RU2544125C2 - Иммунотерапевтическое средство, предназначенное для первичной профилактики туберкулеза - Google Patents
Иммунотерапевтическое средство, предназначенное для первичной профилактики туберкулеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2544125C2 RU2544125C2 RU2011115225/15A RU2011115225A RU2544125C2 RU 2544125 C2 RU2544125 C2 RU 2544125C2 RU 2011115225/15 A RU2011115225/15 A RU 2011115225/15A RU 2011115225 A RU2011115225 A RU 2011115225A RU 2544125 C2 RU2544125 C2 RU 2544125C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- immunotherapeutic agent
- drug
- administered
- cell wall
- Prior art date
Links
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 33
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims abstract description 8
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 11
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 7
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 4
- -1 ethoxylated alkyl phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 11
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 abstract description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 32
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 208000033353 latent tuberculosis infection Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма Mycobacterium tuberculosis для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза у индивидуумов, подвергшихся воздействию возбудителя инфекции, и у которых не выявлена положительная кожная проба на туберкулин (ТКП). Иммунотерапевтическое средство способно к стимуляции защитного ответа, более эффективного, чем у обыкновенной вакцины БЦЖ, и уменьшает количество жизнеспособных бактерий в легких и селезенке индивидуумов, недавно инфицированных M. tuberculosis. 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к применению иммунотерапевтического средства, основанного на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis, для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Туберкулез является хроническим инфекционным заболеванием, вызываемым бактериями комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C), который на настоящий момент включает виды M. tuberculosis, M. bovis, M. microti и M. africanum.
Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения за 2008 год ежегодно в мире регистрируется 9000000 новых случаев возникновения заболевания и приблизительно 2000000 человек умирает. Считается, что во всем мире проживает более 2500000,000 инфицированных людей, и что каждый год развивается более 90-100 миллионов новых инфекций.
Существующая вакцина, применяемая для профилактического лечения туберкулеза, основана на бактериях штамма, названного БЦЖ (Бацилла Кальмета-Герена) - аттенуированного варианта M. bovis.
Патентная заявка WO-A-2008/053055 описывает применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C) для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза и для профилактики инфекций, вызываемых M. tuberculosis. Указанное средство обычно вводят заблаговременно по отношению к инфекции. Указанная патентная заявка также отмечает, что указанное выше иммунотерапевтическое средство более эффективно, чем существующая вакцина, основанная на аттенуированном штамме БЦЖ.
На существующем уровне техники описаны различные схемы лечения для контроля (подавления) развития активного туберкулезного процесса у инфицированных людей, т.е. носителей латентной туберкулезной инфекции.
Например, патентная заявка WO-A-03/004520 указывает, что для контроля туберкулезного процесса у инфицированных людей как с еще не развившимся, так и с уже развившимся заболеванием применяют различные лекарственные средства, включая изониазид, в течение длительного периода времени, занимающего несколько месяцев.
Патентная заявка ES-A-2231037 описывает применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C) для получения лекарственного средства для лечения туберкулеза у инфицированных людей в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как изониазид и рифампицин. Указанная комбинация повышает эффективность лекарственных средств, поскольку вызывает иммунный ответ в отношении бактерий, находящихся в неактивной стадии метаболизма, что дополнительно снижает риск развития резистентности.
В статье с названием "Documento de consenso sobre el estudio de los contactos en los pacientes tuberculosos", написанной Grupo de Estudio de Contactos at the Unidad de Investigation en Tuberculosis de Barcelona (UITB), опубликованной в Med. Clin. (Bare), 1999112151-156, указано, что программа контроля туберкулеза должна сначала и первостепенно обеспечивать диагностику и раннее лечение пациентов для подтверждения адекватной комплаентности на терапию, и после достижения необходимого уровня ответа комплаентности необходимо осуществлять дальнейшее изучение контактов. Индивидуума, имевшего взаимоотношения с больным туберкулезом, расценивают как "контакт".
Таким образом, тот факт, что механизм передачи латентной туберкулезной инфекции реализуется посредством вдыхания аэрозолей, зараженных M. tuberculosis, означает, что "контакты", проживающие или часто находящихся рядом с больным туберкулезом, особенно в случае легочного и атипичного туберкулеза, составляют группу риска, которую необходимо обследовать.
Таким образом, контроль "контактов" в случае туберкулеза является одним из наиболее эффективных мероприятий для обеспечения контроля эндемического заболевание среди населения. Такая деятельность позволяет классифицировать "контакты" на три группы:
I. Подвергшиеся воздействию, но еще не инфицированные индивидуумы. Туберкулиновая кожная проба (ТКП) отрицательная. Такой человек принадлежит к группе I согласно классификации Американского общества пульмонологов (ATS). Первичная профилактика направлена на предотвращение инфекции у индивидуумов, подвергшихся воздействию возбудителя инфекции, и во многих случаях она помогает избежать инфекции.
II. Индивидуумы с латентной туберкулезной инфекцией, но не больные. Другими словами, группа II классификации ATS. У них возможна положительная реакция на туберкулин (ТКП), означающая высокий риск развития заболевания. Вторичная профилактика, особенно вторичная химиопрофилактика, значительно снижает подобный риск.
III. Заболевшие индивидуумы, принадлежащие к группе III классификации ATS, обычно с первичными формами заболевания и, таким образом, практически или совсем не контагиозные. Химиотерапия может не позволить им стать очагами распространения инфекции.
Первичная профилактика инфекции, которую в настоящее время обычно назначают группе I ATS, фактически представляет собой первичную химиопрофилактику, основанную на схеме ежедневного введения изониазида в дозировке 5 мг/кг, не превышающей 300 мг/сутки. Указанное лечение показано всем индивидуумам любых возрастов с негативной ТКП, проживающим и/или находящимся в тесном контакте с больными легочной формой туберкулеза. В этом случае первичная химиопрофилактика должна проводиться в течение 3 месяцев после потенциального контакта с источником инфекции или после того, как источник перестал быть контагиозным.
В документе "La Tuberculosi a Catalunya: informe", опубликованном правительством Каталонии в 1983 году, указано, что первичная химиопрофилактика направлена на защиту неинфицированных индивидуумов, подвергшихся воздействию возбудителя инфекции, и ее целью является предотвращение инфекции у "контактов". Указанное лечение, таким образом, представляет собой реальную профилактику инфекции, и можно утверждать, что это принято повсеместно.
Однако на современном уровне техники описаны побочные эффекты, вызванные первичной химиопрофилактикой, основанной на длительном введении изониазида. Публикация Martinez et al., "Primary prevention and treatment of latent tuberculosis infection with isoniazid: efficacy of a control program", 1997-2002, Arch. Bronconeumol., 2005, 41(1), 27-33, описывает проблемы гепатотоксичности, связанной с длительностью первичной химиопрофилактики.
Другим недостатком первичной химиопрофилактики является продолжительность лечения, которое может длиться до 12 месяцев. Это означает, что уровень комплаентности у индивидуумов, которым назначено указанное лечение, часто бывает неудовлетворительным.
Таким образом, существует необходимость в первичной профилактике туберкулеза, которая обладает меньшим количеством побочных эффектов и легче переносится.
ОБЪЕКТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Объектом по настоящему изобретению является применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза.
Иммунотерапевтическое средство, включающее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, для применения при первичной профилактике туберкулеза также является объектом по изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Патентная заявка ES2231037-A1 описывает способ получения иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C). Она также описывает композиции, содержащие средство, и его терапевтическое применение для комбинированного лечения туберкулеза в сочетании с другими лекарственными средствами.
Авторы настоящего изобретения установили, что указанное иммунотерапевтическое средство предназначено для получения лекарственного средства для первичной профилактики туберкулеза.
Объектом по настоящему изобретению, таким образом, является применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C) для получения лекарственного средства для первичной профилактики туберкулеза, в котором указанное средство получают способом, включающим следующие стадии:
- культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода времени, равного или превышающего три недели, с дальнейшей
- гомогенизацией культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
Иммунотерапевтическое средство, включающее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C для применения при первичной профилактике туберкулеза также является частью объекта по изобретению, в котором указанное средство получают способом, включающим следующие стадии:
- культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода времени, равного или превышающего три недели, с дальнейшей
- гомогенизацией культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает следующие дополнительные стадии:
- отделение нефрагментированных клеток и растворенных компонентов посредством центрифугирования,
- подвергание фракции фрагментов клеточной стенки химической или физической обработке с целью инактивации остаточных клеток вирулентного штамма, содержащихся в конечном продукте, и высушивание полученного иммунотерапевтического средства посредством лиофилизации.
Первичная профилактика
В контексте изобретения в качестве первичной профилактики туберкулеза подразумевают лечение с целью профилактики туберкулезной инфекции у индивидуумов, которые подвергались воздействию возбудителя инфекции и у которых не выявлена положительная проба на туберкулин.
Профилактические вакцины от туберкулеза, основанные или на бациллах Кальмета-Герена, или профилактические вакцины, описанные в патентной заявке WO-A-2008/053055, вводят заблаговременно неинфицированным индивидуумам для профилактики инфекций, вызываемых M. tuberculosis.
Объект по данному изобретению направлен на применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C) для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза, которое вводят индивидуумам с риском контактного заражения от инфицированных индивидуумов, и демонстрирующим отрицательный результат при туберкулиновой кожной пробе.
Указанные индивидуумы могут быть вакцинированы ранее любыми из указанных выше вакцин.
В случае, когда индивидуумы ранее вакцинировались, первичная профилактика может помочь предотвратить инфекцию.
Культура вирулентного штамма
В способе получения иммунотерапевтического средства используют вирулентный штамм MTB-C.
Вирулентный штамм может являться любым вирулентным штаммом MTB-C. Один из штаммов, наиболее часто используемых исследователями в данной области, назван H37Rv, который можно легко получить, например, в Национальной коллекции видов культур (NCTC), Лондон, Великобритания (депозитарный номер NC007416).
Вирулентный штамм можно культивировать посредством помещения в питательные среды для культивирования, хорошо известные специалистам в данной области, например в Middlebrook 7H10 или агар 7H11, среду Сатона или среду Проскауэра-Бека.
Культуру вирулентного штамма поддерживают в течение периода времени, равного или превышающего три недели, предпочтительно в пределах 3-4 недель. Температуру культуры предпочтительно поддерживают в пределах 34-38°C.
После окончания культивирования клетки выделяют посредством особой техники, описанной, например, в патентной заявке ES-A-2231037.
Гомогенизация культуры клеток
Живые клетки гомогенизируют в присутствии неионного поверхностно-активного вещества. Тип неионного поверхностно-активного вещества, используемого в процессе гомогенизации, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из этоксилированных алкилфенолов, этоксилированных сложных эфиров сорбитана и их смесей.
Более предпочтительно неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы этоксилированных октилфенолов. Более предпочтительно использовать этоксилированные октилфенолы с содержанием оксида этилена в пределах 7-8 молей, которые предлагаются на рынке под коммерческим названием TRITON® X-114.
Содержание неионного поверхностно-активного вещества на стадии гомогенизации предпочтительно находится в пределах 1-10% по массе относительно общего веса гомогената, более предпочтительно 3-6% по массе.
Указанную гомогенизацию предпочтительно проводят в забуференной среде с нейтральным значением pH, например, при pH в пределах 6-8, которое обеспечивается буфером PBS (фосфатно-солевой буфер).
Гомогенизацию можно осуществлять посредством разрушения ультразвуком или посредством использования мелких круглых частиц с диаметром приблизительно 1 мм, например, частиц диоксида кремния или частиц из диоксида кремния-циркония, совместно с механическим гомогенизатором. Можно использовать механический гомогенизатор, например, модели Biospec Beadbeater®.
Посредством процедуры гомогенизации разрушают клетки MTB-C и получают мелкие фрагменты клеточной стенки.
Выделение фрагментов клеточной стенки
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию отделения фрагментов клеточной стенки.
Гомогенизированную массу, содержащую фрагменты клеточной стенки, подвергают последующей обработке с отделением и удалением нефрагментированных клеток и растворенных компонентов. Можно проводить центрифугирование при различных скоростях и промывание буферным раствором, как описано, например, в патентной заявке ES-A-2231027.
После проведения указанных выше процедур очистки получают осадок, который содержит фрагменты клеточной стенки, используемые для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики.
Инактивация фрагментов клеточной стенки
В предпочтительном варианте осуществления полученный на предыдущей стадии осадок растворяют в буфере PBS и подвергают обычной обработке для достижения полной инактивации клеток MTB-C, которые могут сохранять жизнеспособность после процедуры фрагментации и очистки.
Инактивирующая обработка может представлять собой химический процесс, например, посредством обработки формальдегидом, или физическую обработку, например, посредством автоклавирования или пастеризации.
Пастеризацию предпочтительно проводят при температуре в пределах 60-90°C, более предпочтительно в пределах 60-70°C, и еще более предпочтительно при температуре приблизительно 65°C.
Лиофилизация фрагментов клеточной стенки
В предпочтительном варианте осуществления полученную после инактивирующей обработки взвесь фрагментов клеточной стенки в буфере PBS лиофилизируют для улучшения условий ее хранения. Для этого взвесь частями переносят в ампулы и лиофилизируют обычным способом при температуре в пределах от -15°C до -25°C и под действием вакуума в пределах 0,1-0,5 мбар.
Ампулы, полученные после процесса лиофилизации, содержат иммунотерапевтическое средство, включающее фрагменты клеточной стенки MTB-C, и, как правило, хранятся при очень низких температурах, например при -70°C.
Лекарственное средство для первичной профилактики туберкулеза
Как указано ранее, объектом по изобретению является применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза.
Лекарственное средство для первичного профилактического лечения туберкулеза включает иммунотерапевтическое средство, основанное на фрагментах клеточной стенки и, необязательно, фармацевтически приемлемые растворители, адъюванты и/или эксципиенты.
Лекарственное средство может находиться в виде раствора в фосфатно-солевом буфере, водном растворе, эмульсии или также в виде липосом.
Лекарственное средство предпочтительно находится в виде липосом.
Липосомы можно получать посредством дополнительных липидов и способом, хорошо известным специалисту в данной области, и который описан в патентной заявке ES-A-2231037.
Липосомы, как правило, включают нейтральные и/или отрицательно заряженные фосфолипиды и стероидные спирты.
Могут использоваться фосфолипиды, например фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол.
Основным компонентом липосом обычно является фосфатидилхолин, который можно синтезировать или выделить из природных источников. Широко используемым коммерческим продуктом является соевый лецитин, который представляет собой сложную смесь фосфолипидов, включая фосфатидилхолин.
Используемые при получении липосом стероидные спирты могут включать, помимо прочих, холестерин и соли желчных кислот.
Липосомы предпочтительно получают с использованием смеси соевого лецитина и холата натрия.
Липосомы необязательно могут содержать эксципиенты, улучшающие их стабильность, такие как, например, глицин.
Получаемые липосомы обычно обладают распределением по размерам, при котором 99,9% из них менее 1 мкм.
Липосомы можно подвергать обычному процессу лиофилизации с получением, таким образом, иммунотерапевтического средства в виде лиофилизированных липосом.
Введение лекарственного средства
Лекарственное средство можно вводить в виде однократной дозы или в виде нескольких доз, повторяемых через определенные промежутки времени. Указанное лекарственное средство предпочтительно вводят в виде однократной дозы.
В случае применения нескольких доз предпочтительно применять две дозы с интервалом между ними в пределах 1-5 недель, предпочтительно в пределах 1-3 недель и еще более предпочтительно в пределах 1-2 недель.
Лекарственное средство можно вводить через слизистую оболочку, например, глаза, носовой полости, ротовой полости, желудка, кишечника, влагалища или мочевыводящих путей, или парентеральным способом посредством, например, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного или внутрибрюшинного введения. Введение парентеральным путем является предпочтительным.
Расчет необходимой дозы зависит от нескольких параметров, включая способ введения и особенности индивидуума, которому назначено лечение, однако доза предпочтительно находится в пределах 1-1000 мкг фрагментов клеточной стенки, более предпочтительно в пределах 5-700 мкг и еще более предпочтительно в пределах 5-300 мкг.
Иммунотерапевтическое средство по изобретению можно вводить в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для первичной профилактики туберкулеза, одновременно или поочередно. Указанные лекарственные средства включают изониазид, рифампицин или другие средства, задерживающие рост бактерий туберкулеза. В случае комбинированного введения иммунотерапевтическое средство по изобретению вводят совместно с изониазидом.
Неожиданно было обнаружено, что введение лекарственного средства, включающего иммунотерапевтическое средство, содержащее фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, подходит для первичной профилактики туберкулеза у недавно инфицированных мышей, поскольку оно вызывает защитный ответ, более эффективный, чем обыкновенная вакцина БЦЖ у указанных мышей.
Этот результат удивителен, поскольку обычная БЦЖ вакцина и иммунотерапевтическое средство, содержащее фрагменты клеточной стенки, обладают практически идентичным защитным иммунологическим действием, когда их вводят в качестве профилактической вакцины задолго до инфекции, как описано в патентной заявке WO-A-2008/053055.
Однако экспериментальные результаты, включенные в описание настоящего изобретения, демонстрируют различия между двумя лекарственными средствами, если их применяют при первичной профилактике туберкулеза с целью предотвращения контактного заражения у индивидуумов, не инфицированных, но подвергшихся воздействию возбудителя инфекции.
Как описано в примерах, четыре группы мышей инфицировали вирулентным штаммом H37Rv. Через несколько суток после инфекции одной группе вводили дозу указанного иммунотерапевтического средства, второй группе вводили две дозы того же средства, разделенные недельным перерывом, и третьей группе вводили дозу обыкновенной вакцины БЦЖ. Четвертая группа мышей была контрольной и не получала лечения.
Через три недели после инфекции животных умерщвляли и оценивали количество жизнеспособных бактерий, находящихся в легких и селезенке мышей. Было замечено, что количество жизнеспособных бактерий, находящихся в легких и селезенке мышей, которым вводили указанное иммунотерапевтическое средство, было меньшим, чем количество жизнеспособных бактерий у мышей контрольной группы, и меньшим, чем у мышей, вакцинированных обыкновенной вакциной БЦЖ. В частности, у мышей, которым вводили две дозы иммунотерапевтического средства в виде липосом, обнаруживалось наименьшее количество жизнеспособных бактерий среди всех групп.
Несмотря на то, что различия в селезенке среди групп мышей не были достоверно значимыми, следует отметить, что введение иммунотерапевтического средства в виде липосом снижало концентрацию бактерий до такой степени, что популяция бактерий в группе, обработанной двумя дозами средства, полностью исчезала (КОЕ=0) в 4 из 14 случаев, и, таким образом, достигалось значительное стандартное отклонение.
Таким образом, первичная профилактика иммунотерапевтическим средством, основанным на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, защищает индивидуумов от свежих инфекций, вызываемых M. tuberculosis, поскольку стимулирует защитный ответ в отличие от обыкновенной вакцины БЦЖ, которая, как было показано, значительно менее эффективна.
Следующий пример приведен с целью предоставления специалисту в данной области подробного объяснения специфических вариантов осуществления изобретения.
Пример 1
Эффективность иммунотерапевтического средства в качестве первичной профилактики инфекции, вызываемой M. tuberculosis
Иммунотерапевтическое средство, используемое в этом примере, получали способом, описанным в примере 2 патентной заявки ES-A-2231037.
Эффективность иммунотерапевтического средства, основанного на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, оценивали на самках мышей линии C57BL/6 возрастом от 6 до 8 недель и здоровых в отношении специфических патогенных возбудителей.
Мышей разделяли на четыре группы по 14 животных в каждой и подвергали следующему протоколу вакцинации:
1) Без вакцинации (контрольная группа).
2) Подкожно вводили дозу с 260 мкг фрагментов клеточной стенки в виде липосом, полученных по примеру 2 патентной заявки ES-A-2231037, через 4 суток после инфицирования мышей аэрозолем.
3) Подкожно вводили 2 дозы по 260 мкг фрагментов клеточной стенки в виде липосом, полученных по примеру 2 патентной заявки ES-A-2231037, через 4 и 11 суток после инфицирования мышей аэрозолем.
4) Подкожно вводили дозу с 2×106 колониеобразующих единиц Датского штамма БЦЖ (Statens Serum Institute, Denmark) через 4 суток после инфицирования мышей аэрозолем.
Для инфицирования использовали вирулентный штамм Mycobacterium tuberculosis (H37Rv Pasteur), который культивировали в среде Проскауэра-Бека до середины их логарифмического роста и вплоть до использования хранили в аликвотах по 1 мл при температуре -70°C.
В начале эксперимента мышей инфицировали аэрозолем с указанным вирулентным штаммом посредством помещения их в аппарат аэрозольной инфекции Middlebrook, который обеспечивает инокуляцию в легкие мышей приблизительно 10-50 жизнеспособных бактерий.
Количество жизнеспособных бактерий в легких и селезенке определяли через 21 сутки после аэрозольной инфекции животных (3 недели эксперимента) посредством инкубации серийных разведений гомогенатов легкого и селезенки в агаре Middlebrook 7H11 в течение 4 недель при 37°C. Легкое и селезенку гомогенизировали в присутствии 1 мл бидистиллированной воды.
Результаты в таблице I отражают десятичные логарифмы числа обнаруженных в легких колониеобразующих единиц (КОЕ) в мл:
| Таблица I | ||
| Группа мышей | Вакцина | Log10КОЕ/мл |
| 1 | Нет (Контрольная группа) | 6,23±0,23 |
| 2 | Иммунотерапевтическое средство в виде липосом, 1 доза | 5,83±0,22 |
| 3 | Иммунотерапевтическое средство в виде липосом, 2 дозы | 5,49±0,56 |
| 4 | Обыкновенная вакцина БЦЖ | 6,14±0,20 |
Различия в легких между результатами мышей из групп, обработанных и не обработанных заключенным в липосомы иммунотерапевтическим средством, статистически достоверны.
Можно заметить, что в легких мышей группы, вакцинированной заключенным в липосомы иммунотерапевтическим средством, выявлено меньшее количество жизнеспособных бактерий, чем в легких мышей других групп.
Результаты в таблице II отражают десятичные логарифмы числа обнаруженных в селезенке колониеобразующих единиц (КОЕ) в мл:
| Таблица II | ||
| Группа мышей | Вакцина | Log10КОЕ/мл |
| 1 | Нет (Контрольная группа) | 4,34±0,62 |
| 2 | Иммунотерапевтическое средство в виде липосом, 1 доза | 3,99±0,66 |
| 3 | Иммунотерапевтическое средство в виде липосом, 2 дозы | 3,30±2,29 |
| 4 | Обыкновенная вакцина БЦЖ | 4,46±0,68 |
Несмотря на отсутствие статистически достоверных различий в селезенке, необходимо отметить, что введение иммунотерапевтического средства в виде липосом снижало концентрацию бактерий до такой степени, что популяция бактерий в группе, обработанной двумя дозами средства, полностью исчезала (КОЕ=0) в 4 из 14 случаев, и, таким образом, достигалось значительное стандартное отклонение.
Таким образом, первичная профилактика иммунотерапевтическим средством, основанным на фрагментах клеточной стенки вирулентного штамма MTB-C, защищает от свежих инфекций, вызываемых M. tuberculosis, поскольку оно стимулирует защитный ответ по сравнению с низкой эффективностью, продемонстрированной обыкновенной вакциной БЦЖ.
Несмотря на тот факт, что обыкновенная вакцина БЦЖ и иммунотерапевтическое средство, содержащее фрагменты клеточной стенки, обладают практически идентичным защитным иммунологическим действием в тех случаях, когда их вводят в качестве профилактической вакцины задолго до инфекции, как описано в патентной заявке WO-A-2008/053055, результаты из примера 1 показывают разницу между двумя лекарственными средствами в том случае, когда их применяют при первичной профилактике туберкулеза для предотвращения контактного заражения у индивидуумов, неинфицированных, но подвергшихся воздействию возбудителя инфекции.
Claims (14)
1. Применение иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма-комплекса Mycobacterium tuberculosis (MTB-C) для получения лекарственного средства для первичной профилактики туберкулеза у индивидуумов, подвергшихся воздействию возбудителя инфекции, и у которых не выявлена положительная кожная проба на туберкулин (ТКП),
в котором указанное средство получают способом, включающим следующие стадии:
- культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода времени, равного или превышающего три недели, с дальнейшей
- гомогенизацией культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
в котором указанное средство получают способом, включающим следующие стадии:
- культивирование вирулентного штамма MTB-C в течение периода времени, равного или превышающего три недели, с дальнейшей
- гомогенизацией культуры клеток в присутствии неионного поверхностно-активного вещества.
2. Применение по п. 1, где период культивирования находится в пределах 3-4 недель.
3. Применение по п. 1, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из этоксилированных алкилфенолов, этоксилированных сложных эфиров сорбитана и их смесей.
4. Применение по п. 3, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы этоксилированных октилфенолов.
5. Применение по п. 4, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из этоксилированных октилфенолов с содержанием оксида этилена в пределах 7-8 молей.
6. Применение по п. 1, где гомогенизацию проводят в забуференной среде в условиях нейтрального значения рН.
7. Применение по п. 1, где способ дополнительно включает следующие стадии:
- отделение нефрагментированных клеток и растворенных компонентов посредством центрифугирования,
- подвергание фракции фрагментов клеточной стенки химической или физической обработке с целью инактивации остаточных клеток вирулентного штамма, содержащихся в конечном продукте, и
- высушивание полученного иммунотерапевтического средства посредством лиофилизации.
- отделение нефрагментированных клеток и растворенных компонентов посредством центрифугирования,
- подвергание фракции фрагментов клеточной стенки химической или физической обработке с целью инактивации остаточных клеток вирулентного штамма, содержащихся в конечном продукте, и
- высушивание полученного иммунотерапевтического средства посредством лиофилизации.
8. Применение по п. 1, где лекарственное средство находится в форме липосом.
9. Применение по п. 1, где лекарственное средство вводят в виде однократной дозы или нескольких доз.
10. Применение по п. 9, где лекарственное средство вводят в двух дозах.
11. Применение по п. 10, где дозы вводят раздельно через промежутки времени в пределах 1-5 недель.
12. Применение по п. 1, где лекарственное средство вводят в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для первичной профилактики туберкулеза.
13. Применение по п. 12, где лекарственное средство вводят в сочетании с изониазидом.
14. Применение по п. 2, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из этоксилированных алкилфенолов, этоксилированных сложных эфиров сорбитана и их смесей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200802657 | 2008-09-19 | ||
| ES200802657A ES2335177B1 (es) | 2008-09-19 | 2008-09-19 | Agente inmunoterapeutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis. |
| PCT/ES2009/000436 WO2010031883A1 (es) | 2008-09-19 | 2009-09-03 | Agente inmunoterapéutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011115225A RU2011115225A (ru) | 2012-10-27 |
| RU2544125C2 true RU2544125C2 (ru) | 2015-03-10 |
Family
ID=41785975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011115225/15A RU2544125C2 (ru) | 2008-09-19 | 2009-09-03 | Иммунотерапевтическое средство, предназначенное для первичной профилактики туберкулеза |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8795719B2 (ru) |
| EP (1) | EP2332571A4 (ru) |
| CN (1) | CN102264389B (ru) |
| ES (1) | ES2335177B1 (ru) |
| HK (1) | HK1163548A1 (ru) |
| RU (1) | RU2544125C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010031883A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2307402B1 (es) * | 2006-10-30 | 2009-09-30 | Archivel Farma, S.L. | Vacuna profilactica contra la tuberculosis. |
| US9005237B2 (en) | 2008-08-29 | 2015-04-14 | Rapid Medical Ltd. | Device and method for clot capture |
| EP2471511A1 (en) | 2011-01-04 | 2012-07-04 | Archivel Farma, SL | Liposome formulation suitable for treating or preventing tuberculosis |
| PL2661253T3 (pl) | 2011-01-04 | 2017-08-31 | Archivel Farma, Sl | Preparat liposomowy odpowiedni do leczenia lub zapobiegania gruźlicy |
| PL2802345T3 (pl) * | 2012-01-12 | 2018-08-31 | Archivel Farma, S.L. | Szczepionka mtb-c przeciw reakcjom alergicznym |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005042013A1 (es) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Archivel Farma, S.L. | Agente immunoterápico útil para el tratamento combinado de la tuberculosis en associación con otros fármacos |
| RU2318872C2 (ru) * | 2005-09-16 | 2008-03-10 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт Гриппа Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ Гриппа РАМН) | Рекомбинантные штаммы вируса гриппа, экспрессирующие микобактериальный протективный антиген esat-6, и их использование для профилактики и лечения туберкулеза |
| WO2008053055A1 (es) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Archivel Farma, Sl | Vacuna profiláctica contra la tuberculosis |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES223137A3 (es) | 1955-07-23 | 1956-01-01 | Hispano Villiers S A | Cambio de marchas |
| US3529057A (en) * | 1964-08-14 | 1970-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Purified periodic acid-oxidized mucopeptide of mycobacteria cell walls constituting a vaccine enhancing nonspecific host resistance against pathogenic bacterial infections |
| US6586006B2 (en) * | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| US6982085B2 (en) * | 1997-04-02 | 2006-01-03 | Statens Serum Institut | TB diagnostic based on antigens from M. tuberculosis |
| CA2319571C (en) * | 1998-02-06 | 2007-09-11 | Japan Bcg Laboratory | Methods and compositions for detection and diagnosis of infectious diseases |
| DK1214088T3 (da) * | 1999-05-04 | 2009-08-24 | Univ New Jersey Med | Proteiner udtrykt af Mycobacterium tuberculosis og ikke af BCG og anvendelse heraf som diagnostiske reagenser og vacciner |
| US7288261B2 (en) * | 2000-07-10 | 2007-10-30 | Colorado State University Research Foundation | Mid-life vaccine and methods for boosting anti-mycobacterial immunity |
| EP1404706A2 (en) | 2001-07-04 | 2004-04-07 | Health Protection Agency | Mycobacterial antigens expressed during latency |
| ES2231027B1 (es) | 2003-10-27 | 2006-08-01 | Francisco Herraiz Martinez | Proceso para decorar vidrio granulado o triturado. |
| EP1692287A4 (en) * | 2003-10-31 | 2007-03-28 | Univ British Columbia | BACTERIAL VIRULENT FACTORS AND USES THEREOF |
| US7566459B2 (en) * | 2005-02-28 | 2009-07-28 | New York University | Modified mycobacterium tuberculosis strains and uses thereof |
| US20100172845A1 (en) * | 2007-05-29 | 2010-07-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating mycobacterial infections |
-
2008
- 2008-09-19 ES ES200802657A patent/ES2335177B1/es active Active
-
2009
- 2009-09-03 US US13/120,476 patent/US8795719B2/en active Active
- 2009-09-03 WO PCT/ES2009/000436 patent/WO2010031883A1/es active Application Filing
- 2009-09-03 CN CN200980140992.5A patent/CN102264389B/zh active Active
- 2009-09-03 EP EP09814127A patent/EP2332571A4/en not_active Withdrawn
- 2009-09-03 RU RU2011115225/15A patent/RU2544125C2/ru active
-
2012
- 2012-05-07 HK HK12104403.9A patent/HK1163548A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005042013A1 (es) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Archivel Farma, S.L. | Agente immunoterápico útil para el tratamento combinado de la tuberculosis en associación con otros fármacos |
| RU2318872C2 (ru) * | 2005-09-16 | 2008-03-10 | Государственное учреждение научно-исследовательский институт Гриппа Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ Гриппа РАМН) | Рекомбинантные штаммы вируса гриппа, экспрессирующие микобактериальный протективный антиген esat-6, и их использование для профилактики и лечения туберкулеза |
| WO2008053055A1 (es) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Archivel Farma, Sl | Vacuna profiláctica contra la tuberculosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010031883A1 (es) | 2010-03-25 |
| EP2332571A4 (en) | 2012-08-29 |
| ES2335177B1 (es) | 2011-02-28 |
| EP2332571A1 (en) | 2011-06-15 |
| WO2010031883A8 (es) | 2011-09-15 |
| US8795719B2 (en) | 2014-08-05 |
| CN102264389A (zh) | 2011-11-30 |
| RU2011115225A (ru) | 2012-10-27 |
| CN102264389B (zh) | 2015-05-20 |
| HK1163548A1 (en) | 2012-09-14 |
| US20110268788A1 (en) | 2011-11-03 |
| ES2335177A1 (es) | 2010-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2526910C2 (ru) | Профилактическая вакцина от туберкулеза | |
| RU2544125C2 (ru) | Иммунотерапевтическое средство, предназначенное для первичной профилактики туберкулеза | |
| US20180161414A1 (en) | Vaccine comprising lactobacillus strains for treating prostate inflammation and benign prostate hyperplasias | |
| ES2631556T3 (es) | Formulación de liposomas adecuada para tratar o prevenir la tuberculosis | |
| ES2325835T3 (es) | Agente inmunoterapeutico util para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociacion con otros farmacos. | |
| RU2602771C2 (ru) | Вакцина мбтк против астмы | |
| KR101599281B1 (ko) | 폐렴연쇄상구균 유래 막소포체를 포함하는 폐렴연쇄상구균 백신 조성물 | |
| Troy | TLR9 agonist produces effective mucosal immunity as a vaccine against mycobacterium tuberculosis | |
| MXPA06004863A (en) | Immunotherapic agent which is used for the combined treatment of tuberculosis together with other pharmaceuticals |