RU2459808C1 - 3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties - Google Patents
3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2459808C1 RU2459808C1 RU2011107489/04A RU2011107489A RU2459808C1 RU 2459808 C1 RU2459808 C1 RU 2459808C1 RU 2011107489/04 A RU2011107489/04 A RU 2011107489/04A RU 2011107489 A RU2011107489 A RU 2011107489A RU 2459808 C1 RU2459808 C1 RU 2459808C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- concentration
- mcg
- naphthylmethyl
- inhibits
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола - 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду формулы 1:The invention relates to the field of organic chemistry, namely to a new biologically active compound of the class of indazole - 3- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride of the formula 1:
провляющему антимикробную активность, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антимикробного средства.antimicrobial activity, which suggests its use in medicine as an antimicrobial agent.
В практической медицине известен препарат фенилсалицилат, аналогичный по фармакологическому (противомикробному) действию предлагаемому соединению (см. Машковский М.Д., Лекарственные средства. - Харьков: Торгсин, 1998, т.2, с.418). Данный препарат взят в качестве эталона сравнения для предлагаемого решения.In practical medicine, the drug phenyl salicylate is known, which is similar in pharmacological (antimicrobial) action to the proposed compound (see Mashkovsky MD, Medicines. - Kharkov: Torgsin, 1998, v.2, p. 418). This drug is taken as a reference standard for the proposed solution.
Близкими по структуре к предлагаемому соединению являются 1,3-диарилциклоалканопиразолы (индазолы), представляющие собой ингибиторы циклооксигеназы и противовоспалительные агенты (см. Ferro M., Sui Z., Wachter M. Preparation of 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiflammatory agents. Pat. US 6083969; Chem. Abstracts, 2000, Vol.133, №7, 89521f). Ближайший среди них аналог имеет следующую структуру:Structurally similar to the proposed compound are 1,3-diarylcycloalkanopyrazoles (indazoles), which are cyclooxygenase inhibitors and anti-inflammatory agents (see Ferro M., Sui Z., Wachter M. Preparation of 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiflammatory agents. Pat. US 6083969; Chem. Abstracts, 2000, Vol. 133, No. 7, 89521f). The closest analogue among them has the following structure:
Сведения об антимикробной активности аналогов отсутствуют.There are no data on the antimicrobial activity of analogues.
Более близкими структурными аналогами к заявляемым соединениям, взятыми за поототип, являются основания обшей формулы:Closer structural analogues to the claimed compounds, taken as a pototype, are the bases of the general formula:
где R=4-СН3, 4-NO2 - замещенные фенилы (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911). Их основное отличие по структуре от заявляемых соединений в том, что они содержат другие радикалы в положении 3 индазольного цикла и являются основаниями, а не гидрохлоридами. Данных об антимикробной активности этих соединений в литературе не имеется.where R = 4-CH 3 , 4-NO 2 are substituted phenyls (see Mikhailovsky A.G., Aliev Z.G., Bazina N.G., Pantyukhin A.A., Vakhrin M.I. 2-Aroylcyclohexanones in the synthesis of azoles, CGS, 2010, No. 6, pp. 905-911). Their main difference in structure from the claimed compounds is that they contain other radicals in position 3 of the indazole ring and are bases, not hydrochlorides. There are no data on the antimicrobial activity of these compounds in the literature.
Задачей изобретения является получение нового соединения, обладающего противомикробными свойствами, и создание на его основе противомикробного средства для практического здравоохранения.The objective of the invention is to obtain a new compound having antimicrobial properties, and the creation on its basis of an antimicrobial agent for practical health care.
Техническая задача решается посредством настоящего изобретения и состоит в синтезе гидрохлорида 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (1) формулы:The technical problem is solved by the present invention and consists in the synthesis of 3- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride (1) of the formula:
проявляющего антимикробную активность в отношении бактерий Staphylococcus aureus и грибка Candida albicans.showing antimicrobial activity against bacteria Staphylococcus aureus and the fungus Candida albicans.
Соединение 1 получают взаимодействием 2-(2-нафтилацетил)-циклогексанона с гидразингидратом в среде изопропанола при кипячении в течение 1 часа с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Реакция идет по схеме, приведенной ниже.Compound 1 is prepared by reacting 2- (2-naphthylacetyl) -cyclohexanone with hydrazine hydrate in isopropanol while boiling for 1 hour, followed by isolation of the desired products by known methods. The reaction proceeds according to the scheme below.
Исходный дикетон (2-(1-нафтилацетил)-циклогексанон) получен по методике, использованной нами ранее для синтеза 2-ароилциклогексанонов (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911) и использован в качестве промежуточного продукта без перекристаллизации.The initial diketone (2- (1-naphthylacetyl) -cyclohexanone) was obtained according to the procedure used previously for the synthesis of 2-aroylcyclohexanones (see Mikhailovsky A.G., Aliev Z.G., Bazina N.G., Pantyukhin A.A. ., Vakhrin M.I. 2-Aroylcyclohexanones in the synthesis of azoles, CGS, 2010, No. 6, pp. 905-911) and was used as an intermediate product without recrystallization.
Технический результат, получаемый при реализации изобретения, состоит в получении малотоксичного соединения с высоким выходом и высокой антимикробной активностью. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.The technical result obtained by the implementation of the invention is to obtain a low-toxic compound with high yield and high antimicrobial activity. The synthesis procedure is simple, the starting compounds are readily available.
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Синтез 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида.Example 1. Synthesis of 3- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride.
К раствору 2,52 г (0,01 моль) 2-(1-нафтилацетил)-циклогексанона в 20,0 мл кипящего 2-пропанола прибавляли 0,7 мл (15,0 ммоль) кипящего (0,015 моль) 70% раствора гидразингидрата. Смесь кипятили 1 час, охлаждали до 20°C, разбавляли 100 мл ледяной воды, выпавший осадок растворяли в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого газообразного НСl получали гидрохлорид соединения 1, который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 67%. Тпл. 205-206°C. Соединение 1 C18H18N2·HCl.To a solution of 2.52 g (0.01 mol) of 2- (1-naphthylacetyl) -cyclohexanone in 20.0 ml of boiling 2-propanol was added 0.7 ml (15.0 mmol) of boiling (0.015 mol) 70% hydrazine hydrate solution . The mixture was boiled for 1 hour, cooled to 20 ° C, diluted with 100 ml of ice-cold water, the precipitate was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, and hydrochloride of compound 1 was obtained by passing dry gaseous HCl, which was filtered off, dried, and recrystallized from 2-propanol. Yield 67%. T pl . 205-206 ° C. Compound 1 C 18 H 18 N 2 · HCl.
Найдено, %: C 72.27; H 6.22; N 9.26; Cl 11.75.Found,%: C 72.27; H 6.22; N, 9.26; Cl 11.75.
Вычислено, %: C 72.35; H 6.41; N9.37; Cl 11.86.Calculated,%: C 72.35; H 6.41; N9.37; Cl 11.86.
Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в воде, спирте, хлороформе. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound 1 is a colorless crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, hardly soluble in water, alcohol, chloroform. Stable under normal storage conditions.
В ИК спектре основания соединения 1, снятого в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH индазольного цикла (3250 см-1). Получение основания вещества 1: водную суспензию обрабатывают избытком водного раствора аммиака, полученное основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.In the IR spectrum of the base of compound 1, shot in a paste in liquid paraffin, there are stretching vibration bands of NH groups of the indazole ring (3250 cm -1 ). Obtaining a base of substance 1: an aqueous suspension is treated with an excess of an aqueous solution of ammonia, the resulting base is filtered off, thoroughly washed with water, and dried.
Спектр ПМР гидрохлорида 1 снят в ДМСО-D6 (300 МГц), внутренний эталон - ГМДС. Спектр содержит (δ, м.д.): 1.61-1.78 мультиплет, 4Н, 5,6-(CH2)2; 2.49-2.63 мультиплет, 4Н, 4-CH2 и 7-CH2; 4.52 синглет (СН2-нафтил); 7.41-8.10, мультиплет (7Н, Ar); 10.02 синглет (NH+).The PMR spectrum of hydrochloride 1 was recorded in DMSO-D 6 (300 MHz), the internal standard - GMDS. The spectrum contains (δ, ppm): 1.61-1.78 multiplet, 4H, 5.6- (CH 2 ) 2 ; 2.49 - 2.63 multiplet, 4H, 4-CH 2 and 7-CH 2 ; 4.52 singlet (CH 2 naphthyl); 7.41-8.10, multiplet (7H, Ar); 10.02 singlet (NH + ).
Пример 2. Антимикробная активность и токсичность.Example 2. Antimicrobial activity and toxicity.
Исследование биологической активности (токсичности и специфического действия) заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г и микроорганизмах Esherichia coli (1257) и Staphylococcus aureus (6538P, 906). Противогрибковое действие изучено на музейном штамме дрожжеподобного грибка Candida albicans, 264/624.The study of the biological activity (toxicity and specific action) of the claimed compounds was carried out on white outbred mice weighing 18-20 g and microorganisms Esherichia coli (1257) and Staphylococcus aureus (6538P, 906). The antifungal effect was studied on a museum strain of the yeast-like fungus Candida albicans, 264/624.
Определение средней летальной дозы (ЛД50) проводили по методу Г.Н.Першина путем однократного орального введения и наблюдения за поведением и гибелью животных в течение 7 суток. Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с.109). Для культивирования бактерий использовали рыбно-пептонный агар и бульон (pH 7,2-7,4); для культивирования дрожжеподобных грибков - бульон и агар Сабуро. Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения противомикробного (бактериостатического, бактерицидного и фунгицидного) действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2,5×105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового (ингибирующее) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при 37°C - для бактерий, через 48 часов и 7 суток - для Candida albicans.The determination of the average lethal dose (LD 50 ) was carried out according to the method of G.N. Pershin by a single oral administration and monitoring the behavior and death of animals for 7 days. The antimicrobial effect was detected by the method of double serial dilutions in accordance with the methodology for studying the antimicrobial effect of drugs (Pershin GN Methods of experimental chemotherapy. - M .: Medicine, 1971, p. 109). For the cultivation of bacteria used fish peptone agar and broth (pH 7.2-7.4); for the cultivation of yeast-like fungi - Saburo broth and agar. Initial dilutions of microbial bodies were prepared according to the optical turbidity standard from daily agar culture. To determine the antimicrobial (bacteriostatic, bactericidal and fungicidal) action of the microbial suspension (microbial load is 2.5 × 10 5 microbial bodies in 1 ml of culture medium), they were added to the prepared dilutions of the drug in a culture medium. The results of the experiments were taken into account after a 20-hour (inhibitory) and 7-day (bactericidal action) temperature control at 37 ° C for bacteria, after 48 hours and 7 days for Candida albicans.
Противомикробную (фунгицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения составила 1000 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.Antimicrobial (fungicidal) activity was evaluated by the minimum effective concentration. The maximum tested concentration of the compound was 1000 μg / ml. The reference standard was phenyl salicylate, known in medical practice.
Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение 1 проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка и тормозит их рост в концентрации 0,5 мкг/мл, что активнее эталона (фенилсалицилата) в 1500 раз.Studies have shown (see table) that compound 1 exhibits a pronounced inhibitory effect against strains of Staphylococcus aureus and inhibits their growth at a concentration of 0.5 μg / ml, which is 1,500 times more active than the standard (phenyl salicylate).
Концентрация 2,0 мкг/мл заявляемого соединения вызывает гибель испытанных штаммов золотистого стафилококка, т.е. соединение 1 проявляет бактерицидный эффект. В сравнении с бактерицидным действием эталона - фенилсалицилата - заявляемое соединения более активно в 1000 раз.A concentration of 2.0 μg / ml of the claimed compound causes the death of the tested Staphylococcus aureus strains, i.e. Compound 1 exhibits a bactericidal effect. Compared with the bactericidal effect of the standard - phenyl salicylate - the claimed compounds are more active 1000 times.
Кроме того, предлагаемое соединение тормозит рост грибка Candida albicans в концентрации 2,0 мкг/мл и вызывает гибель этого штамма в концентрации 62,5 мкг/мл. Препарат сравнения антигрибкового действия в отношении Candida albicans не проявляет.In addition, the proposed compound inhibits the growth of Candida albicans fungus at a concentration of 2.0 μg / ml and causes the death of this strain at a concentration of 62.5 μg / ml. The drug does not show antifungal activity against Candida albicans.
Предлагаемое вещество не оказывает действия в отношении кишечной палочки (см. таблицу), что можно рассматривать как благоприятный фактор, способствующий сохранению микрофлоры кишечника.The proposed substance has no effect on E. coli (see table), which can be considered as a favorable factor contributing to the preservation of intestinal microflora.
*МИК - минимальная ингибирующая концентрация;“-” means the absence of antimicrobial activity in the tested concentrations;
* MIC - the minimum inhibitory concentration;
Острая токсичность определена перорально. Предлагаемое соединение является малотоксичным. При пероральном введении величина ЛД50 составила для него более 1000 мг/кг.Acute toxicity is determined orally. The proposed compound is low toxic. When administered orally, the LD 50 value was more than 1000 mg / kg for it.
В связи с тем, что 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид обладает выраженным противомикробным действием в отношении бактерий Staphylococccus aureus и дрожжеподобного грибка Candida albicans, он может найти применение в практической медицине.Due to the fact that 3- (1-naphthylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride has a pronounced antimicrobial effect against bacteria Staphylococccus aureus and the yeast-like fungus Candida albicans, it can be used in practical medicine.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011107489/04A RU2459808C1 (en) | 2011-02-25 | 2011-02-25 | 3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011107489/04A RU2459808C1 (en) | 2011-02-25 | 2011-02-25 | 3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2459808C1 true RU2459808C1 (en) | 2012-08-27 |
Family
ID=46937782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011107489/04A RU2459808C1 (en) | 2011-02-25 | 2011-02-25 | 3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2459808C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851425A (en) * | 1985-06-14 | 1989-07-25 | The Upjohn Company | Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
| US6083969A (en) * | 1999-10-20 | 2000-07-04 | Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents |
-
2011
- 2011-02-25 RU RU2011107489/04A patent/RU2459808C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851425A (en) * | 1985-06-14 | 1989-07-25 | The Upjohn Company | Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
| US6083969A (en) * | 1999-10-20 | 2000-07-04 | Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ПОЖАРСКИЙ А.Ф. и др. Прямое N-арилирование азотистых гетероциклов. - Журнал общей химии, 1963, 33, 1005-1007. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2722176C1 (en) | (z)-2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxycarbonyl)thiophen-2-yl)amino)-4-oxo-4-r3-but-2-ene acids, having antimicrobial activity | |
| JP2005509594A (en) | NAD synthetase inhibitors and uses thereof | |
| CN111285814B (en) | Quinazolinone compound containing hydrazone structural unit or stereoisomer thereof, or salt or solvate thereof | |
| RU2459808C1 (en) | 3-(1-naphthylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride exhibiting antimicrobial properties | |
| RU2428419C2 (en) | Novel benzofuroxanes with fungicidal and bactericidal activity | |
| RU2365591C2 (en) | MEDICATION POSSESSING ANTI-VIRAL ACTIVITY AND CONTAINING 2-METHYLTHIO-5-METHYL-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ON | |
| RU2469027C2 (en) | 3-(2-bromophenyl) and 3-benzyl-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochlorides, antimicrobial agent based thereon | |
| EA029727B1 (en) | Novel pyridinyl and pyrimidinyl compounds, pharmaceutical compositions comprising same and use thereof in the control of endoparasites in animals | |
| RU2485105C1 (en) | 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazole hydrochloride, analgesic and antimicrobial agent | |
| RU2582236C1 (en) | 4,4,4-trichlor-1-(4-chlorophenyl)butane-1,3-dione possessing analgesic and antimicrobial activities | |
| RU2502511C1 (en) | Agent for treating coccidiosis in veterinary science | |
| RU2706357C1 (en) | Silver salts of 3,4-diaryl-5-[4-(acetylaminosulphonyl)phenyl]-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-6-ones exhibiting antifungal activity | |
| RU2738405C1 (en) | Amide (e)-2-amino-4-oxo-5-(2-oxo-2-phenylethylidene)-1-(3-ethoxycarbonyl)-4,5,6-7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)4,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylic acid, having antimicrobial activity | |
| RU2770598C1 (en) | Application of antifungal agent based on 2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxycarbonyl)thiophene-2-il)amino)-4-oxo-4-r3-but-2-eno acids in relation to candida aldicans | |
| RU2560521C1 (en) | 5-PHENYL-2-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)IMINO-2H-FURAN-3-ONE, POSSESSING ANTIMICROBIAL AND ANALGETIC ACTIVITY | |
| RU2809149C1 (en) | USE OF 5-(4-CHLOROPHENYL)-N-(3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)-1-ETHYL-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT | |
| RU2763735C1 (en) | Application of antimicrobial agent for golden staphylococcus with multiple drug resistance based on 2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxicarbonyl)thiophene-2-yl)amino-4-r3-oxo-enoic acids | |
| RU2768761C1 (en) | Use of substituted esters of (z)-2-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acid as an antibacterial and antifungal agent | |
| RU2785779C1 (en) | Use of ethyl-4-(4-hydroxy-2-oxo-4-(thiophene-2-yl)but-3-enthioamido)benzoate for treatment of diseases caused by golden staphylococcus | |
| RU2465279C1 (en) | Stable radicals having bactericidal and fungicidal activity | |
| RU2640816C2 (en) | Application of aromatic azomethines with higher alkyl substituents as means of bactericidal and fungicidal activity | |
| RU2771030C1 (en) | Application of 4-aryl-4-oxo-2-[2-(9h-fluorene-9-ylidene)hydrazono] but-2-eno acids as analgesics | |
| RU2783158C2 (en) | Substituted hydrazides of 2-diarylmethylene hydrazone-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acids exhibiting anti-inflammatory activity | |
| RU2396262C2 (en) | N-(2-benzothiazolyl)amide 2-hydroxy-4-oxo-4-(4-chlorophenyl)-2-butenoic acid having antimicrobial and anti-inflammatory activity | |
| RU2717243C2 (en) | 3-bromo-4-(4-methoxyphenyl)-n-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,4-dioxobutanamide, having antimicrobial action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150226 |