RU2695136C1 - Онколитический способ терапии рака молочной железы. - Google Patents
Онколитический способ терапии рака молочной железы. Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695136C1 RU2695136C1 RU2018122296A RU2018122296A RU2695136C1 RU 2695136 C1 RU2695136 C1 RU 2695136C1 RU 2018122296 A RU2018122296 A RU 2018122296A RU 2018122296 A RU2018122296 A RU 2018122296A RU 2695136 C1 RU2695136 C1 RU 2695136C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- breast cancer
- tumor
- phage
- tnbc
- cancer
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 241000709744 Enterobacterio phage MS2 Species 0.000 claims abstract description 9
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 5
- YHTTWXCDIRTOQX-FQJIPJFPSA-N (6S,9S,15S,18R,23R,26S,29S)-18-amino-6-(4-aminobutyl)-9,26-bis(carboxymethyl)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-2,5,8,11,14,17,25,28-octaoxo-20,21-dithia-1,4,7,10,13,16,24,27-octazabicyclo[27.3.0]dotriacontane-23-carboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC1=O)C(O)=O YHTTWXCDIRTOQX-FQJIPJFPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229960005540 iRGD Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 4
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005253 cladding Methods 0.000 abstract 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 17
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- CSMYOORPUGPKAP-IBGZPJMESA-N (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CSCNC(=O)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CSMYOORPUGPKAP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- -1 Fmoc amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005529 CRLX101 Drugs 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 1
- 101000702691 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633054 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI2 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022871 N-end cysteine peptide tumor-homing peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010083162 Twist-Related Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030398 Twist-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 102100030917 Zinc finger protein SNAI1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029570 Zinc finger protein SNAI2 Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[SiH](C(C)C)C(C)C YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и молекулярной биологии и может быть использовано для лечения рака молочной железы (РМЖ). Способ осуществляют посредством адресной доставки солей таллия с помощью поверхностно-модифицированных вирионов фага MS2, содержащих циклический лиганд iRGD, имеющий высокую аффинность к интегрину abи ковалентно связанный с оболочкой, и сердцевину с геномной РНК с солями таллия. Использование изобретения позволяет уменьшить размер опухоли за счет направленного цитотоксического воздействия на очаговые и метастатические скопления опухолевых клеток. 1 табл., 2 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и молекулярной биологии и может быть использовано для разрушения клеток рака молочной железы (РМЖ), реализуемой посредством использования наночастиц с солями одновалентного таллия.
Рак молочной железы является наиболее распространенным инвазивным раком у женщин и второй основной причиной смерти от рака у женщин после рака легких.
Факторы риска развития рака молочной железы у женщин включают в себя: ожирение, отсутствие физических упражнений, употребление алкоголя, заместительную гормональную терапию во время менопаузы, ионизирующую радиацию, ранний возраст при первой менструации. Около 5-10% случаев связаны с генами, унаследованными от родителей, включая среди других BRCA1 и BRCA2. Риск заболевания возрастает с возрастом. После 20 лет вероятность развития рака молочной железы в следующем десятилетии составляет 0,6 процента. В возрасте 70 лет эта цифра достигает 3,84 процента.
По оценкам экспертов ВОЗ, в мире ежегодно регистрируют от 8 тыс. до 1 млн новых случаев заболевания раком молочной железы. По числу смертей от рака у женщин эта разновидность рака занимает второе место. Наиболее высока заболеваемость в США и Западной Европе; в России в 2005 году было выявлено 49548 новых случаев заболевания (19,8% всех видов опухолей у женщин), а число умерших составило 22830. В 2010 году рак молочной железы занимал 1-е место как в структуре заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями (20,5%), так и в структуре смертности от таких заболеваний (17,2%); при этом число впервые выявленных случаев рака молочной железы выросло до 57241.
Методы лечения рака молочной железы включают в себя хирургическое лечение, лучевую терапию, а также лекарственное лечение: гормонотерапию, химиотерапию и таргетную терапию.
Основными лекарственными препаратами, применяемыми с разрешения FDA являются гуманизированные антитела, которые в некоторых протоколах применяются в сочетании с низкомолекулярными ингибиторами (по данным клинических испытаний, размещенных на сайте ClinicalTrials.gov 11.01.2017).
В статье Lehmann BD et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. (J Clin Invest. 2011; 121:2750-2767) идентифицировали семь подтипов тройных негативных линий опухолей рака молочной железы человека (TNBC (Triple-Negative Breast Cancer)) на основе глобального анализа экспрессии генов: базальный 1 (BL1), базальный 2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), люминальный андрогенный рецептор (LAR), мезенхимальный (М), мезенхимальный стволовый элемент (MSL) и нестабильный (UNS). Каждый подтип имеет четкие характеристики, которые не только делают их более чувствительными к конкретным классам лекарств и ингибиторов, но, как установлено, служат потенциальными предикторами клинических ответов после текущей терапии.
Инвазивный статус TNBC связан с опухолью макрофагами, миелоидными клетками-предшественниками, новообразованными кровеносными сосудами и связанными с опухолью фибробластами. Эта среда является источником сигналов развития и самообновления, включая цитокины сигнальных путей NOTCH и WNT, такие как TGFβ и TNFα, которые поддерживают выживаемость раковых стволовых клеток. Кроме того, эти факторы могут «выбирать» метастатические пути, которые необходимы как для локального, так и для отдаленного метастазирования. Несколько генов, участвующих в эпителиально-мезенхимальном переходе (например, ЕМТ, TWIST1, SNAI1, SNAI2), деградация внеклеточного матрикса (матриксные металлопротеиназы, ММР), гипоксия (например, HIF1A) и ангиогенез (VEGF) были связаны с этим шагом. Выражение этих генов инициации метастазов и их генов-мишеней в первичных опухолях является прогностическим показателем плохого исхода.
Для преодоления клинических проблем с терапией рака молочной железы для повышения эффективности доставки терапевтических средств и лечения TNBC опухоли молочной железы были разработаны различные носители наночастиц для таргетирования опухолевых клеток, сосудистой системы опухоли и микроокружения опухоли (таблица 1). Большинство доклинических исследований TNBC используют человеческие линии опухолей молочной железы человека MDA-MB-231, MDA-MB-468, ВТ20 и 4Т1, а также модели опухолей ксенотрансплантата TNBC указанных клеточных линии у мышей. Однако из-за молекулярной гетерогенности TNBC новые визуализационные и терапевтические агенты должны тестироваться в моделях, которые более подробно описывают человеческое заболевание TNBC.
CRLX101 - это новый подход к химиотерапии опухолей в том числе и молочной железы человека, который исследуется в ходе испытаний на людях. Агент представляет собой наночастицу циклодекстринового полимера с адресными лигандами, которая доставляет лекарственное средство против рака (камптотецин). Он был разработан Марком Э. Дэвисом, профессором химического машиностроения в Калифорнийском технологическом институте, и специалистами в области терапии вставки, Inc., теперь Calando Pharmaceuticals, Inc., отсюда и оригинальное название «IT-101». Его новый способ доставки позволяет агенту и, следовательно, токсичному противораковым компонентам, предпочтительно накапливаться в раковой ткани. В свою очередь, ожидается снижение токсического побочного эффекта. Технология была лицензирована в июне 2009 года и запатентована (US Patent Applications 20180071404; 20170065723; 20160166567; 20160101185; 20160058875; 20140205594; 20140105891; 20130338103; 20130164282; 20130029909; 20120114658; 20120064071; 20110245201; 20110160159) компаниями Calando и Caltech, поглощенными Cerulean Pharma Inc.
Другой проблемой в терапии опухолей TNBC является хемочувствительность опухолей, которая служит не только как потенциальный ориентир для будущего лечения рецидивирующих опухолей, но также может дать представление об общей выживаемости. Результаты клинических исследований показали, что пациенты TNBC имеют разные ответы на химиотерапевтические средства, а популяция пациентов с TNBC (от 20 до 30%) имеет тенденцию к увеличению патологических полных ответов (pCR) по сравнению с пациентами, не являющимися TNBC, после неоадъювантной терапии и лучшей общей выживаемостью.
Наличие крупных лекарственно-устойчивых остаточных опухолей после неоадъювантной терапии связано с более высоким рецидивом опухоли и более низкой выживаемостью. Гистологический анализ опухолей хеморезистентных пациентов показал, что высокий уровень лекарственно-устойчивых опухолевых клеток экспрессирует стволовые клеточные биомаркеры рака молочной железы CD44hi/CD241o. В целом, пациенты TNBC, которые не достигли pCR после неоадъювантной терапии, имеют худший прогноз по сравнению с пациентами с pCR. Таким образом, разработка новых подходов к решению двух основных задач в области клинического лечения пациентов с TNBC своевременного мониторинга терапевтических реакций и эффективного лечения лекарственно-устойчивых опухолевых клеток должна оказать значительное влияние на улучшение выживаемости пациентов с TNBC (US Patent Applications 20170202782; 20170218086; 20170340599). Сказанное выше, относится к камптотецину в полной мере.
Для повышения эффективности и снижения токсичности, химиопрепараты инкапсулируют, например, в вирусные частицы (вирионы) РНК-содержащих бактериофагов. Внимание к РНК-содержащим бактериофагам, в частности к MS2 (US Patent 6159728; US Patent Application 20100167981), как средства адресной (таргетной) доставки, объясняется простотой организации вириона. Из-за отсутствия на поверхности бактериофага MS2 специфических рецепторов к клеткам опухоли, проводят модификацию поверхности вириона, например, с помощью циклических iRGD пептидов, имеющих высокую аффинность к интегрину avb3, для высокой точности введения (US Patent 5534257; US Patent Aplication 20130017210; Stacy L. Capehart et al. Controlled Integration of Gold Nanoparticles and Organic Fluorophores Using Synthetically Modified MS2 Viral Capsids // J Am. Chem. Soc. 2013, February 27; 135(8): 3011-3016). В литературе можно найти описание метода получения поверхностно модифицированных вирус-подобных частиц фага MS2, так чтобы обеспечивать их взаимодействие с рецепторами клеток опухолей и сосудов их питающих, по механизму лиганд-рецептор (Ruoslahti Е. Specialization of tumor vasculature // Nat Rev Cancer 2002 Feb; v. 2 (2): pp. 83-90; K.N. Sugahara et al. Tissue-Penetrating Delivery of compounds and Nanoparticles into Tumors // Cancer Cell December 8 2009, v. 16 (3), pp. 510-520).
Задачей настоящего изобретения является создание нового способа таргетной доставки препаратов для терапии TNBC.
Решение указанной задачи обеспечивается тем, что адресность достигается вирионом фага MS2, модифицированным циклическим лигандом iRGD, имеющим высокую аффинность к интегрину avb3 и ковалентно связанным с оболочкой. При этом сердцевина модифицированного вириона фага MS2 должна содержать геномную РНК и соль таллия. Проникновение поверхностно модифицированных вирионов в клетки опухоли обеспечивается за счет лиганд-рецепторного взаимодействия iRGD с интегринами avb3.
Результаты исследований иллюстрируются следующими графическими изображениями:
Фиг. 1 - размеры опухоли;
Фиг. 2 - некроз опухоли.
Предлагаемый способ может быть реализован на базе существующего уровня техники следующей последовательностью действий.
Пример 1. Получение высокого титра фага MS2 проводили по методу, описанному в уровне техники (Княжев В.А., Сивов И.Г., Сергиенко В.И. РНК-трансдукция неинфекционными вирионами фага MS2 // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2002, №3, стр. 56-63). Контролями служили секвенирование ОТ-ПЦР фрагмента геномной РНК, а также определение титра методом агаровых слоев (Gratia A. Numerical Relations between Lysogenic Bacteria and Particles of Bacteriophage // Ann. Inst. Pasteur 1936, v. 57, p. 652). Концентрирование вирионов фага, проводили после осветления клеточного лизата центрифугированием (15000 об/мин) с последующим осаждением ПЭГ-6000 в присутствии NaCl, как известно специалистам. Концентрирование препарата фага так же проводили обезвоживанием сухим сефадексом G-10.
Пример 2. Наполнение сердцевины вирионов фага MS2 солями таллия.
А. Методом вакуумной сушки, когда проводили сушку смеси препарата фага с растворами таллия.
Б. Методом разборки - сборки, когда его проводили по протоколу, известному специалистам (US Patent 8987173), выдерживая фаг 24 часа в буфере ST (50 mM трис, 100 mM NaCl) в присутствии 0.25М ТМАО и 0,1М соли таллия. Затем раствор центрифугировали при 10,000g 10 минут. Супернатант смешивали с ПЭГ6000 и NaCl до конечной концентрации 12,5% и 0.5М, соответственно. Через 2 часа раствор осаждали центрифугированием (17,800g в течение 45 минут) при 4°С. Осадок растворяли в минимальном количестве ST буфера и вновь осаждали при 10,000g в течение 10 минут. Надосадок фракционировали и фракции, соответствующие интактным капсулам вируса MS2, собирали и после хранили в 4°С в ST буфере.
Пример 3. Модификация поверхности вирионов пептидами.
А. Синтез пептидов со структурой (NH2)GGGCRGDK/RGPD/EC(COOH).
Пептид синтезировали методом твердофазного пептидного синтеза исходя из Fmoc-аминокислот на автоматическом пептидном синтезаторе 433А Applied Biosystems на смоле с присоединенным остатком Fmoc-Cys(Acm). Использовали следующие производные аминокислот: Fmoc-Cys(Acm), Fmoc-Arg(Pbf), Fmoc-Asp(OtBu), Fmoc-Gly, Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-Pro. Снятие Fmoc-защитной группы с N-концевой альфа-аминогруппы растущей пептидной цепи проводили 22%-ным раствором 4-метилпиперидина в N-диметилформамиде (Алешина Е.Ю., Пындык Н.В., Мойса А.А., Санжаков М.А., Харыбин О.Н., Николаев Е.Н., Колесанова Е.Ф. Синтез фрагмента P-амилоида 5RHDSGY10 и его изомеров. Биомед. химия, 2008, т. 54, №2, 154-166). Присоединение аминокислот к растущей пептидной цепи (кроме Fmoc-Cys(Acm)) осуществляли с предварительной активацией Fmoc-аминокислот гексафторфосфатом 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 -тетраметиламиния в присутствии 1-гидроксибензо-триазола и 2,4,6-коллидина согласно процедуре FastMoc, описанной в инструкции к синтезатору. Fmoc-Cys(Acm) присоединяли с активацией in situ, используя в качестве активатора диизопропил-карбодиимид в присутствии 1-гидроксибензотриазола. По окончании синтеза пептид снимали со смолы обработкой смесью трифторуксусной кислоты, три-(изопропил)-силана, 3,6-диокса-1,8-октандитиола и воды (в объемном соотношении 94:1:2,5:2,5) и осаждали метил-трет-бутиловым эфиром. Осадок пептида растворяли в 10%-ном водном ацетонитриле с 0,1% трифторуксусной кислоты, и полученный раствор подвергали очистке методом ВЭЖХ на колонке Zorbax SB-C8, 21,2×250 мм, 7 мкм в градиенте концентрации ацетонитрила в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты. Фракцию, содержащую целевой пептид, собирали и упаривали под вакуумом и затем проводили удаление защитных Acm-групп с остатков цистеина с одновременным формированием дисульфидного мостика по известной методике (Fernando Albericio et al. Preparation and handling of peptides containing methionine and cysteine // In: Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach. Eds. W.C. Chang and P.D. White. Oxford University Press, 2000). Пептид подвергали повторной очистке методом ВЭЖХ на той же колонке, фракцию целевого пептида упаривали под вакуумом.
Б. Ковалентное связывание пептида с оболочкой фаговых частиц проводили с использованием диметиладипимидата в соответствии со стандартной процедурой, известной специалистам (М.Н.V. Van Regenmortel, S. Muller. Synthetic peptides as antigens. Elsevier, 1999, pp. 88-90).
Пример 4. Получение мышей ксенографов MDA-MB-231; MDA-MB-468; HCC1806; BT-549; ВТ-20 и определение эффективности действия препарата на этих моделях.
Здоровым взрослым «голым» мышам женского пола (Nude линия NCRNU-F) вводили предварительно рассчитанные концентрации клеток указанных линий. Чтобы усилить соответствующую активность клеток их, в ряде случаев, растили в условиях, известных специалистам. Клетки собирали и вводили мышам подкожно. Смесь для введения содержала 5-15 млн. клеток в буфере с пенициллином и стрептомицином, а также комбинацию валерата 17β-эстрадиола (15 мг) и 300 мкл Matrigel. В период 2-х месяцев, выживших мышей отбирали для анализа приживления опухоли. Полученную модель считали «позитивной» по данным гистологического анализа, иммунофлуоресценции и ПЦР, в сравнении с контролем.
Препарат поверхностно модифицированных вирионов фага, содержащих соль таллия (МВТ), в дозе 108 частиц вводили перорально, добавляя стерильный препарат частиц в питьевую воду, трем группам мышей с прижившимися опухолями (размером 5, 7 и 10 мм3) и двум контрольным группам с опухолью (получавшей цисплатин в терапевтической дозе) и интактным животным. Исчезновение клеток указанных линий у ксенографов, получавших МВТ, наблюдали к 12 дню с момента получения первой дозы. Однако, в группе с большой опухолью (10 мм3) животные к указанному сроку погибали в 15% случаев. У всех павших животных размер опухоли был значительно снижен (см. фиг. 1). Однако, у павших животных с опухолью большого размера обнаружили перитонеальный экссудат, который по биохимическим показателям соответствовал лабораторным значениям «синдрома лизиса опухоли» (СЛО), где концентрации: мочевой кислоты > 1 мг/мл, натрия > 0,5 мг/мл, фосфора > 0,5 мг/мл.
Таким образом, предлагаемый онколитический способ терапии рака молочной железы, позволяет обеспечить эффективное направленное цитоксическое воздействие на очаговые и метастатические скопления опухолевых клеток и может быть реализован в амбулаторных условиях на базе имеющегося оборудования.
Claims (1)
- Онколитический способ терапии рака молочной железы, который осуществляют посредством адресной доставки солей таллия с помощью поверхностно-модифицированных вирионов фага MS2, содержащих циклический лиганд iRGD, имеющий высокую аффинность к интегрину avb3 и ковалентно связанный с оболочкой, и сердцевину с геномной РНК с солями таллия.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122296A RU2695136C1 (ru) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Онколитический способ терапии рака молочной железы. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122296A RU2695136C1 (ru) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Онколитический способ терапии рака молочной железы. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2695136C1 true RU2695136C1 (ru) | 2019-07-22 |
Family
ID=67512136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122296A RU2695136C1 (ru) | 2018-06-19 | 2018-06-19 | Онколитический способ терапии рака молочной железы. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2695136C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6159728A (en) * | 1992-06-26 | 2000-12-12 | Btg International Limited | RNA bacteriophage-based delivery system |
| RU2461630C2 (ru) * | 2005-03-07 | 2012-09-20 | Робартс Рисерч Инститьют | Применение комбинации вируса миксомы и рапамицина для терапевтического лечения |
| RU2465330C1 (ru) * | 2008-08-18 | 2012-10-27 | Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн | СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ИЛИ МИГРАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ПОСРЕДСТВОМ СНИЖЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО УРОВНЯ ЛИЗИЛ-тРНК-СИНТЕТАЗЫ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ВЕКТОРА ЭКСПРЕССИИ ИЛИ АНТИТЕЛА ПРОТИВ KRS ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ИЛИ МИГРАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК |
| RU2519763C1 (ru) * | 2012-11-26 | 2014-06-20 | Ольга Вячеславовна Матвеева | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онкологического вируса сендай |
-
2018
- 2018-06-19 RU RU2018122296A patent/RU2695136C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6159728A (en) * | 1992-06-26 | 2000-12-12 | Btg International Limited | RNA bacteriophage-based delivery system |
| RU2461630C2 (ru) * | 2005-03-07 | 2012-09-20 | Робартс Рисерч Инститьют | Применение комбинации вируса миксомы и рапамицина для терапевтического лечения |
| RU2465330C1 (ru) * | 2008-08-18 | 2012-10-27 | Сеул Нэшнл Юниверсити Индастри Фаундейшн | СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ИЛИ МИГРАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ПОСРЕДСТВОМ СНИЖЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО УРОВНЯ ЛИЗИЛ-тРНК-СИНТЕТАЗЫ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ВЕКТОРА ЭКСПРЕССИИ ИЛИ АНТИТЕЛА ПРОТИВ KRS ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ ИЛИ МИГРАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК |
| RU2519763C1 (ru) * | 2012-11-26 | 2014-06-20 | Ольга Вячеславовна Матвеева | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онкологического вируса сендай |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| СЕКУНДОВА М.А. и др. Проблемы диагностики и хирургического лечения трижды негативного рака молочной железы//Хирург, 2014, N 1. - С.4-10. * |
| СЕКУНДОВА М.А. и др. Проблемы диагностики и хирургического лечения трижды негативного рака молочной железы//Хирург, 2014, N 1. - С.4-10., реферат. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Read et al. | International union of basic and clinical pharmacology. CVII. Structure and pharmacology of the apelin receptor with a recommendation that elabela/toddler is a second endogenous peptide ligand | |
| Chelakkot et al. | Modulating glycolysis to improve cancer therapy | |
| Foss et al. | A Phase II trial of Belinostat (PXD 101) in patients with relapsed or refractory peripheral or cutaneous T‐cell lymphoma | |
| US5912227A (en) | Method of enhancing nutrient uptake | |
| TWI554280B (zh) | Ｈｌａ-ａ*１１０１限制性ｗｔ１胜肽之用途 | |
| Yuan et al. | Application of the chick embryo chorioallantoic membrane in neurosurgery disease | |
| EP3233089A2 (en) | Method of treating cancer with cgamp or cgasmp | |
| CN104262460A (zh) | 一种靶向人乳腺癌细胞的多肽及其应用 | |
| RU2599462C1 (ru) | Способ полисигнальной активации апоптоза клеток злокачественных солидных опухолей | |
| Huang et al. | Asporin, an extracellular matrix protein, is a beneficial regulator of cardiac remodeling | |
| JP2018500390A (ja) | 脳腫瘍幹細胞の成長、遊走および浸潤性を低下させ脳腫瘍患者の生存率を改善する方法および組成物 | |
| Shih et al. | 111In-cetuximab as a diagnostic agent by accessible epidermal growth factor (EGF) receptor targeting in human metastatic colorectal carcinoma | |
| EA030089B1 (ru) | Лечение рака поджелудочной железы | |
| WO2018113684A1 (zh) | 富勒烯结构在制备治疗白血病的药物中的应用 | |
| Schmohl et al. | Integrin αvβ3-dependent thyroid hormone effects on tumour proliferation and vascularisation | |
| Long et al. | Naturally-derived PHA-L protein nanoparticle as a radioprotector through activation of toll-like receptor 5 | |
| CN110934879A (zh) | 靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物d/a及其应用 | |
| RU2695136C1 (ru) | Онколитический способ терапии рака молочной железы. | |
| CN117750976A (zh) | 用于糖尿病以及并发病的新型治疗、诊断和检测的方法以及制剂 | |
| CA3140204A1 (en) | Hla tumor antigen peptides of class i and ii for treating mammary/breast carcinomas | |
| RU2735828C1 (ru) | Ректальные суппозитории на основе модифицированного бактериофага MS2 для таргетной терапии злокачественных солидных опухолей | |
| Wei et al. | Synergistic effect of GF9 and streptomycin on relieving gram-negative bacteria-induced sepsis | |
| Huang et al. | The effects of taxanes, vorinostat and doxorubicin on growth and proliferation of Echinococcus multilocularis metacestodes assessed with magnetic resonance imaging and simultaneous positron emission tomography | |
| CN108250268A (zh) | 一种治疗肿瘤的抗原肽链组及其在药物中的应用 | |
| CN109846903A (zh) | 一种结合肺灌洗治疗肺纤维化的套药 |