RU2519763C1 - Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онкологического вируса сендай - Google Patents
Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онкологического вируса сендай Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519763C1 RU2519763C1 RU2012150147/15A RU2012150147A RU2519763C1 RU 2519763 C1 RU2519763 C1 RU 2519763C1 RU 2012150147/15 A RU2012150147/15 A RU 2012150147/15A RU 2012150147 A RU2012150147 A RU 2012150147A RU 2519763 C1 RU2519763 C1 RU 2519763C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- patient
- virus
- cancer
- composition
- Prior art date
Links
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 154
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 140
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 13
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 10
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 10
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 6
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 84
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 31
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 29
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 15
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 15
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 14
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 14
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 14
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 14
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 10
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 10
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 9
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 3
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000000316 virotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100031092 C-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710155856 C-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 101900105692 Parainfluenza virus 5 Non-structural protein V Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100020886 Sodium/iodide cotransporter Human genes 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 108010013351 sodium-iodide symporter Proteins 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KFFJPIQLAPHYBF-UHFFFAOYSA-N Azukisaponin V Natural products COC(=O)C1OC(OC2CCC3(C)C(CCC4(C)C3CC=C5C6CC(C)(C)CC(O)C6(O)CCC45C)C2(C)CO)C(OC7OC(CO)C(O)C(O)C7OC8OC(C)C(O)C(O)C8O)C(O)C1O KFFJPIQLAPHYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 241000173351 Camvirus Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 241000726041 Human respirovirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101150008942 J gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 101900205472 Newcastle disease virus Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241001113283 Respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007365 Sialoglycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010032838 Sialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122394 Sialyl transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041101 Small intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- JFHRJMPZZYINAI-UHFFFAOYSA-N Soyasaponin I Natural products CC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2OC3C(O)C(O)C(CO)OC3OC4CCC5(C)C(CCC6(C)C5CC=C7C8CC(C)(C)CC(O)C8(C)CCC67C)C4(C)CO)C(O)C(O)C1O JFHRJMPZZYINAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 229940037642 autologous vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000010255 female reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000001621 ilium bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000034184 interaction with host Effects 0.000 description 1
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003213 live attenuated measles Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700010867 paramyxovirus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011205 postoperative examination Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007467 rectal resection Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003131 sacroiliac joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- PTDAHAWQAGSZDD-IOVCITQVSA-N soyasaponin I Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H](O[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]2O)C(O)=O)O[C@@H]2[C@]([C@H]3[C@]([C@@H]4[C@@]([C@@]5(CC[C@@]6(C)[C@H](O)CC(C)(C)C[C@H]6C5=CC4)C)(C)CC3)(C)CC2)(C)CO)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O PTDAHAWQAGSZDD-IOVCITQVSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001971 thyroidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18811—Sendai virus
- C12N2760/18834—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18811—Sendai virus
- C12N2760/18871—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Oncology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использована для лечения пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. Для этого пациенту вводится композиция, содержащая изолированный, нативный, биологически активный штамм вируса Сендай, депонированный в американской коллекции клеточных культур АТСС под номером РТА-13024, и фармацевтически приемлемый носитель. Группа изобретений также относится к фармацевтической композиции, содержащей изолированный, генетически сконструированный, биологически активный штамм вируса Сендай, сделанный на основе вирусного материала, депонированного в американскую коллекцию клеточных культур АТСС под номером РТА-13024. Использование данных изобретений позволяет повысить эффективность лечения онкологических заболеваний за счет онколитического действия вируса Сендай и вирусной стимуляции противоопухолевого иммунитета. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил.8 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области вирусологии, иммунологии и онкологии, в частности к созданию фармацевтических композиций, предназначенных для лечения онкологических заболеваний, и способам лечения онкологических заболеваний, а так же иммунопрофилактики метастазирования. Конкретно настоящее изобретение относится к созданию терапевтической фармацевтической композиции на основе вируса Сендай штамм Москва РТА-13024, эффективной при лечении и иммунопрофилактике пациентов, страдающих злокачественными онкологическими заболеваниями.
Предшествующий уровень техники
Во многих случаях метастатический рак остается неизлечимым заболеванием и, следовательно, необходима разработка новых терапевтических противораковых методов и новых методов воздействия на метастазы. Идея применения вирусов для лечения злокачественных заболеваний не является новой. Ее возникновение относят к началу XX века, когда было замечено, что у некоторых пациентов происходит спонтанная регрессия опухоли после вирусного заболевания или вакцинаций живым вирусом (1), (2). В онкологию был введен термин "онколитический вирус" для вирусов, способных специфично разрушать злокачественные клетки и оставлять невредимыми нормальные. Подобное специфическое разрушение злокачественных клеток происходит за счет преимущественной репликации вируса в этих клетках либо же опосредовано иммунной системой, простимулированной вирусом.
Настоящее изобретение относится к онколитическому вирусу Сендай, принадлежащему к семейству Paramyxoviridae. Среди представителей этого семейства были исследованы в качестве противораковых агентов ослабленные штаммы вирусов: кори (3) (4) и эпидемического паротита, а также различные патогены животных, такие как вирус болезни Ньюкасла. Ослабленный штамм вируса кори продемонстрировал сильную противоопухолевую активность в ряде модельных систем (5) (6), (7), (8), (9), (10) (10), (11), (12) (13) (14), где использовали различные пути введения вируса (внутриопухолевый, внутривенный (в/в), интраперитонеальный (и/п) или интраплевральный) при однодозовой или мультидозовой схеме введения (5). У получавших лечение животных в опухолях наблюдали признаки, характерные для цитопатогенного действия, включая образование скоплений многоядерных клеток, за которыми следовала гибель опухолевых клеток, инфицированных вирусом кори.
Противораковая активность вируса Сендай.
В мировой практике противораковое действие вируса Сендай, также известного как вирус парагриппа мышей 1 типа, или гемагглютинирующий японский вирус, еще только начинают исследовать. Этот парамиксовирус (семейство Paramyxoviridae) принадлежит к роду Respirovirus. Геном вируса представлен минус цепью РНК длиной 15,3 Кб. Всего у вируса выявляется шесть генов, кодирующих белки. Из них два кодируют поверхностные гликопротеины HN и F, три кодируют нуклеокапсиды: белки NP, Р и L, и один негликозилированный внутренний белок М. вируса Сендай вызывает легко передающуюся инфекцию дыхательных путей у мышей, хомяков, морских свинок, крыс и иногда - у свиней (25). Вирус Сендай способен распространятся как через воздух, так и при непосредственном контакте. Его можно обнаружить в колониях мышей по всему миру, но считается, что он совершенно безопасен для людей (25). В США вирус Сендай был одобрен соответствующим агентством, ответственным за безопасность питания и лекарств (FDA), для проведения клинического испытания с участием людей для профилактики педиатрического заболевания, вызываемого вирусом парагриппа 1 типа. Испытание показало, что интраназальное введение вируса Сендай хорошо переносилось и продемонстрировало признаки иммуногенности против вируса парагриппа 1 типа (26).
Ряд работ, проведенных в Японии, показал, что ослабленный генно-инженерными методами непатогенный для грызунов вирус может интенсивно распространяться в опухолевых клетках, не затрагивая окружающие их нормальные клетки. Такое распространение часто приводит к ингибированию роста опухолей у мышей. Среди протестированных ксенотрансплантационных моделей опухолей человека были клетки фибросаркомы, панкреатической эпителиоидной карциномы и клетки рака толстой кишки (27). Также на мышиных моделях с применением другой конструкции вируса Сендай было продемонстрировано существенное подавление роста опухоли, и даже полное рассасывание сформировавшихся опухолей мозга (28). Сходные результаты были получены в случае ксенотрансплантации мышам клеток саркомы и рака простаты человека (29) (30). На крысиных ксенотрансплантационных моделях было показано, что рекомбинантный вирус Сендай с высокой частотой уничтожает человеческие опухоли меланомы, гепатоцеллюлярного рака, нейробластомы, плоскоклеточного рака и рака простаты (31). На мышиных сингенных моделях было показано, что даже после инактивации УФ вирус Сендай эффективен против карциномы толстой кишки (32) (33) и карцином почки (34). На мышиной ксенотрансплантационной модели человеческого рака простаты было также показано, что после инактивации УФ вирус Сендай может быть эффективен (35). Во всех указанных исследованиях вирус Сендай приводил к полной регрессии опухолей или к серьезному подавлению их роста.
Кратковременная ремиссия после внутривенной инъекции живого вируса Сендай была описана у пациента с острой лейкемией еще в 1964 году (36).
Механизмы противоракового действия вируса Сендай.
1. Прямое уничтожение злокачественных клеток:
а) Повреждение интерфероновой и апоптической систем клеток.
Хорошо известно, что по мере усиления прогрессии опухоли накапливаются мутации, способствующие повреждению интерфероновой и апоптической (апоптоз-запрограммированная клеточная гибель) систем клеток. В результате раковые клетки теряют способность отвечать на антипролиферативные сигналы, индуцированные интерфероном. Они также теряют способность уходить в апоптоз, несмотря на принимаемые клеткой сигналы. Эти нарушения ведут к прогрессии злокачественного образования и росту опухоли.
Те же самые клеточные нарушения, которые способствуют росту опухоли, вирус Сендай может использовать для собственной репликации, что приводит к более широкомасштабной гибели злокачественных клеток по сравнению с нормальными клетками.
б) Образование синцития из злокачественных клеток. У некоторых представителей парамиксовирусов, в частности у вируса Сендай, развился механизм распространения инфекции, который включает слияние инфицированных и неинфицированных клеток. Такое слияние приводит к образованию синцития, который представляет собой крупную многоядерную клеточную структуру. Инфицированные клетки могут сливаться и образовывать синцитий с 50-100 соседними клетками (5). Инфицирование новых клеток-хозяев путем их слияния делает возможным распространение вирусной инфекции без высвобождения вируса из инфицированных клеток. Следовательно, способность образовывать синцитий является одной из стратегий, используемых вирусом для избегания воздействия нейтрализующих антител хозяина, которые могли бы его инактивировать. В системе in vivo синцитий обычно существует не более 4-5 дней. В настоящее время предполагается, что способность некоторых вирусов индуцировать образование синцития и их онколитический потенциал взаимосвязаны. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют следующие факты.
С помощью генной инженерии гены, которые кодируют белки слияния, необходимые для процесса образования синцития, можно перенести из вируса одного типа в другой. Показано, что такой перенос придает онколитический потенциал вирусам, которые до этого не обладали таким потенциалом (37) (38). Этот потенциал можно было дополнительно повысить с помощью аминокислотных замен, приводящих к созданию более активных белков с увеличенной способностью вызывать слияние клеток (39) (40). Даже плазмиды (41) (42) (43) или вирусные векторы (44) (45) (46), кодирующие мембранные гликопротеины со сходной функцией, были способны вызывать существенную регрессию опухолей.
2. Уничтожение злокачественных клеток посредством специфического противоопухолевого иммунитета:
а) Нейраминидаза (НА) парамиксовирусов удаляет сиаловые кислоты с поверхности злокачественных клеток. Многие опубликованные работы продемонстрировали, что повышенный уровень сиалирования мембран клеток связан с процессом их малигнизации: с клеточным инвазивным и метастатическим потенциалом (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53).
Исследования, проведенные с использованием некоторых ингибиторов сиалирования, показали снижение злокачественности раковых клеток (54) (55). (56).
Возможно, сиалирование развилось как механизм, способствующий избеганию злокачественными клетками иммунологического надзора организма хозяина путем обеспечения клеточной поверхности толстой "оболочкой", которая скрывает раковые антигены. Было показано, что десиалирование опухолевых клеток снижает их потенциал роста посредством активации натуральных клеток-киллеров (НК). Более того, обработанные сиалидазой опухолевые клетки лучше активируют секрецию ИНФ-гамма НК-клетками. Показано, что активность и цитотоксичность НК-клеток зависит от экспрессии специфичных для поверхности опухолевых клеток сиаловых кислот (57).
Гемагглютинин-нейраминидаза (ГН) - это белок со способностью вызывать гемагглютинацию, а также с ферментативной активностью. Нейраминидазы (НА) - это часть молекулы ГН, которая является ферментом (сиалидазой) и расщепляет сиаловую кислоту на поверхности клетки. НА можно обнаружить у некоторых представителей онколитических парамиксовирусов: вируса болезни Ньюкасла, вируса Сендай и вируса эпидемического паротита (58), (59). НА распознает рецепторы на поверхности клетки, которые представляют из себя полимеры сиаловой кислоты. НА также способствует слиянию клеток, что помогает вирионам-потомкам распространяться, избегая взаимодействия с антителами хозяина. НА также способна удалять остатки сиаловой кислоты с поверхности злокачественных клеток (59), (60). Было показано, что такое удаление может приводить к существенному изменению способности клеток В-лимфомы стимулировать цитолитические Т-лимфоциты. Был проведен эксперимент с тремя различными типами сиалидаз, из них одна являлась НА вируса болезни Ньюкасла (60). Показано, что НА вируса болезни Ньюкасла может расщеплять 2,3- и 2,6- (61) и 2,8-связи между остатками сиаловой кислоты (62). Также было показано, что в системе in vitro не наблюдается существенного различия в специфичности по отношению к субстрату расщепления между вирусом болезни Ньюкасла, вирусом Сендай и вирусом эпидемического паротита (63). Данные наблюдения позволяют предположить, что злокачественные клетки становятся десиалированными после обработки опухоли вирусом Сендай и этот процесс вносит вклад в усиление противоопухолевого иммунологического надзора.
б) Предпочтительная высокая аффинность парамиксовирусов в отношении злокачественных, а не нормальных клеток. Полимеры сиаловых кислот являются клеточными рецепторами для некоторых парамиксовирусов, в том числе для вируса Сендай. Поскольку любой вирус связывается со своим рецептором с высокой аффинностью, присутствие сиаловых кислот на поверхности опухолевых клеток в большом количестве способствует предпочтительной ассоциации вируса со злокачественной, а не с нормальной клеткой, что приводит к более высокой концентрации вирусов в опухолях и метастазах по сравнению с нормальными тканями.
В настоящее время показано, что жизнеспособность двух типов клеток рака простаты человека, РСЗ и DU145, существенно подавляется инактивированным УФ вирусом Сендай. Апоптоз клеток РСЗ наблюдается через 24 ч после обработки вирусом Сендай, при этом ингибирования роста нормального эпителия простаты не наблюдается (35). Данное исследование, по мнению авторов, подтверждает, что чувствительность опухолевых клеток простаты к вирусу Сендай в значительной степени вызвана большим количеством содержащих сиаловую кислоту рецепторов к этому вирусу на поверхности этих клеток и, следовательно, его большей аффинностью к этим клеткам.
в) Стимуляция продукции интерферонов (ИФН) типа I и II. Показано, что в лейкоцитах периферической крови человека (ЛПКЧ) вирус Сендай является сильным стимулятором интерферона альфа (ИФН-альфа) (64). Он индуцирует секрецию по меньшей мере девяти различных видов ИФН-альфа: ИФН-альфа 1a, ИФН-альфа 2b, ИФН-альфа 4b, ИФН-альфа 7а, ИФН-альфа 8b, ИФН-альфа 10а, ИФН-альфа 14с, ИФН-альфа 17b и ИФН-альфа 21b. Среди них основным подтипом являлся ИФН-альфа 1а, который составлял примерно 30% суммарного лейкоцитарного ИФН-альфа (65). Вирус Сендай также способен стимулировать в ЛПКЧ продукцию ИФН-гамма (66). Вирус Сендай был выбран среди множества других вирусов для применения в производстве ИФН из лейкоцитов человека в промышленном масштабе (67).
Инактивированный УФ вирус Сендай может индуцировать секрецию ИФН-альфа и ИФН-бета в некоторых линиях опухолевых клеток (35). Такой инактивированный вирус также индуцирует секрецию ИФН I типа дендритными клетками мыши. Показано, что эта индукция происходит по независимому от слияния клеток механизму, однако, по-видимому, за этот эффект отвечает белок слияния F (68).
В настоящее время известно, что стимуляция интерферонов способствует онколитическому иммунонадзору несколькими способами. Интерфероны I типа и ИФН-гамма существенно повышают уровень представления антигенов, зависимых от главного комплекса гистосовместимости I (ГКГС I). ИФН-гамма значительно активирует ГКГС II-зависимое представление антигенов. Оба эти процесса вызывают повышение уровня представленности опухолеспецифичных антигенов злокачественными и специальными антиген-презентирующими клетками, что ведет к стимулированию пролиферации и активности противоопухолевых цитотоксичных Т-клеток. Интерфероны также способны ингибировать ангиогенез, изменяя стимулы, поступающие от опухолевых клеток, и подавляя размножение эндотелиальных клеток. Это ингибирование коррелирует с пониженной васкуляризацией опухоли и последующим замедлением роста опухоли (см. обзоры в (69) (70) (71)).
г) Вирус Сендай стимулирует продукцию других цитокинов. Показано, что вирус Сендай способен стимулировать в лейкоцитах периферической крови человека (ЛПКЧ) продукцию интерлейкина-2 (66), макрофагального воспалительного белка-1 альфа (MIP-1альфа), MIP-1бета, RANTES, интерлейкина-6 (IL-6), IL-8 и МСР-1 (64). Введение вируса Сендай животным показало, что как живой, так и облученный УФ вирус стимулирует высвобождение IL-6 (32). Было продемонстрировано, что в дендритных клетках за стимуляцию секреции IL-6 отвечал белок слияния F вируса Сендай (68). Инактивированный УФ вирус Сендай индуцировал экспрессию белка-10, индуцированного интерфероном гамма, после его инъекции в опухоли рака почки (Renca) (34).
д) Параминсовирусы способны стимулировать натуральные киллеры (НК). Активированные НК способны разрушать опухолевые клетки без предварительной стимуляции антигеном. Эти клетки являются частью важной ветви врожденной иммунной системы организма, действие которой запускается сразу после обнаружения патогена и не включает развития иммунологической памяти на антиген. У НК есть несколько рецепторов, ответственных за их активацию. Среди этих рецепторов - два белка, NKp46 и NKp44. Были получены свидетельства того, что НК активируются всего одним белком парамиксовирусов, а именно - ГН (72). Предполагается, что активация НК инактивированным действием УФ вирусом Сендай, которую наблюдали в исследовании (34), связана с взаимодействием белка ГН с NKp46 и/или NKp44. Вирусы способны внедрять молекулы ГН в поверхность опухолевых клеток, что может приводить к их гибели. Было показано, что эффективное связывание белков NKp46 и/или NKp44 с ГН приводит к лизису клетки, имеющей на своей поверхности белок ГН (73) (74) (75).
Исследование инактивированного УФ вируса Сендай показало, что НК играют важную роль в опосредованной вирусом регрессии роста опухоли. На модели рака почки у мыши противоопухолевое действие вируса было снижено при совместной инъекции антитела против GM1, которое снижает количество НК-клеток (34).
е) Индукция противоопухолевой цитотоксичесной активности Т-лимфоцитов. Показано, что вирус птичьей болезни Ньюкасла (ВПБН) усиливает опухолеспецифический цитотоксический ответ CD8 Т-клеток (CTL) и повышает активность CD4 Т-хелперных клеток в отсутствие антивирусного ответа Т-клеток (76). Инактивированный УФ вирус, который не способен реплицироваться, оказался таким же активным, как и интактный, способный к репликации, ВПБН в отношении стимуляции противоопухолевого CTL-ответа. По-видимому, влияние ВПБН на CTL-ответ вызвано внедрением функциональных молекул вирусного белка ГН в поверхность опухолевых клеток, а также стимуляцей нейраминидазной активности (76), так как белки ГН вирусов Сендая и ВПБН являются в высокой степени гомологичными. Эти данные позволяют утверждать, что белок ГН, независимо от того, происходит он от вируса Сендай или от ВПБН или от других родственных парамиксовирусов, активирует как НК-, так и ответы, связанные с цитотоксичными лимфоцитами.
ж) Стимуляция дендритных клеток. Дендритные клетки (ДК) являются специализированными антиген-презентирующими клетками, которые способны эффективно стимулировать как врожденные, так и приобретенные иммунные ответы против различных патогенов и опухолей. После обнаружения вируса или иного патогена в ДК запускается специальная программа развития, в результате чего ДК становятся компетентными к активации наивных Т-клеток.
Даже инактивированный УФ вирус Сендай вызывает интенсивную инфильтрацию опухоли дендритными клетками (ДК) (32), при этом ex vivo инфекция ДК рекомбинантным вирусом Сендай индуцирует созревание и активацию ДК всего за один час (77). Обработка с применением активированных ДК, несущих различные варианты рекомбинантных вирусов Сендай, существенно повышает выживание животных, привитых клетками злокачественных меланом (78) (79), карциномы толстой кишки (80), плоскоклеточной карциномы (81) гепатоцеллюлярного рака, нейробластомы и рака простаты (31). Введение таких ДК перед инокуляцией опухолевых клеток продемонстрировало способность эффективно предотвращать образование легочных метастазов клетками нейробластомы (82) и аденокарциномы простаты (83).
з) Подавление регупяторных клеток. Эксперименты на животных моделях показали, что некоторые штаммы даже инактивированного УФ вируса Сендай подавляют регуляторную, опосредованную Т-клетками иммуносупрессию посредством секреции IL-6 зрелыми ДК (32).
Таким образом, в настоящее время известен целый ряд механизмов, посредством которых может осуществляться онколитическое действие вируса Сендай. Степень онколитического действия и преобладающий механизм зависят от индивидуальных особенностей штамма. Вирус может напрямую убивать злокачественные клетки, реплицируясь в них. Вирус Сендай вызывает образование клеточного синцития. Клетки, слившиеся в синцитий, более не могут делиться и обречены на коллективную синхронную гибель. Кроме того, вирус вызывает опосредованное иммунной системой уничтожение злокачественных клеток, происходящее за счет сильной противоопухолевой активации натуральных киллеров, а также благодаря усилению противоопухолевой цитотоксической активности Т-клеток, стимуляции антигенпрезентирующих дендритных клеток и подавления иммуносупрессорной активности Т-клеток. Содержащийся в капсидной оболочке вируса фермент нейраминидаза способна отщеплять сиаловые кислоты с поверхности злокачественных клеток, демаскируя присутствующие на клеточной мембране раковые антигены. При этом раковые клетки становятся заметны для иммунной системы. Кроме того, вирусная нейраминидаза может обеспечивать большое специфическое сродство вируса к полимерам сиаловых кислот, присутствующим в избытке на мембранах раковых клеток. За счет этого увеличивается вирусная специфичность к клеткам первичных опухолей и метастазов по отношению к нормальным клеткам.
Раскрытие изобретения.
В середине 50-х годов из Японии академиком АМН В.М. Ждановым был получен штамм вируса Сендай, который в дальнейшем был использован в Институте Вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в качестве модельного патогена (84) (85) (86). В конце 60-х годов из лаборатории В.М. Жданова данный штамм был передан авторам изобретения и получил название Московский штамм. Штамм в дальнейшем прошел примерно 30 пассажей в куриных яйцах в лаборатории Всесоюзного Онкологического Научного Центра (ВОНЦ) АМН. Известно, что длительное пассирование вируса в культуре клеток или тканей часто приводит к модификации вируса. Таким образом, были получены многие известные в настоящее время вакцинные штаммы. В данном случае длительное пассирование московского вируса Сендай привело к получению его модифицированного варианта. Его высокая безопасность для человека и животных делали его перспективным агентом для использования в терапии пациентов и животных, страдающих злокачественными опухолями.
Авторы изобретения разработали фармацевтическую иммуногенную композицию, состав которой основан на очищенном изолированном биологически активном вирусе и способ лечения пациентов, страдающих злокачественными солидными опухолями или нуждающимися в иммунотерапии против метастазов, посредством введения им данной композиции. При включении в состав композиции дополнительно клеток, полученных из опухолевого материала больного, достигается дополнительный терапевтический эффект за счет усиления вирусом иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток.
В предпочтительном воплощении в состав композиции должен вводиться живой вирус. Однако вирус может быть предварительно до введения в композицию инактивирован при помощи ультрафиолетового излучения. Вирус может быть размножен в куриных эмбрионах, либо может быть адаптирован к размножению в клеточной культуре. Вирус может представлять из себя исходный штамм или генно-инженерный конструкт, созданный на основе вируса Сендай. Вирусный материал может быть собран из аллантоисной жидкости или из клеточной среды. Вирус может быть введен в композицию в форме суспензии в аллантоисной жидкости либо лиофилизированным. Фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут быть использованы в композиции настоящего изобретения, являются (яичная аллантоисная жидкость) свежая аллантоисная жидкость эмбрионов кур, лиофилизированная аллантоисная жидкость, физиологический раствор или водные буферы, такие как PBS и т.п. Кроме того, композиция настоящего изобретения может содержать другие добавки, такие как адъюванты, стабилизаторы, антиоксиданты и т.п.
Вирус вводят в организм пациента в очищенной форме в составе фармацевтической вакцинной композиции в сочетании с физиологическим раствором или другим фармацевтически приемлемым носителем. Композиция может быть введена в организм различными способами, в частности, внутрикожно, подкожно, внутримышечно или внутрь опухоли. Наиболее предпочтительным является введение внутрь опухоли. Следующим по уровню предпочтения является внутрикожное введение. Вирус может входить в состав композиции в нативной или инактивированной форме. Наиболее предпочтительным является введение живого вируса.
Композиция может содержать также вирус в комбинации с инактивированными радиацией клетками, полученными дисперсией из опухолевого материала больного. Кроме того, композиция может быть введена в организм пациента в комбинации с инактивированными радиацией клетками, полученными из иммуногенных опухолевых клеточных линий. Композиция может быть введена в организм пациента в сочетании с клетками куриных эмбрионов, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента, что усиливает его терапевтическое действие.
Способ лечения включает, по меньшей мере, одно введение пациенту эффективного количества композиции по изобретению. В предпочтительном воплощении курс иммунотерапии включает 12 инъекций вакцинной композиции. Инъекции производятся с интервалом 7-10 дней. Предпочтительно вводить инъекционный материал небольшими дозами. Например, если необходимо ввести в опухоль 1 мл композиции, введение предпочтительно произвести в 10 точек по 100 мкл для достижения максимально равномерного распространения вируса внутри опухоли. Предпочтительно даже при отсутвии признаков прогрессии онкологического заболевания повторять курс иммунотерапии каждые 2-3 года.
При введении лиофилизированного препарата вируса титр вируса составляет обычно от 6 до 7, а при введении нативного (нелиофилизированного) варианта от 7 до 8 эмбриональной инфекционной дозы 50% (ЭИД 50%) на мл. Если по каким-либо причинам фармацевтическую композицию невозможно ввести внутрь опухоли, то ее преодпочтительно вводить внутрикожно. Введение предпочтительно произвести в 10 точек по 100 мкл для достижения максимально равномерного распространения вируса внутри кожи.
Раскрытый в изобретении способ лечения был успешно применен на практике в Москве и в Санкт-Петербурге в 80-90-х годах для лечения онкологических больных с солидными опухолями (карциномами и саркомами). В примерах 1-5 описаны краткие истории болезни пациентов, в примерах 6 и 7 описаны ветеринарные случаи. В примере 8 представлено заключение о результатах совместного оперативно-иммунного лечения онкологических больных с солидными опухолями III- IV стадии на базе Городской клинической больницы №26 г. Санкт-Петербурга. После операций все больные проходили в течение 3-4 месяцев курс иммунотерапии в соответствии с раскрытым в настоящем изобретении способом. Выживание без признаков онкозаболеваний наблюдалось у 11 из 12 больных после проведения радикальных операций и у 4 из 15 больных после туморредуктивных операций.
В настоящее время раскрытый в изобретении штамм Сендай-Москва депонирован для целей патентной процедуры в коллекцию клеточных культур АТСС, где ему присвоен номер РТА-13024.
Осуществление изобретения
Протокол наращивания вируса.
Для выращивания вируса Сендай применяют стандартную методику размножения вируса в амниотической полости эмбрионов оплодотворенных куриных яиц.
Вирус выращивали в свободных от патогенной микрофлоры куриных эмбрионах. Для инъекций пациентам вирус проверяли на стерильность.
Оплодотворенное яйцо 7-го дня эмбрионального развития инокулировали вирусным материалом. Для обеспечения асептики скорлупу стерилизовали 70% раствором этилового спирта, затем в скорлупе яйца проделывали отверстие, через которое в аллантоисную жидкость вводили шприцем 100 мкл вирусного материала. После инокуляции вируса это отверстие заклеивали расплавленным воском. Инкубацию зараженных яиц производили при температуре 37.5°С в течении трех суток. После инкубации из яиц через окно в скорлупе шприцем собирали аллантоисную жидкость. Выход составлял примерно 3 мл аллантоисной жидкости из каждого яйца. Аллантоисную жидкость центрифугировали 10 мин 1000g при 4°С, для избавления от кусочков, и далее расфасовывали на аликвоты. Хранение аллантоисной жидкости с суспендированным вирусным материалом производили при -80°С. Частично препарат с вирусом был лиофилизирован. Хранение лиофилизированного материала может производится при -20°С. Титр лиофилизированной части препарата составляет обычно от 6 до 7, а нелиофилизированной от 7 до 8 эмбриональной инфекционной дозы 50% (ЭИД 50%) на мл.
Приготовление клеточного материала для вакцинации
А. Приготовление клеток для дополнительной репликации вируса в теле пациента
Трех-пятидневные куриные эмбрионы собирают стерильно и диспергируют сначала мельчением ножницами и затем пипетированием в физрастворе, содержащем 10% сыворотку и антибиотики: пенициллин 100 IU/мл и стрептомицин 100 мкг/мл (ПС). В случае приготовления суспензии клеток куриных эмбрионов впрок к суспензии добавляют 10% DMSO и замораживают с контролируемой скоростью замерзания по стандартному протоколу. Суспензию хранят в аликвотах в жидком азоте или при -130°С. Всю работу с клетками куриных эмбрионов после размораживания следует проводить в холодной комнате и/или в ледяной бане. Отмывку от DMSO производят 10-кратным разведением содержимого размороженной аликвоты полным физраствором с 10% сыворотки и ПС с последующим центрифугированием.
После отмывки клетки ресуспендируют в 1 мл аллантоисной жидкости, содержащей вирус Сендай, и инкубируют 30 мин в ледяной бане для адсорбции вируса на поверхность клеток. Полученную композицию вводят больному внутрикожно, в несколько точек, примерно по 100 мкл в точку. Для проведения одной инъекции требуется использовать все количество клеток, полученное из 2-3 эмбрионов.
В случае доступности операционного опухолевого материала больного, суспензию эмбриональных клеток смешивают с суспензией инактивированных опухолевых клеток. Эту суспензию следует готовить заранее путем клеточной дисперсии опухолевого материала. Для проведения одной инъекции требуется около 5-20 млн. живых опухолевых клеток. Вирус может пролиферировать, правильно прцессироваться и в культурах клеток млекопитающих. Такие клетки, обезвреженные радиацией тоже можно вводить пациентам.
Б. Приготовление собственного опухолевого материала без высадки в культуру.
После операции опухолевый материал разделяют на две части. Одну часть используют для патологогистологической идентификации, другую часть сохраняют при 4°С, поместив в культуральную среду или полный физраствор с 10% сывороткой и ПС, для последующего приготовления материала вакцины. Крайне желательно последующую обработку опухоли производить в течение первых часов после хирургической операции. В 1 г опухолевого материала содержится примерно 1 млрд. клеток, но эта оценка сильно варьирует для разных опухолей.
Для приготовления аутологичной вакцины опухолевый материал подвергают механической дисперсии и последующей энзиматической обработке. Стерильными острыми ножницами опухоль размельчают до кусочков размером 2-3 мм в чашке Петри. Полученные фрагменты опухоли обрабатывают ферментами. Для этого размельченный ножницами опухолевый материал заливают раствором 0.2% коллагеназы и 10 мг/мл ДНКазы в полной среде с 10% сывороткой (вместо среды можно использовать полный физраствор) с ПС. Полученную смесь инкубируют 15 мин при 37°С или ночь при 4-8°С. После инкубации с ферментами, для дальнейшей клеточной дисперсии, материал подвергают неинтенсивному осторожному пипетированию. После пипетирования смесь центрифугируют 1 мин. при 1000g для удаления кусочков опухоли, плохо подвергшихся дисперсии. Для достижения той же цели клеточную суспензию можно подвергать фильтрованию через нейлоновую сетку с размером пор 40 p~m. После удаления кусочков опухоли, плохо подвергшихся дисперсии, в клеточную суспензию добавляют проназу (0.1%) для переваривания мертвых клеток. При короткой инкубации проназа переваривает погибшие клетки, а при более длительной начинает переваривать живые, поэтому обработка проназой должна быть очень короткой. Суспензию инкубируют с ферментами 2 мин при комнатной температуре и дальше подвергают центрифугированию на холоде в течение 5 мин для осаждения клеток. В случае последующего использования свежеполученных опухолевых клеток для приготовления вакцины клетки после центрифугирования ресуспендируют в культуральной среде или полном физрастворе с добавлением 10% сыворотки и ПС. Жизнеспособность клеток после процесса дисперсии оценивают с помощью раствора красителя трипанового синего. На одну вакцинацию необходимо использовать 5-20 млн. живых опухолевых клеток.
В случае последующего замораживания клеток после центрифугирования их ресуспендируют в полной среде с 15% сывороткой и 10% DMSO. После добавления DMSO суспензию клеток замораживают с контролируемой скоростью замерзания по стандартному протоколу. Суспензию хранят в аликвотах в жидком азоте или при -130°С. Отмывку клеток от DMSO проводят в 10-кратном объеме культуральной среды или полного физраствора с добавлением не менее 10% сыворотки и ПС. Инактивацию клеточной способности к пролиферации производят с помощью гамма-облучения (200 Gy). Можно облучать клетки до и после замораживания, в последнем случае клетки транспортируют к источнику радиации в сухом льду и облучают замороженными. Жизнеспособность клеток после процесса дисперсии оценивают с помощью раствора красителя трипанового синего. Тест на жизнеспособность клеток должен выявлять не менее 75% живых клеток. На одну вакцинацию необходимо использовать 5-20 млн. живых опухолевых клеток.
В. Приготовление иммуногенных клеточных линий
Целями высадки клеток в культуру являлись: 1) избавление от поврежденных и мертвых клеток и получение одноклеточной суспензии живых клеток; 2) пролиферация опухолевых клеток для получения большего их количества. Для приготовления иммуногенных клеточных композиций опухолевый материал самого больного или материал больных с опухолями сходного гистогенеза подвергают механической дисперсии и последующей энзиматической обработке по протоколу, приведенному выше в пункте Б.
После диспергирования ткани опухоли опухолевые клетки помещали в культуральные матрасы с полной культуральной средой (RPMI, DMEM), 10% сыворотки и антибиотиками (ПС). Клетки растили в культуральных условиях 2-3 суток. Затем клетки снимали с матрасов трипсином по стандартной методике. Подсчет клеток производили под микроскопом после окраски трипановым синим. На одну вакцинацию использовали 5-20 млн. живых, но инактивированных радиацией опухолевых клеток. Инактивацию клеточной способности к пролиферации производят с помощью гамма-облучения (200 Gy).
Варианты введения фармацевтичечских композиций
1. Фармацевтическую композицию можно вводить внутрь опухоли (см.примеры 2, 6, 7)
2. Фармацевтическую композицию можно вводить внутрикожно (см примеры 1, 3-5, 8)
3. Первый и второй способы введения фармацевтической композиции являются предпочтительным, однако эту композицию можно вводить и другими парентеральными способами, в частности подкожно, внутримышечно и, вероятно, внутривенно. Способ внутривенной инъекции высокоочищенного вируса может быть разработан на основе фармацевтической композиции, включающей высокоочищенный вирус Сендай в дозировках, сходных с дозировками введения вируса болезни НьюКастла, ранее описанными в литературе. Соответствующие клинические испытания ранее были проведенны с штамом вируса НьюКастла PV101 http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/NDV/HealthProfessional/page2
Оценка развивающейся иммунной реакции к собственным раковым клеткам по мере вакцинации
Для оценки развивающейся иммунной реакции к собственным раковым клеткам по мере вакцинации использовалась реакция замедленной гиперчувствительности. Для. этого пациентам вводились гамма-облученные опухолевые клетки (200 Gy) без вируса. Диаметр образовавшейся после введения клеток эритемы измерялся через 24 часа после инъекции. Реакция считалась позитивной, если диаметр эритемы был больше 7 мм. По мере увеличения чипа вакцинаций, проведенных для каждого пациента, и соответственно регулярной стимуляции иммунного ответа к раковым клеткам эритема должна увеличиваться.
Примеры терапевтического действия вируса Сендай
Ниже приведены примеры значительного положительного эффекта, полученного после применения заявленного способа для лечения неинкурабельных онкологических больных.
Пример 1.
Больной К.В., 1922 г.р. В I-1989 г. больному был поставлен диагноз - аденокарцинома предстательной железы. У него был выявлен метастаз в позвоночник с началом компрессии L-1. Больной был полностью обездвижен из-за непереносимых болей в позвоночнике, тазовых костях и правом голеностопном суставе на протяжении 3-х месяцев. Выписан из больницы на наркотиках как безнадежный. Прошел курс иммунотерапии согласно изобретению со II-1989 по V-1989. К концу лечения боли полностью исчезли, больной приобрел нормальную физическую подвижность. Через 3 месяца после окончания иммунотерапии прошел обследование в Онкологическом Научном Центре (ОНЦ) АМН. По результатам обследования на VIII-IX-1989 ни опухоли, ни признаков метастазов не обнаружено. На рентгенограмме найдена деструкция позвонка L-1. Через 5 лет после окончания иммунотерапии объективных и субъективных симптомов онкологического заболевания не имел. Больной жив и не обнаруживает признаков онкологического заболевания в 2012 году.
Пример 2.
Больная З.Л., 1929 г.р. В Х-1991 больной была проведена мастэктомия по поводу рака правой молочной железы. В начале 1992 г. в операционном рубце и в прилежащей коже появились множественные метастазы, образующие сливной рост (панцирный рак). От предложенной химиотерапии больная отказалась. Прошла 2 курса иммунотерапии согласно изобретению с III-92 по XII-92 г. Метастазы полностью рассосались. Через 5 лет после окончания иммунотерапии объективных и субъективных симптомов онкологического заболевания не имела.
Пример 3.
Больная Ф.Л., 1941 г.р. В VII-1991 у больной произведена экстирпация матки с придатками по поводу рака яичника (низкодифференцированная аденокарцинома). В связи с обтурационной тонкокишечной непроходимостью была наложена колостома. На лапаротомии был обнаружен спаечный процесс в малом тазу с наличием нескольких крупных метастазов диаметром до 5 см, один из которых пророс в просвет тонкой кишки. От предложенной химиотерапии отказалась. Выписана на симптоматическое лечение по месту жительства. Прошла курс иммунотерапии согласно изобретению с XI-91 по I-92 гг. Через 5 лет после окончания иммунотерапии объективных и субъективных симптомов онкологического заболевания не имела.
Пример 4.
Больная Ж.Н., 1939 г.р. В Х-1986 больной была проведена радикальная мастэктомия по поводу инфильтративного мультицентричного рака левой молочной железы. В II-91 г. появились внутрикожные узлы в рубце, которые были иссечены. В начале 91 г. был обнаружен метастаз в диафизе левой большеберцовой кости. В связи с этим прошла курс иммунотерапии. При обследовании в ОНЦ в Х-91 были обнаружены еще метастазы в левой теменной кости, в медиальном отделе крыла левой подвздошной кости и в области левого крестцово-подвздошного сочленения. Рекомендовано гормональное лечение, от которого больная отказалась. Прошла 2-й курс иммунотерапии с Х-91 по II-92 г. Результаты рентгенологических обследований в ОНЦ. Таз, бедренные кости и крестец: 1993 г. - практически нормализовалась структура поврежденных костей. 1997 г. - в видимых отделах скелета нет признаков метастазов - полная репарация. Череп: 04.92 - плохо виден только метастаз в лобной кости, в теменных костях метастазов нет. Рентгенограмма черепа показана на фиг.1. 12.92 - метастазы не определяются - полная репарация. Через 5 лет после окончания иммунотерапии объективных и субъективных симптомов онкологического заболевания не имела.
Пример 5.
Больной М.И., 1940 г.р. В V-1992 г. произведена операция резекции прямой кишки по поводу аденокарциномы. Проведено предоперационное облучение. На лапаротомии обнаружены метастазы в регионарные лимфоузлы, обсеменение брюшины, асцит, метастаз в печень. Прошел курс иммунотерапии согласно изобретению с I-93 по IV-93. После окончания иммунотерапии развилась обтурационная непроходимость, связанная со спаечным процессом в кишечнике. Была проведена операция по устранению непроходимости. На лапаротомии признаков онкологического заболевания не найдено. На нижней поверхности печени обнаружены рубцы. Через 5 лет после окончания иммунотерапии объективных и субъективных симптомов онкологического заболевания не имел.
Пример 6.
Собака Люся, 1993 г.р. В 2004 г. была произведена радикальная операция: резекции всех молочных желез в связи с множественными опухолями. Патологогистологическое исследование определило, что опухоли являются тубулярными аденокарциномами. Через месяц при послеоперационном осмотре у собаки было обнаружено два новых растущих узла. Один из них располагался внутри шовного рубца в области грудной клетки (примерно 1 см в диаметре), другой в лимфоузле паховой области (тоже примерно 1 см в диаметре). Было принято решение использовать вирус Сендай-Москва для борьбы с этими метастатическими новообразованиями. После трех инъекций вирусного материала внутрь опухоли, располагающейся в шовном рубце, метастаз рассосался. После 9 инъекций вирусного материала подкожно в паховую область, где располагался метастаз лимфоузла, этот метастаз тоже рассосался.
У этого же животного в 2006 г. была выявлена крайне быстро растущая междигитальная опухоль (III-IV) на передней правой лапе. За полтора месяца опухоль выросла с 3 мм до 1.5 см. Аспиратная биопсия и последующее патогистологическое исследование определило, что опухоль содержит злокачественные тучные клетки и является низкодиффиренцированной. Было предложено удалить лапу, поскольку без такой радикальной операции прогноз долгосрочного выживания животного был крайне неблагоприятным. С помощью инъекций вируса удалось вызвать стабилизацию быстро растущей опухоли у этой собаки. Опухоль перестала расти после первой инъекции вируса, однако последующие 12 инъекций не привели к ее рассасыванию. Аспиратная биопсия и последующее патогистологическое исследование по-прежнему определяли, что опухоль содержит злокачественные тучные клетки и является низкодиффиренцированной, в связи с чем было принято решение о хирургическом вмешательстве. После частичного хирургического удаления и однократного введения вируса в операционный шов через две недели после операции остатки опухоли регрессировали.
Пример 7.
Собака Али, 2001 г.р. У животного наблюдался медленный рост опухоли. Опухоль была обнаружена в ноябре 2007 года на предплечье. К февралю 2009 года опухоль удвоилась и достигла размера примерно 5 см в диаметре. Аспиратная биопсия и последующее патогистологическое исследование определили, что опухоль является фибросаркомой. С помощью инъекций вируса Сендай-Москва, проведенных с марта по май 2009 г. удалось вызвать сначала стабилизацию роста опухоли, а потом и ее регрессию. Всего было сделано 10 инъекций вируса. Примерно через три месяца после первой инъекции вируса опухоль начала медленно уменьшаться в размере. Она уменьшилась до размера 1 см еще через три месяца, к концу августа. При этом проведенная вновь аспиратная биопсия из нескольких точек опухоли злокачественных клеток не выявила.
Пример 8.
Заключение о результатах совместного оперативно-иммунного лечения онкологических больных III-IV стадии
(выдано вед.научн. сотр. ОНЦ РАМН к.м.н. В.М. Сенину)
В настоящем заключении представлены результаты наблюдения за состоянием онкологических больных с солидными опухолями, поступивших в торако-абдоминальное отделение Гор.клин. больницы №26 Санкт-Петербурга в инкурабельном и иноперабельном состоянии по данным других клиник.
Оперативное и последующее иммунное лечение проведено с II-95 по IV-96. За это время прооперировано 27 больных с различной локализацией и гистогенезом опухолей. Около половины из них подверглись радикальным операциям с удалением основной опухоли и всех обнаруженных метастазов. Другая половина подверглась паллиативным, максимально туморредуктивным операциям. После операций все больные проходили на протяжении 3-4 месяцев курс иммунотерапии аутогенными онковакцинами в модификации В.М. Сенина.
За годичный срок последующего наблюдения получены такие результаты. После радикальных операций выживание без признаков онкозаболеваний наблюдается у 11 из 12 (92%) больных. После туморредуктивных операций выживание отмечено у 4 из 15 пациентов (27%) без признаков прогрессии заболевания. Такие результаты существенно отличаются от данных исторического и синхронного контроля и свидетельствуют о достаточно высокой эффективности и перспективности послеоперационной иммунотерапии онкобольных аутовакцинами, с учетом инкурабельного и иноперабельного состояния этих больных перед началом оперативно-иммунного лечения.
20.12.96.
Главный врач Гор.клин. больницы №26 г. Санкт-Петербурга Заслуженный врач России Е.С. Железняк (подпись)
Главный хирург 6-цы, д.м.н. проф. Зав. Кафедры торакальной хирургии Мед. Акад. Последипломн. Образования В.А. Тарасов (подпись)
Зав. Торако-абдоминального отделения больницы В.В. Ставровиецкий (подпись)
Круглая печать: Комитет по здравоохранению мэрии Санкт-Петербурга, Гор.клин. больница №26
Приложение к заключению о результатах совместного оперативно-иммунного лечения онкологических больных III-IV стадии
Больные после радикальных операций
1) Шефов П.А. 1914 г.р., ист.б-ни №26621. Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки IV ст. T4N2M0. Дифференцированная аденокарцинома (тубулярная) с прорастанием всех слоев стенки кишки. Дата опер. 4.12.95. Результат через год и более = 1 (см. примечание)
2) Сизов В.М., 1954 г.р., ист.б-ни №23974. Рак щитовидной железы с метастазами в легкие, IV ст. Солидный медуллярный рак с амилоидозом стромы. T4N3M1. Опер. 30.10.95. Рез-т=1.
3) Прилуцкая М.Н., 1940 г.р., ист.б-ни №2624. Опухоль забрюшинного пространства 30×40×20 см. Низкодифференцированная адренокортикальная карцинома. Метастазы по брюшине. T4N1M1. Опер. 15.02.96. Рез-т=1.
4) Телица Н.В. 1962 г.р. ист.б-ни 24176. Периферический рак левого легкого III ст. Аденокарцинома. T4N3M0. Опер. 16.10.95. Рез-т=1.
5) Гордеев В.А., 1937 г.р., ист.б-ни №25882. Рак ректо-сигмоидного отдела толстой кишки, метастаз в брыжейку. IV ст. Сосочковая карцинома, прорастающая в стенку кишки. T3N1M0. Опер. 29.11.95. Рез-т=1.
6) Павлов Л.И., 1930 г.р., ист.б-ни №26620. Инфильтративный периферический рак В6 левого легкого III ст. Эпидермоидная низкодифференцированная карцинома. T3N0M0. Опер. 7.12.95. Рез-т=1.
7) Резун М.Я., 1925 г.р. ист.б-ни №13277. Рак кардиального отдела желудка IV ст. Низкодифференцированный рак. T4N1M0. Опер. 21.6.95. Рез-т=1.
8) Щербакова Н.Д., 1953 г.р. ист.б-ни №22237. Мезотелиома плевры тубулярно-солидного строения, злокачественная форма. T4N2M0. Опер. 11.10.95. Рез-т=1.
9) Спиридонова Н.П., 1934 г.р., ист.б-ни №4757. Рак левой молочной железы с метастазами в лимфоузлы. Инфильтрирующий рак. T3N2M0. Опер. 6.3.95. Рез-т=1.
10) Алтунашвили М.Г, 1978 г.р., ист.б-ни №1336. Синовиальная ангиосаркома лев. голеностопного сустава. T2N0M0. Опер. 19.1.96. Рез-т=1.
11) Билык Д. М., 1941 г.р., ист.б-ни №21590. Низкодифференцир. рак IV ст. прямой кишки T3N2M1. Опер. 29.9.95. Рез-т=1.
12) Целиков. Рак нижнедолевого бронха пр. л-го, T2N2M0. Рез-т=3.
Выжившие больные после туморредуктивных операций
1) Дмитриев В.М., 1930 г.р. ист.б-ни №354. Гипернефроидный рак солиднотубулярного строения левой почки с метастазами в прескаленные л/у слева. Метастаз светлоклеточного рака. IV ст. T3N1M1. Опер. 18.12.95. Рез-т=2.
2) Васильев Г.М., 1948 г.р. ист.б-ни №25310. Инфильтративный рак головки поджелудочной железы. T2N1M0. Опер.30.3.95. Опухоль не убрана. Наложен анастомоз. Рез-т=2
3) Новоселова А.Н., 1932 г.р., ист.б-ни №15130. Рак правой молочной железы IIIб ст. Инфильтрир. аденокарцинома T4N2M0. Опер. 12.7.95. Рез-т=2
4) Удодов (амбул.б-ной). Миксома брюшной полости. T4N1M1 опер. 4.95. Рез-т=2. Опер. в госпитале им. Бурденко, г. Москва.
Примечание. Расшифровка цифровых обозначений результатов.
1 - В настоящее время нет признаков онкозаболевания
2 - Стабилизация процесса, отсутствие признаков прогрессии заболевания или регрессия опухоли.
3 - Рецидив, летальный исход.
Главный хирург Гор.клин. больницы №26 г. Санкт-Петербурга, д.м.н. проф В.А. Тарасов(подпись)
Зав. Торако-абдоминального отделения больницы В.В. Ставровиецкий (подпись)
Авторы патента выражают глубокую благодарность всем сотрудникам торако-абдоминального отделения Городской Клинической больницы №26 г. Санкт-Петербурга. Особенно отмечают огромный вклад в совместную работу проф. В.А. Тарасова, зав.отделения В.В. Ставровиецкого и врача И.В. Львова.
Список цитированной литературы
1. Mullen, J.Т., and Tanabe, К.K. (2002) Viral Oncolysis, Oncologist 7, 106-119.
2. Kelly, E., and Russell, S.J. (2007) History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering, Mol. Ther 15, 651-659.
3. Nakamura, Т., and Russell, S.J. (2004) Oncolytic measles viruses for cancer therapy, Expert Opin Biol Ther 4, 1685-1692.
4. Blechacz, В., and Russell, S.J. (2008) Measles virus as an oncolytic vector platform, Curr Gene Ther 8, 162-175.
5. Galanis, E. (2010) Therapeutic potential of oncolytic measles virus: promises and challenges, Clin. Pharmacol. Ther 88, 620-625.
6. Peng, K.-W., Hadac, E.M., Anderson, B.D., Myers, R., Harvey, M., Greiner, S.M., Soeffker, D., Federspiel, M.J., and Russell, S.J. (2006) Pharmacokinetics of oncolytic measles virotherapy: eventual equilibrium between virus and tumor in an ovarian cancer xenograft model, Cancer Gene Ther 13, 732-738.
7. Dingli, D., Peng, K.-W., Harvey, M.E., Greipp, P.R., O'Connor, M.K., Cattaneo, R., Morris, J.C, and Russell, S.J. (2004) Image-guided radiovirotherapy for multiple myeloma using a recombinant measles virus expressing the thyroidal sodium iodide symporter, Blood 103, 1641-1646.
8. Phuong, L.K., Allen, C, Peng, K.-W., Giannini, C, Greiner, S., TenEyck, C.J., Mishra, P.K., Macura, S.I., Russell, S.J., and Galanis, E.C. (2003) Use of a vaccine strain of measles virus genetically engineered to produce carcinoembryonic antigen as a novel therapeutic agent against glioblastoma multiforme, Cancer Res 63, 2462-2469.
9. Studebaker, A.W., Kreofsky, C.R., Pierson, C.R., Russell, S.J., Galanis, E., and Raffel, C. (2010) Treatment of medulloblastoma with a modified measles virus, Neuro-Oncology.
10. Msaouel, P., lankov, I.D., Allen, C, Aderca, I., Federspiel, M.J., Tindall, D.J., Morris, J.C, Koutsilieris, M., Russell, S.J., and Galanis, E. (2009) Noninvasive imaging and radiovirotherapy of prostate cancer using an oncolytic measles virus expressing the sodium iodide symporter, Mol. Ther 17, 2041-2048.
11. Blechacz, В., Splinter, P.L, Greiner, S., Myers, R., Peng, K.-W., Federspiel, M.J., Russell, S.J., and LaRusso, N.F. (2006) Engineered measles virus as a novel oncolytic viral therapy system for hepatocellular carcinoma, Hepatology 44, 1465-1477.
12. McDonald, C.J., Erlichman, C, Ingle, J.N., Rosales, G.A., Allen, C, Greiner, S.M., Harvey, M.E., Zollman, P.J., Russell, S.J., and Galanis, E. (2006) A measles virus vaccine strain derivative as a novel oncolytic agent against breast cancer, Breast Cancer Res. Treat 99, 177-184.
13. lankov, I.D., Msaouel, P., Allen, C, Federspiel, M.J., Bulur, P.A., Dietz, А.В., Gastineau, D., Ikeda, Y., Ingle, J.N., Russell, S.J., and Galanis, E. (2010) Demonstration of anti-tumor activity of oncolytic measles virus strains in a malignant pleural effusion breast cancer model, Breast Cancer Res. Treat 122, 745-754.
14. Grote, D., Russell, S.J., Cornu, Т.I., Cattaneo, R., Vile, R., Poland, G.A., and Fielding, A.K. (2001) Live attenuated measles virus induces regression of human lymphoma xenografts in immunodeficient mice, Blood 97, 3746-3754.
15. Shimizu, Y., Hasumi, K., Okudaira, Y., Yamanishi, K., and Takahashi, M. (1988) Immunotherapy of advanced gynecologic cancer patients utilizing mumps virus, Cancer Detect. Prev 12, 487-495.
16. Asada, T. (1974) Treatment of human cancer with mumps virus, Cancer 34, 1907-1928.
17. Okuno, Y., Asada, Т., Yamanishi, K., Otsuka, Т., Takahashi, M., Tanioka, Т., Aoyama, H., Fukui, O., Matsumoto, K., Uemura, F., and Wada, A. (1978) Studies on the use of mumps virus for treatment of human cancer, Biken J 21, 37-49.
18. Sinkovics, J.G., and Horvath, J.C. (2000) Newcastle disease virus (NDV): brief history of its oncolytic strains, J. Clin. Virol 16, 1-15.
19. Schirrmacher, V., and Fournier, P. (2009) Newcastle disease virus: a promising vector for viral therapy, immune therapy, and gene therapy of cancer, Methods Mol. Biol 542, 565-605.
20. Emmerson, P.T. (1999) Newcastle Disease Virus (Paramyxoviridae), in Encyclopedia of Virology, pp 1020-1026. Elsevier, Oxford.
21. Capua, I., and Alexander, D.J. (2009) Avian Influenza and Newcastle Disease: A Field and Laboratory Manual 1st ed. Springer.
22. Zamarin, D., and Palese, P. (2012) Oncolytic Newcastle disease virus for cancer therapy: old challenges and new directions, Future Microbiol 7, 347-367.
23. B.B. Кешелава. (2007) Онколитический вирус болезни Ньюкасла и аутологичные опухолевые клетки в комплексной терапии рака, Эпидемиология и вакцинопрофилактика 3 (24), стр. 23-28.
24. Keshelava, V.V., Dobrovol'skaia, N.I., Chazova, N.L., Bershchanskaia, A.M., Podol'skaia, M.V., Garmarnik, Т.V., and Mel'nikova, N.V. (2009) [Neoadjuvant therapy of breast cancer using Newcastle disease virus], Vopr Onkol 55, 433-435.
25. Committee on Infectious Diseases of Mice and Rats, Institute of Laboratory Animal Resources, Commission on Life Sciences, National Research Council. (1991) Infectious Diseases of Mice and Rats. The National Academies Press, Washington, D.C.
26. Slobod, K.S., Shenep, J.L., Luján-Zilbermann, J., Allison, K., Brown, В., Scroggs, R.A., Portner, A., Coleclough, C, and Hurwitz, J.L. (2004) Safety and immunogenicity of intranasal murine parainfluenza virus type 1 (Sendai virus) in healthy human adults, Vaccine 22, 3182-3186.
27. Kinoh, H., Inoue, M., Washizawa, K., Yamamoto, Т., Fujikawa, S., Tokusumi, Y., lida, A., Nagai, Y., and Hasegawa, M. (2004) Generation of a recombinant Sendai virus that is selectively activated and lyses human tumor cells expressing matrix metalloproteinases, Gene Ther 11, 1137-1145.
28. Iwadate, Y., Inoue, M., Saegusa, Т., Tokusumi, Y., Kinoh, H., Hasegawa, M., Tagawa, M., Yamaura, A., and Shimada, H. (2005) Recombinant Sendai virus vector induces complete remission of established brain tumors through efficient interleukin-2 gene transfer in vaccinated rats, Clin. Cancer Res 11, 3821-3827.
29. Kinoh, H., and Inoue, M. (2008) New cancer therapy using genetically-engineered oncolytic Sendai virus vector. Front. Biosci 13, 2327-2334.
30. Tatsuta, K., Tanaka, S., Tajiri, Т., Shibata, S., Komaru, A., Ueda, Y., Inoue, M., Hasegawa, M., Suita, S., Sueishi, K., Taguchi, Т., and Yonemitsu, Y. (2009) Complete elimination of established neuroblastoma by synergistic action of gamma-irradiation and DCs treated with rSeV expressing interferon-beta gene, Gene Ther 16, 240-251.
31. Yonemitsu, Y., Ueda, Y., Kinoh, H., and Hasegawa, M. (2008) Immunostimulatory virotherapy using recombinant Sendai virus as a new cancer therapeutic regimen. Front. Biosci 13, 1892-1898.
32. Kurooka, M., and Kaneda, Y. (2007) Inactivated Sendai virus particles eradicate tumors by inducing immune responses through blocking regulatory T cells, Cancer Res 67, 227-236.
33. Kawano, H., Komaba, S., Kanamori, Т., and Kaneda, Y. (2007) A new therapy for highly effective tumor eradication using HVJ-E combined with chemotherapy, BMC Med 5, 28.
34. Fujihara, A., Kurooka, M., Miki, Т., and Kaneda, Y. (2008) Intratumoral injection of inactivated Sendai virus particles elicits strong antitumor activity by enhancing local CXCL10 expression and systemic NK cell activation, Cancer Immunol. Immunother 57, 73-84.
35. Kawaguchi, Y., Miyamoto, Y., Inoue, Т., and Kaneda, Y. (2009) Efficient eradication of hormone-resistant human prostate cancers by inactivated Sendai virus particle, Int. J. Cancer 124, 2478-2487.
36. WHEELOCK, E.F., and DINGLE, J.H. (1964) OBSERVATIONS ON THE REPEATED ADMINISTRATION OF VIRUSES TO A PATIENT WITH ACUTE LEUKEMIA. A PRELIMINARY REPORT, N. Engl. J. Med 271, 645-651.
37. Ebert, О., Shinozaki, К., Kournioti, С, Park, M.-S., Garcia-Sastre, A., and Woo, S.L.C. (2004) Syncytia induction enhances the oncolytic potential of vesicular stomatitis virus in virotherapy for cancer. Cancer Res 64, 3265-3270.
38. Nakamori, M., Fu, X., Meng, F., Jin, A., Tao, L, Bast, R.C, and Zhang, X. (2003) Effective Therapy of Metastatic Ovarian Cancer with an Oncolytic Herpes Simplex Virus Incorporating Two Membrane Fusion Mechanisms, Clinical Cancer Research 9, 2727-2733.
39. Altomonte, J., Marozin, S., Schmid, R.M., and Ebert, O. (2010) Engineered newcastle disease virus as an improved oncolytic agent against hepatocellular carcinoma, Mol. Ther 18, 275-284.
40. Gainey, M.D., Manuse, M.J., and Parks, G.D. (2008) A hyperfusogenic F protein enhances the oncolytic potency of a paramyxovirus simian virus 5 P/V mutant without compromising sensitivity to type I interferon, J. Virol 82, 9369-9380.
41. Bateman, A., Bullough, F., Murphy, S., Emiliusen, L, Lavillette, D., Cosset, F.-L, Cattaneo, R., Russell, S.J., and Vile, R.G. (2000) Fusogenic Membrane Glycoproteins As a Novel Class of Genes for the Local and Immune-mediated Control of Tumor Growth, Cancer Research 60, 1492-1497.
42. Lin, E.-H., Salon, C, Brambilla, E., Lavillette, D., Szecsi, J., Cosset, F.-L., and Coll, J.-L. (2010) Fusogenic membrane glycoproteins induce syncytia formation and death in vitro and in vivo: a potential therapy agent for lung cancer, Cancer Gene Ther 17, 256-265.
43. Galanis, E., Bateman, A., Johnson, K., Diaz, R.M., James, C.D., Vile, R., and Russell, S.J. (2001) Use of viral fusogenic membrane glycoproteins as novel therapeutic transgenes in gliomas. Hum. Gene Ther 12, 811-821.
44. Allen, C, McDonald, C, Giannini, C, Peng, K.W., Rosales, G., Russell, S.J., and Galanis, E. (2004) Adenoviral vectors expressing fusogenic membrane glycoproteins activated via matrix metalloproteinase cleavable linkers have significant antitumor potential in the gene therapy of gliomas, J Gene Med 6, 1216-1227.
45. Hoffmann, D., Bayer, W., and Wildner, O. (2007) Local and distant immune-mediated control of colon cancer growth with fusogenic membrane glycoproteins in combination with viral oncolysis, Hum. Gene Ther 18, 435-450.
46. Hoffmann, D., Bayer, W., and Wildner, O. (2007) In situ tumor vaccination with adenovirus vectors encoding measles virus fusogenic membrane proteins and cytokines, World J. Gastroenterol 13, 3063-3070.
47. Pearlstein, E., Salk, P.L., Yogeeswaran, G., and Karpatkin, S. (1980) Correlation between spontaneous metastatic potential, platelet-aggregating activity of cell surface extracts, and cell surface sialylation in 10 metastatic-variant derivatives of a rat renal sarcoma cell line, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 77, 4336-4339.
48. Yogeeswaran, G., and Salk, P.L. (1981) Metastatic potential is positively correlated with cell surface sialylation of cultured murine tumor cell lines, Science 212, 1514-1516.
49. Fogel, M., Altevogt, P., and Schirrmacher, V. (1983) Metastatic potential severely altered by changes in tumor cell adhesiveness and cell-surface sialylation, J. Exp. Med 157, 371-376.
50. Benedetto, A., Elia, G., Sala, A., and Belardelli, F. (1989) Hyposialylation of high-molecular-weight membrane glycoproteins parallels the loss of metastatic potential in wheat-germ agglutinin-resistant Friend leukemia cells. Int. J. Cancer 43, 126-133.
51. Collard, J.G., Schijven, J.F., Bikker, A., La Riviere, G., Bolscher, J.G., and Roos, E. (1986) Cell surface sialic acid and the invasive and metastatic potential of T-cell hybridomas, Cancer Res 46, 3521-3527.
52. Passaniti, A., and Hart, G.W. (1988) Cell surface sialylation and tumor metastasis. Metastatic potential of B16 melanoma variants correlates with their relative numbers of specific penultimate oligosaccharide structures, J. Biol. Chem 263, 7591-7603.
53. Bresalier, R.S., Rockwell, R.W., Dahiya, R., Duh, Q.Y., and Kim, Y.S. (1990) Cell surface sialoprotein alterations in metastatic murine colon cancer cell lines selected in an animal model for colon cancer metastasis, Cancer Res 50, 1299-1307.
54. Hsu, C.-C, Lin, T.-W., Chang, W.-W., Wu, C.-Y., Lo, W.-H., Wang, P.-H., and Tsai, Y.-C. (2005) Soyasaponin-I-modified invasive behavior of cancer by changing cell surface sialic acids, Gynecol. Oncol 96, 415-422.
55. Chang, W.-W., Yu, C.-Y., Lin, T.-W., Wang, P.-H., and Tsai, Y.-C. (2006) Soyasaponin I decreases the expression of alpha2,3-linked sialic acid on the cell surface and suppresses the metastatic potential of B16F10 melanoma cells, Biochem. Biophys. Res. Commun 341, 614-619.
56. Chiang, C.-H., Wang, C.-H., Chang, H.-C, More, S.V., Li, W.-S., and Hung, W.-C. (2010) A novel sialyltransferase inhibitor ALIO suppresses invasion and metastasis of lung cancer cells by inhibiting integrin-mediated signaling, J. Cell. Physiol 223, 492-499.
57. Cohen, M., Elkabets, M., Perlmutter, M., Porgador, A., Voronov, E., Apte, R.N., and Lichtenstein, R.G. (2010) Sialylation of 3-Methylcholanthrene-lnduced Fibrosarcoma Determines Antitumor Immune Responses during Immunoediting, J. Immunol 185, 5869-5878.
58. Kingsbury, D.W. (1991) The Paramyxoviruses 1st ed. Springer.
59. Samuel Baron, G.E. (1996) Paramyxoviruses. Text.
60. Powell, L.D., Whitehead, S.W., and Hart, G.W. (1987) Cell surface sialic acid influences tumor cell recognition in the mixed lymphocyte reaction, J. Immunol 139, 262-270.
61. Tyagarajan, K., Forte, J.G., and Townsend, R.R. (1996) Exoglycosidase purity and linkage specificity: assessment using oligosaccharide substrates and high-pH anion-exchange chromatography with pulsed amperometric detection, Glycobiology 6, 83-93.
62. Drzeniek, R., and Gauhe, A. (1970) Differences in substrate specificity of myxovirus neuraminidases. Biochemical and Biophysical Research Communications 38, 651-656.
63. Brostrom, M.A., Bruening, G., and Bankowski, R.A. (1971) Comparison of neuraminidases of paramyxoviruses with immunologically dissimilar hemagglutinins, Virology 46, 856-865.
64. Hua, J., Liao, M., and Rashidbaigi, A. (1996) Cytokines induced by Sendai virus in human peripheral blood leukocytes, Journal of Leukocyte Biology 60, 125-128.
65. Nyman, Т.A., Tölö, H., Parkkinen, J., and Kalkkinen, N. (1998) Identification of nine interferon-alpha subtypes produced by Sendai virus-induced human peripheral blood leucocytes, Biochem. J 329 (Pt 2), 295-302.
66. Costas, M.A., Mella, D., Criscuolo, M., Diaz, A., Finkielman, S., Nahmod, V.E., and Arzt, E. (1993) Superinduction of mitogen-stimulated interferon-gamma production and other lymphokines by Sendai virus, J. Interferon Res 13, 407-412.
67. Cantell, K., Hirvonen, S., Kauppinen, H.-L, and Myllylä, G. (1981) [4] Production of interferon in human leukocytes from normal donors with the use of Sendai virus, in Interferons Part A, pp 29-38. Academic Press.
68. Suzuki, H., Kurooka, M., Hiroaki, Y., Fujiyoshi, Y., and Kaneda, Y. (2008) Sendai virus F glycoprotein induces IL-6 production in dendritic cells in a fusion-independent manner, FEBS Lett 582, 1325-1329.
69. Borden, E.C, Sen, G.C, Uze, G., Silverman, R.H., Ransohoff, R.M., Foster, G.R., and Stark, G.R. (2007) Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine, Nat Rev Drug Discov 6, 975-990.
70. Dunn, G.P., Bruce, А.Т., Sheehan, К.C.F., Shankaran, V., Uppaluri, R., Bui, J.D., Diamond, M.S., Koebel, С.M., Arthur, C, White, J.M., and Schreiber, R.D. (2005) A critical function for type I interferons in cancer immunoediting, Nat Immunol 6, 722-729.
71. Ikeda, H., Old, L.J., and Schreiber, R.D. (2002) The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting, Cytokine Growth Factor Rev 13, 95-109.
72. Jarahian, M., Watzl, C, Fournier, P., Arnold, A., Djandji, D., Zahedi, S., Cerwenka, A., Paschen, A., Schirrmacher, V., and Momburg, F. (2009) Activation of natural killer cells by newcastle disease virus hemagglutinin-neuraminidase, J. Virol 83, 8108-8121.
73. Arnon, Т.I., Lev, M., Katz, G., Chernobrov, Y., Porgador, A., and Mandelboim, O. (2001) Recognition of viral hemagglutinins by NKp44 but not by NKp30, Eur. J. Immunol 31, 2680-2689.
74. Mandelboim, O., Lieberman, N., Lev, M., Paul, L., Arnon, Т.I., Bushkin, Y., Davis, D.M., Strominger, J.L., Yewdell, J.W., and Porgador, A. (2001) Recognition of haemagglutinins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells, Nature 409, 1055-1060.
75. Arnon, Т.I., Achdout, H., Lieberman, N., Gazit, R., Gonen-Gross, Т., Katz, G., Bar-Han, A., Bloushtain, N., Lev, M., Joseph, A., Kedar, E., Porgador, A., and Mandelboim, O. (2004) The mechanisms controlling the recognition of tumor- and virus-infected cells by NKp46, Blood 103, 664-672.
76. Schirrmacher, V., Haas, C, Bonifer, R., and Ertel, C. (1997) Virus potentiation of tumor vaccine T-cell stimulatory capacity requires cell surface binding but not infection, Clin. Cancer Res 3, 1135-1148.
77. Harada, Y., and Yonemitsu, Y. (2011) Dramatic improvement of DC-based immunotherapy against various malignancies, Front. Biosci 17, 2233-2242.
78. Shibata, S., Okano, S., Yonemitsu, Y., Onimaru, M., Sata, S., Nagata-Takeshita, H., Inoue, M., Zhu, Т., Hasegawa, M., Moroi, Y., Furue, M., and Sueishi, K. (2006) Induction of efficient antitumor immunity using dendritic cells activated by recombinant Sendai virus and its modulation by exogenous IFN-beta gene, J. Immunol 177, 3564-3576.
79. Okano, S., Yonemitsu, Y., Shirabe, K., Kakeji, Y., Maehara, Y., Harada, M., Yoshikai, Y., Inoue, M., Hasegawa, M., and Sueishi, K. (2011) Provision of continuous maturation signaling to dendritic cells by RIG-I-stimulating cytosolic RNA synthesis of Sendai virus, J. Immunol 186, 1828-1839.
80. Sugiyama, M., Kakeji, Y., Tsujitani, S., Harada, Y., Onimaru, M., Yoshida, K., Tanaka, S., Emi, Y., Morita, M., Morodomi, Y., Hasegawa, M., Maehara, Y., and Yonemitsu, Y. (2011) Antagonism of VEGF by genetically engineered dendritic cells is essential to induce antitumor immunity against malignant ascites, Mol. Cancer Ther 10, 540-549.
81. Yoneyama, Y., Ueda, Y., Akutsu, Y., Matsunaga, A., Shimada, H., Kato, Т., Kubota-Akizawa, M., Okano, S., Shibata, S., Sueishi, K., Hasegawa, M., Ochiai, Т., and Yonemitsu, Y. (2007) Development of immunostirrtulatory virotherapy using non-transmissible Sendai virus-activated dendritic cells, Biochem. Biophys. Res. Commun 355, 129-135.
82. Komaru, A., Ueda, Y., Furuya, A., Tanaka, S., Yoshida, K., Kato, Т., Kinoh, H., Harada, Y., Suzuki, H., Inoue, M., Hasegawa, M., Ichikawa, Т., and Yonemitsu, Y. (2009) Sustained and NK/CD4+ T cell-dependent efficient prevention of lung metastasis induced by dendritic cells harboring recombinant Sendai virus, J. Immunol 183, 4211-4219.
83. Kato, Т., Ueda, Y., Kinoh, H., Yoneyama, Y., Matsunaga, A., Komaru, A., Harada, Y., Suzuki, H., Komiya, A., Shibata, S., Hasegawa, M., Hayashi, H., Ichikawa, Т., and Yonemitsu, Y. (2010) RIG-I helicase-independent pathway in sendai virus-activated dendritic cells is critical for preventing lung metastasis of AT6.3 prostate cancer, Neoplasia 12, 906-914.
84. ZHDANOV, V.M., and BUKRINSKAYA, A.G. (1961) Autoradiographic study of the penetration of Sendai virus into tissue culture cells. I. Preparation of Sendai virus labelled with radioactive isotopes, Probl. Virol. 6, 588-593.
85. BUKRINSKAIA, A.G., ZHDANOV, V.M., and RAMENSKAIA, G.P. (1961) [Autoradiographic study of the penetration of Sendai virus into the cells of tissue culture. II. The use of virus preparations labelled with P32], Vopr. Virusol. 6, 547-552.
86. BUKRINSKAYA, A.G., and ZHDANOV, V.M. (1963) SHORTENING BY ACTINOMYCIN D OF LATENT PERIOD OF MULTIPLICATION OF SENDAI VIRUS, Nature 200, 920-921.
87. Shi, L.-Y., Li, M., Yuan, L.-J., Wang, Q., and Li, X.-M. (2008) A new paramyxovirus, Tianjin strain, isolated from common cotton-eared marmoset: genome characterization and structural protein sequence analysis. Arch. Virol. 153, 1715-1723.
Claims (21)
1. Способ лечения онкологических заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и изолированный, нативный, биологически активный штамм вируса Сендай, депонированный в американской коллекции клеточных культур АТСС под номером РТА-13024.
2. Способ по п.1, где композицию вводят внутрь опухоли.
3. Способ по п.1, где композицию вводят внутрикожно (это наиболее желательно) или другими парентеральными способами, в частности подкожно, внутримышечно или внутривенно.
4. Способ по п.1, включающий дополнительно введение инактивированных радиацией клеток, полученных дисперсией из опухолевого материала пациента.
5. Способ по п.1, включающий дополнительно введение инактивированных радиацией клеток, полученных из иммуногенных клеточных линий.
6. Способ по п.1, включающий дополнительно введение клеток куриных эмбрионов, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
7. Способ по п.1, включающий дополнительно введение клеток куриных эмбрионов и инактивированных радиацией клеток, полученных дисперсией из опухолевого материала больного, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
8. Способ по п.1, включающий дополнительно введение клеток куриных эмбрионов и/или инактивированных радиацией клеток, полученных из иммуногенных клеточных линий. При этом возможна дополнительная репликация вируса в этих клетках в теле пациента.
9. Способ по пп.1-8, где пациенту вводят 1-12 инъекций композиции с интервалом 7-10 дней.
10. Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний, содержащая изолированный, биологически активный штамм вируса Сендай, депонированный в американской коллекции клеточных культур АТСС под номером РТА-13024, и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Композиция по п.10, содержащая дополнительно инактивированные радиацией клетки, полученные дисперсией из опухолевого материала пациента.
12. Композиция по п.10, содержащая дополнительно инактивированные радиацией клетки, полученные из иммуногенных клеточных линий.
13. Композиция по п.10, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
14. Композиция по п.10, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов и инактивированные радиацией клетки, полученные дисперсией из опухолевого материала больного, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
15. Композиция по п.10, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов и инактивированные радиацией клетки, полученные из иммуногенных клеточных линий, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
16. Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний, содержащая изолированный, генетически сконструированный, биологически активный штамм вируса Сендай, сделанный на основе вирусного материала, депонированного в американскую коллекцию клеточных культур АТСС под номером РТА-13024, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Композиция по п.16, содержащая дополнительно инактивированные радиацией клетки, полученные дисперсией из опухолевого материала пациента.
18. Композиция по п.16, содержащая дополнительно инактивированные радиацией клетки, полученные из иммуногенных клеточных линий.
19. Композиция по п.16, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
20. Композиция по п.16, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов и инактивированные радиацией клетки, полученные дисперсией из опухолевого материала больного, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках куриных эмбрионов в теле пациента.
21. Композиция по п.16, содержащая дополнительно клетки куриных эмбрионов и/или инактивированные радиацией клетки, полученные из иммуногенных клеточных линий, при этом возможна дополнительная репликация вируса в клетках в теле пациента.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012150147/15A RU2519763C9 (ru) | 2012-11-26 | 2012-11-26 | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онколитического вируса сендай |
PCT/RU2013/001043 WO2014081346A2 (en) | 2012-11-26 | 2013-11-21 | Method for cancer immunotherapy and pharmaceutical compositions based on oncolytic non-pathogenic sendai virus |
US14/438,545 US9526779B2 (en) | 2012-11-26 | 2013-11-21 | Method for cancer immunotherapy and pharmaceutical compositions based on oncolytic non-pathogenic Sendai virus |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012150147/15A RU2519763C9 (ru) | 2012-11-26 | 2012-11-26 | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онколитического вируса сендай |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2519763C1 true RU2519763C1 (ru) | 2014-06-20 |
RU2012150147A RU2012150147A (ru) | 2014-06-20 |
RU2519763C9 RU2519763C9 (ru) | 2015-04-27 |
Family
ID=50776648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012150147/15A RU2519763C9 (ru) | 2012-11-26 | 2012-11-26 | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онколитического вируса сендай |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9526779B2 (ru) |
RU (1) | RU2519763C9 (ru) |
WO (1) | WO2014081346A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662916C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "Альтернативные Инновационные Технологии" | Способ терапии метастатического рака с использованием вируса Сендай |
RU2695136C1 (ru) * | 2018-06-19 | 2019-07-22 | Общество с ограниченной ответственностью Биотехнология (ООО Биотехнология) | Онколитический способ терапии рака молочной железы. |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11253558B2 (en) * | 2016-09-27 | 2022-02-22 | Sator Therapeutics LLC | Optimized oncolytic viruses and uses thereof |
JP7117087B2 (ja) * | 2017-07-10 | 2022-08-12 | 株式会社Idファーマ | 癌の治療組成物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7871765B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-01-18 | Genomidea Inc. | Composition having antitumor effect |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100525687B1 (ko) | 1995-11-01 | 2005-11-25 | 가부시끼가이샤 디나벡 겡뀨쇼 | 재조합체 센다이바이러스 |
US8691212B2 (en) | 2008-09-16 | 2014-04-08 | Genomldea Inc. | Therapeutic/prophylactic agent for prostate cancer |
-
2012
- 2012-11-26 RU RU2012150147/15A patent/RU2519763C9/ru not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-11-21 WO PCT/RU2013/001043 patent/WO2014081346A2/en active Application Filing
- 2013-11-21 US US14/438,545 patent/US9526779B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7871765B2 (en) * | 2004-03-31 | 2011-01-18 | Genomidea Inc. | Composition having antitumor effect |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DEACON DH et al. The use of gamma-irradiation and ultraviolet-irradiation in the preparation of human melanoma cells for use in autologous whole-cell vaccines // BMC Cancer.,2008, Dec 4;8:360. KUROOKA M. et al. Inactivated Sendai virus particles eradicate tumors by inducing immune responses through blocking regulatory T cells // Cancer Res.,2007, Jan 1;67(1), pp. 227-236. ZHANG Q. et al. Inactivated Sendai virus suppresses murine melanoma growth by inducing host immune responses and down-regulating β-catenin expression // Biomed Environ Sci., 2012, Oct;25(5), pp.509-516. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2662916C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-07-31 | Общество с ограниченной ответственностью "Альтернативные Инновационные Технологии" | Способ терапии метастатического рака с использованием вируса Сендай |
RU2695136C1 (ru) * | 2018-06-19 | 2019-07-22 | Общество с ограниченной ответственностью Биотехнология (ООО Биотехнология) | Онколитический способ терапии рака молочной железы. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9526779B2 (en) | 2016-12-27 |
RU2519763C9 (ru) | 2015-04-27 |
US20160022808A1 (en) | 2016-01-28 |
WO2014081346A2 (en) | 2014-05-30 |
WO2014081346A3 (en) | 2014-07-24 |
RU2012150147A (ru) | 2014-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sinkovics et al. | New developments in the virus therapy of cancer: a historical review | |
Matveeva et al. | Mechanisms of oncolysis by paramyxovirus Sendai | |
JP2015523412A (ja) | 腫瘍細胞、GM‐CSFのトランスジェニック発現を伴う腫瘍溶解性ウイルスベクター、および免疫チェックポイントモジュレーターなどの成分の少なくとも2種または全3種の同時投与により作られる生のinvivo腫瘍特異的がんワクチンシステム | |
US20170239338A1 (en) | Combination immunotherapy approach for treatment of cancer | |
EP3552608A1 (en) | Increased activity of oncoloytic newcastle disease virus | |
JP2019528753A5 (ru) | ||
RU2519763C1 (ru) | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онкологического вируса сендай | |
EP3690034A1 (en) | Isolated recombinant oncolytic poxvirus, pharmaceutical composition, and use thereof in treatment of tumors and/or cancer | |
Nemunaitis et al. | Phase I trial of interferon-γ (IFN-γ) retroviral vector administered intratumorally to patients with metastatic melanoma | |
CN111606999B (zh) | 兼具激活免疫共刺激信号通路和阻断免疫检查点的复制型溶瘤腺病毒及其应用 | |
JP5807788B2 (ja) | ニューカッスル病ウイルスの新規クローン、その作製及び癌治療への応用 | |
CN110575537A (zh) | Dc疫苗和nkg2a拮抗剂的组合物及在抗乳腺癌或肝癌中的应用 | |
CN104853764A (zh) | 用于预防和治疗癌症的msi-特异性移码肽(fsp) | |
Künzi et al. | Recombinant measles virus induces cytolysis of cutaneous T-cell lymphoma in vitro and in vivo | |
CN106543287A (zh) | 构象表位疫苗和应用 | |
JPH07504662A (ja) | 免疫無防備状態の宿主における治療用途のための免疫促進剤 | |
CN102993312A (zh) | 一种gm-csf-her2重组蛋白及其方法和应用 | |
US20230147975A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a combination of recombinant newcastle disease viruses for the treatment of cancer | |
US20220339222A1 (en) | New oncolytic newcastle disease viruses and recombinant ndv strains | |
WO2003092708A1 (fr) | Agents antitumoraux utilisant le hsv | |
JPH08508641A (ja) | ウイルスタンパク質による免疫応答刺激 | |
JP6829443B2 (ja) | Hvj−eおよびcxcl2を含む抗がん剤 | |
WO2021197506A1 (zh) | 重组新城疫病毒及制备方法、重组质粒、及其应用 | |
EP3868876A1 (en) | New oncolytic newcastle disease viruses and recombinant ndv strains | |
Wali | The effects of Newcastle disease virus (NDV) on breast cancer cell lines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 17-2014 FOR TAG: (72) |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161127 |