JP7117087B2 - 癌の治療組成物 - Google Patents
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[Internet] World Health Organization. International Agency for Research in Cancer. Globocan 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide 2012. 2013. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Tomifuji M, Imanishi Y, Araki K, Yamashita T, Yamamoto S, Kameyama K, et al. Tumor depth as a predictor of lymph node metastasis of supraglottic and hypopharyngeal cancers. Ann Surg Oncol. 2011; 18: 490-96. de Bree R, Castelijns JA, Hoekstra OS, Leemans CR. Advances in imaging in the work-up of head and neck cancer patients. Oral Oncol. 2009; 45: 930-35. Tomifuji M, Shiotani A, Fujii H, Araki K, Saito K, Inagaki K, et al. Sentinel node concept in clinically N0 laryngeal and hypopharyngeal cancer. Ann Surg Oncol. 2008; 15: 2568-75. Civantos FJ, Stoeckli SJ, Takes RP, Woolgar JA, de Bree R, Paleri V, et al. What is the role of sentinel lymph node biopsy in the management of oral cancer in 2010? Eur Arch Otorhinolaryngol 267:839-44. Stoecki SJ, Alkureishi LW, Ross GL. Sentinel node biopsy for early oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2009; 266: 787-93. Paleri V, Rees G, Arullendran P, Shoaib T, Krishman S. Sentinel lymph node biopsy in squamous cell cancer of the oral cavity and oral pharynx: a diagnostic meta-analysis. Head Neck. 2005; 27: 739-47. Araki K, Mizokami D, Tomifuji M, Yamashita T, Ohnuki K, Umeda IO, et al. Novel indocyanine green-phytate colloid technique for sentinel node detection in head and neck: mouse study. Otolaryngol Head Neck Surg. 2014; 151: 279-85. Jackel MC, Martin A, Steiner W. Twenty-five years experience with laser surgery for head and neck tumors: report of an international symposium, Gottingen, Germany, 2005. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2007; 264: 577-85.
上記の目的を達成するために本発明に係るuPA発現ステージにおける転移癌の溶解に用いられる癌の治療組成物は、センダイウイルスのゲノムRNAを含む複合体からなり、前記複合体は、腫瘍内投与により、腫瘍からのリンパ節への転移および遠隔転移癌の成長の抑制、リンパ節転移巣の縮退を促進するため、前記ゲノムRNAは、M蛋白質をコードする核酸が変異または欠失しており、かつ、改変F蛋白質であって該蛋白質の開裂部位の配列が野生型F蛋白質を開裂しないプロテアーゼによって開裂される配列に置換された蛋白質をコードするゲノムRNAを含むとともに、センダイウイルスの野生型F蛋白質をさらに含み、前記複合体は、uPA発現ステージにおけるウロキナーゼ(uPA)によって活性化する構成である。
また、前記プロテアーゼは、癌で特異的に発現するプロテアーゼである構成である。
また、前記プロテアーゼは、マトリックスメタロプロテアーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターである構成である。
更に、前記治療組成物は、腫瘍内へ投与することによって、抗腫瘍免疫を惹起させる構成でもある。
〔1〕uPA発現ステージにおける転移癌の溶解に用いられる癌の治療組成物が、センダイウイルスのゲノムRNAを含む複合体からなり、前記複合体は、腫瘍内投与により、腫瘍からのリンパ節への転移および遠隔転移癌の成長の抑制、リンパ節転移巣の縮退を促進するため、前記ゲノムRNAは、M蛋白質をコードする核酸が変異または欠失しており、かつ、改変F蛋白質であって該蛋白質の開裂部位の配列が野生型F蛋白質を開裂しないプロテアーゼによって開裂される配列に置換された蛋白質をコードするゲノムRNAを含むとともに、センダイウイルスの野生型F蛋白質をさらに含み、前記複合体は、uPA発現ステージにおけるウロキナーゼ(uPA)によって活性化する癌の治療組成物、
〔2〕前記複合体は、複合体が導入された細胞内で該ゲノムRNAを複製する能力を有しており、宿主内(感染細胞内)環境においてウイルス粒子の産生が有意に低下または喪失しているとともに、前記プロテアーゼの存在に依存して、該複合体が導入された細胞と接触する細胞に、該RNAを導入する能力を有する癌の治療組成物、
〔3〕前記プロテアーゼは、癌で特異的に発現するプロテアーゼである癌の治療組成物、
〔4〕前記プロテアーゼは、細胞外マトリクス分解酵素である癌の治療組成物、
〔5〕前記プロテアーゼは、マトリックスメタロプロテアーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターである癌の治療組成物、
〔6〕前記治療組成物は、腫瘍内投与により、腫瘍からのセンチネルリンパ節への転移を抑制する癌の治療用組成物、
〔7〕前記治療組成物は、腫瘍内へ投与することによって、抗腫瘍免疫を惹起させる癌の治療組成物、に関する。
本発明におけるセンダイウイルスは、天然株、野生株、変異株、ラボ継代株、および人為的に構築された株などに由来してもよい。
uPA発現ステージにおける転移癌の溶解に用いられる癌の治療組成物であって、センダイウイルスのゲノムRNAを含む複合体からなり、前記ゲノムRNAは、M蛋白質をコードする核酸が変異または欠失しており、かつ、改変F蛋白質であって該蛋白質の開裂部位の配列が野生型F蛋白質を開裂しないプロテアーゼによって開裂される配列に置換された蛋白質をコードするゲノムRNAを含むとともに、センダイウイルスの野生型F蛋白質をさらに含み、前記複合体は、uPA発現ステージにおけるウロキナーゼ(uPA)によって活性化する。この複合体は、腫瘍内投与により、腫瘍からのリンパ節への転移および遠隔転移癌の成長の抑制、リンパ節転移巣の縮退を促進する。
レスピロウイルス属 NP P/C/V M F HN - L
ルブラウイルス属 NP P/V M F HN (SH) L
モービリウイルス属 NP P/C/V M F H - L
例えばパラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)のレスピロウイルス(Respirovirus)に分類されるセンダイウイルスの各遺伝子の塩基配列のデータベースのアクセッション番号は、NP遺伝子についてはM29343、M30202,M30203,M30204,M51331,M55565,M69046,X17218、P遺伝子についてはM30202,M30203,M30204,M55565,M69046,X00583,X17007,X17008、M遺伝子についてはD11446,k02742,M30202,M30203,M30204,M69046,U31956,X00584,X53056、F遺伝子についてはD00152,D11446,D17334,D17335,M30202,M30203,M30204,M69046,X00152,X02131、HN遺伝子についてはD26475,M12397,M30202,M30203,M30204,M69046,X00586,X02808,X56131、L遺伝子についてはD00053,M30202,M30203,M30204,M69040,X00587,X58886を参照のこと。またその他のウイルスがコードするウイルス遺伝子を例示すれば、N遺伝子については、CDV,AF014953;DMV,X75961;HPIV-1,D01070;HPIV-2,M55320;HPIV-3,D10025;Mapuera,X85128;Mumps,D86172;MV,k01711;NDV,AF064091;PDPR,X74443;PDV,X75717;RPV,X68311;SeV,X00087;SV5,M81442;およびTupaia,AF079780、P遺伝子については、CDV,X51869;DMV,Z47758;HPIV-1,M74081;HPIV-3,X04721;HPIV-4a,M55975;HPIV-4b,M55976;Mumps,D86173;MV,M89920;NDV,M20302;PDV,X75960;RPV,X68311;SeV,M30202;SV5,AF052755;およびTupaia,AF079780、C遺伝子についてはCDV,AF014953;DMV,Z47758;HPIV-1.M74081;HPIV-3,D00047;MV,AB016162;RPV,X68311;SeV,AB005796;およびTupaia,AF079780、M遺伝子についてはCDV,M12669;DMV Z30087;HPIV-1,S38067;HPIV-2,M62734;HPIV-3,D00130;HPIV-4a,D10241;HPIV-4b,D10242;Mumps,D86171;MV,AB012948;NDV,AF089819;PDPR,Z47977;PDV,X75717;RPV,M34018;SeV,U31956;およびSV5,M32248、F遺伝子についてはCDV,M21849;DMV,AJ224704;HPN-1.M22347;HPIV-2,M60182;HPIV-3.X05303,HPIV-4a,D49821;HPIV-4b,D49822;Mumps,D86169;MV,AB003178;NDV,AF048763;PDPR,Z37017;PDV,AJ224706;RPV,M21514;SeV,D17334;およびSV5,AB021962、HN(HまたはG)遺伝子についてはCDV,AF112189;DMV,AJ224705;HPIV-1,U709498;HPIV-2.D000865;HPIV-3,AB012132;HPIV-4A,M3403;HPIV-4B,AB006954;Mumps,X99040;MV,k01711;NDV,AF204872;PDPR,Z81358;PDV,Z36979;RPV,AF132934;SeV,U06433;およびSV-5,S76876が例示できる。但し、各ウイルスは複数の株が知られており、株の違いにより上記に例示した以外の配列からなる遺伝子も存在する。
ベクター投与前に、無胸腺nu/nuマウスを用いセンチネルリンパ節微小転移モデルの成立を確認した。ヒト高頻度転移性舌扁平上皮癌細胞HSC-3-M3をヒト高度転移性舌扁平上皮癌細胞HSC-3-M3を同所性、即ち、舌左側部縁部に1e5個の細胞を接種し、その2週間後に、HSC-3-M3がSLNに転移する頻度を評価した。SLN微小転移巣を確認するために、マウス(n=5)を屠殺し、SLNを解剖し、組織を10%ホルマリンで固定し、パラフィンブロックに包埋した。切片(厚さ5μm)をミクロトームを用いてスライスし、ヘマトキシリン - エオシン(HE)で染色した。転移率は、陽性転移個体(少なくとも1つの転移陽性リンパ節を有する動物)を有する動物の数を数えることによって評価した。その結果、HSC-3-M3接種2週間後、SLN転移モデルマウスの60%がSLN転移を検出した(データ未表示)。今回の結果は、HSC-3-M3接種の3週間後のマウスの90%がMatsuiらによって頸部リンパ節への転移が認められたという結果と一致した(20)。
:SLN微小転移巣への移動実験では、マウスを対照(n=5)およびrSeV/ΔM-GFP(n=5)の2つのグループに振り分けた。癌細胞接種後14日目に、ベクター投与群にはrSeV/ΔM-GFPを1e6CIU/20μl、対照群には、20μLのPBSを腫瘍原発巣内に投与を行った。 21日目に、動物を屠殺し、舌およびSLNを解剖し、以下に記載するように免疫組織化学的染色および定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって評価した。
免疫組織化学的染色:rSeVがSLNに移行し、その中のレポーター遺伝子のGFPを発現することを確認するために、GFP搭載rSeV腫瘍内注射の7日後に舌およびSLNを摘出し、凍結切片を作製した。抗GFP抗体のIHC染色を行ったところ、rSeVのSLNへの移動がGFPシグナルの蛍光イメージングによって明確に目に見えることを示した。対照群の舌とSLNは、rSeV /ΔM-GFP群に比べてGFPシグナルがほとんどないことが示された(図2A)。一方、図2Bは、SLNの周辺領域が、rSeV /ΔM-GFP群のSLNにおける中央領域よりも強いGFP発現を示す傾向があることを明示した。 ImageJによるGFP発現の定量的画像解析は、rSeV /ΔM-GFP群の蛍光強度が舌およびSLNの両方において対照群のそれより有意に高いことも明らかにした(p <0.05、図3A)。
SeVおよびGFPの定量的RT-PCR:定量的RT-PCRによるSLNにおけるrSeVおよびGFPの導入遺伝子の発現を確認するために、PBS注射コントロールおよびrSeV /ΔM-GFP注射動物(各群でn = 5)の摘出した舌およびSLNを下記のように調製した。組織試料を小片(<25mg)に断片化し、RNAlater(登録商標)溶液(Applied Biosystems、Tokyo、Japan)に浸漬した後、 RNeasy Mini Kit(Qiagen、Valencia、CA)を用いてRNAを単離した。用いたプライマーはSeVは、SeVフォワード5'-AGAGAACAAGACTAAGGCTACC-3 'とSeVリバース5'-ACCTTGACAATCCTGATGTGG-3'を用い、GFPは、GFPフォワード5'-CGTCCAGGAGCGCACCATCTTC-3 'およびリバース5'-GGTCTTTGCTCAGGGCGGACT-3'を用いた。関連する分子のmRNAレベルは、Thermal Cycler DiceリアルタイムシステムII(Takara Bio、Shiga、Japan)においてOne Step SYBR PrimeScript RT-PCRキット(Takara Bio、Shiga、Japan)を用いて定量的RT-PCRによって測定した。結果、GFP標識rSeV投与7日後に摘出した舌およびSLNのRT-PCRでは、rSeV /ΔM-GFP群では、対照群の舌およびSLNと比較してGFPおよびSeVの相対的mRNA発現が有意に増加しており(p <0.05、図3Bおよび3C)、SLNへのSeVベクターの移動が確認できた(図3B)。癌における転移性センチネルリンパ節への移動リンパ管は、癌転移の主要経路であるが、逆に、治療薬、タンパク質、ウイルス、細胞などの治療薬の投与経路にも使用することができる。今回のベクターの移動も同経路と予想される。
ヒト高度転移性舌扁平上皮癌細胞HSC-3-M3を同所性癌にバイオナイフを3回投与しその7日後、舌およびSLNを摘出し、組織学的検査およびRT-PCRを実施した。抗SeV抗体のIHCにより、rSeV /ΔMおよびBioKnifeの腫瘍細胞への移動が、光学顕微鏡像によりはっきりと可視化された(図4Aの茶色の領域)。rSeV /ΔM-GFP群またはBioKnife投与群において、ベクター投与7日後に切除した舌およびセンチネルリンパ節は、対照群の舌、SLNと比較して、RT-PCRにおいて、GFPの相対的mRNA発現が有意に増加していた(p <0.05 、図4B)。これらの結果は、rSeV /ΔM-GFPおよびBioKnifeが、腫瘍内注射後にリンパ管を通ってSLNに移動し、癌細胞に選択的に感染することができることを示している。
前項のヒト高度転移性舌扁平上皮癌細胞HSC-3-M3を用いた同所性癌モデルにバイオナイフまたはrSeV /ΔM-GFPを3回投与し、その最終ベクター投与の7日後に摘出した舌およびSLNを HE染色し、顕微鏡で観察した。 rSeV /ΔM-GFPおよびBioKnife投与群では、転移陽性(動物あたり少なくとも1つの陽性リンパ節転移)および転移陽性リンパ節の数は対照群よりも有意に低かった。対照群で83.3%、rSeV /ΔM群で83.3%であったのに対し、BioKnife群では30.0%であった;図5A、対照群では42.9%、rSeV /ΔM群では27.8% BioKnife群では11.6%であった[p <0.01];図5B)。舌腫瘍の大きさは、BioKnife群と対照群またはrSeV /ΔM群で有意に異なっていた(図5C)。しかし、我々は、腫瘍接種2週間後にSLNの60%に転移が発見されたことを確認した(データは示さず)。これは、BioKnifeがSLN中の腫瘍細胞を根絶したことが明らかであることを示している。 BioKnifeは、HNSCCの動物モデルにおけるリンパ節転移に対する有意な抗腫瘍効果を示した。
マウス口腔底扁平上皮癌細胞株、SCCVIIを1e5個20μlのPBSに懸濁し、癌細胞と同系統のマウス(C3H/HeN)の口腔底に投与する。腫瘍接種後、24、48、72、96時間後にバイオナイフを接種箇所に注射する。最初の腫瘍接種の4日後に同一の細胞を1e5個20μlのPBSに懸濁し、擬似遠隔転移巣として左胴部皮下に接種する。その後腫瘍径により腫瘍体積を計算する。(図6A)
Claims (6)
- 遠隔転移巣の成長抑制に用いられる癌の治療組成物であって、センダイウイルスのゲノムRNAを含む複合体からなり、原発巣の腫瘍内へ投与することによって、抗腫瘍免疫を惹起させ、遠隔転移巣の成長を抑制するための癌の治療組成物において、
前記ゲノムRNAは、M蛋白質をコードする核酸が変異または欠失しており、かつ、改変F蛋白質であって該蛋白質の開裂部位の配列が野生型F蛋白質を開裂しないプロテアーゼによって開裂される配列に置換された蛋白質をコードするゲノムRNAを含むとともに、センダイウイルスの野生型F蛋白質をさらに含み、
前記プロテアーゼは、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)またはプラスミノーゲンアクチベーター、特にウロキナーゼ(uPA)であるとともに、
前記複合体は、パラミクソウイルスのウイルス粒子であって、複合体が導入された細胞内で該ゲノムRNAを複製する能力を有しており、宿主内(感染細胞内)環境においてウイルス粒子の産生が有意に低下または喪失しているとともに、前記プロテアーゼの存在に依存して、該複合体が導入された細胞と接触する細胞に、該RNAを導入する能力を有するものであり、原発巣の腫瘍内投与により、腫瘍からのリンパ節への転移および遠隔転移巣の成長の抑制、リンパ節転移巣の縮退を促進することを特徴とする癌の治療組成物。 - 前記プロテアーゼは、癌で特異的に発現するプロテアーゼであることを特徴とする請求項1記載の癌の治療組成物。
- 前記プロテアーゼは、細胞外マトリクス分解酵素であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の癌の治療組成物。
- 前記治療組成物は、原発巣の腫瘍内投与により、腫瘍からのセンチネルリンパ節への転移を抑制する請求項1乃至請求項3の何れかに記載の癌の治療組成物。
- 前記治療組成物は、原発巣の腫瘍内投与により、センチネルリンパ節へ転移した腫瘍即ち、リンパ節転移巣の成長を抑制し、リンパ節転移巣の治療にも効果的である請求項1乃至請求項3の何れかに記載の癌の治療組成物。
- 前記転移癌が、ウロキナーゼ(uPA)発現ステージにある請求項1乃至請求項5の何れかに記載の癌の治療組成物。
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