RU2530624C1

RU2530624C1 - Method for early prevention of gestational complications

Info

Publication number: RU2530624C1
Application number: RU2013121913/15A
Authority: RU
Inventors: Ирина Александровна Газиева; Гузель Нуховна Чистякова; Ирина Ивановна Ремизова; Марина Николаевна Тарасова
Priority date: 2013-05-13
Filing date: 2013-05-13
Publication date: 2014-10-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method involves detecting a threatening miscarriage and a carrier state of the polymorphism in the gene of folate metabolism, as well as a CD54⁺lymphocyte ratio, lactoferrin and β-subunit of human chorionic gonadotropin (β-HCG) levels in venous blood of a pregnant woman from the onset of pregnancy to the end of the first trimester. That is followed by calculating a prognostic index (PI) by formula: PI=0.7199X₁+1.2552X₂-0.00653X₃-0.0009X₄+0.0722X₅+1.1277, wherein X₁ is the threatening miscarriage, yes/no (1/0); X₂ is the polymorphism in the gene of folate metabolism, yes/no (1/0); X₃ is the CD54⁺lymphocyte ratio, %; X₄ is the lactoferrin level, ng/ml; X₅ is the concentration of the free β-subunit of human chorionic gonadotropin (β-HCG), ng/ml. If PI<0, the gestational complications are predicted, while PI>0 enables stating a low risk of pathological conditions accompanying pregnancy. A sensitivity of the presented method makes 81.2%, its specificity is 85.1%. The method effectiveness is 83.2%.

EFFECT: method is minimally invasive, enables identifying a risk group of the gestational complications early that makes it possible to implement preventive measures aiming at preventing the pathological course of the pregnancy.

5 ex

Description

Область применения: предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к лабораторной диагностике.Scope: the present invention relates to medicine, namely to laboratory diagnostics.

Уровень техникиState of the art

Основой формирования различных гестационных осложнений является влияние неблагоприятных факторов, среди которых наибольшее значение имеют стресс, преморбидный фон, факторы инфекционной природы, гормональные нарушения, генетическая составляющая и т.п. Однако при наличии одних и тех же факторов риска развитие патологических состояний реализуется не во всех случаях. С другой стороны, патологические состояния при беременности развиваются не только у женщин группы высокого риска (при наличии отягощенного соматического и/или акушерско-гинекологического анамнеза), но и у практически здоровых женщин, поскольку беременность в ряде случаев является триггером патологических процессов.The basis for the formation of various gestational complications is the influence of adverse factors, among which stress, premorbid background, factors of an infectious nature, hormonal disorders, genetic component, etc. are of the greatest importance. However, in the presence of the same risk factors, the development of pathological conditions is not realized in all cases. On the other hand, pathological conditions during pregnancy develop not only in women at high risk (in the presence of a burdened somatic and / or obstetric-gynecological history), but also in practically healthy women, since pregnancy in some cases is a trigger of pathological processes.

На современном этапе развития фундаментальной и клинической медицины научный поиск ранних молекулярных маркеров гестационных осложнений ограничивается дифференцированным подходом к прогнозированию той или иной патологии: ряд исследований посвящен прогнозированию прерывания беременности в основном в ранние сроки беременности (по типу неразвивающейся или самопроизвольного выкидыша), другая часть работ - доклинической диагностике более поздних осложнений, манифестация которых имеет место во второй половине гестации (плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода, преэклампсии, преждевременных родов и др.). Недостатком такого узкого подхода является недооценка риска формирования патологических состояний вне зависимости от срока беременности, что диктует необходимость разработки и внедрения в клиническую практику алгоритма раннего прогнозирования гестационных осложнений, позволяющего ответить на вопрос, будет ли беременность протекать физиологически.At the present stage of development of fundamental and clinical medicine, the scientific search for early molecular markers of gestational complications is limited to a differentiated approach to predicting a particular pathology: a number of studies are devoted to predicting abortion mainly in early pregnancy (by the type of non-developing or spontaneous miscarriage), another part of the work preclinical diagnosis of later complications, the manifestation of which takes place in the second half of gestation (placental adequacy, fetal growth retardation, preeclampsia, preterm birth, and others.). The disadvantage of this narrow approach is the underestimation of the risk of the formation of pathological conditions regardless of the gestational age, which necessitates the development and implementation in clinical practice of an algorithm for early prediction of gestational complications, which allows us to answer the question of whether the pregnancy will proceed physiologically.

Изучение роли иммунологических факторов в этиологии и патогенезе гестационных осложнений не теряет своей актуальности. Реализация патологических состояний при беременности является результатом действия множества причин, в совокупности определяющих тип нарушений иммунологической регуляции. При значительных нарушениях механизмов иммунологической регуляции несостоятельность процессов плацентации, связанная с недостаточной дифференцировкой трофобласта, обусловливает прерывание беременности. Если же нарушение иммунологической регуляции сопровождается активацией компенсаторных механизмов, направленных на ограничение неблагоприятных, в том числе и эмбриотоксических эффектов, то имеет место некритическое нарушение инвазии трофобласта и частичная конверсия сосудов фетоплацентарного комплекса, что способствует сохранению и прогрессированию беременности. При этом, как правило, обедненный плацентарный кровоток не позволяет в полной мере обеспечивать потребности плода необходимыми ресурсами, что приводит к манифестации различных патологических состояний [1, 2]. Таким образом, в ряде случаев неадекватный ответ материнской иммунной системы на факторы плодово-плацентарного происхождения приводит к необратимым событиям (прерыванию беременности по типу неразвивающейся или самопроизвольного выкидыша), опосредованным вовлечением в патологический процесс сосудистого компонента; при компенсации нарушений формируется особый тип регуляции, способствующий сохранению беременности, однако недостаточный для полноценного развития плода [2].The study of the role of immunological factors in the etiology and pathogenesis of gestational complications does not lose its relevance. The implementation of pathological conditions during pregnancy is the result of many factors that together determine the type of violations of immunological regulation. With significant violations of the mechanisms of immunological regulation, the failure of placentation processes associated with insufficient differentiation of trophoblast causes abortion. If the violation of immunological regulation is accompanied by the activation of compensatory mechanisms aimed at limiting adverse, including embryotoxic effects, then there is a non-critical violation of trophoblast invasion and partial conversion of the vessels of the fetoplacental complex, which contributes to the preservation and progression of pregnancy. In this case, as a rule, depleted placental blood flow does not fully meet the fetal needs with the necessary resources, which leads to the manifestation of various pathological conditions [1, 2]. Thus, in some cases, an inadequate response of the maternal immune system to factors of fetal-placental origin leads to irreversible events (termination of pregnancy as an undeveloped or spontaneous miscarriage), mediated by the involvement of the vascular component in the pathological process; while compensating for violations, a special type of regulation is formed that contributes to the preservation of pregnancy, but insufficient for the full development of the fetus [2].

Поскольку оценка тех или иных параметров по отдельности обладает низкой информативностью, перспективы научных исследований в этом направлении связаны с выделением из всей совокупности факторов риска наиболее значимых предикторов, определение которых на доклиническом этапе различных гестационных осложнений может служить ранним индикатором неблагополучия в системе мать-плацента-плод и отражением нарушения материнско-плодовых взаимодействий.Since the assessment of certain parameters individually has low informational content, the prospects for scientific research in this direction are associated with the selection of the most significant predictors from the totality of risk factors, the determination of which at the preclinical stage of various gestational complications can serve as an early indicator of ill-being in the mother-placenta-fetus system and a reflection of the violation of maternal-fetal interactions.

Существующие способы прогнозирования гестационных осложнений обладают рядом недостатков. Использование ряда способов прогнозирования исходов беременности предполагается только во второй половине гестации (при полностью сформировавшейся плаценте, визуализации плодово-плацентарного кровообращения, угрозе позднего выкидыша или преждевременных родов), что не всегда позволяет осуществлять превентивные меры по предотвращению формирования патологических состояний [3, 4, 5, 6, 7]. Ряд способов прогнозирования исхода беременности связан с их использованием в отношении определенного контингента женщин, что существенно сужает круг обследуемых и снижает ценность разработанных технологий. Так, известны способы прогнозирования исхода беременности у женщин с привычным невынашиванием и высоким перинатальным риском [8, 9], способы прогноза ранних репродуктивных потерь при наличии угрозы прерывания беременности [10, 11], инфекционного фактора [12, 13], гиперандрогении [14], гормональных нарушений фетоплацентарного комплекса [15], имеющегося прерывания беременности в анамнезе [12, 16], способы прогнозирования осложнений беременности и развития перинатальной патологии у пациенток с тромбофилией [17], ВИЧ-инфицированных женщин [18], а также при беременности, индуцированной вспомогательными репродуктивными технологиями в связи с лечением бесплодия [19], что уже само по себе чаще всего является условием для отнесения пациенток в группу риска по неблагоприятным исходам беременности. Вышеперечисленные факторы как изолированно, так и в сочетании друг с другом могут обусловливать нарушения процессов имплантации и плацентации, а также гемодинамические сдвиги, опосредующие в итоге нарушения в системе «мать-плацента-плод». Узконаправленный подход к прогнозированию исходов беременности, ограниченный либо конкретным патологическим состоянием, либо применением способа прогноза у определенного контингента женщин, не дает возможности оценить риск реализации гестационных осложнений в целом, что является наиболее востребованным как у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом, так и у первобеременных женщин. В связи с этим наиболее ценными являются безопасные (неинвазивные или малоинвазивные) способы прогнозирования исходов беременности вне зависимости от вида патологии и сроков гестации, позвляющие в силу своего неспецифического в отношении этих факторов характера с ранних сроков дифференцировать физиологическое и осложненное течение беременности.Existing methods for predicting gestational complications have several disadvantages. The use of a number of methods for predicting pregnancy outcomes is expected only in the second half of gestation (with a fully formed placenta, visualization of the fetal-placental circulation, the threat of late miscarriage or premature birth), which does not always allow the implementation of preventive measures to prevent the formation of pathological conditions [3, 4, 5 , 6, 7]. A number of methods for predicting the outcome of pregnancy are associated with their use in relation to a certain contingent of women, which significantly narrows the range of subjects and reduces the value of the developed technologies. So, there are known methods for predicting the outcome of pregnancy in women with habitual miscarriage and high perinatal risk [8, 9], methods for predicting early reproductive losses in the presence of a threat of abortion [10, 11], an infectious factor [12, 13], hyperandrogenism [14] , hormonal disorders of the fetoplacental complex [15], history of abortion [12, 16], methods for predicting pregnancy complications and the development of perinatal pathology in patients with thrombophilia [17], HIV-infected women [18], as well as pregnancy induced by assisted reproductive technologies in connection with the treatment of infertility [19], which in itself is most often a condition for classifying patients at risk for adverse pregnancy outcomes. The above factors, both in isolation and in combination with each other, can cause disturbances in the processes of implantation and placentation, as well as hemodynamic shifts, which ultimately mediate disturbances in the mother-placenta-fetus system. A narrowly focused approach to predicting pregnancy outcomes, limited either by a specific pathological condition or by using a prognosis method for a specific contingent of women, does not make it possible to assess the risk of gestational complications in general, which is the most popular both in patients with a burdened obstetric history and in pregnant women . In this regard, the most valuable are safe (non-invasive or minimally invasive) methods for predicting pregnancy outcomes, regardless of the type of pathology and gestational age, which, due to their nature that is not specific to these factors, can differentiate physiological and complicated pregnancy from an early date.

Аналогами данного изобретения являются вышеуказанные способы прогнозирования исходов беременности. Наряду с перечисленными недостатками этих способов (использование у определенного контингента женщин, определение показателей во второй половине гестации, прогнозирование одного конкретного патологического состояния), несовершенство имеющихся способов связано с: трудоемкостью, обусловленной использованием специальных программ (например, «Spectr») для регистрации кардиоритма, а также большого количества дополнительных расчетов, основанных на показателях кардиоинтервалографии и кардиотокографии с расчетом частотных диапазонов, спектральных вариантов вариабельности ритма сердца и др. [5, 20], многоэтапностью исследований, базирующихся на определении показателей до и после проведения функциональных проб, нагрузочных тестов или курсов терапии [5, 6, 11], сложностью интерпретации результатов для врачей, не имеющих соответствующей специализации, использованием небезопасных химических реактивов (в том числе трихлоруксусной и соляной кислот) и необходимостью обеспечения специальных условий для работы с такого рода реагентами (оснащения вытяжным боксом и т.п.) [21], применением достаточно громоздких алгоритмов обследования, включающих сбор анамнестических данных не только матери, но и отца, определение вирусной нагрузки и спектра вирусных антигенов при наличии инфекционного фактора, оценку результатов ультразвуковых и допплерометрических исследований с итоговым подсчетом прогностического индекса [16, 18].Analogs of the present invention are the above methods for predicting pregnancy outcomes. Along with the listed disadvantages of these methods (using a certain contingent of women, determining indicators in the second half of gestation, predicting one specific pathological condition), the imperfection of the available methods is associated with: the complexity associated with the use of special programs (for example, Spectr) for registering a cardiac rhythm, as well as a large number of additional calculations based on indicators of cardiointervalography and cardiotocography with the calculation of frequency ranges, spectra ral variants of heart rate variability, etc. [5, 20], multi-stage studies based on determining indicators before and after functional tests, stress tests or courses of therapy [5, 6, 11], the complexity of interpreting the results for doctors who do not have the appropriate specialization, the use of unsafe chemical reagents (including trichloroacetic and hydrochloric acids) and the need to provide special conditions for working with this kind of reagents (equipped with an exhaust box, etc.) [21], application residually bulky algorithms examination comprising collecting anamnestic data, not only the mother and father but, viral load and range of viral antigens in the presence of an infectious factor, and evaluation results of ultrasonic Doppler study with a final count Prognostic Index [16, 18].

Прототипом предложенного изобретения является способ прогнозирования исходов беременности, заключающийся в определении стороны преимущественного расположения плаценты методом двумерного ультразвукового сканирования и подсчете относительного содержания лимфоцитов в капиллярной крови женщины [4]. Несмотря на очевидные достоинства способа-прототипа (доступность определения укзанных показателей для любого лечебно-практического учреждения соответствующего профиля, оснащенного стандартным оборудованием, а также высокая точность прогноза), к недостаткам данного метода относится невозможность прогнозирования неблагоприятных исходов беременности с ранних сроков, поскольку визуализация локализации плаценты возможна только со второго триместра беременности. Кроме того, авторы прогнозируют осложненное течение беременности при содержании лимфоцитов периферической крови 20% и менее, однако развитие патологических состояний при беременности далеко не всегда сопровождается снижением количества лимфоцитов, в связи с чем чувствительность и специфичность способа прогноза, основанного на определении двух вышеуказанных параметров, в ряде случаев невысока.The prototype of the proposed invention is a method for predicting pregnancy outcomes, which consists in determining the side of the predominant location of the placenta by two-dimensional ultrasound scanning and calculating the relative content of lymphocytes in the capillary blood of a woman [4]. Despite the obvious advantages of the prototype method (the availability of determining the indicators for any medical institution with the appropriate profile, equipped with standard equipment, as well as the high accuracy of the forecast), the disadvantages of this method include the inability to predict adverse pregnancy outcomes from an early date, since the visualization of the localization of the placenta possible only from the second trimester of pregnancy. In addition, the authors predict a complicated course of pregnancy with a peripheral blood lymphocyte content of 20% or less, however, the development of pathological conditions during pregnancy is far from always accompanied by a decrease in the number of lymphocytes, and therefore the sensitivity and specificity of the prognosis method based on the determination of the two above parameters, some cases are low.

В результате обобщения опыта работы и многолетних исследований, проводимых в ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации, выявлены предикторы высокого риска реализации гестационных осложнений, представляющие собой типовые маркеры различных патологических состояний, вне зависимости от нозологической единицы (прерывания беременности по типу неразвивающейся или самопроизвольного выкидыша, плацентарной недостаточности, задержки роста плода и другой перинатальной патологии).As a result of the generalization of work experience and many years of research conducted at the Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute for Maternal and Child Health” of the Ministry of Health of the Russian Federation, predictors of high risk of gestational complications are identified, which are typical markers of various pathological conditions, regardless of the nosological unit ( abortion as a non-developing or spontaneous miscarriage, placental insufficiency, fetal growth retardation and other perinatal pathology).

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Целью изобретения является разработка способа раннего прогнозирования реализации гестационных осложнений, заключающегося в определении наличия угрозы прерывания настоящей беременности и носительства полиморфизмов генов фолатного обмена, а также оценке относительного содержания CD54⁺-лимфоцитов периферической крови, уровня лактоферрина и β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) в сыворотке крови в период с момента наступления беременности до конца первого триместра с последующим вычислением прогностического индекса (PI).The aim of the invention is to develop a method for early prediction of the implementation of gestational complications, which consists in determining the threat of termination of a real pregnancy and carriage of polymorphisms of folate metabolism genes, as well as assessing the relative content of peripheral blood CD54 ⁺ lymphocytes, the level of lactoferrin and the β-subunit of chorionic gonadotropin (β-hCG) ) in blood serum from the time of pregnancy until the end of the first trimester, followed by the calculation of the prognostic index (PI).

Способ осуществляют следующим образом. Забор периферической венозной крови для исследования проводят натощак, в утренние часы, в две пробирки: в пробирку с антикоагулянтом (ЭДТА) в количестве 0,5 мл и в сухую чистую пробирку в количестве 3 мл. Пробирку с ЭДТА используют для определения относительного содержания CD54⁺-лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии. Вторую пробирку используют для получения путем центрифугирования сыворотки крови, в которой проводят определение содержания уровня лактоферрина и β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) методом иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями фирм-производителей. Измерение оптической плотности образцов выполняют на иммуноферментном анализаторе «SUNRISE» фирмы «TECAN» (Австрия).The method is as follows. Peripheral venous blood sampling is performed on an empty stomach, in the morning, in two tubes: in a tube with an anticoagulant (EDTA) in an amount of 0.5 ml and in a dry clean tube in an amount of 3 ml. An EDTA tube is used to determine the relative CD54 ⁺ lymphocyte count by flow cytometry. The second test tube is used to obtain by centrifugation of blood serum, in which the level of lactoferrin and the β-subunit of chorionic gonadotropin (β-hCG) is determined by enzyme-linked immunosorbent assay in accordance with the instructions of the manufacturers. Measurement of the optical density of the samples is performed on an SUNRISE enzyme-linked immunosorbent analyzer (TECAN, Austria).

Полученные значения с учетом данных анамнеза женщины (наличия угрозы прерывания настоящей беременности и носительства гомо- или гетерозиготных мутаций генов фолатного обмена) используют для вычисления прогностического индекса (PI) по формуле, разработанной с использованием метода дискриминантного анализа:The obtained values, taking into account the history of a woman (the presence of a threat of termination of a real pregnancy and the carriage of homo- or heterozygous mutations of folate metabolism genes), are used to calculate the prognostic index (PI) according to the formula developed using the discriminant analysis method:

PI=0,7199X₁+1,2552X₂-0,00653X₃-0,0009X₄+0,0722X₅+1,1277, гдеPI = 0.7199X ₁ + 1.2552X ₂ -0.00653X ₃ -0.0009X ₄ + 0.0722X ₅ +1.1277, where

X₁ - наличие/отсутствие угрозы прерывания настоящей беременности (1/0);X ₁ - the presence / absence of the threat of termination of this pregnancy (1/0);

X₂ - наличие/отсутствие полиморфизмов генов фолатного обмена (1/0);X ₂ - the presence / absence of polymorphisms of folate metabolism genes (1/0);

X₃ - относительное содержание CD54⁺-лимфоцитов крови, %;X ₃ - the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes in blood,%;

X⁴ - уровень лактоферрина, нг/мл;X ⁴ - the level of lactoferrin, ng / ml;

X⁵ - концентрация свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ), нг/мл.X ⁵ - concentration of free β-subunit of chorionic gonadotropin (β-hCG), ng / ml

При РI<0 прогнозируют реализацию гестационных осложнений, а при РI>0 делают заключение о низком риске развития патологических состояний при беременности.At PI <0, gestational complications are predicted to be realized, and at PI> 0, a conclusion is made about the low risk of developing pathological conditions during pregnancy.

Чувствительность предлагаемого способа составляет 81,2%, специфичность - 85,1%. Эффективность способа - 83,2%.The sensitivity of the proposed method is 81.2%, specificity is 85.1%. The effectiveness of the method is 83.2%.

Пример 1. Фесун З.М. (история болезни №8096). Обследовалась амбулаторно в научной поликлинике ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России 17.09.2010 г. Повторнобеременная, первородящая. Диагноз: одноплодная беременность 4-5 недель, привычное невынашивание, гиперпролактинемия, микроаденома гипофиза, носитель вируса простого герпеса, цитомегаловируса. Признаки угрозы прерывания беременности отсутствуют, женщина является носителем мутаций генов фолатного обмена: MTRR A66G - G/G (гомозигота), MTHFR А1298С - А/С (гетерозигота), MTR A2756G - A/G (гетерозигота). При лабораторном исследовании крови получены следующие показатели: относительное содержание CD54⁺-лимфоцитов - 23%, уровень лактоферрина -2115 нг/мл, концентрация β-ХГЧ - 10,2 нг/мл. Прогностический индекс, рассчитанный по формуле, равен -0,286, отрицательное значение индекса свидетельствует о высоком риске реализации гестационных осложнений, в связи с чем пациентка отнесена в группу риска развития патологических состояний при беременности. Пациентка наблюдалась в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи беременным женщинам, в сроке 6-7 недель по результатам ультразвукового исследования выявлена регрессирующая беременность, по поводу чего пациентка была госпитализирована в гинекологическое отделение института, где 30.09.2010 проведено клинико-диагностическое выскабливание полости матки. При оценке кариотипа абортивного материала хромосомных аномалий не выявлено, что исключает возможность прерывания в ранние сроки в связи с генетической патологией.Example 1. Fesun Z.M. (medical history No. 8096). She was examined on an outpatient basis at a scientific polyclinic of the FSBI “Research Institute OMM” of the Ministry of Health of Russia on September 17, 2010. She was re-pregnant, primiparous. Diagnosis: one-year pregnancy 4-5 weeks, habitual miscarriage, hyperprolactinemia, pituitary microadenoma, carrier of herpes simplex virus, cytomegalovirus. There are no signs of a threat of abortion, a woman carries mutations in folate metabolism genes: MTRR A66G - G / G (homozygote), MTHFR A1298C - A / C (heterozygote), MTR A2756G - A / G (heterozygote). In a laboratory blood test, the following indicators were obtained: the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes - 23%, the level of lactoferrin -2115 ng / ml, the concentration of β-hCG - 10.2 ng / ml. The prognostic index calculated by the formula is -0.286, a negative index indicates a high risk of gestational complications, and therefore the patient is at risk of developing pathological conditions during pregnancy. The patient was observed in accordance with the standard of medical care for pregnant women, regressive pregnancy was revealed in the period of 6-7 weeks according to the results of an ultrasound examination, about which the patient was hospitalized in the gynecological department of the institute, where a clinical diagnostic curettage of the uterine cavity was performed on September 30, 2010. When assessing the karyotype of abortive material, chromosomal abnormalities were not detected, which excludes the possibility of interruption in the early stages due to genetic pathology.

Пример 2. Володькова Т.Н. (история родов №3854). Обследовалась амбулаторно в научной поликлинике ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России 01.02.2011. Повторнобеременная, повторнородящая. Диагноз: одноплодная беременность 7-8 недель, отягощенный акушерский анамнез (самопроизвольный выкидыш в 2009 г.), хронический холецистит в стадии ремиссии, нефроптоз справа I-II ст., миопия I ст., эрозия шейки матки (криодеструкция в 2004 г.). На момент обследования имеются признаки угрозы прерывания беременности (жалобы на тянущие боли внизу живота и сукровичные выделения из половых путей), женщина является носителем мутации гена фолатного обмена: MTHFR А1298С - А/С (гетерозигота). При лабораторном исследовании крови получены следующие показатели: относительное содержание CD54⁺-лимфоцитов - 25%, уровень лактоферрина - 2482 нг/мл, концентрация β-ХГЧ - 8,9 нг/мл. Прогностический индекс, рассчитанный по формуле, равен -0,121, отрицательное значение индекса свидетельствует о высоком риске реализации гестационных осложнений, в связи с чем пациентка отнесена в группу риска развития патологических состояний при беременности. В сроке 19 недель беременности по данным ультразвукового и допплерометрического исследований выявлено нарушение маточно-плацентарного кровообращения IА ст. Женщина была госпитализирована в стационар, наблюдалась и получала терапию в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи. В сроке 29-30 недель беременности женщина была повторно госпитализирована в стационар по поводу субкомпенсированной хронической плацентарной недостаточности (преждевременного созревания плаценты) и угрозы прерывания, наблюдалась и получала терапию в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи. Беременность завершилась самостоятельными срочными родами в сроке 40-41 нед. и рождением живой доношенной девочки с массой тела 2450 г, ростом 46 см. Диагноз ребенка при рождении: синдром задержки роста плода I ст., гипопластический вариант.Example 2. Volodkova T. N. (history of childbirth No. 3854). She was examined on an outpatient basis at the scientific polyclinic of the FSBI “Research Institute OMM” of the Ministry of Health of Russia on 02/01/2011. Re-pregnant, multiparous. Diagnosis: one-year pregnancy of 7-8 weeks, burdened obstetric history (spontaneous miscarriage in 2009), chronic cholecystitis in remission, nephroptosis on the I-II stage, myopia of the 1st stage, cervical erosion (cryodestruction in 2004) . At the time of the examination, there are signs of a threat of abortion (complaints of drawing pains in the lower abdomen and blood flow from the genital tract), the woman is a carrier of the folate metabolism gene mutation: MTHFR A1298C - A / C (heterozygous). In a laboratory blood test, the following indicators were obtained: the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes - 25%, the level of lactoferrin - 2482 ng / ml, the concentration of β-hCG - 8.9 ng / ml. The prognostic index calculated by the formula is -0.121, a negative value of the index indicates a high risk of gestational complications, and therefore the patient is at risk of developing pathological conditions during pregnancy. In the period of 19 weeks of pregnancy, according to the data of ultrasound and Dopplerometric studies revealed a violation of the uteroplacental circulation IA Art. The woman was hospitalized in the hospital, was monitored and received therapy in accordance with the standard of care. In the period of 29-30 weeks of pregnancy, the woman was re-hospitalized in the hospital due to subcompensated chronic placental insufficiency (premature maturation of the placenta) and the threat of interruption, was observed and received therapy in accordance with the standard of care. Pregnancy ended in independent urgent delivery in the period of 40-41 weeks. and the birth of a live full-term girl with a body weight of 2450 g, growth of 46 cm. Diagnosis of a child at birth: fetal growth retardation syndrome, 1st stage, hypoplastic variant.

Пример 3. Макарова О.В. (история родов №2356). Обследовалась амбулаторно в научной поликлинике ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России 22.04.2010. Повторнобеременная, первородящая. Диагноз: одноплодная беременность 8-9 недель, отягощенный акушерский анамнез (медицинский аборт), ожирение II ст., артериальная гипертензия I ст., миопия II ст., носитель вируса простого герпеса, цитомегаловируса, синдром дисплазии соединительной ткани, эрозия шейки матки. Признаки угрозы прерывания беременности отсутствуют, женщина не является носителем мутаций генов фолатного обмена. При лабораторном исследовании крови получены следующие показатели: относительное содержание СD54⁺-лимфоцитов - 54%, уровень лактоферрина - 2847 нг/мл, концентрация β-ХГЧ - 14,38 нг/мл. Прогностический индекс, рассчитанный по формуле, равен -3,923, отрицательное значение индекса свидетельствует о высоком риске реализации гестационных осложнений, в связи с чем пациентка отнесена в группу риска развития патологических состояний при беременности. В сроке 25-26 недель беременности по данным ультразвукового и допплерометрического исследований выявлено нарушение маточно-плацентарного кровообращения I А ст., преждевременное созревание плаценты, маловодие. Женщина была госпитализирована в стационар, наблюдалась и получала терапию в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи. Беременность завершилась оперативными родами в связи со слабостью родовой деятельности в 41-42 нед. и рождением живого переношенного мальчика с массой тела 3160 г, ростом 51 см. Диагноз ребенка при рождении: асфиксия, переношенность.Example 3. Makarova OV (history of childbirth No. 2356). She was examined on an outpatient basis at the scientific polyclinic of the FSBI “Research Institute OMM” of the Ministry of Health of Russia on 04.22.2010. Re-pregnant, primiparous. Diagnosis: one-year pregnancy of 8–9 weeks, burdened obstetric history (medical abortion), obesity of the second degree, arterial hypertension of the 1st degree, myopia of the 2nd degree, carrier of the herpes simplex virus, cytomegalovirus, connective tissue dysplasia syndrome, cervical erosion. There are no signs of a threat of abortion, a woman is not a carrier of mutations in folate metabolism genes. In a laboratory blood test, the following indicators were obtained: the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes - 54%, the level of lactoferrin - 2847 ng / ml, the concentration of β-hCG - 14.38 ng / ml. The prognostic index calculated by the formula is -3.923, a negative index indicates a high risk of gestational complications, and therefore the patient is at risk of developing pathological conditions during pregnancy. In the period of 25-26 weeks of pregnancy, according to the data of ultrasound and Dopplerometric studies, a violation of the uteroplacental blood circulation, I A art., Premature maturation of the placenta, oligohydramnios was revealed. The woman was hospitalized in the hospital, was monitored and received therapy in accordance with the standard of care. The pregnancy ended in operative labor due to the weakness of labor at 41-42 weeks. and the birth of a live, born-over boy with a body weight of 3160 g and a height of 51 cm. Diagnosis of a child at birth: asphyxiation, tolerance.

Пример 4. Никитина А.С. (история родов №1417). Обследовалась амбулаторно в научной поликлинике ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России 09.12.2010. Повторнобеременная, повторнородящая. Диагноз: беременность 7-8 недель, отягощенный акушерский анамнез (регрессирующая беременность в малом сроке, 1 медицинский аборт), миопия I ст., носитель ЦМВ, субклинический гипотиреоз в стадии компенсации, гиперандрогения, избыточная масса тела, хронический холецистит в стадии ремиссии, хронический панкреатит в стадии ремиссии. Признаки угрозы прерывания беременности отсутствуют, женщина является носителем мутаций генов фолатного обмена: MTRR A66G - A/G (гетерозигота), MTHFR С677Т - С/Т (гетерозигота), MTHFR А1298С - А/С (гетерозигота). При лабораторном исследовании крови получены следующие показатели: относительное содержание CD54⁺-лимфоцитов - 21%, уровень лактоферрина - 1050 нг/мл, концентрация (β-ХГЧ - 28,68 нг/мл. Прогностический индекс, рассчитанный по формуле, равен 2,137, положительное значение индекса свидетельствует о низком риске реализации гестационных осложнений. При дальнейшем наблюдении, по данным ультразвуковых и допплерометрических исследований в течение беременности состояние плаценты и плода оценивалось как нормальное, соответствующее сроку гестации, беременность завершилась самостоятельными срочными родами в сроке 40-41 нед. и рождением живого доношенного мальчика с массой тела 3710 г, ростом 54 см. Диагноз ребенка при рождении: здоров.Example 4. Nikitina A.S. (history of childbirth No. 1417). She was examined on an outpatient basis at the scientific polyclinic of the FSBI “Research Institute OMM” of the Ministry of Health of Russia on 12/9/2010. Re-pregnant, multiparous. Diagnosis: pregnancy of 7-8 weeks, burdened obstetric history (regressive pregnancy in a short term, 1 medical abortion), myopia of the 1st stage, carrier of CMV, subclinical hypothyroidism in the compensation stage, hyperandrogenism, overweight, chronic cholecystitis in remission, chronic pancreatitis in remission. There are no signs of a threat of abortion, a woman carries mutations in folate metabolism genes: MTRR A66G - A / G (heterozygote), MTHFR C677T - C / T (heterozygote), MTHFR A1298C - A / C (heterozygote). In a laboratory blood test, the following indicators were obtained: the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes - 21%, the level of lactoferrin - 1050 ng / ml, concentration (β-hCG - 28.68 ng / ml. The prognostic index calculated by the formula is 2.137, positive the value of the index indicates a low risk of gestational complications.When further observation, according to the data of ultrasound and Dopplerometric studies during pregnancy, the state of the placenta and fetus was assessed as normal, corresponding to the gestational age, pregnancy the event ended with independent urgent delivery in the period of 40-41 weeks and the birth of a live full-term boy with a body weight of 3710 g, height 54 cm. Diagnosis of the child at birth: healthy.

Пример 5. Хрипушина О.А. (история родов №1347). Обследовалась амбулаторно в научной поликлинике ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России 27.12.2010. Первобеременная, первородящая. Диагноз: беременность 12-13 недель, субклинический гипотиреоз в стадии компенсации, вегетососудистая дистония по гипотоническому типу, миопия III ст., хронический пиелонефрит в стадии ремиссии, хронический цистит в стадии ремиссии. Признаки угрозы прерывания беременности отсутствуют, женщина является носителем мутации гена фолатного обмена: MTRR A66G - G/G (гомозигота). При лабораторном исследовании крови получены следующие показатели: относительное содержание CD54⁺-лимфоцитов - 19%, уровень лактоферрина - 1899,5 нг/мл, концентрация β-ХГЧ - 24,13 нг/мл. Прогностический индекс, рассчитанный по формуле, равен 1,175, положительное значение индекса свидетельствует о низком риске реализации гестационных осложнений. При дальнейшем наблюдении, по данным ультразвуковых и допплерометрических исследований в течение беременности состояние плаценты и плода оценивалось как нормальное, соответствующее сроку гестации, беременность завершилась самостоятельными срочными родами в сроке 39-40 нед. и рождением живого доношенного мальчика с массой тела 3700 г, ростом 53 см. Диагноз ребенка при рождении: здоров.Example 5. Khripushina OA (history of childbirth No. 1347). She was examined on an outpatient basis at the scientific polyclinic of the FSBI “Research Institute OMM” of the Ministry of Health of Russia on December 27, 2010. Primordial, primipara. Diagnosis: pregnancy 12–13 weeks, subclinical hypothyroidism in the compensation stage, vegetative-vascular dystonia of the hypotonic type, III stage myopia, chronic pyelonephritis in remission, chronic cystitis in remission. There are no signs of a threatened abortion; a woman carries a mutation in the folate metabolism gene: MTRR A66G - G / G (homozygote). In a laboratory blood test, the following indicators were obtained: the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes - 19%, the level of lactoferrin - 1899.5 ng / ml, the concentration of β-hCG - 24.13 ng / ml. The prognostic index calculated by the formula is 1.175, a positive index indicates a low risk of gestational complications. Upon further observation, according to the data of ultrasound and Doppler studies during pregnancy, the state of the placenta and the fetus was assessed as normal, corresponding to the gestational age, the pregnancy ended in independent urgent delivery in the period of 39-40 weeks. and the birth of a live full-term boy with a body weight of 3700 g, height 53 cm. Diagnosis of a child at birth: healthy.

Приведенные клинические примеры показывают, что нарушение клеточно-опосредованных и гуморальных механизмов иммунологической регуляции в ранние сроки беременности, сопровождающееся изменением продукции основного гормона, отражающего пролиферацию цитотрофобласта (β-ХГЧ), наряду с данными анамнеза женщины, являющимися факторами риска развития патологических состояний (наличием/отсутствием угрозы прерывания настоящей беременности и носительства полиморфизмов генов фолатного обмена) является патогенетической основой реализации в дальнейшем гестационных осложнений. Вышеизложенное подтверждает прогностическую ценность заявляемого способа.The given clinical examples show that the violation of the cell-mediated and humoral mechanisms of immunological regulation in early pregnancy, accompanied by a change in the production of the main hormone that reflects the proliferation of cytotrophoblast (β-hCG), along with the history of women, which are risk factors for the development of pathological conditions (presence / the absence of the threat of termination of a real pregnancy and carriage of folate metabolism polymorphisms) is a pathogenetic basis for by gestational complications. The above confirms the prognostic value of the proposed method.

Таким образом, заявляемый способ раннего прогнозирования реализации гестационных осложнений в сравнении с известными имеет следующие преимущества.Thus, the inventive method for early prediction of the implementation of gestational complications in comparison with the known has the following advantages.

1. Способ является малоинвазивным, поскольку прогнозирование осуществляется по результатам исследования периферической крови и данным анамнеза/обследования.1. The method is minimally invasive, since forecasting is carried out according to the results of a peripheral blood test and anamnesis / examination data.

2. Способ позволяет прогнозировать риск реализации гестационных осложнений с использованием комплекса предикторов, отражающих эффективность регуляторных механизмов, направленных на сохранение и успешное прогрессирование беременности и вовлеченных в патогенез различных патологических состояний, вне зависимости от срока беременности и нозологической единицы (прерывания беременности по типу неразвивающейся или самопроизвольного выкидыша, плацентарной недостаточности, задержки роста плода и другой перинатальной патологии).2. The method allows to predict the risk of gestational complications using a complex of predictors that reflect the effectiveness of regulatory mechanisms aimed at maintaining and successfully progressing pregnancy and are involved in the pathogenesis of various pathological conditions, regardless of gestational age and nosological unit (termination of pregnancy as a non-developing or spontaneous miscarriage, placental insufficiency, fetal growth retardation and other perinatal pathologies).

3. Предлагаемый способ позволяет с ранних сроков гестации (с момента наступления беременности) выявить группу риска по реализации гестационных осложнений, что дает возможность осуществления превентивных мероприятий, направленных на профилактику патологического течения беременности.3. The proposed method allows from early gestation (from the time of pregnancy) to identify a risk group for the implementation of gestational complications, which makes it possible to carry out preventive measures aimed at preventing the pathological course of pregnancy.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:Sources of information taken into account during the examination:

1. Сухих Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г.Т.Сухих, Л.В.Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С.128-136.1. Sukhikh G.T. Immune factors in the etiology and pathogenesis of pregnancy complications / G.T. Sukhikh, L.V. Vanko // Obstetrics and gynecology. - 2012. - No. 1. - S.128-136.

2. Кудряшова А.В. Роль иммунной системы в формировании задержки внутриутробного развития плода / А.В.Кудряшова, Н.Ю.Сотникова, Л.В.Посисеева, И.А.Панова, М.В.Веденеева // Иваново, 2009. - 240 с.2. Kudryashova A.V. The role of the immune system in the formation of intrauterine growth retardation / A.V. Kudryashova, N.Yu.Sotnikova, L.V. Posiseeva, I.A. Panova, M.V. Vedeneeva // Ivanovo, 2009. - 240 p.

3. Панова И.А. Способ прогнозирования исхода беременности при угрозе невынашивания поздних сроков / И.А.Панова, Н.Ю.Сотникова, Н.В.Крошкина, А.В.Павлов // Патент RU №2475752 от 20.02.2013.3. Panova I.A. A method for predicting the outcome of pregnancy with the threat of miscarriage / I.A. Panova, N.Yu.Sotnikova, N.V. Kroshkina, A.V. Pavlov // Patent RU No. 2475752 from 02.20.2013.

4. Орлов А.В. Способ прогнозирования исходов беременности / А.В.Орлов, Т.Л.Боташева, Е.В.Железнякова, Т.Б.Имиева, О.Т.Мелконян // Патент RU №2268466 от 20.01.2006.4. Orlov A.V. A method for predicting pregnancy outcomes / A.V. Orlov, T.L. Botasheva, E.V.Zheleznyakova, T. B. Imieva, O.T. Melkonyan // Patent RU No. 2268466 from 01.20.2006.

5. Рец Ю.В. Способ прогнозирования течения беременности / Ю.В.Рец, Г.А.Ушакова, Д.П.Петров // Патент RU №2290861 от 10.01.2007.5. Retz Yu.V. A method for predicting the course of pregnancy / Yu.V. Retz, G.A. Ushakova, D.P. Petrov // Patent RU No. 2290861 from 01/10/2007.

6. Клещеногов С.А. Способ раннего прогнозирования акушерского риска / С.А. Клещеногов // Патент RU №2401069 от 10.10.2010.6. Kleschenogov S.A. A method for early prediction of obstetric risk / S.A. Kleschenogov // Patent RU No. 2401069 from 10/10/2010.

7. Чистякова Г.Н. Способ прогнозирования развития фетоплацентарной недостаточности в течение беременности / Г.Н.Чистякова, Г.А.Черданцева // Патент RU №2300770 от 10.06.2007.7. Chistyakova G.N. A method for predicting the development of placental insufficiency during pregnancy / G.N. Chistyakova, G.A. Cherdantseva // Patent RU No. 2300770 from 06/10/2007.

8. Титов Л.П. Способ прогнозирования исхода беременности у женщин с привычным невынашиванием / Л.П.Титов, Ю.В.Милько-Черноморец, А.Н.Шилко / Патент RU №2033608 от 20.04.1995.8. Titov L.P. A method for predicting the outcome of pregnancy in women with habitual miscarriage / L.P. Titov, Yu.V. Milko-Chernomorets, A.N. Shilko / Patent RU No. 2033608 of 04/20/1995.

9. Игитова М.Б. Прогнозирование, диагностика и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском: автореф. дисс.… д.м.н. - Москва, 2010 г. - 42 с.9. Igitova M.B. Prediction, diagnosis and treatment of gestational complications in women with high perinatal risk: abstract. Diss. ... MD - Moscow, 2010 - 42 p.

10. Посисеева Л.В. Способ прогнозирования исхода беременности у женщин с угрожающим выкидышем ранних сроков / Л.В. Посисеева, Е.Л. Бойко // Патент RU№2103686 от 27.01.1998.10. Posiseeva L.V. A method for predicting the outcome of pregnancy in women with a threatening miscarriage of early terms / L.V. Posiseeva, E.L. Smartly // Patent RU№2103686 from 01/27/1998.

11. Барсегян O.K. Способ прогнозирования исхода беременности у женщин с угрожающим выкидышем / O.K.Барсегян, Н.Ю.Сотникова, А.В.Кудряшова // Патент RU №2033607 от 20.04.1995.11. Barseghyan O.K. A method for predicting the outcome of pregnancy in women with a threatened miscarriage / O.K. Barsegyan, N.Yu. Sotnikova, A.V. Kudryashova // Patent RU No. 2033607 dated 04/20/1995.

12. Тирская Ю.И. Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики, профилактики: автореф. дисс.… к.м.н. - Омск, 2008 г. - 22 с.12. Tirskaya Yu.I. Non-developing pregnancy on the background of herpes infection: issues of pathogenesis, diagnosis, prevention: abstract. diss. ... candidate of medical sciences - Omsk, 2008 - 22 p.

13. Дубровина С.О. Способ прогнозирования невынашивания беременности ранних сроков инфекционного генеза / С.О.Дубровина, A.M.Маклюк // Патент RU №2444734 от 10.03.2012.13. Dubrovina S.O. A method for predicting miscarriage of early infectious diseases / S.O. Dubrovina, A.M. Macluk // Patent RU No. 2444734 of 03/10/2012.

14. Саидова Р.А. Информативность гормональных показателей ранних сроков беременности для диагностики неразвивающейся беременности у пациенток с гиперандрогенией / Р.А.Саидова, З.С.Гусейнова, С.П.Олимпиева, В.В.Киликовский // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - №4. -С.4-7.14. Saidova R.A. Informational content of hormonal indicators of early pregnancy for the diagnosis of non-developing pregnancy in patients with hyperandrogenism / R.A. Saidova, Z.S. Guseinova, S.P. Olimpieva, V.V.Kilikovsky // Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist. - 2011. - No. 4. -C.4-7.

15. Левкович М.А. Роль иммуно-гормональных взаимодействий в генезе угрозы прерывания беременности ранних сроков / М.А.Левкович, В.А.Линде, В.О.Андреева, Т.Г.Плахотя, Д.Д.Нефедова // Акушерство и гинекология. - 2012. - Спецвыпуск. - С.3-7.15. Levkovich M.A. The role of immuno-hormonal interactions in the genesis of the threat of early termination of pregnancy / M.A. Levkovich, V. A. Linde, V. O. Andreeva, T. G. Plahotya, D. D. Nefedova // Obstetrics and gynecology. - 2012. - Special issue. - C.3-7.

16. Макаров О.В. Способ прогнозирования высокой степени риска рецидива неразвивающейся беременности у супружеской пары / О.В.Макаров, Д.А.Ходжаева, Н.Н.Луценко, А.В.Рубанович, Л.Е.Сальникова // Патент RU №2454669 от 27.06.2012.16. Makarov O.V. A method for predicting a high degree of risk of recurrence of an undeveloped pregnancy in a married couple / O.V. Makarov, D.A. Khodjaev, N.N. Lutsenko, A.V. Rubanovich, L.E. Salnikova // Patent RU No. 2454669 dated 27.06. 2012.

17. Путилова Н.В. Способ прогноза осложнений беременности у пациенток с тромбофилией / Н.В.Путилова, Н.В.Башмакова, А.Д.Мазуров // Патент RU №2429478 от 20.09.2011.17. Putilova N.V. A method for predicting pregnancy complications in patients with thrombophilia / N.V. Putilova, N.V. Bashmakova, A.D. Mazurov // Patent RU No. 2429478 of 09/20/2011.

18. Рымашевский А.Н. Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода во 2-м триместре у ВИЧ-инфицированных / А.Н.Рымашевский, А.В.Опруженков // Патент RU №2435515 от 10.12.2011.18. Rymashevsky A.N. A method for predicting intrauterine growth retardation in the 2nd trimester in HIV-infected patients / A.N. Rymashevsky, A.V. Opruzhenkov // Patent RU No. 2435515 of 12/10/2011.

19. Башмакова Н.В. Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий / Н.В.Башмакова, Ю.М.Трапезникова, Н.Р.Шабунина-Басок, К.А.Изместьева, А.Д.Мазуров // Патент RU №2444995 от 20.03.2012.19. Bashmakova N.V. A method for predicting intrauterine growth retardation during pregnancy after assisted reproductive technologies / N.V. Bashmakova, Yu.M. Trapeznikova, N.R. Shabunina-Basok, K. A. Izmestyev, A. D. Mazurov // Patent RU No. 2444995 dated March 20, 2012.

20. Клещеногов С.А. Способ прогнозирования патологических исходов беременности / С.А.Клещеногов, А.Н.Флейшман // Патент RU №2240722 от 27.11.2004.20. Kleschenogov S.A. A method for predicting pathological pregnancy outcomes / S.A. Kleschenogov, A.N. Fleishman // Patent RU No. 2240722 of 11/27/2004.

21. Крукиер И.И. Способ диагностики задержки роста плода / И.И.Крукиер, Т.Н.Погорелова, В.В.Авруцкая, Е.В.Нарежная, А.А.Никашина, Н.А.Друккер, А.Т.Лигидова // Патент RU №2425379 от 27.07.2011.21. Krukier I.I. Method for the diagnosis of fetal growth retardation / I.I. Krukier, T.N. Pogorelova, V.V. Avrutskaya, E.V. Narezhnaya, A.A. Nikashina, N.A. Drucker, A.T. Ligidova // Patent RU No. 2425379 dated 07/27/2011.

Claims

A method for early prediction of the implementation of gestational complications, characterized in that from the early stages of pregnancy the presence of a threat of termination of a real pregnancy and mutations of folate metabolism genes is determined, the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes, the level of lactoferrin and the β-subunit of chorionic gonadotropin (β-hCG) in the venous are assessed the blood of a woman, calculate the prognostic index (PI) by the formula:
PI = 0.7199X ₁ + 1.2552X ₂ -0.00653X ₃ -0.0009X ₄ + 0.0722X ₅ +1.1277, where
X ₁ - the presence / absence of the threat of termination of this pregnancy (1/0);
X ₂ - the presence / absence of polymorphisms of folate metabolism genes (1/0);
X ₃ - the relative content of CD54 ⁺ lymphocytes in blood,%;
X ₄ - the level of lactoferrin, ng / ml;
X ₅ - concentration of free β-subunit of chorionic gonadotropin (β-hCG), ng / ml,
and with PI less than 0, gestational complications are predicted to be realized, and with PI more than 0, a conclusion is made about the low risk of developing pathological conditions during pregnancy.