

T는 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP의 이송 단위이다. 예를 들면, T는 양성자화 아민기, 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 1급 아민기, 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 2급 아민기, 및 약학적으로 허용되는 치환된 및 비치환된 3급 아민기, 상기에서 정의된 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17 및 화학식 W-18로 이루어진 군에서 선택되고;T is the transport unit of the HPP of the antimicrobial or antimicrobial-related compound. For example, T is a protonated amine group, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine groups, and pharmaceutically acceptable substitutions And unsubstituted tertiary amine groups, formula W-1, formula W-2, formula W-3, formula W-4, formula W-5, formula W-6, formula W-7, formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, Formula W-13, Formula W-14, Formula W-15, Formula W-16, Formula W-17 and Formula Is selected from the group consisting of W-18;

L1, L31, L2, L32, L4, 및 L34은 상기에서 정의된 바와 같고, 특정 양태들에서, -L1-L4-L2- 및 -L31-L34-L32-은 독립적으로 -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-, -X5-, -O-X5-, -N-X5-, -S-X5-, -O-X7-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-N-, 및 C(=O)-X-로 이루어진 군에서 선택되고 여기에서 X, X5 및 X7은 상기에서 정의된다. L 1 , L 31 , L 2 , L 32 , L 4 , and L 34 are as defined above, and in certain embodiments, -L 1 -L 4 -L 2 -and -L 31 -L 34 -L 32 -is independently -O-, -X-, -OX-, -NX-, -SX-, -X 5- , -OX 5- , -NX 5- , -SX 5- , -OX 7- , -OC (= 0)-, -NH-C (= 0)-, -C (= 0)-, -C (= 0) -O-, -C (= 0) -N-, and C (= O) -X-, wherein X, X 5 and X 7 are defined above.

특정 양태들에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 또는 HPC는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 P-1, 화학식 P-2, 화학식 P-3, 화학식 P-4, 화학식 P-5, 화학식 P-6, 화학식 P-7, 화학식 P-8, 화학식 P-9, 화학식 P-10, 화학식 P-11, 화학식 P-12, 화학식 P-13, 화학식 P-14, 화학식 P-15, 화학식 P-16, 화학식 P-17, 화학식 P-18, 화학식 P-19, 화학식 P-20, 화학식 P-21, 화학식 P-22, 화학식 P-23, 화학식 P-24, 화학식 P-25, 화학식 P-26, 화학식 P-27, 화학식 P-28, 화학식 P-29, 화학식 P-30, 화학식 P-31, 화학식 P-32, 화학식 P-33, 화학식 P-34, 화학식 P-35, 화학식 P-36, 화학식 P-37, 화학식 P-38, 화학식 P-39, 화학식 P-40, 화학식 P-41, 화학식 P-42, 화학식 P-43, 화학식 P-44, 화학식 P-45, 화학식 P-46, 화학식 P-47, 화학식 P-48, 화학식 P-49, 화학식 P-50, 화학식 P-51, 화학식 P-52, 화학식 P-53, 화학식 P-54, 화학식 P-55, 화학식 P-56, 화학식 P-57, 화학식 P-58, 화학식 P-59, 화학식 P-60, 화학식 P-61, 화학식 P-62, 화학식 P-63, 화학식 P-64, 화학식 P-65, 화학식 P-66, 화학식 P-67, 화학식 P-68, 화학식 P-69, 화학식 P-70, 화학식 P-71, 화학식 P-72, 화학식 P-73, 화학식 P-74, 화학식 P-75, 화학식 P-76, 화학식 P-77, 화학식 P-78, 화학식 P-79, 화학식 P-80, 화학식 P-81, 화학식 P-82, 화학식 P-83, 화학식 P-84, 화학식 P-85, 화학식 P-86, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4, 화학식 I-5, 화학식 I-6, 화학식 I-7, 화학식 I-8, 화학식 I-9, 화학식 I-10, 화학식 I-11, 화학식 I-12, 화학식 I-13, 화학식 I-14, 화학식 I-15, 화학식 I-16, 화학식 I-17, 화학식 I-18, 화학식 I-19, 화학식 I-20, 화학식 I-21, 화학식 I-22, 화학식 I-23, 화학식 I-24, 화학식 I-25, 화학식 I-26, 화학식 I-27, 화학식 I-28, 화학식 I-29, 화학식 I-30, 화학식 I-31, 화학식 I-32, 화학식 I-33, 화학식 S-1, 화학식 S-2, 화학식 S-3, 화학식 S-4, 화학식 S-5, 화학식 S-6, 화학식 S-7, 화학식 S-8, 화학식 S-9, 화학식 S-10, 화학식 S-11, 화학식 S-12, 화학식 S-13, 화학식 S-14, 화학식 S-15, 화학식 S-16, 화학식 S-17, 화학식 S-18, 화학식 S-19, 화학식 S-20, 화학식 T-1, 화학식 T-2, 화학식 T-3, 화학식 T-4, 화학식 T-5, 화학식 T-6, 화학식 T-7, 화학식 T-8, 화학식 T-9, 화학식 T-10, 화학식 T-11, 화학식 T-12, 화학식 T-13, 화학식 T-14, 화학식 T-15, 및 화학식 T-16으로 이루어진 군에서 선택된 구조를 포함하고:In certain embodiments, the HPP or HPC of the antimicrobial or antimicrobial-related compound comprises Formula P-1, Formula P-2, Formula P-3, Formula P-4, Formula P-, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts. 5, formula P-6, formula P-7, formula P-8, formula P-9, formula P-10, formula P-11, formula P-12, formula P-13, formula P-14, formula P- 15, Formula P-16, Formula P-17, Formula P-18, Formula P-19, Formula P-20, Formula P-21, Formula P-22, Formula P-23, Formula P-24, Formula P- 25, formula P-26, formula P-27, formula P-28, formula P-29, formula P-30, formula P-31, formula P-32, formula P-33, formula P-34, formula P- 35, formula P-36, formula P-37, formula P-38, formula P-39, formula P-40, formula P-41, formula P-42, formula P-43, formula P-44, formula P- 45, formula P-46, formula P-47, formula P-48, formula P-49, formula P-50, formula P-51, formula P-52, formula P-53, Formula P-54, Formula P-55, Formula P-56, Formula P-57, Formula P-58, Formula P-59, Formula P-60, Formula P-61, Formula P-62, Formula P-63, Formula P-64, Formula P-65, Formula P-66, Formula P-67, Formula P-68, Formula P-69, Formula P-70, Formula P-71, Formula P-72, Formula P-73, Formula P-74, Formula P-75, Formula P-76, Formula P-77, Formula P-78, Formula P-79, Formula P-80, Formula P-81, Formula P-82, Formula P-83, Formula P-84, Formula P-85, Formula P-86, Formula I-1, Formula I-2, Formula I-3, Formula I-4, Formula I-5, Formula I-6, Formula I-7, Formula I-8, Formula I-9, Formula I-10, Formula I-11, Formula I-12, Formula I-13, Formula I-14, Formula I-15, Formula I-16, Formula I-17, Formula I-18, Formula I-19, Formula I-20, Formula I-21, Formula I-22, Formula I-23, Formula I-24, Formula I-25, Formula I-26, Formula I-27, Formula I-28, Formula I-29, Formula I-30, Su Formula I-31, Formula I-32, Formula I-33, Formula S-1, Formula S-2, Formula S-3, Formula S-4, Formula S-5, Formula S-6, Formula S-7, Formula S-8, Formula S-9, Formula S-10, Formula S-11, Formula S-12, Formula S-13, Formula S-14, Formula S-15, Formula S-16, Formula S-17, Formula S-18, Formula S-19, Formula S-20, Formula T-1, Formula T-2, Formula T-3, Formula T-4, Formula T-5, Formula T-6, Formula T-7, Selected from the group consisting of Formula T-8, Formula T-9, Formula T-10, Formula T-11, Formula T-12, Formula T-13, Formula T-14, Formula T-15, and Formula T-16 Including structure:

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여기에서: From here:

m, n, R1, R2, R5, R35, R6, R36, R46, R7, R8, R38, T, W, X, X2, X4, X5, X35, X6, X36, X46, X7, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3, Y4, Z, AA, HA, R, Rs, 및 R11-R16은 상기에서 정의된 바와 같다.m, n, R 1 , R 2 , R 5 , R 35 , R 6 , R 36 , R 46 , R 7 , R 8 , R 38 , T, W, X, X 2 , X 4 , X 5 , X 35 , X 6 , X 36 , X 46 , X 7 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3 , Y 4 , Z, AA, HA, R, R s , and R 11 -R 16 are As defined above.

II. HPP를 포함한 약학적 조성물II. Pharmaceutical Compositions Including HPP

본 발명의 다른 측면은 최소한 하나의 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising the HPP and a pharmaceutically acceptable carrier of at least one antimicrobial agent or antimicrobial-related compound.

본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 하나의 위치, 체액, 조직, 기관 (내부 또는 외부), 또는 신체의 부위로부터 또 다른 위치, 체액, 조직, 기관 또는 신체의 부위로 HPP를 운반하거나 이송하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로-허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to HPP from one location, body fluid, tissue, organ (internal or external), or a site of the body to another location, body fluid, tissue, organ, or site of the body. By pharmaceutically-acceptable material, composition or vehicle, such as liquid or solid fillers, diluents, excipients, solvents or encapsulating materials, which are involved in carrying or transporting.

각 담체는 제형의 다른 성분, 예를 들면, HPP와 상용되고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 생물학적 대상체의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합한다는 측면에서 "약학적으로 허용되는" 것이다. Each carrier is compatible with other components of the formulation, such as HPP, and is suitable for use in contact with tissue or organs of a biological subject without undue toxicity, irritation, allergic reactions, immunogenicity or other problems or complications, and a reasonable benefit / "Pharmaceutically acceptable" in terms of meeting risk ratios.

약학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 이의 유도체; (4) 분말 트래커캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면화유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 무균수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올 및 프로판 알코올과 같은 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 아세톤과 같이 약학적 제형에 사용되는 기타 무-독성의 상용성 물질을 포함한다. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) celluloses such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate, and derivatives thereof; (4) powder trackercance; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cotton oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffers such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) sterile water; (17) isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) alcohols such as ethyl alcohol and propane alcohol; (20) phosphate buffers; And (21) other non-toxic compatible materials used in pharmaceutical formulations such as acetone.

약학적 조성물은 pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 등과 같이 적절한 생리학적 상태의 유지를 위해 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 함유할 수 있다The pharmaceutical composition may contain pharmaceutically acceptable auxiliary substances, such as sodium acetate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, etc., which are necessary for maintaining the proper physiological state, such as pH control and buffers, toxicity control agents and the like. have

하나의 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 수성 담체, 예를 들면 완충 염수 등이다. 특정 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 극성 용매, 예를 들면 아세톤 및 알코올이다In one embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is an aqueous carrier such as buffered saline and the like. In certain embodiments, pharmaceutically acceptable carriers are polar solvents such as acetone and alcohols

이들 제형에서 HPP의 농도는 광범위하게 변할 수 있으며 선택된 특정 투여 방식 및 생물학적 대상체의 요구에 따라 주로 유액 용적, 점도, 체중 등을 기준으로 선택될 것이다. 예를 들면, 농도는 0.0001중량％ 내지 100중량％, 0.001중량％ 내지 50중량％, 0.01중량％ 내지 30중량％, 0.1중량％ 내지 20중량％, 1중량％ 내지 10중량％일 수 있다.The concentration of HPP in these formulations can vary widely and will be selected based primarily on fluid volume, viscosity, weight, etc., depending on the particular mode of administration chosen and the needs of the biological subject. For example, the concentration may be 0.0001% to 100%, 0.001% to 50%, 0.01% to 30%, 0.1% to 20%, 1% to 10% by weight.

본 발명의 조성물은 예방학적, 치료학적 및/또는 위생학적 용도를 위해 투여될 수 있다. 이러한 투여는, 국소, 점막, 예를 들면 경구, 비강, 질내, 직장, 비경구, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 흡입을 통해, 안구 및 기타 편리한 경로일 수 있다. 약학적 조성물은 투여 방법에 따라 각종 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 단위 용량 형태는 분말, 정제, 환제, 캡슐제 및 함당정제를 포함하며 경피투여용으로는 용액, 현탁액 및 겔을 포함한다.The compositions of the present invention can be administered for prophylactic, therapeutic and / or hygienic uses. Such administration may be ocular and other convenient routes via topical, mucosal, such as oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, inhalation. The pharmaceutical composition may be administered in various unit dosage forms depending on the method of administration. For example, unit dosage forms suitable for oral administration include powders, tablets, pills, capsules, and sugar-containing tablets, and for transdermal administration include solutions, suspensions, and gels.

따라서, 경피, 경구, 및 정맥내 투여들을 위한 통상적인 약학적 조성물은 1일 대상체 당 약 10-10 g 내지 약 100 g, 약 10-10 g 내지 약 10-3 g, 약 10-9 g 내지 약 10-6 g, 약 10-6 g 내지 약 100 g, 약 0.001 g 내지 약 100 g, 약 0.01 g 내지 약 10 g, 또는 약 0.1 g 내지 약 1 g 일 수 있다. 1일 대상체 당 약 0.01 mg 내지 약 100 g까지의 투여량이 사용될 수 있다. 비경구 투여가능한 조성물을 제조하는 실제방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 명백할 것이고 문헌 (Remington: The Science, and Practice of Pharmacy 21st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005))과 같은 공개 문헌에 보다 상세히 기술되어 있다.Thus, conventional pharmaceutical compositions for transdermal, oral, and intravenous administrations range from about 10 -10 g to about 100 g, about 10 -10 g to about 10 -3 g, about 10 -9 g to per subject per day. About 10-6 g, about 10-6 g to about 100 g, about 0.001 g to about 100 g, about 0.01 g to about 10 g, or about 0.1 g to about 1 g. Dosages of from about 0.01 mg to about 100 g per day subject may be used. Practical methods for preparing parenterally administrable compositions are known to those skilled in the art and will be apparent and described in Remington: The Science, and Practice of Pharmacy 21 st ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005). It is described in more detail in the publication, such as.

III. HPP 적용III. Apply HPP

i) 생체 장벽 투과 방법. i) biological barrier permeation method.

본 발명의 다른 측면은 생물학적 대상체의 하나 이상의 생체 장벽을 투과하는데 있어서 본 발명의 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 생물학적 대상체에게 항균제 또는 항균제-관련 화합물의HPP, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, HPP는 모 약물보다 하나 이상의 생체 장벽에 대해 약 20배 이상 또는 초과, 50 배 이상 또는 초과, 약 100배 이상 또는 초과, 약 200배 이상 또는 초과, 약 300배 이상 또는 초과, 약 500배 이상 또는 초과, 약 1,000배 이상 또는 초과의 투과율을 나타낸다. Another aspect of the invention relates to a method of using a composition of the invention in penetrating one or more biological barriers of a biological subject. The method comprises administering to a biological subject an HPP of an antimicrobial agent or antimicrobial agent-related compound, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the HPP is at least about 20 times or more, at least 50 times or more, at least about 100 times or more, at least about 200 times or more, at least about 300 times or more, about 300 times or more relative to at least one biological barrier than the parent drug. Transmittance of at least 500 times or more, at least about 1,000 times or more.

본원에 사용되는, 용어 "생체 장벽"은 상이한 공간적 부위 또는 구획으로 환경을 분리하는 생물학적 층을 말하며, 여기서, 분리는 하나의 구획/부위로부터 다른 곳으로 물질 또는 성분을 통과, 투과, 또는 이동을 조절 (예를 들면, 제한, 한정, 향상, 또는 작용을 취하지 않음)할 수 있다. 본원에서 언급되는 상이한 공간적 부위 또는 구획은 동일하거나 상이한 화학적 또는 생물학적 환경(들)을 가질 수 있다. 본원에 언급되는 생물학적 층은 생물학적 막, 세포 층, 생물학적 구조, 대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 내부 표면, 대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 외부 표면, 또는 이의 임의적 조합 또는 다수를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. As used herein, the term “biobarrier” refers to a biological layer that separates the environment into different spatial sites or compartments, where separation refers to the passage, transmission, or movement of a substance or component from one compartment / site to another. Regulation (eg, no limitation, limitation, enhancement, or action). Different spatial sites or compartments referred to herein may have the same or different chemical or biological environment (s). Biological layers referred to herein include, but are not limited to, biological membranes, cell layers, biological structures, internal surfaces of a subject, organism, organ, or body cavity, external surfaces of a subject, organism, organ, or body cavity, or any combination or multiple thereof. It doesn't work.

생물학적 막의 예는 지질 이층 구조, 진핵 세포 막, 원핵세포 막, 및 세포간 막 (예를 들면, 골지체의 막 또는 외피, 조면 및 활면 소포체 (ER), 리보솜, 액포, 소포, 리포좀, 미토콘드리아, 리소좀, 핵, 엽록체, 색소체, 퍼옥시좀 또는 미소체와 같은 핵 또는 세포소기관 막)을 포함한다. Examples of biological membranes include lipid bilayer structures, eukaryotic cell membranes, prokaryotic membranes, and intercellular membranes (e.g., the membrane or envelope of the Golgi apparatus, rough and vesicular vesicles (ER), ribosomes, vacuoles, vesicles, liposomes, mitochondria, lysosomes). , Nuclear or organelle membranes such as nucleus, chloroplasts, pigments, peroxysomes or microsomes).

본원에서 언급되는 지질 이중층은 인지질 및 콜레스테롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는 지질-부류 분자의 이중층이다. 특정 양태에서, 이중층용 지질은 극성 헤드기 및 비-극성 지방산 테일로 이루어진 양친성 분자이다. 이중층은, 이들의 탄화수소 테일이 서로 대면하여 소수성 작용에 의해 함께 유지되는 오일 코어를 형성하는 반면, 이들의 하전된 헤드는 막의 한쪽 면에서 수용액과 대면하도록 배열된 지질의 2개 층으로 구성된다. 다른 특정 양태에서, 지질 이중층은 하나 이상의 포매된 단백질 및/또는 당 분자(들)을 함유할 수 있다.The lipid bilayer referred to herein is a bilayer of lipid-class molecules, including but not limited to phospholipids and cholesterol. In certain embodiments, the bilayer lipid is an amphiphilic molecule consisting of a polar head group and a non-polar fatty acid tail. The bilayer forms oil cores whose hydrocarbon tails face each other and are held together by hydrophobic action, while their charged heads consist of two layers of lipids arranged to face an aqueous solution on one side of the membrane. In another particular embodiment, the lipid bilayer may contain one or more embedded proteins and / or sugar molecule (s).

세포 층의 예는 진핵 세포의 내층 (예를 들면, 상피, 고유판(lamina propria), 및 평활근 또는 점막근육 (위장관내)), 원핵 세포의 내층 (예를 들면, 동일한 단백질 또는 당단백질로 구성된 2차원 구조 단일분자 층을 언급하는 표면층 또는 S-층, 상세하게는, S-층은 세균 및 고세균에서 일반적으로 발견된 세포 외피의 일부를 말함), 바이오필름 (자가-발달된 중합체성 기질내 봉입되고 살아있거나 불활성인 표면에 부착된 미생물의 구조화된 군집), 및 식물 세포 층 (예를 들면, 표피)을 포함한다. 세포는 정상 세포 또는 병리학적 세포 (예를 들면, 질환 세포, 암세포)일 수 있다.Examples of cell layers consist of the inner layers of eukaryotic cells (eg, epithelium, lamina propria, and smooth or mucosal muscles (in the gastrointestinal tract), the inner layers of prokaryotic cells (eg, the same protein or glycoprotein) Surface layer or S-layer, specifically S-layer, which refers to a two-dimensional structural monomolecular layer, refers to a part of the cell envelope commonly found in bacteria and archaea), biofilms (in self-developed polymeric substrates) Structured populations of microorganisms attached to enclosed, live or inert surfaces), and plant cell layers (eg, epidermis). The cells can be normal cells or pathological cells (eg disease cells, cancer cells).

생물학적 구조의 예는 독소, 세균 및 바이러스의 도입에 대해 장벽, 예를 들면 혈유 장벽 및 혈액 뇌 장벽(BBB)을 제공하는 치밀하거나 폐색적인 이음부에 의해 밀봉된 구조를 포함한다. 특히, BBB는 내피의 투과불가능한 부류로 구성되며, 이는 이웃하는 내피 세포와 인접하고 있는 치밀한 이음부를 통한 물리적 장벽 및 유출 이송인자로 구성된 이송 장벽 둘 다를 나타낸다. 생물학적 구조는 또한 세포, 단백질 및 당 의 혼합물(예를 들면, 혈전)을 포함할 수 있다. Examples of biological structures include structures sealed by dense or occluded joints that provide barriers, such as the blood oil barrier and blood brain barrier (BBB), for the introduction of toxins, bacteria, and viruses. In particular, BBB consists of an impermeable class of endothelial, which represents both a physical barrier through the dense seam adjacent to neighboring endothelial cells and a transport barrier consisting of effluent transport factors. Biological structures may also include mixtures of cells, proteins and sugars (eg, thrombi).

대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 내부 표면의 예는 볼 점막, 식도 점막, 위 점막, 장 점막, 후각 점막, 구강 점막, 기관지 점막, 자궁 점막 및 자궁내막 (자궁의 점막, 꽃가루의 벽 내부 층 또는 포자의 내부 벽 층), 또는 이의 조합 또는 이의 다수를 포함한다.Examples of internal surfaces of an object, organism, organ or body cavity include buccal mucosa, esophageal mucosa, gastric mucosa, intestinal mucosa, olfactory mucosa, oral mucosa, bronchial mucosa, uterine mucosa and endometrium (mucosa of the uterus, the inner layer of the wall of pollen or Internal wall layers of spores), or combinations thereof, or a plurality thereof.

대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 외부 표면의 예는 모세혈관 (예를 들면, 심장 조직내 모세혈관), 피부와 연속된 점막성 막 (예를 들면, 비공, 입술, 귀, 생식기 부위 및 항문과 같은), 기관 (예를 들면 간, 폐, 위, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 담낭, 십이지장, 직장위장, 결장직장, 장, 정맥, 호흡기계, 혈관, 항문직장 및 항문 소양증)의 외부 표면, 피부, 각피 (예를 들면, 표피 세포 또는 각질세포의 얕은 층(dead layer) 또는 동물의 모간(hair shaft)을 덮고 있는 중첩 세포(overlapping cell)의 표면층, 많은 무척추동물의 표피 외부의 다층화된 구조, 식물 각피 또는 중합체 큐틴 및/또는 큐탄), 꽃가루의 벽 외부 층 또는 포자의 외벽 층, 및 이의 조합 또는 이의 다수를 포함한다.Examples of the outer surface of a subject, organism, organ or body cavity include capillaries (eg, capillaries in heart tissue), mucosal membranes continuous with the skin (eg, nostrils, lips, ears, genital area, and anus) Organs (e.g., liver, lungs, stomach, brain, kidneys, heart, ears, eyes, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectum, colon, intestine, vein, respiratory system) , The outer surface of blood vessels, rectal and anal pruritus, skin, cuticle (eg, a dead layer of epidermal or keratinocytes or an overlapping cell covering the animal's hair shaft). Surface layers, multilayered structures outside of the epidermis of many invertebrates, plant cuticles or polymer cutins and / or cutanes), wall outer layers of pollen or outer wall layers of spores, and combinations or a plurality thereof.

또한, 생체 장벽은 당 층, 단백질 층 또는 임의의 다른 생물학적 층, 또는 이의 조합 또는 다수를 추가로 포함한다. 예를 들면, 피부는 다수의 생물학적 층을 갖는 생체 장벽이다. 피부는 표피 층 (외부 표면), 진피 층 및 피하 층을 포함한다. 표피 층은 기본 세포 층, 가시 세포 층, 과립 세포 층, 및 각질층을 포함한 몇몇의 층들을 함유한다. 표피내 세포는 각질세포로 불리운다. 각질층 ("허니층(horny layer)")은 표피의 가장 외부층이며, 여기서, 이곳의 세포는 모양이 평편하고 비늘과 유사("비닐모양")하다. 이들 세포는 다량의 케라틴을함유하며 피부 표면에 촉감(tough) 및 방유 및 방수 특성을 부여하는 중첩된 세포로 정렬되어 있다.In addition, the biological barrier further comprises a sugar layer, a protein layer or any other biological layer, or a combination or multiple thereof. For example, the skin is a biological barrier with multiple biological layers. The skin comprises an epidermal layer (outer surface), a dermal layer and a subcutaneous layer. The epidermal layer contains several layers, including the basal cell layer, the spinous cell layer, the granular cell layer, and the stratum corneum. Intradermal cells are called keratinocytes. The stratum corneum ("horny layer") is the outermost layer of the epidermis, where the cells are flat in shape and scaly ("vinyl"). These cells contain large amounts of keratin and are arranged in superimposed cells that give the skin surface a tough and oilproof and watertight property.

iiii ) 생물학적 A) biological 대상체의Of the object 병태를Condition 진단하는 방법.  How to diagnose.

본 발명의 다른 측면은 생물학적 대상체에서 병태를 진단하는데 있어 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은:Another aspect of the invention relates to a method of using the composition in diagnosing a condition in a biological subject. This way:

1) 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 를 포함하는 조성물을 생물학적 대상체에게 투여하는 단계;1) administering to a biological subject a composition comprising an HPP of an antimicrobial or antimicrobial-related compound;

2) 생물학적 대상체에서 HPP, HPP의 관능성 단위 또는 이의 대사산물의 존재, 위치 또는 양을 검출하는 단계; 및2) detecting the presence, location, or amount of HPP, a functional unit of HPP, or a metabolite thereof in a biological subject; And

3) 생물학적 대상체에서 병태를 측정하는 단계를 포함한다.3) measuring the condition in the biological subject.

특정 양태에서, HPP (또는 HPP로부터 절단된 제제)는 병태가 발생한 작용 부위에 응집된다. 특정 양태에서, HPP의 관능성 단위의 존재, 위치 또는 양을 또한 검출한다. 특정 양태에서, 관련 병태 (예를 들면, 감염)의 발병, 발달, 진행 또는 완화를 또한 측정한다. In certain embodiments, the HPP (or formulation cleaved from the HPP) aggregates at the site of action where the condition occurs. In certain embodiments, the presence, location or amount of functional units of HPP is also detected. In certain embodiments, the onset, development, progression or alleviation of related conditions (eg, infections) is also measured.

특정 양태에서, HPP는 검출가능한 제제로 표지되거나 이에 접합된다. 달리, HPP는 검출용 방사성동위원소를 포함하도록 제조된다. 일반적으로 다음 범주로 그룹화될 수 있는 다수의 검출가능한 제제가 이용가능하다:In certain embodiments, the HPP is labeled or conjugated with a detectable agent. Alternatively, HPPs are made to contain radioactive isotopes for detection. In general, a number of detectable agents are available which can be grouped into the following categories:

(a) 35S, 14C, 13C, 15N, 125I, 3H, 및 131I 와 같은 방사성동위원소. 진단제는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 방사성동위원소로 표지하고 방사활성을 섬광 계수를 사용하여 측정할 수 있으며; 또한, 진단제는 탄소 및 질소 라벨에 대한 전자 상자성 공명에 대해 스핀 표지될 수 있다.(a) Radioisotopes such as 35 S, 14 C, 13 C, 15 N, 125 I, 3 H, and 131 I. Diagnostic agents can be labeled with radioisotopes using techniques known in the art and radioactivity can be measured using scintillation counting; Diagnostic agents can also be spin labeled for electron paramagnetic resonance for carbon and nitrogen labels.

(b) BODIPY, BODIPY 유사체, 희토류 킬레이트(유로퓸 킬레이트), 플루오레세인 및 이의 유도체, FITC, 5,6 카복시플루오레세인, 로다민 및 이의 유도체, 단실, 리싸민, 피코에리트린, 녹색 형광성 단백질, 황색 형광성 단백질, 적색 형광성 단백질 및 텍사스 레드와 같은 형광성 제제. 형광성은 형광계를 사용하여 정량화할 수 있다.(b) BODIPY, BODIPY analogues, rare earth chelates (Europium chelates), fluorescein and derivatives thereof, FITC, 5,6 carboxyfluorescein, rhodamine and derivatives thereof, dansyl, lysamine, phycoerythrin, green fluorescent protein Fluorescent agents such as yellow fluorescent protein, red fluorescent protein and Texas red. Fluorescence can be quantified using a fluorometer.

(c) 루시퍼라제 (예를 들면, 반딧불이 루시페라제 및 세균 루시퍼라제), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 말산탈수소효소, 우레아제, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRPO)와 같은 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당류 산화효소 (예를 들면, 글루코스 옥시다제, 갈락토즈 옥시다제 및 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소), 헤테로사이클릭 옥시다제 (예를 들면, 요산분해효소 및 크산틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등과 같은 각종 효소-기질 제제. 효소-기질 조합물의 예는 예를 들면, (i) 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRPO)와 기질로서 하이드로겐 퍼옥시다제, 여기서, 하이드로겐 퍼옥시다제는 염료 전구체 (예를 들면, 오르토페닐렌 디아민(OPD) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 하이드로클로라이드(TMB))를 산화시킨다; (ii) 알칼리성 포스파타제(AP)와 색원체 기질로서 니트로페닐 포스페이트; 및 (iii) β-D-갈락토시다제 (β-D-Gal)과 색원체 기질 (예를 들면, p-니트로페닐-β-D-갈락토시다제) 또는 형광성 기질 4-메틸움벨리페릴-β-D-갈락토시다제를 포함한다.(c) such as luciferase (eg, firefly luciferase and bacterial luciferase), luciferin, 2,3-dihydrophthalazinedione, malic dehydrogenase, urease, horseradish peroxidase (HRPO) Peroxidase, alkaline phosphatase, β-galactosidase, glucoamylase, lysozyme, saccharide oxidase (e.g. glucose oxidase, galactose oxidase and glucose-6-phosphate dehydrogenase), heterocyclic oxy Various enzyme-substrate preparations such as multidrugs (eg, uricase and xanthine oxidase), lactoperoxidase, microperoxidase and the like. Examples of enzyme-substrate combinations are, for example, (i) horseradish peroxidase (HRPO) and hydrogen peroxidase as substrate, wherein the hydrogen peroxidase is a dye precursor (e.g. orthophenylene Diamine (OPD) or 3,3 ', 5,5'-tetramethyl benzidine hydrochloride (TMB)); (ii) alkaline phosphatase (AP) and nitrophenyl phosphate as chromogen substrate; And (iii) β-D-galactosidase (β-D-Gal) and chromogen substrates (eg p-nitrophenyl-β-D-galactosidase) or fluorescent substrate 4-methylumbeli Peryl-β-D-galactosidase.

특정 양태에서, 본 발명의 HPP는 키트, 즉, 진단 검정을 수행하기 위한 지시사항과 함께 소정의 양의 시약의 포장된 조합으로 제공될 수 있다. HPP를 효소로 표지하는 경우, 키트는 효소 (예를 들면, 검출가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)에게 필요한 기질 및 보조인자를 포함할 것이다. 또한, 안정화제, 완충제(예를 들면, 차단 완충제 또는 분해 완충제) 등과 같은 다른 첨가제가 포함될 수 있다. 각종 시약의 상대적인 양은 검정의 민감성을 실질적으로 최적화시키는 시약의 용액내 농도를 제공하기 위해 광범위하게 변할 수 있다. 특히, 시약은 용해시 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 부형제를 포함하는, 일반적으로 동결건조된 무수 분말로서 제공될 수 있다.In certain embodiments, the HPPs of the present invention may be provided in a kit, ie, a packaged combination of a predetermined amount of reagent with instructions for performing a diagnostic assay. If the HPP is labeled with an enzyme, the kit will include the substrate and cofactors needed by the enzyme (eg, a substrate precursor that provides a detectable chromophore or fluorophore). In addition, other additives such as stabilizers, buffers (eg, blocking buffers or degradation buffers) and the like may be included. The relative amounts of the various reagents can vary widely to provide a concentration in solution of the reagent that substantially optimizes the sensitivity of the assay. In particular, the reagents may be provided as anhydrous powder generally lyophilized, including excipients which will provide reagent solutions with appropriate concentrations upon dissolution.

iiiiii ) 바람직한 특성의 기질을 선별하는 방법) To select substrates of desirable properties

본 발명의 다른 측면은 바람직한 특성의 HPP 를 선별하는 방법에 관한 것이다.Another aspect of the invention relates to a method for screening HPPs of desirable properties.

특정 양태에서, 본 방법은:In certain embodiments, the method comprises:

1) 시험 관능성 단위를 이송 단위에 링커를 통해 공유결합으로 연결시켜 시험 조성물을 형성시키는 단계 (또는 관능성 단위를 시험 이송 단위에 링커를 통해 공유결합으로 연결시키거나, 관능성 단위를 이송 단위에 시험 링커를 통해 공유결합으로 연결시키는 단계);1) covalently linking the test functional unit to the transfer unit via a linker to form a test composition (or covalently linking the functional unit to the test transfer unit via a linker, or connecting the functional unit to the transfer unit) Covalently linked via a test linker);

2) 생물학적 대상체에게 시험 조성물을 투여하는 단계; 및2) administering the test composition to the biological subject; And

3) 시험 조성물이 바람직한 특성 또는 특징을 갖는지를 측정하는 단계를 포함한다.3) determining whether the test composition has the desired properties or characteristics.

하나의 양태에서, 바람직한 특징은 예를 들면, 1) 고투과 조성물을 형성하거나 모 약물로 역 전환하는 시험 관능성 단위의 능력; 2) 시험 조성물의 투과 능력 및/또는 속도, 3) 시험 조성물의 효율성 및/또는 효능, 4) 시험 이송 단위의 이송 능력, 및 5) 시험 링커의 절단능을 포함할 수 있다.In one embodiment, preferred features include, for example, 1) the ability of the test functional unit to form a high permeation composition or reversely convert to the parent drug; 2) permeability and / or speed of the test composition, 3) efficiency and / or efficacy of the test composition, 4) transfer capacity of the test transfer unit, and 5) cleavage ability of the test linker.

iviv ) 생물학적 A) biological 대상체의Of the object 병태를Condition 치료하는 방법 How to treat

본 발명의 다른 측면은 생물학적 대상체에서 병태를 치료하는데 있어 본 발명의 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 약학적 조성물을 생물학적 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.Another aspect of the invention relates to a method of using a composition of the invention in treating a condition in a biological subject. The method includes administering the pharmaceutical composition to a biological subject.

본원에서 사용되는, 용어 "치료"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "치료하다"는 치유하다, 완화시키다, 억제하다 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용되는, 용어 "치료"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다.As used herein, the term "treatment" means healing, alleviation, inhibition or prevention. As used herein, the term “treat” means to heal, alleviate, inhibit or prevent. As used herein, the term "treatment" means healing, alleviation, inhibition or prevention.

본원에서 사용되는, 용어 “생물학적 시스템”, "생물학적 대상체" 또는 "대상체"는 기관, 함께 작업하여 특정 임무를 수행하는 기관의 그룹, 유기체 또는 유기체 군을 의미한다. 본원에서 사용되는, 용어 "유기체"는 다소 안정한 전체로서 기능하며 동물, 식물, 진균 또는 미생물과 같은 생명의 특성을 갖는 분자의 조립체를 의미한다. As used herein, the term “biological system”, “biological subject” or “subject” means an organ, group of organisms, or groups of organisms that work together to perform a particular task. As used herein, the term "organic" refers to an assembly of molecules that function as a rather stable whole and have life characteristics such as animals, plants, fungi or microorganisms.

본원에 사용되는, 용어 "동물"은 자발적인 운동으로 특징화된 진핵세포 유기체를 의미한다. 동물들의 예는 척추동물 (예를 들면, 사람, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 마르시포브란키아타(marsipobranchiata) 및 척삭동물(leptocardia)),As used herein, the term "animal" refers to eukaryotic organisms characterized by spontaneous locomotion. Examples of animals include vertebrates (eg, humans, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, marsipobranchiata and leptocardia),

피남류 (예를 들면, 탈리아류(thaliacea), 아펜디큘라리아(appendicularia), 소르베라세아(sorberacea) 및 아스시디오이데아(ascidioidea)], 체절동물 (예를 들면, 곤충류, 다지류다족강, 말라카포다(malacapoda), 거미아강, 바다거미강, 퇴구강, 갑각류 및 환형동물), 게히레아(gehyrea) (아나르트로포다(anarthropoda)), 및 장내기생충 (예를 들면, 윤형동물)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. Antacids (eg thaliacea, appendicularia, sorberacea and ascidioidea), segmented animals (eg insects, polyzida , Malacapoda, arachnids, sea spiders, retired, crustaceans and annulus), gehyrea (anarthropoda), and intestinal worms (e.g. Including, but not limited to.

본원에 사용되는, 용어 "식물"은 식물계에 속하는 유기체를 의미한다. 식물의 예는 종자식물, 선태식물, 양치식물(ferns), 페른 알리(fern ally)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 종자식물의 예는 소철, 은행나무, 침엽수, 그네토피테(gnetophytes), 속씨식물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 선태식물의 예는 우산이끼, 붕어마름 및 이끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 양치식물의 예는 오피오글로살레스(ophioglossales) (예를 들면, 아더스-통그스(adders-tongues), 고사리삼, 및 그레이프-페른(grape-ferns))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 페른 알리의 예는 리콥시다(lycopsida) (예를 들면, 클럽모세스(clubmosses), 스파이크모세스(spikemosses) 및 퀼워트스(quillworts)), 솔잎란과 (예를 들면, 라이코포디오피타 (lycopodiophyta) 및 휘스크 페른(whisk ferns)) 및 이퀴세타케아에(equisetaceae) (예를 들면, 호르세타일스(horsetails))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.As used herein, the term “plant” means an organism belonging to the plant kingdom. Examples of plants include, but are not limited to, seed plants, selective plants, ferns, fern ally. Examples of seed plants include, but are not limited to cycads, ginkgo biloba, conifers, gnetophytes, genus plants. Examples of selective plants include, but are not limited to, umbrella moss, crucian carp and moss. Examples of ferns include, but are not limited to, ophioglossales (eg, adders-tongues, ferns, and grape-ferns). Examples of Fern Ali are lycopsida (eg, clubmosses, spikemosses and quillworts), pine needles (eg, lycopodiophyta ) And whisk ferns) and equisetaceae (eg, horsetails).

본원에 사용되는, 용어 "진균"은 진균계의 구성원인 진핵 유기체를 의미한다. 진균의 예는 호산균, 블라스토클라디오마이코타(blastocladiomycota), 네오칼리마스티고마이코타(neocallimastigomycota), 자이고마이코타(zygomycota), 글로머로마이코타(glomeromycota), 아스코마이코타(ascomycota) 및 바시디오마이코타(basidiomycota)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.As used herein, the term “fungal” means a eukaryotic organism that is a member of the fungal system. Examples of fungi are eosinophils, blastocladiomycota, neocallimastigomycota, zygomycota, glomeromycota, ascomycota, and ascomycota; And include, but are not limited to, basidiomycota.

본원에서 사용되는, 용어 "미생물"은 미세한 (예를 들면, 마이크로미터의 길이 규모) 유기체를 의미한다. 미생물의 예는 세균, 진균, 고세균류, 원생생물 및 미세 식물 (예를 들면, 녹색 조류) 및 미세 동물 (예를 들면, 플랑크톤, 플라나리아 및 아메바)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.As used herein, the term “microorganism” means a microscopic (eg, micrometer length scale) organism. Examples of microorganisms include, but are not limited to, bacteria, fungi, archaea, protozoa and microflora (eg green algae) and microanimals (eg plankton, planaria and amoeba).

본 방법이 치료할 수 있는 병태의 일부 예는 HPP의 모 약물에 의해 치료될 수 있는 병태를 포함한다.Some examples of conditions that can be treated by the method include those that can be treated by the parent drug of HPP.

v). 치료에 있어서항균제 및 항균제-관련 화합물의HPP및이의약학적조성물을이용하는방법. v). A method of using HPP and a pharmaceutical composition of antibacterial and antimicrobial-related compounds in treatment.

본 발명의 또 다른 측면은 항균제 및 항균제-관련 화합물의HPP또는 이의 약학적 조성물을 생물학적 시스템 또는 대상체에게 투여함으로써 생물학적 시스템 또는 대상체의 병태를 치료하는데 있어서 항균제 및 항균제-관련 화합물의HPP또는 이의 약학적 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.Another aspect of the invention provides an HPP of a antimicrobial and antimicrobial-related compound or a pharmaceutical composition thereof in treating a condition of a biological system or subject by administering an HPP or a pharmaceutical composition thereof to the biological system or a subject. It relates to a method of using the composition.

항균제 및 항균제-관련 화합물은 생물학적 대상체에서 다양한 생물학적 작용을 조절함에 이용될 수 있다. 이러한 생물학적 작용들과 관련된 병태들은 상응 항균제 또는 항균제-관련 화합물로 치료될 수 있고, 따라서 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP/HPC, 및 이의 약학적 조성물로 치료될 수 있다.Antimicrobials and antimicrobial-related compounds can be used to modulate various biological actions in biological subjects. Conditions associated with these biological actions can be treated with the corresponding antimicrobial or antimicrobial-related compound and thus with HPP / HPC of the antimicrobial or antimicrobial-related compound, and pharmaceutical compositions thereof.

이러한 병태들은, 제한적이지 않지만, 통증, 손상, 및 미생물 관련 병태들을 포함한다. 미생물 관련 병태들은 세균, 진균, 원충 및 바이러스와 같은 미생물들에 의해 유발하는 병태들이다. 예를 들면, 세균에 의한 유발 병태들 (세균-관련 병태들), 원충에 의한 유발 병태들 (원충-관련 병태들), 진균에 의한 유발 병태들 (진균-관련 병태들), 및 바이러스에 의한 유발 병태들 (바이러스-관련 병태들). Such conditions include, but are not limited to pain, injury, and microbial related conditions. Microbe-related conditions are conditions caused by microorganisms such as bacteria, fungi, protozoa and viruses. For example, bacterial induced conditions (bacteria-related conditions), protozoal induced conditions (protozo-associated conditions), fungal induced conditions (fungal-related conditions), and viral induced Causal Conditions (Virus-Related Conditions).

세균-관련 병태들은, 예를 들면 감염 (간, 폐, 위장, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 담낭, 십이지장, 직장위장, 결장직장, 장, 정맥, 호흡계통, 혈관, 항문직장 및 항문소양증, 호흡계 감염, 상부 호흡기 감염, 요로 감염, 원내감염, 슈도모나스 감염, 코아귤라제양성포도구균 감염 (예를 들면, 피부 감염, 중독증, 급성 감염성 심내막염, 패혈증, 괴사성 폐렴), 인공기관 이식 감염, 패혈증 및 폐렴 동반 기회감염), 흑사병 (예를 들면, 가래톳흑사병 및 폐렴흑사병), 탄저병 (예를 들면, 피부 탄저병, 폐 탄저병 및 위창자성 탄저병), 라임질환, 브루셀라증, 백일해, 급성장염, 호흡기 감염, 앵무새병, 비임균요도염, 트라코마, 신생아 봉입체결막염, 성병림프육아종, 거짓막대장염, 가스괴저, 식중독, 무산소균연조직염, 디프테리아, 설사, 유아 뇌수막염, 출혈성대장염, 용혈요독증후군, 야토병, 폐렴, 기관지염, 소화성궤양, 리지오넬라병, 폰티악열, 렙토스피라증, 리스테리아증, 나병, 결핵, 폐렴미코플라스마, 임질, 신생아안염, 화농성관절염, 수막알균병, 워터하우스-프리데릭센증후군, 록키산 홍반열, 장티푸스형 살모넬라증, 위장염 및 소장대장염 동반 살모넬라증, 세균이질, 시겔라증, 방광염, 수막염, 패혈증, 자궁내막염, 중이염, 굴염, 매독, 괴사근막염, 사슬알균성 인두염, 성홍열, 류마티스열, 농가진, 얕은연조직염, 산후열, 및 콜레라를 포함한다. Bacterial-related conditions include, for example, infections (liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectum, colorectal, intestine, vein). , Respiratory system, blood vessels, rectal and anal pruritus, respiratory tract infections, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, endometrial infections, Pseudomonas infections, coagulase infections (eg, skin infections, poisonings, acute infective endocarditis, sepsis) , Necrotic pneumonia), artificial organ transplant infection, sepsis and opportunistic concomitant with pneumonia), plague (eg sputum plague and pneumonia plague), anthrax (eg skin anthrax, lung anthrax and gastrointestinal anthrax), Lyme Disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory tract infection, parrot disease, non-fungal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, sexually transmitted lymph granulomas, false colitis, gas necrosis, food poisoning, anaerobic soft tissue infection, diphtheria, diarrhea, infant brain Inflammation, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome, yato's disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, ligionella disease, pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, pneumonia mycoplasma, gonorrhea, neonatal inflammation, purulent arthritis, meningococcal disease , Waterhouse-pridericen syndrome, Rocky acid erythema, typhoid salmonella, gastroenteritis and colitis with salmonella, bacterial dysentery, shigella, cystitis, meningitis, sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, chain Fungal pharyngitis, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, shallow soft tissues, postpartum fever, and cholera.

원충 관련 병태들은 예를 들면 말라리아, 수면병, 및 톡소포자충증을 포함한다. Protozoan related conditions include, for example, malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis.

진균 관련 병태들은 예를 들면 아스페르길루스증, 분아균증, 백선, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스증, 및 털곰팡이증을 포함한다. Fungal conditions include, for example, aspergillosis, granulobacterium, ringworm, candidiasis, coccidiosis fungi, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioides, sporotrixosis, and hair fungus Includes symptoms

바이러스 관련 병태들은 예를 들면 인플루엔자, 황열병 및 AIDS를 포함한다.Virus related conditions include, for example, influenza, yellow fever and AIDS.

특정 양태에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물로 개선되거나 치료될 수 있는 대상체 병태를 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. In certain embodiments, a method of treating a subject condition that can be ameliorated or treated with an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of an HPP or pharmaceutical composition thereof of the antimicrobial or antimicrobial agent-related compound.

HPP 또는 이의 약학적 조성물은 생물학적 대상체에게 경구, 장내, 볼내, 비강내, 국소, 직장, 질내, 에어로졸, 경점막, 표피, 경피, 피부, 안과, 폐, 피하 및/또는 비경구 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 어떠한 투여 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 투여 방법에 따라 각종의 단위 용량 형태로 투여될 수 있다.HPP or a pharmaceutical composition thereof comprises oral, intestinal, buccal, intranasal, topical, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidermal, transdermal, skin, ophthalmic, lung, subcutaneous and / or parenteral administration to a biological subject, It may be administered by any route of administration known in the art, but not limited to such. The pharmaceutical compositions can be administered in various unit dosage forms depending on the method of administration.

비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막공간내, 관절낭내, 안와내(intraorbital), 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 피부 및, 동맥내, 피막하, 지주막하, 척주내 및/또는 흉골내 주사 및/또는 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는 일반적으로 주사와 관련된 투여 경로를 말한다.Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary space, intraarticular capsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, coronal, subcutaneous, dermal and, intraarterial, subcapsular, astragalus A route of administration generally associated with injection, including, but not limited to, intraspinal and / or intrasternal injection and / or infusion.

HPP 또는 이의 약학적 조성물은 각 투여 경로에 적합한 제형 또는 제제의 형태로 대상체에게 제공될 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한 제형은 하나 이상의 HPP, 이에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 기타 치료학적 성분을 포함한다. 제형들은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 제약 분야에 잘 공지된 임의의 방법으로도 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 용량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 담체 물질과 결합되어 약학적으로 유효한 투여량을 생성할 수 있는 HPP의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생산하는 HPP의 양일 것이다. 일반적으로, 100중량％ 중에서, HPP/HPC의 당해 양은 약 1％ 내지 약 99％의 HPP, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 20％의 범위일 것이다.HPP or a pharmaceutical composition thereof may be provided to a subject in the form of a formulation or formulation suitable for each route of administration. Formulations useful in the methods of the invention include one or more HPPs, one or more pharmaceutically acceptable carriers thereof, and any other therapeutic ingredient. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the subject treated and the particular mode of administration. The amount of HPP that can be combined with the carrier material to produce a pharmaceutically effective dosage will generally be that amount that produces a therapeutic effect. Generally, in 100% by weight, this amount of HPP / HPC will range from about 1% to about 99% HPP, preferably from about 1% to about 20%.

이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 HPP와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및, 임의로 하나 이상의 보조 성분을 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 HPP를 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 결합한 후, 경우에 따라 생성물로 성형시킴으로써 제조한다Methods of preparing these formulations or compositions include combining HPP with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, optionally, one or more accessory ingredients. Generally, formulations are prepared by uniformly and tightly combining HPP with a liquid carrier, or finely divided solid carrier, or both, and optionally molding into a product.

경구 투여에 적합한 제형은 캡슐제, 사쉐제, 환제, 정제, 함당정제 (풍미화 기재(flavored basis), 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래커캔스 사용), 분말, 과립제의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 액제 또는 현탁제, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 향정제 (젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척액 등의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 HPP를 함유한다. 화합물은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다Formulations suitable for oral administration include capsules, sachets, pills, tablets, sugar-containing tablets (flavored basis, generally using sucrose and acacia or trackercans), powders, granules, or aqueous or non- Liquids or suspensions in aqueous liquids, or oil-in-water or water-in-oil emulsions, or elixirs or syrups, or pastilles (inert substrates such as gelatin and glycerin, or Sucrose and acacia) and / or mouthwashes, and the like, each containing a predetermined amount of HPP as the active ingredient. The compound may also be administered as a bolus, electuary or paste.

경구 투여용 고체 용량 형태 (예를 들면, 캡슐제, 정제, 환제, 당의제, 분말, 과립제 등)에서, HPP는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약학적으로-허용되는 담체, 및/또는 다음 중의 어느 하나와 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 연장제; (2) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (5) 파라핀과 같은 용해 지연제, (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 속에 락토오스 또는 유당과 같은 이러한 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 충전제로 사용될 수 있다.In solid dosage forms (eg, capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.) for oral administration, the HPP is one or more pharmaceutically-acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / Or mixed with any of the following: (1) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and / or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, (5) dissolution retardants such as paraffin, (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; And (10) colorants. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical composition may also comprise a buffer. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in such soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or lactose, high molecular weight polyethylene glycols and the like.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들면,나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교-결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 붕해제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 항균제 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제, 및 당의제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 기타 고체 용량 형태는 장 피복물 및 약제-제형 분야에 잘 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘(shell)과 함께 임의로 스코어링(scoring)하거나 제조할 수 있다. 이들은 또한 예를 들면, 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비로 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여, HPP의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수에 용해되거나 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 속에 사용 직전에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 진정화제(pacifying agent)를 함유할 수 있거나, 이들이 HPP(들)만을, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. HPP는 또한, 적절한 경우, 하나 이상의 위에서 기술한 성분과의 미세-봉입된 형태로 존재할 수 있다Tablets may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may include binders (eg gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose), lubricants, inert diluents, preservatives, disintegrants (eg sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), surface- It can be prepared using an active or disintegrant. Molded tablets can be made by molding a powdered antimicrobial or a mixture of peptidomimetic moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine. Tablets, and other solid dosage forms such as dragees, capsules, pills, and granules, may optionally be scored or prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical-formulation arts. Can be. They may also be formulated to provide delayed or controlled release of HPP, using, for example, hydroxypropylmethyl cellulose, other polymeric substrates, liposomes, and / or microspheres in various ratios to provide the desired release profile. . They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-bearing filter or by incorporation of a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or immediately before use in some other sterile injectable medium. . These compositions may also optionally contain a pacifying agent or may be a composition in which they preferentially release only the HPP (s), or preferably at a specific site of the gastrointestinal tract, in an optionally delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The HPP may also be present in micro-enclosed form with one or more of the above described ingredients, where appropriate.

경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. HPP 외에, 액체 투여 형태는 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배(germ), 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같이 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to HPP, liquid dosage forms include, for example, water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, Such as 3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, caster and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, fatty acid esters of polyethylene glycol and sorbitan, and mixtures thereof It may contain an inert diluent commonly used in the art. In addition to inert diluents, the oral compositions may also include auxiliaries such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents and preservatives.

현탁제는, HPP 외에, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.Suspending agents, in addition to HPP, include, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof It may contain a suspending agent such as.

직장 또는 질 투여용 제형은 하나 이상의 HPP를 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합될 수 있거나, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강 속에서 용융되어 활성제를 방출하는 좌제로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 또한 당해 분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 제형을 또한 포함한다.Rectal or vaginal administration formulations may be mixed with one or more HPPs with one or more suitable non-irritating excipients or carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository waxes or salicylates, or are solid at room temperature but at body temperature. It can be provided as a suppository that is liquid and then melts in the rectum or vaginal cavity to release the active agent. Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, blowing agents or spray formulations containing carriers known to be suitable in the art.

HPP 조성물의 국소 또는 경피 또는 표피 또는 피부 투여용 제형은 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 액제, 펫치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 HPP 조성물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 산제 및 분무제는 HPP 조성물 외에, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소를 추가로 함유한다. 국소 또는 경피투여를 위한 최선의 제형은 순수한 물, 용액, 수성용액, 에탄올 수용액, 및 이소프로판올 수용액이다.Formulations for topical or transdermal or epidermal or skin administration of HPP compositions include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. The active ingredient can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that may be required. Ointments, pastes, creams and gels, in addition to HPP compositions, include animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanths, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acids, talc and zinc oxide, or their Excipients such as mixtures. Powders and sprays may contain, in addition to HPP compositions, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures of these materials. Nebulizers further contain conventional propellants, such as chlorofluorohydrocarbons, and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane. The best formulations for topical or transdermal administration are pure water, solutions, aqueous solutions, aqueous ethanol solutions, and aqueous isopropanol solutions.

HPP 또는 이의 약학적 조성물은 달리 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 HPP를 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성할 수 있다. 비수성 (예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용할 수 있다. 초음파 분무기(sonic nebulizer)를 또한 사용할 수 있다. 수성 에어로졸제는 제제의 수용액 또는 현탁액을 통상의 약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화하여 제조한다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요구도에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 표면활성제 (트윈(Tween), 플루로닉 (Pluronic) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸제는 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조한다.HPP or a pharmaceutical composition thereof may alternatively be administered by aerosol. This can be accomplished by preparing an aqueous aerosol, liposome formulation or solid particles containing HPP. Non-aqueous (eg fluorocarbon propellant) suspensions can be used. Sonic nebulizers can also be used. Aqueous aerosols are prepared by formulating an aqueous solution or suspension of the formulation with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers vary depending on the needs of the particular compound, but are typically nonionic surfactants (Tween, Pluronic or polyethylene glycol), harmless proteins such as serum albumin, sorbitan esters, oleic acid, Amino acids such as lecithin, glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols are generally prepared from isotonic solutions.

경피 패치는 또한 HPP 조성물을 표적 부위로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 제형은 제제를 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. Transdermal patches can also be used to deliver the HPP composition to the target site. Such formulations may be prepared by dissolving or dispersing the agent in the proper medium.

흡수 증진제를 또한 사용하여 피부를 통과하는 펩티도미메틱의 유동을증가시킬 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 기질 또는 겔 속에 펩티도미메틱를 분산시켜 조절할 수 있다.Absorption enhancers can also be used to increase the flow of peptidomimetic through the skin. The rate of this flow can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing peptidomimetic in a polymer matrix or gel.

안과용 제형, 안 연고제, 산제, 액제 등도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, solutions and the like are also contemplated as being within the scope of this invention.

비경구 투여에 적합한 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼과 배합된 HPP/HPC, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고, 항산화제, 완충제, 세균정지제, 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 배합된 HPP/HPC를 포함할 수 있다.Formulations suitable for parenteral administration may be reconstituted with HPP / HPC in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile injectable solutions or dispersions immediately prior to use and , Antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, HPP / HPC in combination with sterile powders that may contain solutes or suspending agents or thickeners to render the formulation isotonic with the blood of the intended receptor.

비경구 투여에 적합한 제형에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하고, 분산제의 경우에 요구된 입자 크기를 유지함으로써, 및 표면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in formulations suitable for parenteral administration include water, ethanol, polyols (eg glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, Injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating material such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersants, and by using surfactants.

비경구 투여에 적합한 제형은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 혼입시켜 보장할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 조성물내로 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 흡수 연장은 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 혼입시켜 달성할 수 있다.Formulations suitable for parenteral administration may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by the incorporation of various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol sorbic acid and the like. It may be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like into the compositions. In addition, prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by incorporating agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

주사가능한 디포(depot) 형태는 HPP의 미세캡슐화 기질 또는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해 가능한 중합체 속에 형성시켜 제조한다. 중합체에 대한 HPP의 비율, 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포 주사가능한 제형은 또한 HPP를 체 조직과 상용성인 리포좀 또는 미세유액 속에 포획시켜 제조한다.Injectable depot forms are made by forming in biodegradable polymers such as microencapsulated substrates of HPP or polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of HPP to polymer and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping HPP in liposomes or microfluids that are compatible with body tissues.

특정 양태에서, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의HPP, 또는 이의 약학적 조성물은 치료학적 유효 투여량으로 질환 또는 종양작용 부위에 전달된다. 약리학 분야에서 공지된 바와 같이, 대상 환자에서 치료의 효능 측면에서 가장 효과적인 결과를 수득할 HPP의 약학적 유효 투여량의 정확한 양은, 몇가지만 예를 들면, 특정 HPP의 활성, 특정한 특성, 약동학, 약력학 및 생체이용률, 대상체의 생리학적 병태 (인종, 연령, 성별, 체중, 식이, 질환 유형 및 단계, 일반적인 생리학적 조건, 의약의 제공된 용량 및 유형에 대한 반응성 포함), 제형 중 약제학적으로 허용되는 담체의 특성, 사용되는 투여 경로 및 횟수, 및 병원성 표적 미생물 유기체에 의해 유발된 질환의 중증도 또는 성향에 의존할 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 대상체의 모니터링 및 용량의 조절로 이루어진 통상의 실험을 더 이상 필요로 하지 않는 치료를 미세조정하기 위한 기준, 예를 들면, 투여의 최적 용량을 결정하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams ＆ Wilkins PA, USA) (2000)).In certain embodiments, the HPP, or pharmaceutical composition thereof, of the antimicrobial or antimicrobial-related compound is delivered to a disease or tumorigenic site in a therapeutically effective dosage. As is known in the field of pharmacology, the exact amount of pharmaceutically effective dosage of HPP that will yield the most effective results in terms of efficacy in treatment in a subject patient may be, for example, the activity, specific properties, pharmacokinetics, pharmacodynamics of a particular HPP. And bioavailability, the physiological condition of the subject (including race, age, sex, weight, diet, disease type and stage, general physiological conditions, responsiveness to a given dose and type of medicament), pharmaceutically acceptable carrier in the formulation It will depend on the nature of, the route and frequency of administration used, and the severity or propensity of the disease caused by the pathogenic target microbial organism. However, the guidelines can be used as a criterion for fine-tuning treatments that no longer require conventional experiments consisting of monitoring the subject and adjusting the dose, for example, as a criterion for determining the optimal dose for administration. . Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20 th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).

IV. 장점IV. Advantages

항균제 (예를 들면, 항생제) 및 항균제-관련 화합물은 때로 친수성이며 피부막 장벽을 통과하기 어렵다. 항균제 또는 항균제-관련 화합물들이 경구로 섭취되면, 이들은 일차통과 대사에 의해 불활성될 수 있다. 주사의 경우, 항균제 및 항균제-관련 화합물들의 투여는 통증을 수반하며, 고가의 병원 방문을 빈번하게 필요로 한다.Antimicrobials (eg antibiotics) and antimicrobial-related compounds are sometimes hydrophilic and difficult to cross the skin barrier. If antimicrobials or antimicrobial-related compounds are taken orally, they may be inactivated by primary passage metabolism. In the case of injections, the administration of the antimicrobial and antimicrobial-related compounds involves pain and frequently requires expensive hospital visits.

특정 양태에서, 본 발명의 HPP 또는HPC는 하나 이상의 생체 장벽을 통과할 수 있으므로, HPP 또는 HPC는 전신적 투여 (예를 들면, 경구 또는 비경구 투여)의 필요성 없이, 국부적으로 (예를 들면, 국소 또는 경피적으로) 투여되어, 병태가 발생한 부위에 도달하도록 투여될 수 있다. HPP 또는HPC의 국부 투여 및 투과는, 모 제제 또는 약물의 전신적 투여와 비교하여, HPP 또는HPC 가 훨씬 적은 양 또는 용량으로 제제 또는 약물의 국소 농도의 동일한 수준에 도달하도록 하거나; 다르게는, 전신 투여로 제공될 수 없거나, 전신 투여가 가능한 경우 전신 투여시 제제의 상당한 높은 용량을 요구하는 경우, 보다 높은 수준의 국소 농도에 도달하도록 한다. 분해되는 경우 HPP또는HPC 또는 이의 모 제제의 높은 국소 농도는 전신적으로 전달된 모 제제보다 효과적으로 또는 훨씬 신속하게 병태를 치료할 수 있고, 이전에 가능하지 않았거나 관측되지 않았을 새로운 병태를 치료할 수 있도록 한다. HPP 또는HPC 의 국소 투여는, 생물학적 대상체가 전신 투여로 고생할 가능성, 예를 들면, 제제의 전신적 노출과 관련된 부작용, 위장/신장 영향과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 국소 투여는 HPP/HPC 가 다수의 생체 장벽을 통과하여, 예를 들면,일반적인 순환을 통해 전신적으로 도달하도록 함으로써 전신적 투여 (예를 들면, 주사)에 대한 필요성을 피하고 비경구 주사와 관련된 동통을 제거하게 할 수 있다.In certain embodiments, the HPPs or HPCs of the present invention may cross one or more biological barriers so that the HPPs or HPCs may be applied locally (eg, topically, without the need for systemic administration (eg, oral or parenteral administration). Or transdermally) to reach the site where the condition has occurred. Local administration and permeation of HPP or HPC allows the HPP or HPC to reach the same level of local concentration of the agent or drug in much smaller amounts or doses compared to systemic administration of the parent agent or drug; Alternatively, higher levels of local concentrations are achieved when systemic administration requires significant high doses of the formulation when it cannot be provided by systemic administration or where systemic administration is possible. When degraded, high local concentrations of HPP or HPC or its parent agent can treat the condition more effectively or more quickly than the parentally delivered parent agent and allow for the treatment of new conditions that would not have been possible or observed before. Topical administration of HPP or HPC may reduce the likelihood that a biological subject will suffer from systemic administration, eg, side effects associated with systemic exposure of the agent, side effects associated with gastrointestinal / kidney effects. In addition, topical administration allows HPP / HPC to cross systemic barriers, for example, to reach systemically through general circulation, thereby avoiding the need for systemic administration (eg, injection) and pain associated with parenteral injection. Can be removed.

특정 양태에서, 본 발명에 따른 HPP/HPC 또는 약학적 조성물은 전신적으로 (예를 들면, 경구 또는 비경구적으로) 투여될 수 있다. HPP/HPC 또는 HPP/HPC의 활성제제 (예를 들면, 약물 또는 대사산물)은 모 제제보다 더 빠른 속도로 일반 순환계로 도입되어 병태의 작용 부위에 보다 신속하게 접근할 수 있다. 또한, HPP/HPC는 모 제제가 단독으로 투여되는 경우 투과되지 않았을 생체 장벽 (예를 들면, 혈액 뇌 장벽 및 혈유 장벽)을 통과함으로써 이전에 가능하거나 관측되지 않을 수 있던 병태의 새로운 치료를 제공한다.In certain embodiments, the HPP / HPC or pharmaceutical composition according to the invention may be administered systemically (eg orally or parenterally). Active agents (eg, drugs or metabolites) of HPP / HPC or HPP / HPC can be introduced into the general circulatory system at a faster rate than the parent agent to provide faster access to the site of action of the condition. In addition, HPP / HPC provides new treatments for conditions that may or may not have been previously possible by crossing biological barriers (eg blood brain barrier and blood barrier) that would not have been permeated when the parent agent was administered alone. .

예를 들면, 본 발명에서 항균제 또는 항균제-관련 화합물의HPP/HPC는 생체 장벽에 대해 투과율 (예를 들면, 항균제 또는 항균제-관련 화합물을 단독으로 투여하는 경우보다 > 약 10배, > 약 50배, >약 100배, >약 200배, >약 300배, >약 1000배 더 높음)을 입증하였다. 항균제 HPP/HPC를 제공받은 대상체로부터 부작용은 전혀 관측되지 않거나 거의 관측되지 않은 반면, 유사한 용량에서 모 항균제를 제공받은 대상체로부터는 부작용 (예를 들면, 오심)이 관측되었다.For example, in the present invention, the HPP / HPC of an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound may have a permeability (eg,> about 10 times,> about 50 times greater than the administration of an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound alone against a biometric barrier. ,> About 100 times,> about 200 times,> about 300 times,> about 1000 times higher). Adverse events (eg, nausea) were observed from subjects receiving parental antimicrobials at similar doses, while no or no side effects were observed from subjects receiving antimicrobial HPP / HPC.

항균제 과다 사용으로, 시간 경과에 따른 병원체 돌열변이가 진행됨에 따라 약물 내성이 일반적이고 심각한 문제가 되었다. 본 발명에 의한 HPP/HPC 또는 약학적 조성물은 생체 장벽 예를 들면 생물막, 세균, 진균 및 기타 미생물들의 세포벽을 더 높은 속도로 투과할 수 있고 약물 내성을 극복할 수 있다.Overuse of antimicrobials has made drug resistance a common and serious problem as pathogenic mutants progress over time. The HPP / HPC or pharmaceutical compositions according to the present invention can penetrate the cell walls of biofilms such as biofilms, bacteria, fungi and other microorganisms at higher rates and can overcome drug resistance.

V. 실시예V. Examples

하기 실시예는 청구된 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않아야 한다.The following examples are provided to better illustrate the claimed invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

하기한 모든 구체적인 조성물, 물질 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 범주내에 속한다. 이들 구체적인 조성물, 물질 및 방법은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 단지 본 발명의 범주내에 속하는 구체적인 양태를 나열하기 위한 것이다. 당해 분야의 숙련가는 창조적 능력을 발휘하는 실습 없이 및 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 균등한 조성물, 물질 및 방법을 개발할 수 있다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 수많은 변형이 본원에 기술된 공정에서 이루어질 수 있다는 것이 이해될것이다. 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 본 발명자들의 의도이다.All specific compositions, materials and methods described below, in whole or in part, fall within the scope of the present invention. These specific compositions, materials, and methods are not intended to limit the invention, but merely to list specific embodiments that fall within the scope of the invention. One skilled in the art can develop equivalent compositions, materials, and methods without practicing creative ability and without departing from the scope of the present invention. It will be understood that numerous modifications may be made to the processes described herein without departing from the scope of the invention. It is the intention of the inventors that such modifications fall within the scope of the present invention.

실시예 1. 모 약물로부터 HPP 제조.Example 1. Preparation of HPP from Parent Drug.

특정 양태들에서, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 다음 화학식 F-C을 가지는 모 화합물은: In certain embodiments, the parent compound having Formula F-C including the stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts is:

화학식 F-CFormula F-C

화학식 L-1을 가지는 HPP로 전환되며:        Is converted to HPP having Formula L-1:

Figure pct00186
Figure pct00186

화학식 L-1Formula L-1

여기에서:         From here:

F, L1, L2, 및 L4는 상기에서 정의되고;F, L1, L2, and L4 are defined above;

T는 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP의 이송 단위이다. 예를 들면, T는 상기에서 정의된 W 및 R6으로 이루어진 군에서 선택된다.T is the transport unit of the HPP of the antimicrobial or antimicrobial-related compound. For example, T is selected from the group consisting of W and R6 as defined above.

본 발명의 특정 양태들에서, 화학식 L-1을 가지는 HPP는 화학식 D를 가지는 모 화합물들 또는 모화합물들의 유도체 (예를 들면 모 화합물의 산 할라이드, 혼합 무수물, 등)와: In certain embodiments of the invention, HPP having Formula L-1 comprises a parent compound having Formula D or a derivative of parent compounds (eg, acid halides, mixed anhydrides, etc. of the parent compound):

Figure pct00187
Figure pct00187

화학식 DFormula D

화학식 E의 화합물과의 반응으로 유기합정에 따라 제조되고 (경로 1):        Reaction with a compound of formula E is prepared according to an organic compound (path 1):

T-L2-HTL 2 -H

화학식 EFormula E

여기에서 WC는 OH, 할로겐, 알콕시카보닐 및 치환된 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군에서 선택되고; Wherein W C is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl and substituted aryloxycarbonyloxy;

F, L1, L2, L4 및 T는 상기에서 정의된다.F, L 1 , L 2 , L 4 and T are defined above.

Figure pct00188
Figure pct00188

경로 1. 모 화합물 (I)로부터 HPP 제조.Route 1. Preparation of HPP from parent compound (I).

특정 양태들에서, 화학식 L-1을 가지는 HPP는 상기와 같이 경로 1을 따라 제조되고, 여기에서 L4는 C=O이다. In certain embodiments, HPP having Formula L-1 is prepared along Path 1 as above, where L 4 is C═O.

특정 양태들에서, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 다음 화학식 F를 가지는 모 화합물은: In certain embodiments, the parent compound having Formula F, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts:

Figure pct00189
Figure pct00189

화학식 F-NFormula F-N

다음 화학식 G를 가지는 화합물과 반응하여:        By reacting with a compound having the formula

Figure pct00190
화학식 G
Figure pct00190
Formula G

화학식 L의 HPP를 얻고:        Obtain the HPP of Formula L:

Figure pct00191
화학식 L-1
Figure pct00191
Formula L-1

여기에서:         From here:

F, L1, L2, 및 L4는 상기에서 정의되고;F, L1, L2, and L4 are defined above;

T는 항균제 또는 항균제-관련 화합물 HPP의 이송단위이다. 예를 들면, T는 상기에서 정의된 W 및 R6으로 이루어진 군에서 선택되고;T is the transport unit of the antimicrobial or antimicrobial-associated compound HPP. For example, T is selected from the group consisting of W and R 6 as defined above;

M은 Na, K, 또는 기타 금속으로 이루어진 군에서 선택된다. WN은 OH, 할로겐, 알콕시카보닐 및 치환된 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군에서 선택된다. (경로 2)M is selected from the group consisting of Na, K, or other metals. W N is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl and substituted aryloxycarbonyloxy. (Path 2)

Figure pct00192
Figure pct00192

경로 2. 모 화합물 (Route 2. Parent compound ( IIII )로부터 )from HPPHPP 제조. Produce.

특정 양태에서, 화학식 L-1의 구조를 가지는 HPP는 이송 단위를 관능성 단위와 연결하기 전에 상기된 합성 경로의 하나에 따라 -C(=O)OH, -NH2, -OH, 또는 -SH 와 같이 원하지 않는 반응 부위를 보호하는 유기 합성에 의해 제조된다. 특정 양태에서, 수득된 보호 HPP는 부분적으로 또는 완전히 탈보호되어 각각 부분 보호 HPP 또는 탈보호 HPP에 이른다In certain embodiments, the HPP having the structure of Formula L-1 may be selected from -C (= 0) OH, -NH 2 , -OH, or -SH according to one of the synthetic routes described above prior to linking the transfer unit to the functional unit. It is prepared by organic synthesis to protect unwanted reaction sites. In certain embodiments, the protective HPPs obtained are partially or fully deprotected, leading to partial protective HPPs or deprotected HPPs, respectively.

6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염의 제조Preparation of 6-phenoxyacetacetamidophenic silane 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

39 g의 페니실린 V 칼륨염을 100 ml의 아세토니트릴에 용해하였다. 에틸 아세테이트 중의 39 g 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민. HBr를 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 39 g (0.15 mol)의 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민.HBr 및 30g의 탄산수소나트륨을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 여과시켜 고체를 제거하였다. in 50 ml 에테르 중의3.5g HCl을 교반하면서 반응혼합물에 첨가하였다. 여과하여 고체 생성물을 모았다. 건조한 후, 원하는 흡습성 생성물38g을 수득하였다 (78.2%). 원소분석: C22H32ClN3O5S; MW: 486.0. 계산치 % C: 54.37; H: 6.64; N: 8.65; Cl: 7.29; O: 16.46; S: 6.60; 실측치 % C: 54.32; H: 6.68; N: 8.61; Cl: 7.32; O: 16.51; S: 6.56.39 g penicillin V potassium salt was dissolved in 100 ml acetonitrile. 39 g 2-bromo-N, N-diethylethylamine in ethyl acetate. HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at RT for 16 h. 39 g (0.15 mol) of 2-bromo-N, N-diethylethylamine. HBr and 30 g sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred again for 12 h at RT. Filter to remove solids. 3.5 g HCl in 50 ml ether were added to the reaction mixture with stirring. Filtration collected the solid product. After drying, 38 g of the desired hygroscopic product was obtained (78.2%). Elemental Analysis: C 22 H 32 ClN 3 O 5 S; MW: 486.0. Calculated% C: 54.37; H: 6.64; N: 8.65; Cl: 7.29; 0: 16.46; S: 6.60; Found% C: 54.32; H: 6.68; N: 8.61; Cl: 7.32; 0: 16.51; S: 6.56.

6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염의 제조Preparation of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

38g의 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산을 300 ml의 클로로포름에 용해하였다. 20.6의 N, N'-디시클로헥실카보디이미드를 반응혼합물에 첨가하였다. 11.7g의 N,N-디메틸아미노에탄올 및 2g의 4-디메틸아미노피리딘을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 RT에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 클로로포름 용액을 5% NaHCO3 (2 x 100 ml) 및 물 (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 황산나트륨을 여과하여 제거하였다. 50ml 에테르 중의3.5g HCl을 교반하면서 반응혼합물에 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조한 후, 원하는 흡습성 생성물40g을 얻었다 (77.5%). 원소분석: C23H34ClN3O6S; MW: 516.05. 계산치 % C: 53.53; H: 6.64; N: 8.14; Cl: 6.87; O: 18.60; S: 6.21; 실측치 % C: 53.49; H: 6.68; N: 8.11; Cl: 6.90; O: 18.64; S:6.18.38 g of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) phenicic acid was dissolved in 300 ml of chloroform. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide of 20.6 was added to the reaction mixture. 11.7 g N, N-dimethylaminoethanol and 2 g 4-dimethylaminopyridine were added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 10 h at RT. Filtration removed the solids. The chloroform solution was washed with 5% NaHCO 3 (2 × 100 ml) and water (3 × 100 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 40 g of the desired hygroscopic product was obtained (77.5%). Elemental Analysis: C 23 H 34 ClN 3 O 6 S; MW: 516.05. Calcd% C: 53.53; H: 6.64; N: 8.14; Cl: 6.87; 0: 18.60; S: 6.21; Found% C: 53.49; H: 6.68; N: 8.11; Cl: 6.90; 0: 18.64; S: 6.18.

아세트아미도페닐아세트아미도페니실린산 2-디에틸아미노프로필에스테르염산염 제조Acetamidophenylacetamidophenicic acid 2-diethylaminopropyl ester hydrochloride

43g의 아세트아미도페닐아세트아미도페니실린산 나트륨염을 100 ml의 아세토니트릴에 용해하였다. 에틸 아세테이트 중의 40g 2-브로모-N,N-디에틸프로필아민.HBr을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 40g의 2-브로모-N,N-디에틸프로필아민.HBr 및 30g의 탄산수소나트륨을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 50 ml 에테르 중의3.5g HCl을 교반하면서 반응혼합물에 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조한 후, 원하는 흡습성 생성물35g을 수득하였다. 원소분석: C26H33ClN4O5S; MW: 541.11. 계산치 % C: 55.49; H: 6.89; N: 10.35; Cl: 6.55; O: 14.78; S: 5.92; 실측치 % C: 55.44; H: 6.92; N: 10.32; Cl: 6.58; O: 14.82; S:5.92.43 g of acetamidophenylacetamidophenicic acid sodium salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 40 g 2-bromo-N, N-diethylpropylamine in ethyl acetate. HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at RT for 16 h. 40 g of 2-bromo-N, N-diethylpropylamine. HBr and 30 g of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred again for 12 h at RT. Filtration removed the solids. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 35 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental Analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 541.11. Calculated% C: 55.49; H: 6.89; N: 10.35; Cl: 6.55; 0: 14.78; S: 5.92; Found% C: 55.44; H: 6.92; N: 10.32; Cl: 6.58; 0: 14.82; S: 5.92.

6-(5-메틸-3-페닐-2-이속사졸린-4-카복사미도)페니실린산 4-피페리딘에틸에스테르염산염 제조Preparation of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolin-4-carboxamido) penicillic acid 4-piperidineethylester hydrochloride

50g의 6-(5-메틸-3-페닐-2-이속사졸린-4-카복사미도)페니실린산 나트륨염을 100ml의 아세토니트릴에 용해하였다. 에틸 아세테이트 중의38g 4-피페리딘에틸 브롬화물.HBr을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 38g의 4-피페리딘에틸 브롬화물.HBr 및 30g의 탄산수소나트륨을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 50 ml 에테르 중의3.5g HCl을 교반하면서 반응혼합물에 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조한 후, 원하는 흡습성 생성물 30g을 얻었다. 원소분석: C26H33ClN4O5S; MW: 549.08. 계산치 % C: 56.88; H: 6.06; N: 10.20; Cl: 6.46; O: 14.57; S: 5.83; 실측치 % C: 56.85; H: 6.08; N: 10.19; Cl: 6.47; O: 14.59; S:5.82. 50 g of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolin-4-carboxamido) penicillate sodium salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 38 g 4-piperidineethyl bromide in ethyl acetate. HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at RT for 16 h. 38 g 4-piperidineethyl bromide. HBr and 30 g sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred again for 12 h at RT. Filtration removed the solids. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental Analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 549.08. Calculated% C: 56.88; H: 6.06; N: 10.20; Cl: 6.46; 0: 14.57; S: 5.83; Found% C: 56.85; H: 6.08; N: 10.19; Cl: 6.47; 0: 14.59; S: 5.82.

3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-메톡시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸에스테르염산염 제조3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] Preparation of Oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride

41g의 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-메톡시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 나트륨염을 100 ml의 아세토니트릴에 용해하였다. 에틸 아세테이트 중의 35g 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민. HBr을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 30g의 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민.HBr 및 30g의 탄산수소나트륨을 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다시 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하였다. 50 ml 에테르 중의3.5g HCl을 교반하면서 반응혼합물에 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조한 후, 원하는 흡습성 생성물 30g을 얻었다. 원소분석: C22H31ClN4O7S2; MW: 563.08. 계산치 % C: 46.93; H: 5.55; N: 9.95; Cl: 6.30; O: 19.89; S: 11.39; 실측치 % C: 46.91; H: 5.57; N: 9.93; Cl: 6.32; O: 19.91; S: 11.36. 41 g of 3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2. 0] oct-2-ene-2-carboxylic acid sodium salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 35 g 2-bromo-N, N-diethylethylamine in ethyl acetate. HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at RT for 16 h. 30 g 2-bromo-N, N-diethylethylamine. HBr and 30 g sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred again for 12 h at RT. Filtration removed the solids. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was collected by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental Analysis: C 22 H 31 ClN 4 O 7 S 2 ; MW: 563.08. Calculated% C: 46.93; H: 5.55; N: 9.95; Cl: 6.30; 0: 19.89; S: 11.39; Found% C: 46.91; H: 5.57; N: 9.93; Cl: 6.32; 0: 19.91; S: 11.36.

기타 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP들도 유사한 방법으로 합성할 수 있다.HPPs of other antimicrobial or antimicrobial-related compounds can also be synthesized in a similar manner.

실시예 2. 항균제 및 항균제-간련 화합물들의 HPP들은 모 약물과 대비하여 더 높은 시험관내 인간 피부 통과 투과율을 보인다.Example 2 HPPs of Antibacterial and Antimicrobial-Treatment Compounds Show Higher In Vitro Penetration of Human Skin Compared to the Parent Drug.

인간 피부를 통한 HPP및 모 약물의 투과율은 변경 프란즈 셀로 시험관 내에서 측정되었다. 프란즈 셀은 상부 시료 챔버 및 하부 수용 챔버의 2개의 챔버를 갖는다. 상부 및 수용체 챔버를 분리하는 인간 피부 조직 (360-400 um 두께)은 전방 또는 후방 대퇴부 영역으로부터 분리되었다. The transmission of HPP and parent drug through human skin was measured in vitro with altered franz cells. The franz cell has two chambers: an upper sample chamber and a lower receiving chamber. Human skin tissue (360-400 um thick) separating the upper and receptor chambers was separated from the anterior or posterior thigh region.

시험 화합물 (2 mL, 0.2 M 인산완충액에서10%, pH 7.4)을 프란츠 셀 시료 챔버에 넣었다. 수용 챔버는 10 ml의 0.2 M 인산완충액을 포함하고 600 rpm으로 교반되었다. 피부를 통과하는 시험 화합물 함량은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법으로 측정되었다. 결과를 도 1a1, 1a2, 1a3, 1a4, 1b 및 1c에 도시하였다. 도 1a1, 1a2, 1a3 및 1a4 기울기로부터 계산된 시험 화합물의 겉보기 유동값 (flux value)들은 표 1a에 요약되었다. 도 1b 및 1c 기울기로부터 계산된 시험 화합물의 겉보기 유동값들은 표 1b 및1c에 각각 요약되었다.Test compound (2 mL, 10% in 0.2 M phosphate buffer, pH 7.4) was placed in a Franz Cell sample chamber. The receiving chamber contained 10 ml of 0.2 M phosphate buffer and stirred at 600 rpm. Test compound content across the skin was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) method. The results are shown in Figures 1a1, 1a2, 1a3, 1a4, 1b and 1c. The apparent flux values of the test compounds calculated from FIG. 1A1, 1A2, 1A3 and 1A4 slopes are summarized in Table 1A. The apparent flow values of the test compound calculated from the slopes of FIGS. 1B and 1C are summarized in Tables 1B and 1C, respectively.

본 방법에서 검출가능한 가장 낮은 겉보기 유동값은 1 ug /cm2/h이므로, 이와 동일하거나 더 낮은 겉보기 유동값을 보인 모 약물들은 피부 조직 투과에 대하여 검출될 수 없는 것으로 고려되었다. 겉보기 유동값이 < 1 ug /cm2/h인 모 화합물들 (예를 들면 페니실린 V, 페니실린 O)에 대하여, 이들의 HPP는 검출 가능한 겉보기 유동값을 가졌다. 겉보기 유동값이 > 1 ug /cm2/h인 모 화합물들에 대하여, 이들의 HPP는 더 높은 검출 가능한 겉보기 유동값을 가졌다. 따라서 항균제 또는 항균제-관련 화합물들의 HPP는 모 화합물들과 비교하여 더 높은 피부 조직 통과 투과율 (340-600 배 이상)을 보였다.Since the lowest apparent flow value detectable in the method is 1 ug / cm 2 / h, it was considered that parent drugs with this or lower apparent flow value could not be detected for skin tissue penetration. For parent compounds (eg penicillin V, penicillin O) with an apparent flow value of <1 ug / cm 2 / h, their HPPs had a detectable apparent flow value. For parent compounds with an apparent flow value of> 1 ug / cm 2 / h, their HPP had a higher detectable apparent flow value. The HPP of the antimicrobial or antimicrobial-related compounds thus exhibited a higher skin tissue penetration rate (340-600 times or more) compared to the parent compounds.

Figure pct00193
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Figure pct00194
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Figure pct00195
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Figure pct00196
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Figure pct00197
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실시예 3. 피부 및/또는 혈관-뇌 장벽을 통과하는 HPP들의 생체 투과율Example 3 Biopermeability of HPPs Through the Skin and / or Vascular-Brain Barrier

무손상 누드 마우스의피부 및 혈관-뇌 장벽을 통과하는 베타-락담 항생제 HPP들의 생체 투과율을 연구하였다. 1mL 이소프로판올 중의 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염, 6-(5-메틸-3-페닐-2-이속사졸린-4-카복사미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염, 6-[3-(o-클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸카복사미도]페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염, 메티실린, 옥사실린, 및 클록사실린의 20% 용액으로 이루어진 도너를 각각 누드 마우스의 등 10 cm2 면적에 적용하였다. 2 시간 후, 마우스를 죽였다. 5 ml의 메탄올을 1g의 균질 혈액, 간, 신장, 근육, 또는 뇌에 첨가하였다. 시료를 5분간 원심분리하고 HPLC로 분석하였다 (표 2). 모 약물 (메티실린, 옥사실린, 및 클록사실린)로만 처리된 마우스에서 어떠한 약물도 검출되지 않았다. 이러한 결과는 각각의 모 약물들은 피부를 통과할 수 없지만 이들 전구약물들은 높은 혈관-뇌 장벽 투과율을 가진다는 것을 보였다.Biopermeability of beta-lacdam antibiotic HPPs across the skin and vascular-brain barrier of intact nude mice was studied. 6- (2,6-dimethoxybenzamido) phenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride, 1- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazolin-4-carboxamido) in 1 mL isopropanol Penicillic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride, 6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido] penicillic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride, methicillin, oxa Donors consisting of 20% solution of silin and clocksacillin were applied to the back 10 cm 2 area of nude mice, respectively. After 2 hours, mice were killed. 5 ml of methanol was added to 1 g of homogeneous blood, liver, kidney, muscle, or brain. Samples were centrifuged for 5 minutes and analyzed by HPLC (Table 2). No drug was detected in mice treated only with the parent drug (methicillin, oxacillin, and clocksacillin). These results showed that although each parent drug could not penetrate the skin, these prodrugs had high blood vessel-brain barrier permeability.

Figure pct00198
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90마리의 수유 젖소들을 선발하였다. 10 ml의 pH 7.4 인산완충액 (0.2 M) 중의 500mg의 6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (페니실린 V-DEE), 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (메티실린-DEE), 또는 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (세프티족심-DEE)을 1일 2회 유방 피부에 뿌렸다. 국소 적용1시간 후, 우유 시료들을 취하여 분석하였다 (표 3). 모 약물들 함량을 검출하였다. 이러한 결과들은 이들 전구약물들이 혈유 장벽에 매우 높은 투과율을 가진다는 것을 보인다. 혈유 또는 혈액-뇌 장벽에 대한 이러한 매우 높은 투과율로 인하여, 이들은 뇌, 유방, 전립선 및 기타 감염들 치료에 매우 유용하다.90 lactating cows were selected. 500 mg 6-phenoxyacetacetamidophenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenz, in 10 ml pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M) Amido) penicillic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (methicillin-DEE), or 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (Sefti Simsim-DEE) was sprayed twice daily on breast skin. After 1 hour of topical application, milk samples were taken and analyzed (Table 3). Parent drug contents were detected. These results show that these prodrugs have a very high permeability to the blood barrier. Because of this very high permeability to the bloodstream or blood-brain barrier, they are very useful for treating brain, breast, prostate and other infections.

Figure pct00199
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실시예 4. 항균제 또는 항균제-관련 화합물들의 HPP는 이들의 모 약물 보다 더 신속하게 세균의 세포벽을 통과한다. Example 4. HPPs of antimicrobial or antimicrobial-related compounds cross the cell wall of bacteria faster than their parent drug.

0.5 mmol의 시험 화합물 (6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 1-피페리딘에틸 에스테르 염산염 (페니실린 V-PEE), 페니실린 V, 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-피롤리딘메틸 에스테르 염산염 (메티실린-PME), 메티실린, 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (세프티족심-DEE), 또는 세프티족심)을 100 ml의 대장균 현탁액에 첨가하고 3분 동안 교반하였다. 혼합물을 3000 rpm에서 원시분리하였다. 상등액을 버리고 펠렛을 pH 7.4 인산완충액으로 3회 세척하였다. 아세토니트릴 (100 ml)을 펠렛에 첨가하고 혼합물을 60 °C로 2분 동안 가열하였다. 아세토니트릴 용액을 모아 증발시켜 완전히 건조하였다. 시험 화합물 함량을 HPLC로 측정하였다. 결과는 표 4에 나타낸다.0.5 mmol of test compound (6-phenoxyacetamidophenicylanic acid 1-piperidineethyl ester hydrochloride (penicillin V-PEE), penicillin V, 6- (2,6-dimethoxybenzamido) phenicylic acid 2-pyrrolidinemethyl ester hydrochloride (methicillin-PME), methicillin, 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia -1-Azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (Sefti Sim-DEE), or Cefti Sim, is added to 100 ml E. coli suspension And stirred for 3 minutes. The mixture was crude separated at 3000 rpm. The supernatant was discarded and the pellet washed three times with pH 7.4 phosphate buffer. Acetonitrile (100 ml) was added to the pellet and the mixture was heated to 60 ° C for 2 minutes. The acetonitrile solution was collected and evaporated to dryness completely. Test compound content was determined by HPLC. The results are shown in Table 4.

Figure pct00200
Figure pct00200

실시예 5 HPP들의 이들 모 약물들로의 전환.Example 5 Conversion of HPPs to these Parent Drugs.

항균제 또는 항균제-관련 화합물들의HPP는 인간 혈장에서 양호한 수율로 모 항균제 또는 항균제-관련 화합물들로 전환하였다.HPPs of antimicrobial or antimicrobial-related compounds have been converted into parental antimicrobial or antimicrobial-related compounds in good yield in human plasma.

항균제 또는 항균제-관련 화합물 (10 mg)의 HPP를 0.1 ml의 0.2M pH 7.4 인산완충액에 용해하였다. 37 ˚C로 예비가열된 1 ml의 인간혈장을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 37 ˚C 수조에 두고, 매 2분 간격으로 0.2 ml의 시료를 채취하여 0.4ml 메탄올에 첨가하여 혈장단백질을 침전시켰다. 시료를 5분간 원심분리하고 HPLC로 분석하였다. 결과는 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 대부분 HPP는 모 항균제 또는 항균제-관련 화합물들로 다시 전환된 것을 보였다 (표 5).HPP of the antimicrobial or antimicrobial-related compounds (10 mg) was dissolved in 0.1 ml of 0.2 M pH 7.4 phosphate buffer. 1 ml of human plasma preheated to 37 ° C. was added to the mixture. The mixture was placed in a 37 ° C. water bath and 0.2 ml of the sample was taken every 2 minutes and added to 0.4 ml of methanol to precipitate plasma proteins. Samples were centrifuged for 5 minutes and analyzed by HPLC. The results showed that most HPPs of antimicrobial or antimicrobial-related compounds were converted back to parent antimicrobial or antimicrobial-related compounds (Table 5).

Figure pct00201
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Figure pct00202
Figure pct00202

실시예 6. 항균제 또는 항균제-관련 화합물들의 HPP의 최소억제농도 (MIC) Example 6 Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of HPP of Antibacterial or Antimicrobial-Related Compounds

항균제들 및 이들의 전구약물들의 최소억제농도 (MIC)를 Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001)에 따라 평가하였다. 결과 (표 6a-6c)는 항균제들의 HPP는 최소억제농도 (MIC)에 의하면 메티실린-내성 포도상구균 (MRSA)에서 베타-락탐 내성을 극복할 수 있었다는 것을 보였다.The minimum inhibitory concentration (MIC) of antimicrobials and their prodrugs is determined by Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. Evaluation was made according to S1, 5-16 (2001). The results (Table 6a-6c) showed that the HPPs of the antimicrobials were able to overcome beta-lactam resistance in methicillin-resistant staphylococci (MRSA) by the minimum inhibitory concentration (MIC).

Figure pct00203
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Figure pct00204
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실시예 7. 항균제 또는 항균제-관련 화합물들의 HPP의 항진균 활성Example 7 Antifungal Activity of HPPs of Antibacterial or Antimicrobial-Related Compounds

6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (페니실린 V-DEE), 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (메티실린-DEE), 및 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (세프티족심-DEE)의 항진균 활성들을 Roether W. 등., Mykosen 27 (1), 14-28 (1984)에 따라 평가하였다. 결과는 아래 표 7에 나열하였다.6-phenoxyacetacetamidopheniclanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenzamido) phenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride ( Methicillin-DEE), and 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] Antifungal activities of oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (ceftioxime-DEE) were evaluated according to Roether W. et al., Mykosen 27 (1), 14-28 (1984). It was. The results are listed in Table 7 below.

Figure pct00206
Figure pct00206

실시예 8. 베타-락탐 항생제 또는 관련 화합물들의 HPP를 이용한 임상형 유방염 치료.Example 8. Treatment of clinical mastitis with HPP of beta-lactam antibiotics or related compounds.

90마리의 수유 젖소들을 선발하였다. 치료 전 시료에서 분리된 세균 종들이 17일 및 22일에 감염된 1/4에서 취한 시료들에서 보이지 않는다면 세균학적 치료가 달성된 것으로 고려하였다. 임상적 치료는 치료 하루 전 관찰되는 질환의 임상적 징후가 사라진 것으로, 즉 정상적인 사료섭취, 직장온도 < 39.0˚C, 양호한 전신상태, 유방부종 부재, 정상적인 우유 외관, 및 정상적인 우유 수율로 정하였다. 90 lactating cows were selected. Bacterial treatment was considered to have been achieved if bacterial species isolated from the pre-treatment samples were not seen in samples taken from infected 1/4 on days 17 and 22. Clinical treatment was defined as the disappearance of clinical signs of the disease observed one day before treatment, ie normal feed intake, rectal temperature <39.0 ° C, good general condition, no breast edema, normal milk appearance, and normal milk yield.

10ml의 pH7.4 인산완충액 (0.2M) 중의 500mg의 6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (페니실린 V-DEE), 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (메티실린-DEE), 또는 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염 (세프티족심-DEE)을 1일 2회 유방 피부에 뿌렸다. 결과를 표 8a 및 8b에 나타낸다. 전구약물들은 매우 높은 임상적 치료율 및 세균학적 치료율을 보였다.500 mg of 6-phenoxyacetacetamidophenicic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenz) in 10 ml pH7.4 phosphate buffer (0.2M) Amido) penicillic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (methicillin-DEE), or 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (Sefti Simsim-DEE) was sprayed twice daily on breast skin. The results are shown in Tables 8a and 8b. Prodrugs showed very high clinical and bacteriological rates.

Figure pct00207
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Figure pct00208
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실시예 9. 항균성 약물의 전구약물의 항-결핵균 활성.Example 9 Anti-TB Drug Activity of Prodrugs of Antimicrobial Drugs.

6주령 암컷 마우스 (BALB/c mice)를 공기전염을 통해 2.21 ±0.15 x 103 CFU 결핵균 H37Rv을 이용하여 감염시켰다. 20일 후, 폐속의 CFU는 8.23±0.27 x107 CFU이었고, 치료를 개시하였다. 그룹 A는 비치료 그룹 (n=20), 그룹 B는 이소니아지드/목시폭사신/피라진아미드 (0.18/0.22/1.2mmol/kg, 경구 투여)로 45일 동안 치료된 그룹, 그룹 C는 이소니아지드/목시폭사신/피라진아미드 (0.18/0.22/1.2mmol/kg, 경구 투여)로 90일 동안 치료된 그룹, 그룹 D는 N-(N-메틸-페닐알라닐)이소니아지드 (프로-이소니아지드, N-메틸페닐알라닌 및 이소니아지드로 제조, 경피 투여)/ 1-시클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자바이시클로 [4.3.0]논-8-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복시산 부틸 에스테르(프로-목시폭사신)/피라진산 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르 (프로-피라진산, 0.18/0.22/1.2mmol/kg, 경피 투여)로 45일 동안 치료된 그룹, 그룹 E는 프로-이소니아지드/프로-목시폭사신/프로-피라진산 (0.18/0.22/1.2mmol/kg, 경피 투여)로 90일 동안 치료된 그룹, 그룹 F는 프로-이소니아지드/프로-목시폭사신/프로-피라진산 (0.06/0.07/0.4mmol/kg, 경피 투여)로 45일 동안 치료된 그룹, 및 그룹 G는 프로-이소니아지드/프로-목시폭사신/프로-피라진산 (0.06/0.07/0.4mmol/kg, 경피 투여)로 90 동안 치료된 그룹이었다. 치료가 끝난 후, 마우스를 치료없이 추가로 90동안 유지하고 치료를 나타내는 음성 폐 배양물 정도를 결정하기 위하여 죽였다. 결과는 전구약물들이 이들의 모 약물들보다 우수하였고 경피적으로 사용할 수 있다는 것을 보였다 (표 9a 및 9b).Six-week-old female mice (BALB / c mice) were infected with airborne infection using 2.21 ± 0.15 × 10 3 CFU Mycobacterium tuberculosis H37Rv. After 20 days, the CFU in the lung was 8.23 ± 0.27 × 10 7 CFU and treatment started. Group A is the non-treatment group (n = 20), group B is the group treated for 45 days with isoniazid / moxipoxacin / pyrazineamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg orally), group C isoniazid / moxi Group treated for 90 days with poxacin / pyrazinamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, oral administration), group D is N- (N-methyl-phenylalanyl) isononiazide (pro-isoniazide, N-methylphenylalanine And transdermal administration) / l-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-yl] -6-fluoro-8- Methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxipoxacin) / pyrazine acid N, N-diethylaminoethyl ester (prop-pyrazine acid, 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, transdermal) Group treated for 45 days, group E, group F treated for 90 days with pro-isoniazide / pro-moxipoxacin / pro-pyrazine acid (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg transdermal administration), group F The Pro-Isoniazid / Pro Groups treated for 45 days with rho-moxipoxacin / pro-pyrazine acid (0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, transdermal administration), and group G were pro-isoniazide / pro-moxipoxacin / pro-pyrazine acids ( 0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg percutaneous administration) for 90 days. After treatment, mice were kept for an additional 90 days without treatment and killed to determine the extent of negative lung cultures exhibiting treatment. The results showed that prodrugs were superior to their parent drugs and could be used percutaneously (Tables 9a and 9b).

Figure pct00209
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Figure pct00210
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실시예Example 10. 성인의 결핵 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임). 10. Treatment of tuberculosis in adults (in children, the dosage is reduced).

3ml의 물 중의 40mg의 N-(N-메틸-페닐알라닐)이소니아지드 (프로-이소니아지드)/ 50mg의 1-시클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자바이시클로 [4.3.0]논-8-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복시산 부틸 에스테르(프로-목시폭사신)/40mg의 피라진산 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르 (프로- 피라진산)를 환자 가슴 피부 또는 (감염 기관에 가까운) 신체 다른 피부에 매일 아침과 저녁에 (하루 2회) 90일 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.40 mg N- (N-methyl-phenylalanyl) isononiazide (pro-isoniazide) / 50 mg 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3 in 3 ml of water [4.3] .0] non-8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxipoxacin) / 40 mg N, N-diethyl pyrazine The aminoethyl ester (pro-pyrazine acid) is applied to the patient's chest skin or other skin of the body (close to the infectious organ) for 90 days every morning and evening (twice a day) or until healed.

실시예 11. 성인의 나병 또는 한센병 (HD) 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임).Example 11 Treatment of Leprosy or Leprosy (HD) in Adults (Reduced Dose in Children).

3ml의 물 중의 30mg의 4-디메틸아미노부티릴아미도페닐-4`-아미노페닐설폰 (프로-다프손)/ 50mg의 1-시클로프로필-7-[(1S,6S)-2,8-디아자바이시클로 [4.3.0]논-8-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복시산 부틸 에스테르(프로-목시폭사신)/ 15 mg의 2(4-디메틸아미노부티릴티오벤즈이미다졸을 환자 신체 감염 기관들에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 6 개월 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.30 mg 4-dimethylaminobutyrylamidophenyl-4′-aminophenylsulfone (pro-daffone) / 50 mg of 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-dia in 3 ml of water Jabacyclo [4.3.0] non-8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxipoxacin) / 15 mg 2 ( 4-Dimethylaminobutyrylthiobenzimidazole is applied to the skin close to the patient's body infection organs every morning and evening (twice a day) for six months or until complete recovery.

실시예 12. 귀염증 치료. Example 12. Treatment of ear infection.

1ml의 물 중의 20mg의 6-페녹시아세트아세트아미도페니실란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 감염된 귀에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.20 mg of 6-phenoxyacetacetamidophenicanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 1 ml of water may be refreshed every morning and evening (twice a day) for two weeks or twice daily on the skin close to the patient's infected ears. Until apply.

실시예 13. 성인의 하기도 감염 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임). Example 13. Treatment of lower respiratory tract infections in adults (reduced dose for children).

3ml의 물 중의 80mg의 D-α-[(이미다졸리딘-2-온-1-일)카보닐아미노]벤질페니실린 2-피롤리딘메틸 에스테르 염산염을 환자의 목 및/또는 가슴에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.80 mg of D-α-[(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylphenicillin 2-pyrrolidinemethyl ester hydrochloride in 3 ml of water close to the patient's neck and / or chest Apply daily in the morning and evening (twice a day) for two weeks or until complete.

실시예 14. 성인의 상기도 감염 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임). Example 14 Treatment of Upper Airway Infection in Adults (Reduced Dose Content in Children).

2ml의 물 중의 80mg의 6-D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 목에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.80 mg 6-D (-)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidophenicic acid 2-diethylamino in 2 ml of water Ethyl ester hydrochloride is applied to the skin close to the patient's neck every morning and evening (twice a day) for two weeks or until complete.

실시예 15. 성인의 상기도 감염 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임).Example 15 Treatment of Upper Airway Infections in Adults (Reduced Dose Content in Children).

2ml의 물 중의 30mg의 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-메톡시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 입 또는 코속으로 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 뿌린다. 30 mg 3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicycle in 2 ml of water Rho [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride is injected into the patient's mouth or nose every morning and evening (twice a day) for two weeks or until complete recovery Sprinkle.

실시예 16. 성인의 수막염 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임). Example 16. Treatment of meningitis in adults (reduced dose for children).

3ml의 물 중의 80mg의 6-D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카보닐아미노)-α-페닐아세트아미도페니실린산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 목 및 머리에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.80 mg 6-D (-)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidophenicic acid 2-diethylamino in 3 ml of water Ethyl ester hydrochloride is applied to the skin near the neck and head of the patient every morning and evening (twice a day) for two weeks or until complete.

실시예 17. 설사성 질환 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임).Example 17 Treatment of Diarrhea Disease (Reduced Dose Content in Children).

3ml의 물 중의 80mg의 7-(2-티에닐아세트아미도)세팔로스포란산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 배꼽에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.80 mg of 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 3 ml of water is applied to the skin close to the patient's navel every morning and evening (twice a day) 2 Apply for a week or until complete.

실시예 18. 유방 감염 치료.Example 18. Breast Infection Treatment.

2ml의 물 중의 50mg의 7-[(히드록시페닐아세틸)아미노]-3-[[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 유방에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.50 mg 7-[(hydroxyphenylacetyl) amino] -3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1 in 2 ml of water -Azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride is applied to the skin close to the patient's breast every morning and evening (twice a day) for two weeks or Apply until complete.

실시예 19. 남성 또는 여성의 생식기관 감염 치료 (아동의 경우 투여 함량을 줄임).Example 19. Treatment of Reproductive Organ Infections in Men or Women (Reduced Dose Content in Children).

3ml의 물 중의 80mg의 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-[[2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1- 아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 염산염을 환자의 치골부에 가까운 피부에 매일 아침과 저녁에 (1일 2회) 2주 동안 또는 완쾌될 때까지 적용한다.80 mg 3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-[[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicycle in 3 ml of water Rho [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride may be applied to the skin close to the pubic area of the patient for 2 weeks or twice daily in the morning and evening (twice a day). Until apply.

Claims (28)

항균제 또는 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물에 있어서,
a) 관능성 단위;
b) 링커;
c) 이송 단위
를 포함하며;
관능성 단위는 링커를 통하여 이송 단위와 공유적으로 연결되고;
관능성 단위는 항균제 또는 항균제-관련 화합물 잔기를 포함하고;
이송 단위는 양성자화 가능한 아민기를 포함하고;
링커는, 고투과 조성물이 생체 장벽을 투과한 후 절단될 수 있는 화학 결합을 포함하는 것인, 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물.A high permeation composition of an antimicrobial agent or antimicrobial agent-related compound,
a) functional unit;
b) linkers;
c) transfer unit
It includes;
The functional unit is covalently linked with the transfer unit via a linker;
The functional unit comprises an antimicrobial or antimicrobial-related compound residue;
The transfer unit comprises a protonable amine group;
The linker is a high permeation composition of an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound, wherein the high permeation composition comprises a chemical bond that can be cleaved after penetrating the biological barrier. 제1항에 있어서, 화학 결합은 공유 화학 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 카보네이트 결합, 카바메이트 결합, 포스페이트 결합, 및 옥심 결합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 고투과 조성물.The high permeability of claim 1, wherein the chemical bond is selected from the group consisting of covalent chemical bonds, ether bonds, thioether bonds, ester bonds, thioester bonds, carbonate bonds, carbamate bonds, phosphate bonds, and oxime bonds. Composition. 제1항에 있어서, 절단 가능 결합이 절단될 때, 항균제 또는 항균제-관련 화합물 잔기는 항균제 또는 항균제-관련 화합물로 전환되는 것인, 고투과 조성물.The high permeability composition of claim 1, wherein when the cleavable bond is cleaved, the antimicrobial or antimicrobial-related compound moiety is converted to an antimicrobial or antimicrobial-related compound. 제1항에 있어서, 관능성 단위는 베타-락탐 항생제 또는 베타-락탐 항생제-관련 화합물 잔기의 친지성 유도체를 포함하는 것인, 고투과 조성물.The high permeability composition of claim 1, wherein the functional unit comprises a beta-lactam antibiotic or a lipophilic derivative of a beta-lactam antibiotic-related compound residue. 제4항에 있어서, 친지성 유도체는 카보네이트, 에스테르, 아미드, 카바메이트, N-마니히 염기, 에테르, 티오에테르, 티오에스테르, 포스페이트, 옥심 및 이민으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 고투과 조성물.The high permeability composition of claim 4, wherein the lipophilic derivative is selected from the group consisting of carbonates, esters, amides, carbamates, N-Manich bases, ethers, thioethers, thioesters, phosphates, oximes and imines. 제1항에 있어서, 베타-락탐 항생제 또는 베타-락탐 항생제-관련 화합물은 베타-락탐 항생제, 베타-락탐 항생제 대사산물, 및 베타-락탐 항생제 또는 베타-락탐 항생제 대사산물, 및 이의 유사체로 대사될 수 있는 제제로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 고투과 조성물.The compound of claim 1, wherein the beta-lactam antibiotic or beta-lactam antibiotic-related compound is metabolized to beta-lactam antibiotic, beta-lactam antibiotic metabolite, and beta-lactam antibiotic or beta-lactam antibiotic metabolite, and analogues thereof. High permeability composition, which is selected from the group consisting of a formulation. 제1항에 있어서, 양성자화 가능한 아민기는 치환된 및 비치환된 1급 아민기, 치환된 및 비치환된 2급 아민기, 및 치환된 및 비치환된 3급 아민기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 고투과 조성물.The protonated amine group of claim 1, wherein the protonable amine group is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted primary amine groups, substituted and unsubstituted secondary amine groups, and substituted and unsubstituted tertiary amine groups. Phosphorus, High Permeability Composition. 제7항에 있어서, 양성자화 가능한 아민기는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17 및 화학식 W-18로 이루어진 군에서 선택되고;
HA는 없음, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산, 황산, 중황산, 인산, 아인산, 포스폰산, 이소니코틴산, 아세트산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 타르타르산, 판토텐산, 비타르타르산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 파모인산으로 이루어진 군에서 선택되고;
R은 없음, H, CH2COOR6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R의 임의의 CH2는 O, S, P, NR6, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;
R1-R2는 독립적으로 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기들로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 H, CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알킬카보닐, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, COW, L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, COR5, 2-옥소-1-이미다졸리딘일, 페닐, 5-인다닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고;
R11-R16은 독립적으로 없음, H, CH2COOR11, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
L1은 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, 및 -S-CH(L3)-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
L2는 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- 및 L3로 이루어진 군에서 선택되고;
L4는 C=O, C=S,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
및
Figure pct00213
로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 L1, L2, 및 L4, L3 및 L5는 독립적으로 없음, H, CH2C(=O)OL6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NL3, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;
L6은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고;
L7은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고;
W는 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥시, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17, 화학식 W-18 및 화학식 Wa로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 고투과 조성물.8. A compound according to claim 7, wherein the protonable amine group is of formula W-1, formula W-2, formula W-3, formula W-4, formula W-5, formula W-, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts. 6, Formula W-7, Formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, Formula W-13, Formula W-14, Formula W-15, Formula W- 16, formula W-17 and formula W-18;
HA is absent, hydrochloride, hydrobromide, iodide hydrochloride, nitric acid, sulfuric acid, bisulfate, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isnicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid, tartaric acid, pantothenic acid, bitartaric acid, ascorbic acid, stone In the group consisting of lactic acid, maleic acid, gentic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucaonic acid, sugar acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and pamophosphoric acid Selected;
R is none, H, CH 2 COOR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and Unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted Is selected from the group consisting of heteroaryl, wherein any CH 2 of R can be further replaced with O, S, P, NR 6 , or any other pharmaceutically acceptable groups;
R 1 -R 2 are independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted Substituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl residues;
R 5 is H, CONH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , Cl, F, Br, I, substituted and Unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, COW, L 1 -L 4 -L 2 -W, and W ;
R 6 is H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , COR 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5-indanyl, 2,3-dihydro-1H-indene -5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted And unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted hetero Aryl, -C (= 0) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W, and W;
R 11 -R 16 are independently none, H, CH 2 COOR 11 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and Selected from the group consisting of substituted and unsubstituted heteroaryl;
L 1 is absent, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 ) —, —O—CH 2 —O—, —O—CH (L 3 ) —O, and —S—CH (L 3 ) —O—;
L 2 is absent, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O, -S-CH (L 3 ) -O-, -OL 3- , -NL 3- , -SL 3- , -N (L 3 ) -L 5 -and L 3 ;
L 4 is C = O, C = S,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
And
Figure pct00213
It is selected from the group consisting of;
L 1 , L 2 , and L 4 , L 3, respectively And L 5 is independently none, H, CH 2 C (═O) OL 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and Unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoro Alkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently added to O, S, P, NL 3 , or any other pharmaceutically acceptable groups Can be replaced;
L 6 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;
L 7 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;
W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted And unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, Formula W-1, Formula W-2, Formula W-3, Formula W-4, Formula W-5, Formula W-6, Formula W-7, Formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, Formula W-13, Formula W-14, Formula W-15, A high permeability composition selected from the group consisting of Formula W-16, Formula W-17, Formula W-18 and Formula Wa. 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 다음 화학식을 가지는 고투과 조성물:
<화학식 L-1>
Figure pct00214

여기에서,
F는 베타-락탐 항생제 또는 베타-락탐 항생제-관련 화합물의 잔기를 포함하고, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 F-1, 화학식 FP-1, 화학식 FP-2, 화학식 FP-3, 화학식 FP-4, 화학식 FP-5, 화학식 FP-6, 화학식 FP-7, 화학식 FP-8, 화학식 FP-9, 화학식 FP-10, 화학식 FP-11, 화학식 FP-12, 화학식 FP-13, 화학식 FP-14, 화학식 FP-15, 화학식 FP-16, 화학식 FP-17, 화학식 FP-18, 화학식 FP-19, 화학식 FP-20, 화학식 FP-21, 화학식 FP-22, 화학식 FP-23, 화학식 FP-24, 화학식 FP-25, 화학식 FP-26, 화학식 FP-27, 화학식 FP-28, 화학식 FP-29, 화학식 FP-30, 화학식 FP-31, 화학식 FP-32, 화학식 FP-33, 화학식 FP-34, 화학식 FP-35, 화학식 FP-36, 화학식 FP-37, 화학식 FP-38, 화학식 FP-39, 화학식 FP-40, 화학식 FP-41, 화학식 FP-42, 화학식 FP-43, 화학식 FP-44, 화학식 FP-45, 화학식 FP-46, 화학식 FP-47, 화학식 FP-48, 화학식 FP-49, 화학식 FP-50, 화학식 FP-51, 화학식 FP-52, 화학식 FP-53, 화학식 FP-54, 화학식 FP-55, 화학식 FP-56, 화학식 FP-57, 화학식 FP-58, 화학식 FP-59, 화학식 FP-60, 화학식 FP-61, 화학식 FP-62, 화학식 FP-63, 화학식 FP-64, 화학식 FP-65, 화학식 FP-66, 화학식 FP-67, 화학식 FP-68, 화학식 FP-69, 화학식 FP-70, 화학식 FP-71, 화학식 FP-72, 화학식 FP-73, 화학식 FP-74, 화학식 FP-75, 화학식 FP-76, 화학식 FP-77, 화학식 FP-78, 화학식 FP-79, 화학식 FP-80, 화학식 FP-81, 화학식 FP-82, 화학식 FP-83, 화학식 FP-84, 화학식 FP-85, 화학식 FP-86, 화학식 FI-1, 화학식 FI-2, 화학식 FI-3, 화학식 FI-4, 화학식 FI-5, 화학식 FI-6, 화학식 FI-7, 화학식 FI-8, 화학식 FI-9, 화학식 FI-10, 화학식 FI-11, 화학식 FI-12, 화학식 FI-13, 화학식 FI-14, 화학식 FI-15, 화학식 FI-16, 화학식 FI-17, 화학식 FI-18, 화학식 FI-19, 화학식 FI-20, 화학식 FI-21, 화학식 FI-22, 화학식 FI-23, 화학식 FI-24, 화학식 FI-25, 화학식 FI-26, 화학식 FI-27, 화학식 FI-28, 화학식 FI-29, 화학식 FI-30, 화학식 FI-31, 화학식 FI-32, 화학식 FI-33, 화학식 FS-1, 화학식 FS-2, 화학식 FS-3, 화학식 FS-4, 화학식 FS-5, 화학식 FS-6, 화학식 FS-7, 화학식 FS-8, 화학식 FS-9, 화학식 FS-10, 화학식 FS-11, 화학식 FS-12, 화학식 FS-13, 화학식 FS-14, 화학식 FS-15, 화학식 FS-16, 화학식 FS-17, 화학식 FS-18, 화학식 FS-19, 화학식 FS-20, 화학식 FT-1, 화학식 FT-2, 화학식 FT-3, 화학식 FT-4, 화학식 FT-5, 화학식 FT-6, 화학식 FT-7, 화학식 FT-8, 화학식 FT-9, 화학식 FT-10, 화학식 FT-11, 화학식 FT-12, 화학식 FT-13, 화학식 FT-14, 화학식 FT-15, 및 화학식 FT-16으로 이루어진 군에서 선택된 구조를 가지고;
Y는 H, OH, NHCHO, NHC(=O)R6, OC(=O)CH3, OC(=O)R6, OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, OC2F5, OC3F7, F, Br, I, Cl, 및 치환된 및 비치환된 알킬옥실로 이루어진 군에서 선택되고;
Figure pct00215
는 화학식 NS-1, 화학식 NS-2, 화학식 NS-3, 화학식 NS-4 및 화학식 NS-5로 이루어진 군에서 선택되고:
<화학식 NS-1, NS-2, NS-3, NS-4, NS-5>
Figure pct00216
;
X1은 H, OH, OCH3, OC2H5, OR6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2OC(=O)R6, OC(=O)CH3, OC(=O)R6, CH2OCH3, CH3, C2H5, R6, Cl, F, Br, I, HC=CHCH3, HC=CH2, CH2OCH3, CH2OR6, S(CH2)n-NHR7, 화학식 X1-1, 화학식 X1-2, 화학식 X1-3, 화학식 X1-4, 화학식 X1-5, 화학식 X1-6, 화학식 X1-7, 화학식 X1-8, 화학식 X1-9, 화학식 X1-10, 화학식 X1-11, 화학식 X1-12, 화학식 X1-13, 화학식 X1-14, 화학식 X1-15, 화학식 X1-16, 화학식 X1-17, 화학식 X1-18, 화학식 X1-19, 화학식 X1-20, 화학식 X1-21, 화학식 X1-22, 화학식 X1-23, 화학식 X1-24, 화학식 X1-25, 화학식 X1-26, 화학식 X1-27, 화학식 X1-28, 화학식 X1-29, 화학식 X1-30, 화학식 X1-31, 화학식 X1-32, 화학식 X1-33, 화학식 X1-34, 화학식 X1-35, 화학식 X1-36, 화학식 X1-37, 화학식 X1-38, 화학식 X1-39, 화학식 X1-40, 화학식 X1-41, 화학식 X1-42, 화학식 X1-43, 화학식 X1-44, 화학식 X1-45, 화학식 X1-46, 화학식 X1-47, 화학식 X1-48, 화학식 X1-49, 화학식 X1-50, 화학식 X1-51, 화학식 X1-52, 화학식 X1-53, 화학식 X1-54, 화학식 X1-55, 화학식 X1-56, 화학식 X1-57, 화학식 X1-58, 화학식 X1-59, 화학식 X1-60, 화학식 X1-61, 화학식 X1-62, 화학식 X1-63, 화학식 X1-64, 화학식 X1-65, 화학식 X1-66, 화학식 X1-67, 화학식 X1-68, 화학식 X1-69, 화학식 X1-70, 화학식 X1-71, 화학식 X1-72, 화학식 X1-73, 화학식 X17-4, 화학식 X1-75, 화학식 X1-76, 화학식 X1-77, 화학식 X1-78, 화학식 X1-79, 화학식 X1-80, 화학식 X1-81, 및 화학식 X1-82로 이루어진 군에서 선택되고,
Rs-는 Y와 함께 R6OCH2C(R5)=이거나, 또는 자체가 R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-, R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-, CF3SCH2C(=O)NH-, CF3CH2C(=O)NH-, CHF2SCH2C(=O)NH-, CH2FSCH2C(=O)NH-, NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-, R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-, R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-, CNCH2SCH2C(=O)NH-, CH3(CH2)nC(=O)NH-, R7N=CHNR7CH2CH2S-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)-, R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2, CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2C(=O)NH-, CNCH2CH2S-, R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-, CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH- (여기에서, n 또는 m= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, …), 화학식 Rs-1, 화학식 Rs-2, 화학식 Rs-3, 화학식 Rs-4, 화학식 Rs-5, 화학식 Rs-6, 화학식 Rs-7, 화학식 Rs-8, 화학식 Rs-9, 화학식 Rs-10, 화학식 Rs-11, 화학식 Rs-12, 화학식 Rs-13, 화학식 Rs-14, 화학식 Rs-15, 화학식 Rs-16, 화학식 Rs-17, 화학식 Rs-18, 화학식 Rs-19, 화학식 Rs-20, 화학식 Rs-21, 화학식 Rs-22, 화학식 Rs-23, 화학식 Rs-24, 화학식 Rs-25, 화학식 Rs-26, 화학식 Rs-27, 화학식 Rs-28, 화학식 Rs-29, 화학식 Rs-30, 화학식 Rs-31, 화학식 Rs-32, 화학식 Rs-33, 화학식 Rs-34, 화학식 Rs-35, 화학식 Rs-36, 화학식 Rs-37, 화학식 Rs-38, 화학식 Rs-39, 화학식 Rs-40, 화학식 Rs-41, 화학식 Rs-42, 화학식 Rs-43, 화학식 Rs-44, 화학식 Rs-45, 및 화학식 Rs-46으로 이루어진 군에서 선택되고;
W는 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥시, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 화학식 Wa, 화학식 W-1, 화학식 W-2, 화학식 W-3, 화학식 W-4, 화학식 W-5, 화학식 W-6, 화학식 W-7, 화학식 W-8, 화학식 W-9, 화학식 W-10, 화학식 W-11, 화학식 W-12, 화학식 W-13, 화학식 W-14, 화학식 W-15, 화학식 W-16, 화학식 W-17 및 화학식 W-18로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 CH2, S, SO, SO2, NH, NR6, CHCH3, CHCH2CH3, CR6, R6, -C(=O)-, 및 O로 이루어진 군에서 선택되고;
AA는 임의의 아미노산을 나타내고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0 및 정수로 이루어진 군에서 선택되고;
HA는 없음, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산, 황산, 중황산, 인산, 아인산, 포스폰산, 이소니코틴산, 아세트산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 타르타르산, 판토텐산, 비타르타르산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 파모인산으로 이루어진 군에서 선택되고;
R은 없음, H, CH2C(=O)OR6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 R의 임의의 CH2는 O, S, P, NR6, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;
R1-R3은 독립적으로 H, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 및 R35는 독립적으로 H, C(=O)NH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알킬카보닐, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, -C(=O)-W, L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고;
R6, R36 및 R46은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, Na+, K+, C(=O)R5, 2-옥소-1-이미다졸리딘일, 페닐, 5-인다닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-일, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 시클로알킬옥실, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)-W, -L1-L4-L2-W, 및 W로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 및 R37은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O), R5N=C(NHR6)NHC(=O)-, C(=O)CH3, C(=O)R6, PO(OR5)OR6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬옥실, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알킬카보닐, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, L1-L4-L2-W, 및 C-(=O)-W로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 및 R38은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7)CH2C(=O)NH2, C3H7, C4H9, C5H11, R6, C(=O)R6, C(=O)NH2, CH2C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, PO(OR5)OR6, C(CH3)2C(=O)OR6, CH(CH3)C(=O)OR6, CH2C(=O)OR6, C(=O)-W, L1-L4-L2-W, W, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 및 치환된 및 비치환된 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R11-R16은 독립적으로 없음, H, CH2C(=O)OR11, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 알케닐, 치환된 및 비치환된 알키닐, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 없음, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, NH, NR6, 및 O로 이루어진 군에서 선택되고;
X2는 없음, H, CH2(CH2)nOR8, Cl, F, Br, I, NO2, CN, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, NH2, NHR6, CH3, C2H5, R6, C(=O)NH2, CH2OC(=O)NH2, CH2C(=O)OR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 및 치환된 및 비치환된 알킬옥실로 이루어진 군에서 선택되고;
X3은 없음, H, N3, SO3W, F, Cl, Br, OH, OCH3, OR6, CH3, R6, C(=O)OW, OW, L1-L4-L2-W, 및 I로 이루어진 군에서 선택되고;
X4는 없음, N, CH, 및 CY1로 이루어진 군에서 선택되고;
X5 및 X35는 독립적으로 없음, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고;
X6, X36 및 X46은 독립적으로 없음, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고;
X7은 없음, C(=O), OC(=O), CH2, CH, S, O 및 NR5로 이루어진 군에서 선택되고;
Y1, Y31, Y2, Y32, Y3, 및 Y4는 독립적으로 H, OH, OW, OC(=O)W, L1-L4-L2-W, OC(=O)CH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, R6, SO3R6, CH2OR6, CH2OC(=O)R6, CH2C(=O)OR8, OCH3, OC2H5, OR6, CH3SO2, R6SO2, CH3SO3, R6SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(C(=O)NH2)NHR6, CH2C(=O)NH2, F, Br, I, Cl, CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW, CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W, NR8C(=O)R5, SO2NR5R8, C(=O)R5, SR5, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 및 치환된 및 비치환된 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
L1 및 L31은 독립적으로 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, 및 -S-CH(L3)-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
L2 및 L32는 독립적으로 없음, O, S, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -N-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5- 및 L3으로 이루어진 군에서 선택되고;
L4 및 L34는 독립적으로 C=O, C=S,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
및
Figure pct00219
로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 L1, L31, L2, L32, L4, 및 L34, L3 및 L5는 독립적으로 없음, H, CH2C(=O)OL6, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NL3, 또는 임의의 기타 약학적으로 허용되는 기들로 추가로 대체될 수 있고;
L6은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고;
L7은 독립적으로 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 시클로알킬, 및 치환된 및 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 및 비치환된 아릴, 치환된 및 비치환된 헤테로아릴, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 여기에서 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기들로 추가로 대체될 수 있고;
임의의 CH2기들은 O, S, 또는 NH로 대체될 수 있다.High permeability compositions having the following formula including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts:
<Formula L-1>
Figure pct00214

From here,
F comprises residues of beta-lactam antibiotics or beta-lactam antibiotic-related compounds, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts; , Formula FP-4, formula FP-5, formula FP-6, formula FP-7, formula FP-8, formula FP-9, formula FP-10, formula FP-11, formula FP-12, formula FP-13 , Formula FP-14, Formula FP-15, Formula FP-16, Formula FP-17, Formula FP-18, Formula FP-19, Formula FP-20, Formula FP-21, Formula FP-22, Formula FP-23 , Formula FP-24, formula FP-25, formula FP-26, formula FP-27, formula FP-28, formula FP-29, formula FP-30, formula FP-31, formula FP-32, formula FP-33 Formula FP-34, Formula FP-35, Formula FP-36, Formula FP-37, Formula FP-38, Formula FP-39, Formula FP-40, Formula FP-41, Formula FP-42, Formula FP-43 , Formula FP-44, Formula FP-45, Formula FP-46, Formula FP-47, Formula FP-48, Formula FP-49, Formula FP-50, Formula FP-51, Formula FP-52, Formula FP-53, Formula FP-54, Formula FP-55, Formula FP-56, Formula FP-57, Formula FP-58, Formula FP-59, Formula FP-60, Formula FP-61, Formula FP-62, Formula FP-63, Formula FP-64, Formula FP-65, Formula FP-66, Formula FP-67, Formula FP-68, Formula FP-69, Formula FP-70, Formula FP-71, Formula FP-72, Formula FP-73, Formula FP-74, Formula FP-75, Formula FP-76, Formula FP-77, Formula FP-78, Formula FP-79, Formula FP-80, Formula FP-81, Formula FP-82, Formula FP-83, Formula FP-84, Formula FP-85, Formula FP-86, Formula FI-1, Formula FI-2, Formula FI-3, Formula FI-4, Formula FI-5, Formula FI-6, Formula FI-7, Formula FI-8, Formula FI-9, Formula FI-10, Formula FI-11, Formula FI-12, Formula FI-13, Formula FI-14, Formula FI-15, Formula FI-16, Formula FI-17, Formula FI-18, Formula FI-19, Formula FI-20, Formula FI-21, Formula F I-22, Formula FI-23, Formula FI-24, Formula FI-25, Formula FI-26, Formula FI-27, Formula FI-28, Formula FI-29, Formula FI-30, Formula FI-31, Formula FI-32, Formula FI-33, Formula FS-1, Formula FS-2, Formula FS-3, Formula FS-4, Formula FS-5, Formula FS-6, Formula FS-7, Formula FS-8, Formula FS-9, Formula FS-10, Formula FS-11, Formula FS-12, Formula FS-13, Formula FS-14, Formula FS-15, Formula FS-16, Formula FS-17, Formula FS-18, Formula FS-19, Formula FS-20, Formula FT-1, Formula FT-2, Formula FT-3, Formula FT-4, Formula FT-5, Formula FT-6, Formula FT-7, Formula FT-8, Formula FT-9, formula FT-10, formula FT-11, formula FT-12, formula FT-13, formula FT-14, formula FT-15, and formula FT-16;
Y is H, OH, NHCHO, NHC (= O) R 6 , OC (= O) CH 3 , OC (= O) R 6 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , OC 2 F 5 , OC 3 F 7 , F, Br, I, Cl, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;
Figure pct00215
Is selected from the group consisting of Formula NS-1, Formula NS-2, Formula NS-3, Formula NS-4 and Formula NS-5:
<Formula NS-1, NS-2, NS-3, NS-4, NS-5>
Figure pct00216
;
X 1 is H, OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) CH 3 , CH 2 OC ( = O) R 6 , OC (= O) CH 3 , OC (= O) R 6 , CH 2 OCH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , Cl, F, Br, I, HC = CHCH 3 , HC = CH 2 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OR 6 , S (CH 2 ) n -NHR 7 , Formula X 1 -1, Formula X 1 -2, Formula X 1-3 , Formula X 1-4 , formula X 1 -5, -6 formula X 1, X formula 1 -7, -8 formula X 1, X formula 1 -9, the formula X 1 -10, 1 -11 the general formula X, formula (X) 1 -12, the formula X 1 -13, 1 -14 the general formula X, formula X 1 -15, 1 -16 the general formula X, formula X 1 -17, 1 -18 the general formula X, formula X 1 -19, 1 -20 the general formula X, formula X 1 - 21, the formula X 1 -22, 1 -23 the general formula X, formula X 1 -24, 1 -25 the general formula X, formula X 1 -26, 1 -27 the general formula X, formula X 1 -28, 1 -29 the general formula X, formula X 1 -30, 1 -31 formula (X), formula (X) 1 -32, 1 -33 formula (X), formula (X) 1 -34, 1 -35 formula (X), formula (X) 1 -36, 1 -37 formula (X), formula (X) 1-38, the general formula X 1 -39, 1 -40 the general formula X, Learning and X 1 -41, 1 -42 formula (X), formula (X) 1 -43, 1 -44 formula (X), formula (X) 1 -45, 1 -46 formula (X), formula (X) 1 -47, 1 -48 formula (X), formula (X) 1-49, 1 -50 the general formula X, formula X 1 -51, 1 -52 the general formula X, formula X 1 -53, 1 -54 the general formula X, formula X 1 -55, 1 -56 the general formula X, formula X 1 - 57, the formula X 1 -58, 1 -59 the general formula X, formula X 1 -60, 1 -61 the general formula X, formula X 1 -62, 1 -63 the general formula X, formula X 1 -64, 1 -65 the general formula X, formula X 1 -66, 1 -67 formula (X), formula (X) 1 -68, 1 -69 formula (X), formula (X) 1 -70, 1 -71 formula (X), formula (X) 1 -72, 1 -73 formula (X), formula (X) 17-4, the formula X 1 -75, 1 -76 formula X, formula X 1 -77, 1 -78 formula X, formula X 1 -79, 1 -80 formula X, formula X 1 -81, X 1) and ( Is selected from the group consisting of -82,
R s -together with Y is R 6 OCH 2 C (R 5 ) = or is itself R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n C (= 0) NH—, R 6 OOCCH (NHR 7 ) ( CH 2 ) n SC (= O) NH-, CF 3 SCH 2 C (= O) NH-, CF 3 CH 2 C (= O) NH-, CHF 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 2 FSCH 2 C (= 0) NH-, NH 2 C (= 0) CHFS-CH 2 C (= 0) NH-, R 7 NHCH (C (= 0) OW) CH 2 SCH 2 C (= 0) NH -, R 7 NHCH (L 1 -L 4 -L 2 -W) CH 2 SCH 2 C (= 0) NH-, CNCH 2 SCH 2 C (= 0) NH-, CH 3 (CH 2 ) n C ( = O) NH-, R 7 N = CHNR 7 CH 2 CH 2 S-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O)-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O) CH 2 , CH 3 C (Cl) = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, (CH 3 ) 2 C (OR 6 )-, CNCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 CH 2 S-, R 7 HN = CH (NR 7 ) CH 2 CH 2 S-, CH 2 = CHCH 2 SCH 2 C (= 0) NH-, CH 3 CH (OH)-, CH 3 CH (OR 8 )-, CH 3 CH (Y 1 ) —, (CH 3 ) 2 CH—, CH 3 CH 2 —, CH 3 (CH 2 ) n CH═CH (CH 2 ) m C (═O) NH— (where n or m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,…), Formula Rs-1, Formula Rs-2, Formula Rs-3, Formula Rs-4, Formula Rs-5, Formula Rs-6, Formula Rs -7, formula Rs-8, formula Rs-9, formula Rs-10, formula Rs-11, formula Rs-12, formula Rs-13, Formula Rs-14, Formula Rs-15, Formula Rs-16, Formula Rs-17, Formula Rs-18, Formula Rs-19, Formula Rs-20, Formula Rs-21, Formula Rs-22, Formula Rs-23, Formula Rs-24, Formula Rs-25, Formula Rs-26, Formula Rs-27, Formula Rs-28, Formula Rs-29, Formula Rs-30, Formula Rs-31, Formula Rs-32, Formula Rs-33, Formula Rs-34, Formula Rs-35, Formula Rs-36, Formula Rs-37, Formula Rs-38, Formula Rs-39, Formula Rs-40, Formula Rs-41, Formula Rs-42, Formula Rs-43, Is selected from the group consisting of Formula Rs-44, Formula Rs-45, and Formula Rs-46;
W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted And unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, Formula Wa, Formula W-1, Formula W-2, Formula W-3, Formula W-4, Formula W -5, Formula W-6, Formula W-7, Formula W-8, Formula W-9, Formula W-10, Formula W-11, Formula W-12, Formula W-13, Formula W-14, Formula W -15, formula W-16, formula W-17 and formula W-18;
Z is selected from the group consisting of CH 2 , S, SO, SO 2 , NH, NR 6 , CHCH 3 , CHCH 2 CH 3 , CR 6 , R 6 , —C (═O) —, and O;
AA represents any amino acid;
Each m and n are independently selected from the group consisting of 0 and an integer;
HA is absent, hydrochloride, hydrobromide, iodide hydrochloride, nitric acid, sulfuric acid, bisulfate, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isnicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid, tartaric acid, pantothenic acid, bitartaric acid, ascorbic acid, stone In the group consisting of lactic acid, maleic acid, gentic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucaonic acid, sugar acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and pamophosphoric acid Selected;
R is none, H, CH 2 C (= 0) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted egg Coxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted And unsubstituted heteroaryl, wherein any CH 2 of R can be further replaced with O, S, P, NR 6 , or any other pharmaceutically acceptable groups;
R 1 -R 3 are independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted Substituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl moieties;
R 5 and R 35 are independently H, C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted And unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted Alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, -C (= 0) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, and W;
R 6 , R 36 and R 46 are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= 0) R 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5- Indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl Substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted And unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, -C (= 0) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W, and W;
R 7 and R 37 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (= 0) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= 0), R 5 N = C (NHR 6 ) NHC (= O)-, C (= 0) CH 3 , C (= 0) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted Heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted And unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1 -L 4 -L 2 -W, and C-(= 0) -W;
R 8 and R 38 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O) NH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , C 5 H 11 , R 6 , C (= O) R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (= O) OR 6 , CH 2 C (= O) OR 6 , C (= 0) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted And unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halide, and substituted And unsubstituted alkylcarbonyl;
R 11 -R 16 are independently none, H, CH 2 C (═O) OR 11 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted And unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted Ring aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;
X is none, C (= 0), OC (= 0), CH 2 , CH, S, NH, NR 6 , and O;
X 2 is absent, H, CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkylthio, Substituted and unsubstituted alkylamino, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;
X 3 is none, H, N 3 , SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= O) OW, OW, L 1 -L 4 -L 2 -W, and I;
X 4 is selected from the group consisting of none, N, CH, and CY 1 ;
X 5 and X 35 are independently absent, selected from the group consisting of C (= 0), OC (= 0), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;
X 6 , X 36 and X 46 are independently absent, selected from the group consisting of C (= 0), OC (= 0), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;
X 7 is none, C (═O), OC (═O), CH 2 , CH, S, O and NR 5 ;
Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are independently H, OH, OW, OC (= O) W, L 1 -L 4 -L 2 -W, OC (= O) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , R 6 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O OR 8 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (= 0) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (= 0) NH 2, F, Br, I, Cl, CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L 4 -L 2 -W, NR 8 C (= O) R 5 , SO 2 NR 5 R 8 , C (= 0) R 5 , SR 5 , substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino , Substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, and substituted and unsubstituted alkylcarbonyls;
L 1 and L 31 are independently none, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O, and -S-CH (L 3 ) -O-;
L 2 and L 32 are independently none, O, S, -OL 3- , -SL 3- , -N (L 3 )-, -N (L 3 ) -CH 2 -O, -N (L 3 ) -CH 2 -N (L 5 )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L 3 ) -O, -S-CH (L 3 ) -O-, -OL 3- , -NL 3- , -SL 3- , -N (L 3 ) -L 5 -and L 3 ;
L 4 and L 34 are independently C = O, C = S,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
And
Figure pct00219
It is selected from the group consisting of;
L 1 , L 31 , L 2 , L 32 , L 4 , and L 34 , L 3, respectively And L 5 is independently none, H, CH 2 C (═O) OL 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and Unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoro Alkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently added to O, S, P, NL 3 , or any other pharmaceutically acceptable groups Can be replaced;
L 6 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;
L 7 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, and substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is independently O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , May be further substituted with CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or cyclic groups;
Any CH 2 groups can be replaced with O, S, or NH. 제9항에 있어서, 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화학식 P-1, 화학식 P-2, 화학식 P-3, 화학식 P-4, 화학식 P-5, 화학식 P-6, 화학식 P-7, 화학식 P-8, 화학식 P-9, 화학식 P-10, 화학식 P-11, 화학식 P-12, 화학식 P-13, 화학식 P-14, 화학식 P-15, 화학식 P-16, 화학식 P-17, 화학식 P-18, 화학식 P-19, 화학식 P-20, 화학식 P-21, 화학식 P-22, 화학식 P-23, 화학식 P-24, 화학식 P-25, 화학식 P-26, 화학식 P-27, 화학식 P-28, 화학식 P-29, 화학식 P-30, 화학식 P-31, 화학식 P-32, 화학식 P-33, 화학식 P-34, 화학식 P-35, 화학식 P-36, 화학식 P-37, 화학식 P-38, 화학식 P-39, 화학식 P-40, 화학식 P-41, 화학식 P-42, 화학식 P-43, 화학식 P-44, 화학식 P-45, 화학식 P-46, 화학식 P-47, 화학식 P-48, 화학식 P-49, 화학식 P-50, 화학식 P-51, 화학식 P-52, 화학식 P-53, 화학식 P-54, 화학식 P-55, 화학식 P-56, 화학식 P-57, 화학식 P-58, 화학식 P-59, 화학식 P-60, 화학식 P-61, 화학식 P-62, 화학식 P-63, 화학식 P-64, 화학식 P-65, 화학식 P-66, 화학식 P-67, 화학식 P-68, 화학식 P-69, 화학식 P-70, 화학식 P-71, 화학식 P-72, 화학식 P-73, 화학식 P-74, 화학식 P-75, 화학식 P-76, 화학식 P-77, 화학식 P-78, 화학식 P-79, 화학식 P-80, 화학식 P-81, 화학식 P-82, 화학식 P-83, 화학식 P-84, 화학식 P-85, 화학식 P-86, 화학식 I-1, 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4, 화학식 I-5, 화학식 I-6, 화학식 I-7, 화학식 I-8, 화학식 I-9, 화학식 I-10, 화학식 I-11, 화학식 I-12, 화학식 I-13, 화학식 I-14, 화학식 I-15, 화학식 I-16, 화학식 I-17, 화학식 I-18, 화학식 I-19, 화학식 I-20, 화학식 I-21, 화학식 I-22, 화학식 I-23, 화학식 I-24, 화학식 I-25, 화학식 I-26, 화학식 I-27, 화학식 I-28, 화학식 I-29, 화학식 I-30, 화학식 I-31, 화학식 I-32, 화학식 I-33, 화학식 S-1, 화학식 S-2, 화학식 S-3, 화학식 S-4, 화학식 S-5, 화학식 S-6, 화학식 S-7, 화학식 S-8, 화학식 S-9, 화학식 S-10, 화학식 S-11, 화학식 S-12, 화학식 S-13, 화학식 S-14, 화학식 S-15, 화학식 S-16, 화학식 S-17, 화학식 S-18, 화학식 S-19, 화학식 S-20, 화학식 T-1, 화학식 T-2, 화학식 T-3, 화학식 T-4, 화학식 T-5, 화학식 T-6, 화학식 T-7, 화학식 T-8, 화학식 T-9, 화학식 T-10, 화학식 T-11, 화학식 T-12, 화학식 T-13, 화학식 T-14, 화학식 T-15, 및 화학식 T-16으로 이루어진 군에서 선택된 구조를 가지고; m, n, R1, R2, R5, R35, R6, R36, R46, R7, R8, R38, T, W, X, X2, X4, X5, X35, X6, X36, X46, X7, Y1, Y2, Y31, Y32, Y3, Y4, Z, AA, HA, R, Rs, 및 R11-R16은 제8항 및 제9항에서 정의된 바와 같은 것인, 고투과 조성물.The compound according to claim 9, wherein the formula P-1, formula P-2, formula P-3, formula P-4, formula P-5, formula P-6, formula P- are included, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts. 7, Formula P-8, Formula P-9, Formula P-10, Formula P-11, Formula P-12, Formula P-13, Formula P-14, Formula P-15, Formula P-16, Formula P- 17, formula P-18, formula P-19, formula P-20, formula P-21, formula P-22, formula P-23, formula P-24, formula P-25, formula P-26, formula P- 27, formula P-28, formula P-29, formula P-30, formula P-31, formula P-32, formula P-33, formula P-34, formula P-35, formula P-36, formula P- 37, formula P-38, formula P-39, formula P-40, formula P-41, formula P-42, formula P-43, formula P-44, formula P-45, formula P-46, formula P- 47, formula P-48, formula P-49, formula P-50, formula P-51, formula P-52, formula P-53, formula P-54, formula P-55, formula P-56, formula P- 57, chemical Formula P-58, Formula P-59, Formula P-60, Formula P-61, Formula P-62, Formula P-63, Formula P-64, Formula P-65, Formula P-66, Formula P-67, Formula P-68, Formula P-69, Formula P-70, Formula P-71, Formula P-72, Formula P-73, Formula P-74, Formula P-75, Formula P-76, Formula P-77, Formula P-78, Formula P-79, Formula P-80, Formula P-81, Formula P-82, Formula P-83, Formula P-84, Formula P-85, Formula P-86, Formula I-1, Formula I-2, Formula I-3, Formula I-4, Formula I-5, Formula I-6, Formula I-7, Formula I-8, Formula I-9, Formula I-10, Formula I-11, Formula I-12, Formula I-13, Formula I-14, Formula I-15, Formula I-16, Formula I-17, Formula I-18, Formula I-19, Formula I-20, Formula I-21, Formula I-22, Formula I-23, Formula I-24, Formula I-25, Formula I-26, Formula I-27, Formula I-28, Formula I-29, Formula I-30, Formula I-31, Formula I-32, Formula I-33, Formula S-1, Chemistry S-2, Formula S-3, Formula S-4, Formula S-5, Formula S-6, Formula S-7, Formula S-8, Formula S-9, Formula S-10, Formula S-11, Formula S-12, Formula S-13, Formula S-14, Formula S-15, Formula S-16, Formula S-17, Formula S-18, Formula S-19, Formula S-20, Formula T-1, Formula T-2, formula T-3, formula T-4, formula T-5, formula T-6, formula T-7, formula T-8, formula T-9, formula T-10, formula T-11, formula Has a structure selected from the group consisting of T-12, formula T-13, formula T-14, formula T-15, and formula T-16; m, n, R 1 , R 2 , R 5 , R 35 , R 6 , R 36 , R 46 , R 7 , R 8 , R 38 , T, W, X, X 2 , X 4 , X 5 , X 35 , X 6 , X 36 , X 46 , X 7 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3 , Y 4 , Z, AA, HA, R, R s , and R 11 -R 16 are A high permeability composition, as defined in claims 8 and 9. 제9항에 의한 고투과 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the high permeability composition of claim 9 and a pharmaceutically acceptable carrier. 제11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체는 극성인, 약학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is polar. 제11항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체는 알코올, 아세톤, 에스테르, 물, 및 수성 용액으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of alcohols, acetone, esters, water, and aqueous solutions. 생체 장벽에 제11항에 의한 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 생체 장벽 투과 방법.A method for penetrating the biological barrier, comprising administering the pharmaceutical composition according to claim 11 to the biological barrier. 다음 단계들을 포함하는, 소망 특성에 대해 항균제 또는 항균제-관련 화합물의 HPP를 선별하는 방법:
1) 시험 조성물을 형성하기 위하여 항균제 또는 항균제-관련 화합물을 포함하는 관능성 단위를 링커를 통하여 이송 단위로 공유적으로 연결하는 단계; 2) 시험 조성물을 생물학적 대상체 또는 생체 장벽에 투여하는 단계; 및 3) 시험 조성물이 소망 특성을 가지는지를 판단하는 단계.A method of screening HPPs of an antimicrobial or antimicrobial-related compound for desired properties, comprising the following steps:
1) covalently linking functional units comprising an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound to a transfer unit via a linker to form a test composition; 2) administering the test composition to a biological subject or biological barrier; And 3) determining if the test composition has the desired properties. 제15항에 있어서, 소망 특성은 1) 시험 조성물의 생체 장벽 투과 능력; 2) 시험 조성물의 모 약물 또는 활성 제제로의 전환 능력; 3) 시험 조성물의 투과율; 4) 시험 조성물의 효율; 및 5) 시험 조성물의 효능으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 15, wherein the desired properties include 1) the biobarrier permeability of the test composition; 2) the ability to convert the test composition into the parent drug or active agent; 3) transmittance of the test composition; 4) efficiency of the test composition; And 5) efficacy of the test composition. 다음 단계들을 포함하는, 생물학적 대상체의 병태 진단방법:
1) 제9항에 의한 조성물을 생물학적 대상체에 투여하는 단계;
2) 생물학적 대상체에서 조성물의 존재, 위치 또는 함량 검출 단계; 및
3) 생물학적 대상체에서 병태 탐지 단계.A method of diagnosing a condition in a biological subject, comprising the following steps:
1) administering the composition of claim 9 to a biological subject;
2) detecting the presence, position or content of the composition in the biological subject; And
3) detecting the condition in the biological subject. 제17항에 있어서, 조성물은 표지되는 것인, 방법.The method of claim 17, wherein the composition is labeled. 다음 단계들을 포함하는, 생물학적 대상체의 병태 진단방법:
1) 제11항에 의한 조성물을 생물학적 대상체에 투여하는 단계;
2) 생물학적 대상체에서 조성물의 존재, 위치 또는 함량 검출 단계; 및
3) 생물학적 대상체에서 병태 탐지 단계.A method of diagnosing a condition in a biological subject, comprising the following steps:
1) administering the composition of claim 11 to a biological subject;
2) detecting the presence, position or content of the composition in the biological subject; And
3) detecting the condition in the biological subject. 제19항에 있어서, 조성물은 표지되는 것인, 방법.The method of claim 19, wherein the composition is labeled. 생물학적 대상체에 제9항에 의한 고투과 조성물 또는 제11항에 의한 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 생물학적 대상체의 병태 치료방법.A method for treating a condition of a biological subject, comprising administering to the biological subject a high permeability composition according to claim 9 or a pharmaceutical composition according to claim 11. 제21항에 있어서, 병태는 통증, 손상, 및 미생물 관련 병태들로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 21, wherein the condition is selected from the group consisting of pain, injury, and microbial related conditions. 제22항에 있어서, 미생물 관련 병태들은 세균-관련 병태들, 원충-관련 병태들, 진균-관련 병태들, 및 바이러스-관련 병태들로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 22, wherein the microbial related conditions are selected from the group consisting of bacterial-related conditions, proto-related conditions, fungal-related conditions, and virus-related conditions. 제23항에 잇어서, 세균-관련 병태들은, 감염, 흑사병, 가래톳흑사병 및 폐렴흑사병, 탄저병, 피부 탄저병, 폐 탄저병 및 위창자성 탄저병, 라임질환, 브루셀라증, 백일해, 급성장염, 호흡기 감염, 앵무새병, 비임균요도염, 트라코마, 신생아 봉입체결막염, 성병림프육아종, 가성막대장염, 가스괴저, 식중독, 무산소균연조직염, 디프테리아, 설사, 유아 뇌수막염, 출혈성대장염, 용혈요독증후군, 야토병, 폐렴, 기관지염, 소화성궤양, 리지오넬라병, 폰티악열, 렙토스피라증, 리스테리아증, 나병, 결핵, 폐렴미코플라스마, 임질, 신생아안염, 화농성관절염, 수막알균병, 워터하우스-프리데릭센증후군, 록키산 홍반열, 장티푸스형 살모넬라증, 위장염 및 소장대장염 동반 살모넬라증, 세균성 이질/시겔라증, 방광염, 수막염, 패혈증, 자궁내막염, 중이염, 굴염, 매독, 괴사근막염, 사슬알균성 인두염, 성홍열, 류마티스열, 농가진, 얕은연조직염, 산후열, 및 콜레라로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.According to claim 23, bacterial-related conditions include infection, plague, sputum plague and pneumonia plague, anthrax, skin anthrax, lung anthrax and gastrointestinal anthrax, Lyme disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory infection, parrot disease, Non-gonococcal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, sexually transmitted lymphocytic sarcoma, pseudomeningitis, gas necrosis, food poisoning, anaerobic bacteriostatitis, diphtheria, diarrhea, infantile meningitis, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome, yaetopathy, pneumonia, bronchitis, digestive Ulcers, Ligionella Disease, Pontiac Fever, Leptospirosis, Listeriosis, Leprosy, Tuberculosis, Pneumonia Mycoplasma, Gonorrhea, Neonatal Inflammation, Pseudoarthritis, Meningococcal Disease, Waterhouse-Frydericsen Syndrome, Rocky Mountain Lupus Fever, Typhoid Salmonella Syndrome , Salmonella, Bacterial dysentery / Shigella, Gastroenteritis, Meningitis, Sepsis, Endometriitis, Otitis, Oysteritis, Syphilis , Necrotic fasciitis, strep throat, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, shallow soft tissue, postpartum fever, and cholera. 제24항에 있어서, 감염 병태는 간, 폐, 위장, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 담낭, 십이지장, 직장위장, 결장직장, 장, 정맥, 호흡계통, 혈관, 항문직장 및 항문소양증, 호흡계 감염, 상부 호흡기 감염, 요로 감염, 원내감염, 슈도모나스 감염, 코아귤라제양성포도구균 감염, 피부 감염, 중독증, 급성 감염성 심내막염, 패혈증, 괴사성 폐렴, 인공기관 이식 감염, 및 패혈증 및 폐렴 동반 기회감염으로 이루어진 군에서 선택된 기관 감염 병태로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 24, wherein the infection condition is liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectum, colorectal, intestine, vein, respiration. Systemic, vascular, rectal and anal pruritus, respiratory tract infections, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, hospital infections, Pseudomonas infections, coagulase infections, skin infections, intoxication, acute infective endocarditis, sepsis, necrotizing pneumonia, artificial Organ transplant infection, and organ infection condition selected from the group consisting of sepsis and pneumonia with opportunistic infection. 제23항에 있어서, 원충-관련 병태들은 말라리아, 수면병, 및 톡소포자충증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 23, wherein the proto-associated conditions are selected from the group consisting of malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis. 제23항에 있어서, 진균-관련 병태들은 아스페르길루스증, 분아균증, 백선, 칸디다증, 콕시디오이데스진균증, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스증, 및 털곰팡이증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 23, wherein the fungal-related conditions are aspergillosis, granulomatosis, ringworm, candidiasis, coccidiosis fungus, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioides, sporotrixosis And hairy mildew. 제23항에 있어서, 바이러스-관련 병태들은 인플루엔자, 황열병 및 AIDS로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법.The method of claim 23, wherein the virus-related conditions are selected from the group consisting of influenza, yellow fever and AIDS.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103945842A (en) 2011-09-09 2014-07-23 丘比斯特药物股份有限公司 Methods for treating intrapulmonary infections
CA3189252A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN112521305B (en) 2013-03-15 2023-04-25 苏州泰飞尔医药有限公司 Novel high penetration drug for treating Parkinson disease and pharmaceutical composition thereof
KR102329764B1 (en) 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN108396007B (en) * 2018-03-15 2021-07-23 东北农业大学 Method for in-vitro construction of three-dimensional model of blood and milk barrier of dairy cow
WO2023134733A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Techfields Pharma Co., Ltd. Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2694031A (en) * 1949-07-07 1954-11-09 Leo Pharm Prod Ltd Hydroiodides of amino esters of penicillin and oil composition thereof
BE790440A (en) * 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
IT1048274B (en) * 1974-03-02 1980-11-20 Farmaceutici Italia Acylamido-methyl penicillin and cephalosporin esters - for oral administration and subsequent in-tissue enzymic hydrolysis to parent antibiotic
GB1569421A (en) * 1976-06-11 1980-06-18 Beecham Group Ltd Penicillin compositions
GB1578730A (en) * 1976-06-24 1980-11-05 Beecham Group Ltd Esters of penicillin antibiotics
JPS5377083A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Penicillins and their derivatives
US4215120A (en) * 1977-07-14 1980-07-29 Beecham Group Limited Penicillin esters and their preparation
JPS5446800A (en) * 1977-09-22 1979-04-12 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Antibacterial compound
JPS5646885A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Novel cephamycin ester and its preparation
US4428935A (en) * 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
DE4423915A1 (en) * 1994-07-07 1996-01-11 Carl Heinrich Dr Weischer New tocopheryl esters of sulphasalazine or 5-amino-salicyclic acid
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
NZ332719A (en) * 1996-05-10 2000-01-28 Upjohn Co Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
EP1792882A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-06 SOLVAY (Société Anonyme) Process for the manufacture of lightweight construction materials containing clay.
ES2547258T3 (en) * 2006-12-10 2015-10-02 Chongxi Yu Systems of transdermal administration of beta-lactam antibiotics
WO2010028458A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Parnell Laboratories (Aust) Pty Ltd Prodrugs of isoxazolyl penicillins and uses thereof
CA2745206C (en) * 2008-12-04 2018-09-18 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications

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