RU2455309C2 - Способ получения аморфной формы рокситромицина - Google Patents
Способ получения аморфной формы рокситромицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2455309C2 RU2455309C2 RU2010130525/04A RU2010130525A RU2455309C2 RU 2455309 C2 RU2455309 C2 RU 2455309C2 RU 2010130525/04 A RU2010130525/04 A RU 2010130525/04A RU 2010130525 A RU2010130525 A RU 2010130525A RU 2455309 C2 RU2455309 C2 RU 2455309C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- roxithromycin
- amorphous
- amorphous form
- temperature
- crystalline
- Prior art date
Links
- MVJZHSMLXODUBR-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C1O)N(C)C)OC1OC(CCC1(C(C(C)C(C(C)(C(C)OC(C2C)=O)O)O)=O)OC1)C(C)C2OC(CC1OC)OC(C)C1O Chemical compound CC(CC(C1O)N(C)C)OC1OC(CCC1(C(C(C)C(C(C)(C(C)OC(C2C)=O)O)O)=O)OC1)C(C)C2OC(CC1OC)OC(C)C1O MVJZHSMLXODUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина (эритромицин-9-O-2-метокси-этокси-метил оксим) (формула I). В соответствии с изобретением аморфную форму рокситромицина получают из его растворов в диметилформамиде испарением растворителя при температуре не ниже 30°С в течение временного периода, не превышающего 36 часов. Технический результат - разработка доступного и менее трудоемкого способа получения аморфной формы рокситромицина, имеющей лучшую растворимость в воде по сравнению с кристаллической формой. 1 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается способа получения аморфной модификации рокситромицина - (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11S, 12R, 13S, 14R)-4-[(2,6-дидеокси-3-С,3-O-диметил-α-рибогексопиранозил)окси]-14-этил-7,12, 13-три-гидрокси-10-[(Е)-[(2-метоксиэтокси)метокси]имино]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6[(3,4,6-тридеокси-3-диметиламино-β-D-ксило-гексопирано-зил)-окси]оксациклотетрадекан-2-она и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства и при его промышленном производстве на фармацевтических предприятиях.
Полиморфизм - часто встречающееся явление у органических веществ. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ обычно различаются в биодоступности при однозначности остальных их химических свойств.
Известно 3 кристаллических модификации рокситромицина: 1 кристаллическая безводная форма, 1 кристаллическая форма в виде сольвата с ацетонитрилом и 1 кристаллогидратная форма, характеризующиеся в методе рентгенофазового анализа (РФА) определенным набором дифракционных максимумов и их интенсивностью. Эти модификации получают одну из другой, при варьировании условий: либо при высушивании растворов при постоянной температуре, либо при охлаждении насыщенных растворов, либо при замене растворителей.
Известные кристаллические модификации рокситромицина могут рассматриваться как аналоги аморфной формы, и представляют собой белые порошки без запаха, очень мало растворимые в воде, легко растворимые в ацетоне, спирте и метиленхлориде, мало растворимые в разведенной хлористоводородной кислоте [1].
В литературе также описана аморфная форма антибиотика рокситромицина и способ его получения путем гомогенизации водной суспензии с последующей следующей ее распылительной сушкой в присутствии солюбилизаторов [5]. Данный способ является трудоемким, энергоемким и требует использование специального оборудования.
В качестве прототипа можно рассматривать его аморфную форму, как наиболее близкую к полученной форме по химическому составу и характеризующуюся в методе РФА определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %). Служащая исходным продуктом для получения аморфной формы рокситромицина его кристаллическая форма "очень мало растворима" [4] в воде, то есть для растворения 1 г вещества требуется 1000-10000 мл растворителя, что, естественно, должно снижать биологическую доступность названного антибиотика из лекарственных форм и его антимикробную активность.
В ходе экспериментов нами была получена аморфная модификация рокситромицина и предложен способ ее получения, являющимся более доступным и менее трудоемким.
На фиг.1 представлены дифрактограммы рокситромицина.
Полученная аморфная модификация рокситромицина представляет собой порошок белого цвета, умеренно растворимый в воде. Существование аморфной модификации рокситромицина подтверждается методом фазового рентгеновского анализа, проведенным на порошковом рентгеновском дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker, с использованием монохроматизированного CuKα-излучения, в режиме шагового сканирования. Установлено, что вновь полученное вещество является малоизвестной ранее аморфной модификацией рокситромицина, которая характеризуется отличным от других модификаций характером дифрактограмм (фиг.1).
Способ получения аморфной модификации рокситромицина заключается в том, что раствор исходного рокситромицина в диметилформамиде должен сушиться в течение не более 36 часов при температуре не ниже 30°C.
Несоблюдение данных параметров приводит к получению исходной кристаллической модификации рокситромицина.
Сравнение растворимости кристаллической и аморфной модификаций рокситромицина показало, что аморфная форма имеет гораздо более высокую растворимость в воде по сравнению с растворимостью исходной кристаллической формы, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя. Растворимость аморфной формы в остальных растворителях не представляет на данном этапе интереса, так как именно растворимостью в воде и определяется выраженность биодоступности антибиотика из лекарственных форм и его антимикробная активность.
Характеризуя аморфную форму рокситромицина, можно отметить и отличие значения ее истинной плотности, составляющей 1,166 г/см3, от соответствующего показателя кристаллической формы - 1,190 г/см3, что может быть использовано для идентификации аморфной формы рокситромицина.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 5-10 мл на чашку и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. Процесс сушки завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 2.
5 г рокситромицина растворяют в 20 мл диметилформамида при температуре 60°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор охлаждают до 20°С. Выпавшие кристаллы отделяют от раствора и сушат при температуре 20-25°С на воздухе. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 3.
5 г рокситромицина растворяют в 100 мл диметилформамида при температуре 20-30°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве 20-25 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки завершается за 72 часа. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной кристаллической формы.
Пример 4.
5 г рокситромицина растворяют в 50 мл диметилформамида при температуре 40-50°С, фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный раствор помещают в чашки Петри в количестве не более 5 мл на чашку и сушат при температуре 65°С. Процесс сушки обычно завершается за 24-36 часов. По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, характерным для аморфной формы.
Полученная изложенным выше способом (Пример 4) аморфная модификация рокситромицина обладает по сравнению с известными его кристаллическими модификациями повышенной растворимостью в воде, соответствующей 1 г в 40-100 мл, что укладывается в понятие "умеренно растворим" [4], то есть на 1 г вещества требуется 30-100 мл растворителя.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Временная Фармакопейная Статья "Рокситромицин" ВФС 42-10410-99.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей / М.Д.Машковский - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000 г. - Т 1-2. - 14 издание перераб., испр. и доп. Т.1.
3. База данных по порошковой дифрактометрии PDF-2.
4. Государственная фармакопея XI, т.1 с.175-176.
5. Biradar S.V. et al. A comparative study of approaches used to improve solubility of roxitromycin, Powder Technology, 2006, 169, 22-32.
Claims (1)
- Способ получения аморфной формы рокситромицина, отличающийся тем, что растворение рокситромицина проводят в диметилформамиде с последующим полным удалением растворителя за счет его испарения при температуре не ниже 30°С в течение временного периода, не превышающего 36 ч.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010130525/04A RU2455309C2 (ru) | 2010-07-20 | 2010-07-20 | Способ получения аморфной формы рокситромицина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010130525/04A RU2455309C2 (ru) | 2010-07-20 | 2010-07-20 | Способ получения аморфной формы рокситромицина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010130525A RU2010130525A (ru) | 2012-01-27 |
RU2455309C2 true RU2455309C2 (ru) | 2012-07-10 |
Family
ID=45786244
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010130525/04A RU2455309C2 (ru) | 2010-07-20 | 2010-07-20 | Способ получения аморфной формы рокситромицина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2455309C2 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1435359A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-07 | Alembic Limited | A process for the purification of roxithromycin |
RU2243230C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2004-12-27 | Дзамбон Гроуп С.П.А. | Макролиды и фармацевтический состав на их основе |
-
2010
- 2010-07-20 RU RU2010130525/04A patent/RU2455309C2/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243230C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2004-12-27 | Дзамбон Гроуп С.П.А. | Макролиды и фармацевтический состав на их основе |
EP1435359A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-07 | Alembic Limited | A process for the purification of roxithromycin |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIRADAR S.V. et al. Comparative study of approaches used to improve solubility of roxithromycin, Powder Technology, 2006, 196, p.p.22-35. CARINE DUPLESSIS "Characterisation of Polymorphic, Pseudopolymorphic and Amorphous Forms of Roxithromycin", November 2004, North-West University, Potchefstroom, p.p.70-73, 84-92. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010130525A (ru) | 2012-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
BRPI0807319B1 (pt) | Base de minociclina cristalina forma 1, processo para preparar base de minociclina cristalina forma i, base de minociclina cristalina forma ii, processo para preparar base de minociclina cristalina forma ii, base de minociclina cristalina forma iii e processo para preparar base de minociclina cristalina forma iii | |
US10336835B2 (en) | Polymorphs of sugammadex and process for preparation of sugammadex | |
JP2009522351A (ja) | 無定形、無水結晶形または水和結晶形ドセタキセルの製造方法 | |
CN104558036A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法 | |
WO2017037608A1 (en) | Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CN101973944A (zh) | 一种Gefitinib Form 1晶型新的制备方法 | |
JP2022060192A5 (ru) | ||
CN107641130B (zh) | 一种d-磺苄西林钠的制备方法 | |
CN101360712A (zh) | 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途 | |
IL265180A (en) | New polymorphs and new solid states of thiacomycin b | |
RU2455309C2 (ru) | Способ получения аморфной формы рокситромицина | |
CN105503854A (zh) | 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法 | |
CN102898439B (zh) | 一种去乙酰头孢呋辛内酯的制备方法 | |
US20150141673A1 (en) | Novel crystalline for w of cabazitaxel and method for preparing it | |
WO2014128728A2 (en) | Solid forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof | |
WO2017096907A1 (zh) | 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
CN103450157A (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 | |
US20080182998A1 (en) | Novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same | |
ES2851499T3 (es) | Proceso para fabricar una forma cristalina de gefitinib | |
CN102276442B (zh) | 二氯乙酸盐的合成方法 | |
CN110128507A (zh) | 一种棘白菌素b母核或其盐的水合物及制备方法和用途 | |
EP3526223B1 (en) | Method for isolation and purification of naltrexone | |
CN103709141A (zh) | 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式 | |
CN105669840B (zh) | 一种高纯度棘白菌素b母核盐酸盐的晶体及其制备方法 |