RU2513993C2 - Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью - Google Patents
Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2513993C2 RU2513993C2 RU2012110853/04A RU2012110853A RU2513993C2 RU 2513993 C2 RU2513993 C2 RU 2513993C2 RU 2012110853/04 A RU2012110853/04 A RU 2012110853/04A RU 2012110853 A RU2012110853 A RU 2012110853A RU 2513993 C2 RU2513993 C2 RU 2513993C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fragment
- aminobenzimidazole
- och
- benzimidazoline
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе
гидрохлорида формулы (1а-л) 
, где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6H4OCH2 (e); C10H7OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H4 (л). Технический результат: получено новое средство, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, в частности, в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и умеренную простоцидную активность в отношении простейших Colpoda steinii. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.
Известны фторпроизводные 3-карбоксихинолонов-4 (фторхинолоновые антибиотики), обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [1].
Известны также хлорарилоксиалкилпроизводные бензимидазола [2-9], обладающие антибактериальным действием. Наиболее активные из них 1-[4-(4-хлорфенокси)бутил-1Н-1,3-бензимидазол и 1-[5-(2,4-дихлорфенокси)амил]-1Н-1,3-бензимидазол имеют показатели МИК 25-35 мкг/мл для Staphylococcus aureus A 15091 и МИК>128 мкг/мл - для Salmonella typhi O-901.
Известны 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием [10], выбранные нами в качестве прототипа.
Однако эти соединения высокоактивны только против граммположительных бактерий и сравнительно токсичны.
Цель данного изобретения - синтез производных 2-иминобензимидазолина с высокой антибактериальной и протистоцидной активностью, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм.
Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы 1а-л, обладающих антимикробным и протистоцидным действием.
Гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина (1а-л) получены в две стадии:
1 стадия - алкилирование 2-аминобензимидазола (2) [11] 2-арилоксиэтилбромидами (синтезированны аналогично методике [12]) или 2-замещенными бензилбромидами (3);
2 стадия - образующиеся на первой стадии 2-амино-1-(2-арилоксиэтил)-или 1-(2-галогенбензил)бензимидазолы (4) вводят в реакцию с этиленхлоргидрином:
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ
Общая методика синтеза гидрохлоридов 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)- 2-иминобензимидазолинов (1а-л)
СТАДИЯ 1.
1-Замещенные 2-аминобензимидазола (4).
Исходные амины бензимидазольного ряда 4 могут быть получены 2 способами.
Способ 1.
К раствору 1,3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1,3 г (20 ммоль) KОН (в расчете на 85% содержание KОН) в 1,5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 10 ммоль замещенного 2-арилоксиэтилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2,5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема -10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре.
По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:
1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол (4а)
Синтезирован нами ранее [13].
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-феноксиэтилбромид.
1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4б)
Синтезирован нами ранее [10].
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метилфенокси)этилбромид.
1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4в)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метоксифенокси)этилбромид.
Выход 67%. Светло розовые кристаллы с т.пл. 150-151°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОМе); 4,24 (т, 2Н, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,74-6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4г)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-метоксифенокси)этилбромид.
Выход 71%. Слегка розоватые кристаллы с т.пл. 209-210°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОМе); 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,32 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,70-6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-[2-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4д)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-фторфенокси)этилбромид.
Выход 69%. Розоватые кристаллы с т.пл. 195-196,5°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,94; Н 5,06; N 15,10. C15H14FN3O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,26 (т, 2Н, NCH2); 4,39 (т, 2Н, ArOCH2), 5,15 (уш.с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 2Н, орто-H ArO,); 6.85-6.96 (м, 2Н, мета-H ArO); 7,10-7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4е)
Синтезирован по методике [10].
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-хлорфенокси)этилбромид.
Выход 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 218-219°С (из изопропанола). Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; С1 11.90; N 14,40. C15H14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; С112,32; N 14,60. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ArCH2), 4,90 (с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO); 7,05-7,18 (м, 5Н, мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
Способ 2.
Смесь 0,67 г КОН, 1,31 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола, 15 мл ДМСО тщательно перемешивают при 35°С 15 минут. К полученной натриевой соли бензимидазола прикалывают 10 ммоль алкилирующего агента с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 50°С/ Реакционную массу выдерживают при этой температуре 30 минут, охлаждают и постепенно вливают в 40 мл воды. При этом выпавший в процессе реакции обильный кристаллический осадок сначала растворяется, а затем выпадает ватообразный объемный осадок 1-замещенного 2-аминобензимидазола, который фильтруют, промывают 5% раствором KОН, водой и высушивают.
По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:
1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазол (4ж)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(нафтокси-1)этилбромид. Выход 74%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239°С (из бутанола). Найдено (%): С 79,25; Н 5,30; N 15,22. C18H15N3. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 4,50 (с, 4Н, 2СН2); 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08-7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазольного фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,78 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 8,05 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4з)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромид. Выход 72%. Белоснежные пластины с т.пл. 198,5-200°С (из смеси изопропанол: диметилформамид 10:1). Найдено (%): С 55,58; Н 3,96; N 12,62. C15H13Cl2N3O. Вычислено (%): С 55,92; Н 4,07; N 13,04. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2Н, NCH2); 4,40 (т, 2Н, ArOCH2), 4,95 (с, 2Н, NHa); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 7,05-7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4и)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-бромфеноксиэтил)бромид.
Выход 79%. Белоснежные пластинки с т.пл. 167-168°С (из изопропанола). Найдено (%): С 53,88; Н 4,06; Br 23,72; N 12,35. C15H14BrN3O. Вычислено (%): С 54,23; Н 4,25; Br 24,05; N 12,65. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ОСН2), 5,20 (уш. с, 2Н, NH2); 6,74 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,05-7,20 (м, 5Н, 2 мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-(2-Фторбензил)-2-аминобензимидазол (4к)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-фторбензилбромид.
Выход 1,73 г (72%). Белоснежные пластины с т.пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С 69,31; Н 4,66; N 17,20. C14H12FN3. Вычислено (%): С 69,70; Н 5,01; N 17,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,55 (уш. с, 2Н, NH2); 5,19 (с, 2Н, СН2); 7,05-7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-H Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).
1-(2-Хлорбензил)-2-аминобензимидазол (4 л)
Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-хлорбензилбромид. Выход 77%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 159-160°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,00; Н 4,70; N 16,10. C14H12ClN3. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,70 (уш. с, 2Н, NH2); 5,20 (с, 2Н, СН2); 7,10-7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22-7,34 (м, 2Н, napa-R Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-H бензимидазольного фрагмента).
СТАДИЯ 2.
1-(2-Арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина.
К нагретому до 60°С раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола в 20 мл растворителя (указан при описании каждого соединения) прибавляют 1,6 г (20 ммоль, 1,3 мл) этиленхлоргидрина и кипятят 2-3 часа. Затем отфильтровывают гидрохлориды 1-замещенного 2-имино-3-(2-гидрокси) этилбензимидазолина 1а-л, тщательно промывают осадок этанолом (5 мл × 2) и высушивают.
По вышеописанной методике получены следующие гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина 1а-л.
1-(2-Феноксиэтил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1а)
Получен из 1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипячении в этаноле с выходом 76%. Бесцветные мелкие кристаллы с т.пл. 263-264°С (из этанола). Найдено (%): С 61,82; Н 5,62; С 110,24; N 12,31. C17H20ClN3O2. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,22 (т, 2Н, СН2ОН); 4.25-4,38 (м, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-H Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,20-7.30 (м, 2Н, Ph, м-Н) (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1б)
Получен из 1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208-210°С (из метанола). Найдено (%): С 61,79; Н 5,94; Cl 10,01; N 12,00. C18H22ClN3O2. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; С 110,19; N 12,08. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,00 (с, 3Н, СН3); 3,85 (т, 2Н, CH2OH); 4,32 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, HCH2CH2OH); 4,60 (т, 2Н, CH2OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85-7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-H Ar); 7,42-7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1в)
Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 211,5-213°С (из метанола). Найдено (%): С 59,78; Н 5,80; Cl 9,48; N 11,12. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 3,78 (т, 2Н, CH2OH); 4,25 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,36 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68-6.80 (м, 4Н, 2 орто-H Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-H Ar); 7,45-7.57 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1г)
Синтезирован из 1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78%. Бесцветный мелкий порошок с т.пл 210-211°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 9,50; N 11,23. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, ОСН3); 3,88 (т, 2Н, СН2ОН); 4,26 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,66 (т, 2Н, CH2OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45-6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20-7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,45-7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-[β-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1д).
Получен из 1-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в метаноле с выходом 69%. Т.пл. 244-245,5°С (из этанола). Найдено (%): С 57,79; Н 5,00; N 11,58. C17H19FN3ClO2. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (дд, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,70 (д, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-H Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-H Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1е)
Получают из 1-[(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 19,00; N 11,11. C17H19Cl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30-4,50 (м, 4Н, NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-H, Ar); 7,00 (т, 1Н, пара-H Ar); 7,15-7,30 (м, 4Н, мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,40-7.55 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1ж)
Получают из 1-[2-(нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 290-291,5°С (из смеси метанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,82 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,70 (т, 2Н, CH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-имино 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1з)
Синтезируют из 1-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде. Бесцветные кристалл с т.пл. 231,5-232,5°С (из смеси этанол: диметилфорамид 5: 1). Найдено (%): С 50,28; Н 4,12; Cl 26,11; N 10,14. C17H18Cl3N3O2. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,78 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4.40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,52 (т, 2Н, CH2OH); 4,71 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н OAr); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N+H2).
1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1и)
Синтезирован из 1-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237-238°С (из смеси этанол: ДМФА 5:1). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; N 11,11. C17H19BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,30 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,45 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-H, Ar); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9.70 (уш.с, 2Н, =N+H2).
1-(2-Фторбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1к)
Получают из 1-(2-фторбензил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина с выходом 78%. Т.пл. 261-262°С (этанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 59,45; Н 5,00; N 12,80. C16H17FN3O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13.06. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,40 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,90 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH2CH2OH): 7,05-7,35 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N+H2).
1-(2-Хлорбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1л)
Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), 6, м.д. (DMSO-d6): 3,80 (т, 2Н, CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 7,10-7,30 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1H, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).
ИСПЫТАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1а-л.
Антимикробная активность изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ (г.Новочеркасск).
В качестве тест-культур для проверки антимикробной активности препаратов использовали два стандартных штамма бактерий - Staphylococciis aiireus ATCC25923, Eschenchia coli ATCC 25922.
Изучение антимикробных свойств соединений 1а-л проводились по методике Миловановой С.Н. [14] способом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл вносили в пробирки с раствором исследуемых веществ различной концентрации объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составила 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°С. Контролем служили пробирки, содержащие питательную среду и бактерии в концентрации 250 тысяч микробных тел в 1 мл (положительный контроль). Отрицательным контролем служили пробирки с питательной средой (без бактерий). В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli 078 (полевой штамм) и St.aurens P-209. В качестве препарата сравнения применяли ципрофлоксацин.
Протистоцидную активность изучали на простейших Colpoda stemii.
Активность веществ определяли в убывающих разведениях от 1000,0 до 0,5 мкг/мл при постоянной нагрузке 3-суточной культурой простейших. Контролем жизнеспособности культуры служила среда, используемая для приготовления разведении веществ. Препаратом сравнения служил кокцидиостатик байкокс.
| Таблица | |||
| Антибактериальная и протистоцидная активность веществ (МИК, мкг/мл) | |||
| № соединений | St.citireiis | E.coli | Colpoda stemii. |
| 1а | 5 | >100 | 1 |
| 16 | 10 | >100 | 15 |
| 1в | 2 | >100 | 5 |
| 1г | 2 | >100 | 10 |
| 1д | 1 | 50 | 20 |
| 1е | 1 | 50 | 20 |
| 1ж | 2 | >100 | 15 |
| 1з | 10 | >100 | 5 |
| 1и | 15 | >100 | 10 |
| 1к | 15 | >100 | 10 |
| 1л | 5 | >100 | 30 |
| Байкокс | - | - | 60 |
| Ципрофлоксацин | 1 | 10 | - |
Токсичность соединений 1a-л.
Исследования токсичности соединения 1г показали, что вещества указанного строения относятся к среднетоксичным (ЛД50 составляет 0,3 г/кг массы тела для лабораторных крыс).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.
2. A.Khalafi-Nezhad, M.N.Soltani Rad, H.Mohabatkar, Z.Asrari, B.Hemmateenejad, Bioorg. Med. Chem., 2005, v.13, p.1931.
3. H.C.Neu, Science, 1992, v.257, p.1073.
4. D.Niccolai, L.Tarsi. R.J.Thomas, Chem. Commim., 1997, p.2333.
5. C.Hansch, T.Fujita. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, p.5176.
6. G.Antolini, A.Boaaoli, C.Ghiron, G.Kennedy, T.Rossi, A.Ursini, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, v.9, p.1023.
7. A.Karakurt, S.Dalkara, M.Ozalp, S.Ozbey, E.Kendi, J.P.Stables, Enr. J.Med. Cto., 2001, v.36, p.421.
8. S.Khabnadideh, Z.Rezaei, A.Khalafi-Nezhad, R.Bahrmajafi, R.Mohamadi, A.A.Farrokhroz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v.13, p.2863.
9. P.Vanelle, J.Meuche, J.Maldonado, M.P.Crozet, F.Delmas, P.Timon-David, Eur. J.Med.Chem., 2000, v.35, p.157.
10. Морковник А.С., Диваева Л.Н., Зубенко А.А., Подладчикова О.Н., Фетисов Л.Н., Акопова А.Р. Пат. РФ №2423355, 2011.
11. А.М.Симонов, А.Н.Ломакин. Журн. ВХО им. Менделеева, 1963, т.8, с.234.
12. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Изд-во «Медицина», Москва, 1971, с.86,
13. A.S.Morkovmk, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, v.15, p.133.
14. Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей, М., 2002.
15. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство), М., 1971.
16. Методы экспериментальной химиотерапии, М., «Медицина», 1971, с.100-106.
Claims (1)
- Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л)
обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012110853/04A RU2513993C2 (ru) | 2012-03-21 | 2012-03-21 | Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012110853/04A RU2513993C2 (ru) | 2012-03-21 | 2012-03-21 | Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012110853A RU2012110853A (ru) | 2013-09-27 |
| RU2513993C2 true RU2513993C2 (ru) | 2014-04-27 |
Family
ID=49253689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012110853/04A RU2513993C2 (ru) | 2012-03-21 | 2012-03-21 | Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2513993C2 (ru) |
-
2012
- 2012-03-21 RU RU2012110853/04A patent/RU2513993C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Da Settimo A., et al: "Synthesis and anti-inflammatory properties of 2-aminobenzimidazole derivatives", Farmaco, 47 (10), pp.1293-1313, 1992. Wu, Jian-Sung, et al: "Discovery on non-glycoside sodium-dependent glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors by ligand-based virtual screening", Journal of Medicinal Chemistry, 53(24), pp.8770-8774, 2010 . Anisimova V.A., et al: "Synthesis 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazoles from 3-(2-hydroxyethyl)-2-iminobenzimidazolines", Khimiya Geterotsiklicheskich Soedinenii (7), pp.918-925 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012110853A (ru) | 2013-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isotiocyanobenstiazoler med anthelmintisk och mikrobicid verkan | |
| DE2513732A1 (de) | Mikrobizide und wachstumsregulierende mittel | |
| US6323213B1 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| JP6215827B2 (ja) | キサントン化合物の誘導体 | |
| EP2987533A1 (en) | 7-substituted piperazin-1-yl fluoroquinolone compounds, their use in the treatment of cancer, pharmaceutical compositions and a method for preparation | |
| HU192972B (en) | Process for producing substituted phenyl-/sulfonyl-oxy/-benzimidazole-carbamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| BR122015032742A2 (pt) | composições parasiticídicas compreendendo derivados de benzimidazol, métodos e seus usos | |
| EP3363435A1 (en) | Anti-staphylococcal celecoxib derivatives | |
| CN111285814B (zh) | 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物 | |
| RU2513993C2 (ru) | Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью | |
| RU2423355C2 (ru) | 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием | |
| BRPI0806862A2 (pt) | Enrofloxacina-hexa-hidrato | |
| EA029727B1 (ru) | Новые соединения пиридинила и пиримидинила, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для борьбы с эндопаразитами у животных | |
| RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
| KR102114389B1 (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| RU2738405C1 (ru) | АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2763732C1 (ru) | Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2809098C1 (ru) | Применение n-(4-(трифторметил)фенил)-[ 1,1':3',1''-терфенил]- 5'-амина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| US3407195A (en) | 4-methyl-1-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-imidazolidinone | |
| RU2809052C1 (ru) | Применение (z)-1,2-ди([1,1':3',1''-терфенил]-5'-ил)диазен-1-оксида в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2514196C1 (ru) | 1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью | |
| RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
| RU2808996C1 (ru) | Применение метилового эфира n-[(3,5-дифенил)фенил]пролина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
| RU2711098C1 (ru) | Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160322 |