RU2500392C2 - Способ профилактики онкологических заболеваний - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики злокачественных заболеваний. Для этого химиопрепараты применяют в режиме метрономной терапии, а бактериальные вакцины или вирусы в качестве адъюванта. Использование данного способа позволяет повысить специфический иммунный ответ против опухоли с дополнительной стимуляцией неспецифического иммунитета, а также повысить цитолитическую активность терапии. 10 пр., 1 табл.

Description

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к способам профилактики онкологических заболеваний.

Способ может применяться в онкологии, иммунологии для профилактики злокачественных заболеваний молочной железы, шейки матки, легкого, желудка, почки и других органов.

Уровень техники

Современное представление позволяет считать рак хроническим, протекающим в течение многих лет заболеванием, являющимся для большинства больных системным к моменту клинической манифестации.

Можно предполагать, что профилактика того или иного онкозаболевания адекватна, а следовательно, эффективна в той мере, в какой известны условия, определяющие его возникновение и дальнейшее развитие в организме. Пока окончательно не выяснены причины и сам механизм развития доброкачественных и злокачественных опухолей, полная и гарантированная первичная профилактика рака не может быть осуществлена.

Имеются ли возможности предотвратить возникновение хотя бы части случаев злокачественных опухолей?

Известен способ профилактики и лечения дисплазий и рака шейки матки и папилломатоза гортани (см. RU 2196568 C1, A61K 9/02, 20.01.2003 /3/), заключающийся в том, что осуществляют анализ опухоли или дисплазий шейки матки на наличие инфицирования клеток эпителия вирусом папилломы человека типа 16, 18, 31, 45 и, в случае положительного результата, назначают индол-3карбинол в виде капсул для перорального введения или вагинальных суппозиториев его смеси с актиномицином Д в виде вагинальных суппозиториев.

Известны так же способы гормональной и антигормональной профилактики рака молочной и предстательной железы; вакцинопрофилактика против микробиндуцированных опухолей первичного рака печени - вакцинация против гепатита B; рака шейки матки, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса, анальных раков - вакцинопрофилактика против вируса папилломы человека и рака желудка - хеликобактерными вакцинами (Учайкин В.Ф. 2011.).

Принцип действия противоопухолевых вакцин, вирусов основан на усилении противоопухолевой защиты. Недостатком противораковых вакцин является способность повышать активность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета и сопровождается активацией опухолевого процесса, развитием диссеминированной инфекции с возможным летальным исходом, дисфункцией печени и др. осложнениями.

Многофакторный анализ показал отсутствие общепризнанной модели патогенетической профилактической терапии рака и при всем многообразии, специфичности, относительной эффективности применяемые противораковые препараты носят сугубо индивидуальный характер и на сегодняшний день полученные фактические материалы касаются в основном лечебных, а не профилактических их свойств.

Известен способ лечения онкологических заболеваний, заключающийся в применении (ВБН) вируса болезни Ньюкасла в составе композиции, обладающей противоопухолевым эффектом, осуществляющимся за счет лизиса опухолевых клеток (Патент США №7, 223, 389). Наиболее важная характеристика онколитических вирусов - это тот факт, что вирус более активно размножается в опухолевых клетках, чем в нормальных. Кроме того, они стимулируют активность Т-лимфоцитов, индукцию цитокинов, RANTES, IL-10, а также TNF-a. Последний является фактором, стимулирующим Т-хелперную активность, что, с одной стороны, способствует повышению неспецифического иммунитета, а с другой - формирует прецедент для специфической иммунной защиты (Russell SJ, Peng, 2007). Недостатком данного способа является то, что лечение в указанных высоких дозах и режимах введения предусматривает использование только цитолитического потенциала ВБН и не предусматривает создание прецедента для формирования специфического иммунитета, крайне необходимого для профилактики заболевания.

Известны так же способы применения ВБН, вакцины БЦЖ и др. в качестве адъювантов у онкологических больных. Однако в качестве самой вакцины использовались аутологичные опухолевые клетки (Schlag et al., 2003; Liang et al., 2003; Mosolits et al., 2005). Недостатком данного способа вакцинирования является необходимость в наращивании аутологичного опухолевого материала, в противном случае можно ожидать проявления недостаточного для противоопухолевой защиты уровня специфического иммунного ответа. Немаловажным является также тот факт, что этап создания культуры опухолевых клеток представляет собой сложный и неоднозначный процесс. По мнению абсолютного большинства исследователей, существуют значительные трудности и особенности в создании условий благоприятных для индивидуальных первичных культур опухолевых клеток. Выживание клеток и их пролиферация возможны только лишь при воссоздании всех внешних условий, которые клетки имели in vivo.

Известен метод метрономной химиотерапии злокачественных опухолей (Чубенко В.А., Моисеенко В.М. 2008 г.). Это один из вариантов dose-dense терапии, в котором химиопрепараты назначаются через определенные промежутки времени в низких дозах. Основная мишень метрономной терапии - эндотелий в опухоль-ассоциированных сосудах. В отличие от стандартной химиотерапии, при которой мишенью является непосредственно опухолевая клетка, метрономная химиотерапия воздействует преимущественно на микроокружение опухоли, т.е. строму, эндотелий сосудов, имеющихся в опухоли. При этом используются препараты, которые действуют в стандартной дозе при лечении определенного вида опухоли. Недостатком данного метода лечения являются недостаточные механизмы антиангиогенного или прямого противоопухолевого эффектов их действия, подтвержденные в процессе лечения. Это проявляется в отсутствии оптимальной биологической дозы, алгоритма его приемки, возможности комбинации с рядом препаратов, что в целом выражается в недостаточной эффективности метода. На основании механизма действия и проведенных клинических исследований данный режим лечения, вероятно, еще не скоро будет альтернативой стандартному методу.

Ретроспективный анализ клинических исследований применения различных способов профилактики злокачественных заболеваний показал необходимость создания комплексного метода, предусматривающего формирование специфического иммунного ответа против опухоли, дополнительную стимуляцию неспецифического иммунитета, а также цитолитическую активность проводимой терапии.

В настоящее время более реалистичной представляется вторичная профилактика рака, т.е. превентивное выявление опухоли в той стадии, когда она может быть излечена обычными методами. Осуществление организационных и методических мероприятий, направленных на раннее обнаружение предопухолевых и опухолевых заболеваний, представляется приоритетным еще и потому, что лечение «локализационных» форм рака (без метастазов в лимфатических узлах) приводит в 90-95% случаев к стойкому многолетнему излечению злокачественных заболеваний.

Изучение механизмов ангиогенеза в опухолях выявило наличие целого ряда ангиогенных и антиангиогенных факторов, обеспечивающих формирование и развитие новых сосудов внутри злокачественных опухолей. Неоангиогенез в опухолевой ткани является необходимым условием ее роста и инвазивности и, кроме того, играет большую роль в развитии метастазов. Доказано, что неоангиогенез в опухолевой ткани инициируется достаточно рано - при формировании кластера из 100-300 опухолевых клеток.

В настоящее время ни у кого не возникает сомнений, что заболевание раком связано с нарушением работы иммунной системы, точнее, иммунологического надзора против онкогенных вирусов или аномальных клеток. В современной онкологии роль иммунологии велика потому, что она дает новые методы диагностики, мониторинга и лечения рака или коррекции осложнений традиционного лечения.

В онкологии в основе стратегии лечения рака заложен принцип "комплементарной онкотерапии", который подразумевает взаимоусиливающее лечебное действие существующих традиционных и иммунологических методов лечения с учетом этиопатогенетической значимости каждого метода (F. Klaschka, 1996).

Одним из необходимых терапевтических методов профилактики возникновения злокачественных опухолей является поддержание иммунной системы пациента на уровне, необходимом для защиты от роста и пролиферации опухолевых клеток. Известно, что иммунная система обладает возможностями проявлять как неспецифическую иммунную защиту, так и развивать специфический иммунный ответ против конкретного вида опухоли. В связи с этим одним из важнейших направлений профилактики онкологических заболеваний является поиск возможностей для формирования как специфического противоопухолевого иммунитета, так и поддержания адекватного уровня неспецифического иммунитета в организме больного.

Минимальные показатели возникновения той или иной формы опухоли, наблюдаемые в популяциях, можно считать теми конечными целями, на достижение которых должны быть направлены для профилактики развития злокачественных опухолей.

Цель предлагаемого изобретения - профилактика развития злокачественных опухолей.

Задачи:

- формирование специфического иммунного ответа против опухоли,

- дополнительная стимуляция неспецифического иммунитета,

- цитолитическая активность проводимой терапии.

Поставленные задачи решаются применением химиопрепаратов в режиме метрономной терапии, а бактериальные вакцины или вирусы в качестве адъюванта. Раскрытие сущности

Сущностью настоящего изобретения является применение химиопрепаратов в режиме метрономной терапии, а бактериальных вакцин или вирусов в качестве адъюванта для профилактики развития злокачественных опухолей, обеспечивающих, с одной стороны, формирование специфического иммунного ответа против опухоли, а с другой - дополнительную стимуляцию неспецифического иммунитета для усиления цитолитической активности проводимой терапии.

Цель изобретения заключается в создании единой модели патогенетической терапии для первичной и вторичной профилактики злокачественных заболеваний. Модель целенаправленной терапии на опухолевый ангиогенез включает воздействие метрономной терапии на эндотелий в опухоль-ассоциированных сосудах. Механизм антиангиогенного действия достигается оптимальной биологической дозой препарата, режимом введения, блокирующим опухолевый ангиогенез, что разрушает уже сформировавшиеся сосуды и приводит к угнетению роста и гибели клетки.

Также целью является повышение функциональной активности иммунной системы и изменение биологической реакции организма-носителя на опухолевые клетки. Механизм действия иммуномодуляторов направлен на стимуляцию антигеннезависимой цитотоксичности, опосредованной NK клетками и макрофагами, которые уничтожают измененные, атипичные и опухолевые клетки. Иммунологический эффект рассчитан на потенцирование антигензависимого противоопухолевого иммунного ответа посредством дополнительной активации неспецифического звена иммунитета.

Применение химиопрепаратов в режиме метрономной терапии, а бактериальных вакцин или вирусов в качестве адъюванта для профилактики развития злокачественных опухолей, может быть осуществляться независимо от характеристики опухоли: генетической, вирусной, бактериальной и др.

Возможно использование применяемых методов самостоятельно, в сочетании или после лучевого, химио и хирургического методов лечения. В поддерживающем режиме применяемые методики способны остановить рост новообразований в фазе "плато " за счет подавления репопуляции опухолевых и эндотелиальных клеток, что увеличивает время до прогрессирования и продолжительность жизни больных.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Профилактика развития злокачественных опухолей с применением химиопрепаратов в режиме метрономной терапии и бактериальных вакцин и вирусов в качестве адъюванта применена у 150 больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями молочной железы, желудка, яичников, легкого и др.

Показателем эффективности иммунотерапевтического воздействия на организм являлось образование особого пула иммунокомпетентных клеток, относящихся к цитотоксическим Т-лимфоцитам (фенотип CD3+CD8+). Данный фенотип клеток появляется в сыворотке пациента только при воздействии специфического антигена. Повышение уровня CD8+ Т-лимфоцитов после введения вакцин, вирусов свидетельствует о формировании специфического противоопухолевого иммунитета. Во всех случаях получена стимуляция специфического иммунного ответа, показателем которого является повышение уровня CD3+CD8+ Т-лимфоцитов (табл.1).

Кроме того, на фоне увеличения уровня цитотоксических лимфоцитов у пациентов отмечалось улучшение общего самочувствия, а также основных клинических показателей. Таким образом, можно констатировать, что применение химиопрепаратов в режиме метрономной терапии и бактериальных вакцин и вирусов в качестве адъюванта для профилактики развития злокачественных опухолей сопровождается активацией как гуморального, так и клеточного звена иммунитета.

Полученные данные позволяют заключить, что проведенное иммунотерапевтическое лечение является необходимой составляющей противоопухолевой терапии, а сочетание целенаправленной метрономной терапии на эндотелий в опухоль-ассоциированных сосудах и потенцирование антигензависимого противоопухолевого иммунного ответа посредством дополнительной активации неспецифического звена иммунитета введением вируса, бактерий позволяет формировать стойкий противоопухолевый иммунитет.

Проведенные нами сравнительные клинические исследования на аналогичной группе больных показали, что отсутствие применения профилактической терапии с использованием метрономного введения цитостатиков и бактериальных вакцин или вирусов приводит к развитию рецидивов и метастазов и достоверно подтверждает эффективность предлагаемой схемы лечения.

Дополнительно, с учетом изложенного, применяемый профилактический метод подтвержден конкретными примерами

Пример 1.

Больная Ч. 54 лет. Клинический диагноз: Двухсторонняя фиброзно-кистозная мастопатия с выраженной атипией клеток. Уровень маркера в крови СА 15-3=66 Ед/мл. Проведено 3 курса 3 недельного лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (метотрексат по 2,5 мг 2 раза в сутки, per os, в 1-й и 2-й дни каждой недели+циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном исследовании через 1,5 месяца - положительная динамика в виде отсутствия атипии клеток в пунктате и нормализации уровня маркера в крови СА 15-3 до 26 Ед/мл. Срок наблюдения 3 года.

Пример 2.

Больная Ф., 37 лет. Клинический диагноз: Рак правой молочной железы T3N2M0. При иммуногистохимическом исследовании выявлена положительная экспрессия (+++) Her-2/neu, Fish и отрицательный статус стероидных гормонов. В плане комбинированного лечения проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии, мастэктомия, 6 курсов адъювантной химиотерапии и курс лучевой терапии. После проведенного курса терапии с профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции вакцины БЦЖ внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 0,025 мг вирусных тел с интервалами 10 дней. 2) - метрономная терапия (метотрексат по 2,5 мг 2 раза в сутки, per os, в 1-й и 2-й дни каждой недели+циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном обследовании в течение 5 лет данных за прогрессирование не выявлено.

Пример 3.

Больной Ф. 37 лет. Клинический диагноз: глиобластома головного мозга. Операция - удаление глиальной опухоли мозга. После проведенной терапии с профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (винбластин 5 мг в/в 1 раз в неделю). При контрольном обследовании в течение 5 лет данных за прогрессирование не выявлено.

Пример 4.

Больной Ш. 37 лет. Клинический диагноз: Хронический атрофический гастрит с атипией клеток. С профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (фторофур 0,4 мг 1 раз в день per os,+декарис 150 мг 1 раз в месяц). При контрольном обследовании в течение 5 лет в биоптате данных за атипию клеток не получено.

Пример 5.

Больной У. 37 лет. Клинический диагноз: аденома предстательной железы. Уровень ПСА 44 нг/мг (норма 3-4 нг/мг). С профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) -инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном обследовании в течение 5 лет в биоптате данных за атипию клеток не получено, ПСА - 4 нг/мг.

Пример 6.

Больная К. 37 лет. Клинический диагноз: Рак яичников IV клиническая группа. Комбинированное лечение (операция+химиотерапия) 1 год назад. Множественные метастазы в печень, легкие, асцит. Высокая корреляция уровня РЭА и СА-125. Проведено 16 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (циклофосфамид 50 мг в сутки, per os,+карбоплатин 50 мг в/в ежедневно5 дней). При контрольном обследовании в течение 3 лет данных за прогрессирование не выявлено. Уровни РЭА и СА-125 в пределах нормы.

Пример 7.

Больной М. 56 лет. Клинический диагноз: Мелкоклеточный рак правого легкого T3N2M0, состояние после комплексного лечения в 2007 году. По окончании лечения с профилактической целью проведено 16 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном обследовании в течение 5 лет данных за прогрессирование не выявлено.

Пример 8.

Больная Ч. 54 лет. Клинический диагноз: Двухсторонняя фиброзно-кистозная мастопатия с выраженной пролиферацией и атипией клеток. Уровень маркера в крови СА 15-3=86 Ед/мл. Проведено 5 курсов 3 недельного лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (метотрексат по 2,5 мг 2 раза в сутки, per os, в 1-й и 2-й дни каждой недели+циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном исследовании через 6 месяцев положительная динамика в виде отсутствия атипии клеток в пунктате и нормализации уровня маркера в крови СА 15-3 до 30 Ед/мл. Срок наблюдения 3 года.

Пример 9.

Больной Б. 39 лет. Клинический диагноз: Полипы прямой кишки с атипией клеток. Проведено удаление полипов. С профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) - инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (фторофур 0,4 мг 1 раз в день, per os,+декарис 150 мг 1 раз в месяц). При контрольном обследовании в течение 5 лет патологии в прямой кишке не выявлено.

Пример 10.

Больной У. 38 лет. Клинический диагноз: аденома предстательной железы с атипией клеток. Уровень ПСА 34 нг/мг (норма 3-4 нг/мг). С профилактической целью проведено 6 курсов иммунопрофилактики 3 недельными циклами лечения с интервалом 2 недели. 1) -инъекции препарата ВБН внутрикожно в область передней брюшной стенки в дозе 10*9 вирусных тел с интервалами 7-10 дней. 2) - метрономная терапия (циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно). При контрольном обследовании в течение 5 лет в биоптате данных за атипию клеток не получено, ПСА - 4 нг/мг.

Применение профилактической терапии имеет ряд преимуществ:

- реализует свои противоопухолевые свойства вне зависимости от фазы клеточного цикла,

- отсутствуют токсические реакции,

- активация противоопухолевого иммунитета,

- фармакоэкономическими преимуществами: обладает более низкой стоимостью по сравнению с современными режимами профилактики и не требует госпитализации.

Литература

Учайкин В.Ф. Вакцинопрофилактика рака. Вестник " МЕДСИ". 2011 г. №11, стр.22-29.

Чубенко В.А., В.М. Моисеенко В.М. Метрономной химиотерапии злокачественных опухолей. XII Российский онкологический конгресс, Москва, 2008, стр.103-107.

Klaschka F. Oral enzymes - New approach to cancer treatment: Immunological concepts for general and clinical practice; Complementary cancer treatment. - Grafelfing, Germany: Forum-http://Med.-Verl.-Ges., 1996. - P.15-19.

Liang W, Wang H, Sun TM, et al., Application of autologous tumor cell vaccine and NDV vaccine in treatment of tumors of digestive tract. World J Gastroenterol.2003 Mar; 9(3): 495-8.

Mosolits S, Nilsson B, Mellstedt H. Towards therapeutic vaccines for colorectal carcinoma: a review of clinical trials. Expert Rev Vaccines. 2005 Jun; 4(3): 329-50.

Russell SJ, Peng KW. Viruses as anticancer drugs. Trends Pharmacol Sci. 2007 Jul; 28(7): 326-33

Schlag P, Manasterski M, Gerneth T, et al. Active specific immunotherapy with Newcastle-disease-virus-modified autologous tumor cells following resection of liver metastases in colorectal cancer. First evaluation of clinical response of a phase II-trial. Cancer Immunol Immunother. 1992; 35(5): 325-30.

Claims (1)

1. Применение химиопрепаратов в режиме метрономной терапии, а бактериальных вакцин или вирусов в качестве адъюванта для профилактики развития злокачественных опухолей.