RU2394823C2 - 2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием - Google Patents
2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2394823C2 RU2394823C2 RU2008135575/04A RU2008135575A RU2394823C2 RU 2394823 C2 RU2394823 C2 RU 2394823C2 RU 2008135575/04 A RU2008135575/04 A RU 2008135575/04A RU 2008135575 A RU2008135575 A RU 2008135575A RU 2394823 C2 RU2394823 C2 RU 2394823C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- phenol
- hypotensive
- phenothiazin
- Prior art date
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- DCHZYXOBGSOOSX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=2N(C3=CC=CC=C3SC2C=C1)C(CN1N=C(N=C1C)C1=C(C=CC=C1)O)=O Chemical compound ClC1=CC=2N(C3=CC=CC=C3SC2C=C1)C(CN1N=C(N=C1C)C1=C(C=CC=C1)O)=O DCHZYXOBGSOOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2- (2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl) -2-oxoethyl Chemical group 0.000 description 1
- SHNXAWZGPBNDKO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol Chemical compound CC1=NNC(=N1)C1=C(C=CC=C1)O SHNXAWZGPBNDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCKKLUGQMWBDD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-chlorophenothiazin-10-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCl)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FXCKKLUGQMWBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJVUAVCIBLBSY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=NC(=O)C2=C1 PUJVUAVCIBLBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSSPOPGLJZUIL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazin-4-one;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=C2OC(C)=[NH+]C(=O)C2=C1 PLSSPOPGLJZUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-3-oxopropyl]-diethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 QELDTSNVBZMBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001959 cardiohemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- PQXGNJKJMFUPPM-UHFFFAOYSA-N ethacizine Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)CCN(CC)CC)C3=CC(NC(=O)OCC)=CC=C3SC2=C1 PQXGNJKJMFUPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002111 ethacizine Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N moricizine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CC[NH+]1CCOCC1 GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Описывается новое производное фенотиазина, а именно 2-(1-(2-(2-хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол формулы I:
обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием при внутрибрюшинном введении вещества. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным в ряду фенотиазина, а именно к 2-(1-(2-(2-хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенолу формула I:
обладающим гипотензивным и антиаритмическим действиями при внутрибрюшинном введении вещества.
Большинство лекарственных веществ фенотиазинового ряда обладают нейролептическим, противогистаминным (дипразин), холинолитическим (динезин), седативным, противорвотным (тиэтилперазин), антиаритмическим (этмозин, этацизин) и коронарорасширяющим действием (нонахлазин) [1].
Известно, что производные фенотиазина проявляют высокую антиокислительную, антирадикальную, нейропротекторную и противоопухолевую активности [2], [3].
Наиболее близкими по структуре к соединению I является гидрохлорид 2-хлор-10-(3-диэтиламинопропионил)-фенотиазина (хлорацизин) II [4], обладающий коронарорасширяющим действием.
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду фенотиазина, проявляющее гипотензивное и антиаритмическое действие, более эффективное, чем у известного антиаритмического препарата - этацизина.
Технический результат изобретения достигается соединением I - 2-(1-(2-(2-хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенолом, обладающим гипотензивным и антиаритмическим действием. В таблице 1 показано влияние соединения I и этацизина на уровень МЛЖД, ЧСС, + dP/dt, - dP/dt, dp/dt/PI, dp/dt/PD, КДД у нормотензивных бодрствующих крыс в процентах к исходному уровню в дозе 1 мг/кг, где p<0,05 по сравнению с исходными данными (по t - критерию Стьюдента для независимых рядов), n - количество животных в опыте. В таблице 2 и 3 приведена острая токсичность I и таблеток этацизина по 0,5 г соответственно (D - показатель разницы между количеством двух соседних доз, Z - показатель разницы между количеством погибших животных при использовании двух соседних доз).
Первая стадия синтеза вещества I заключается во взаимодействии перхлорта 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния III с гидразин-гидратом при нагревании в уксусной кислоте с образованием продукта IV. Реакция происходит путем рециклизации по ANRORC механизму [5] с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла.
Дальнейшее кипячение триазола IV в ацетоне в присутствии поташа с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10H-фенотиазином V приводит к веществу I - вторая стадия:
Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения.
Стадия 1. 2-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенол IV. Получен при нагревании перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гидразин-гидратом в ледяной уксусной кислоте [5].
Стадия 2. 2-{1-[2-(2-Хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил]-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил} фенол I. К раствору 1.75 г (10 ммоль) триазола IV в 15 мл ацетона прибавляют 5.52 г (40 ммоль) прокаленного поташа, кипятят 15 мин, охлаждают и прибавляют 3.1 г (10 ммоль) 2-хлор-10-(хлорацетил)-10H-фенотиазина V. Реакционную смесь кипятят 1.5 ч, разбавляют водой. Выделившийся бесцветный осадок отфильтровывают (3.59 г, 83%). Т. пл. 188-190°С.
Найдено, %: С 63,80; Н 3,40; Cl 8,50; N 12,60; S 7,10.
C23H17ClN4OS.
Вычислено, %: С 63,82; Н 3,93; Cl 8,21; N 12,95; S 7,40.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1710 (С=O); 1600 (С=С).
Спектр 1Н ЯМР (ацетон-d6, J/Гц), δ, м.д: 2.50 (3Н, с, СН3); 5.45 (2Н, Душир, N-CH2, J=5.3); 6.81-7.96 (11Н, м, аром. Н); 10.95(1Н, с, O-Н).
Спектр 13С ЯМР (ДМСО-d6, J/Гц), δ, м.д: 11.24 (1C, к, СН3, J=130.4), 50.38 (1C, т, СН2, J=143.6), 113.74 (1C, т, Cap, J=7.02), 116.70 (1C, м, Cap), 119.21 (1C, м, Cap), 126.05 (1Сар, д, J=6.9), 126.81 (1C, м, Cap), 126.96 (2C, д, Cap, J=4.5), 127.46 (1C, м, Cap), 127.76 (2C, м, Cap), 128.17 (1C, д, Cap, J=8.4), 129.14 (1C, м, Cap), 130.65 (1C, д, Cap, J=5.0), 131.22 (1C, д, Cap, J=6.6), 131.85 (1C, д, Cap, J=8.9), 136.65 (1C, д, Cap, J=9.0), 138.34 (1C, с, Cap), 153.75 (1C, м, Стриаз, 2J=7.2 Гц, 3J=2.7), 156.09 т (1C, т, С=O, J=7.6), 158.35 (1C, д, Стриаз, J=4.5), 164.61 (1C, т, Cap, J=4.8).
Все скрининговые исследования проводились согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ с определением LD50 [6].
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).
Эксперимент начали с изучения влияния исследуемого соединения в разных дозах на кардиогемодинамику лабораторных животных: на артериальное давление и работу сердца нормотензивных бодрствующих крыс (В.П.Фисенко. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2004. - С.220-224).
Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - LD50] в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении вещества предварительно суспендированного с твин-80, определяли средние летальные дозы (LD50) [7], [8], [9]. Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [10]. В качестве препаратов сравнения с сопоставляемым соединением I был взят этацизин. Вещество I, как и этацизин, оказывает мягкий гипотензивный эффект, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС) бодрствующих нормотензивных белых беспородных крыс. Выявлено, что в дозе 1 мг/кг (1/3000 от LD50) изученное соединение I достоверно увеличивает скорость расслабления сердечной мышцы, показатель сократимости увеличивается, конечно - диастолическое давление достоверно уменьшается (табл.1). Препарат сравнения этацизин в дозе 0,002 мг/кг (1/3000 от LD50) практически не влияет на показатели центральной гемодинамики: достоверно увеличивает показатель - dP/dt - скорость расслабления миокарда только на 5, 10, 15 мин; повышает показатель КДД, достоверно увеличивает показатель +dP/dt только на 45 и 60 мин эксперимента; не влияет на показатели dp/dt/PI - контрактильный индекс Верагута (КИВ) и dp/dt/PD - модифицированный индекс Верагута (табл.1).
Сопоставление результатов проведенных исследований по острой токсичности свидетельствует о том, что согласно табуляции классов токсичности [10], [11], [12] вещество I может быть отнесено по Hodge и Sterner и классификации К.К.Сидорова к 5 классу токсичности и является практически нетоксичным соединением, и это позволило обосновать целесообразность дальнейшего изучения его биологической активности (табл.2). Действительно, исходя из формулы:
(где n - количество животных в опыте, равное 12, LD100 - минимальная доза изучаемого вещества, которая приводит к 100% гибели всей группы животных), для таблеток этацизина по 0,5 г (50 мг) 
, следовательно, LD50=55 мг/кг (табл.3). Для вещества I 
Таким образом, результаты изучения кардиотропной активности показали, что вещество I обладает существенным преимуществом по сравнению с препаратом сравнения этацизином и после проведения клинических испытаний в медицинских учреждениях может быть использовано в качестве лекарственного средства, обладающего гипотензивным и антиаритмическим действием.
Источники информации
1. Большая медицинская энциклопедия [В 30-ти Т. АМН СССР]. Гл. ред. Б.В.Петровский. - 3-е изд. - М.: Советская энциклопедия. - Т.5. 1985, 560 с., М.Д.Машковский. // Лекарственные средства: пособие для врачей. М., 2005. С.356-367.
2. К. Fukuzumi, N. Ikeda, М. Egawa, J. Am. Oil Chem. Soc., 1976, No 53, pp.623.
3. S. Nagy, G. Argyclan, J. Molnar, М. Kawase, N. Motohashi, Anticancer Res., 1996, No 16, pp.1916.
4. М.Д.Машковский. // Лекарственные средства. М., 1972, с.368-369.
5. Г.Н.Дорофеенко, Ю.И.Рябухин, С.Б.Булгаревич, В.В.Межерицкий, О.Ю.Рябухина. // ЖОрХ, 1977, т.13, №11, с.2459-2460.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Под ред. Фисенко В.П. и др.- М.: ИАА «Ремедиум», 2004. - С.220-224.
7. М.П.Беленький. // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963, с.149.
8. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97. // Вести, фармакоп.комитета. - 1998. - №1. - С.27-32.
9. И.В.Саноцкий. // Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970, с.343.
10. К.К.Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ. (Токсикология). / К.К.Сидоров. - М.: Медицина, 1970, 171 с.
11. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. / Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 197 с.
12. Hodge H.C., Sterner L.H., Am. industr. Hyg, Ass. Quart., 1943, 10, 4, 93.
| Таблица 1 | ||||||||
| Влияние I и этацизина на уровень МЛЖД, ЧСС, +dP/dt, -dP/dt, dp/dt/PI, dp/dt/PD, КДД у нормотензивных бодрствующих крыс в процентах к исходному уровню в дозе 1 мг/кг (М± m, n=6, Δ%) | ||||||||
| Вещество | Исходное МЛЖД, мм рт.ст. | Через 5 мин | Через 10 мин | Через 15 мин | Через 30 мин | Через 45 мин | Через 60 мин | Через 90 мин |
| Этацизин | 120,6±12,1 | -2,4±2,3 | -0,3±1,5 | -1,5±2,2 | -0,1±2,1 | 1,0±1,0 | 0,0±1,2 | 1,6±1,1 |
| I | 144,1±8,4 | -2,2±2,4 | -4,6±2,7 | -5,5±2,8 | -7,8±4,2 | -9,3±4,2* | -7,9±2,7* | -5,8±1,6* |
| Исходное ЧСС, уд./мин | ||||||||
| Этацизин | 376,4±18,9 | -1,8±1,1 | -0,6±0,8 | -0,3±0,8 | -0,2±0,4 | -0,4±0,5 | -1,0±0,5 | -0,2±0,7 |
| I | 408,3±11,1 | 1,3±1,4 | -2,8±5,6 | -4,8±6,1 | -0,5±7,4 | -3,3±6,6 | 0,8±5,1 | 2,5±4,7 |
| Исходное +dP/dt, мм рт.ст./сек | ||||||||
| Этацизин | 9776,2±2475,4 | 2,2±5,9 | 7,8±5,6 | 5,9±6,0 | 7,8±5,2 | 10,5±3,5* | 9,0±4,4* | 2,2±7,2 |
| I | 10872/7±1118,8 | -4,5±6,3 | -5,4±6,9 | -9,5±6,9 | -12,2±8,б | -11,5±7,5 | -4,9±3,8 | -3,5±1,7 |
| Исходное -dP/dt, мм рт.ст./сек | ||||||||
| Этацизин | -6560,5d±1468,4 | 10,6±2,2* | 8,3±1,9* | 9,6±2,4* | 7,3±3,5 | 5,3±3,8 | 7,0±3,3 | 5,7±2,6 |
| I | -7962,4±1031,7 | 9,1±3,3* | 10,5±3,7* | 12,1±3,9* | 21,1±4,8* | 21,0±8,3* | 17,8±7,6* | 13,4±4,6* |
| Продолжение таблицы 1 | ||||||||
| Исходное dp/dt/PI, 1/с | ||||||||
| Этацизин | 209,4±25,2 | -0,6±0,8 | -1,1±1,9 | -2,2±1,3 | -1,7±1,8 | 0,8±2,4 | 0,2±1,7 | 1,3±1,9 |
| I | 169,7±14,8 | -2,6±3,9 | 3,3±5,4 | 0,3±4,6 | 4,1±5,2 | 4,1±7,0 | 8,3±3,1* | 11,7±5,7 |
| Исходное dp/dt/PD, 1/с | ||||||||
| Этацизин | 229,6±20,9 | -0,1±0,7 | 1,9±0,9 | -0,1±0,9 | 0,7±1,4 | -1,2±1,4 | -0,6±1,7 | -0,6=1,4 |
| I | 204,6±16,4 | -3,4±4,3 | -2,8±5,9 | -4,0±6,8 | -1,3±8,5 | -5,2±1,4 | -3,0±6,4 | -0,2±4,7 |
| Исходное КДД мм рт.ст. | ||||||||
| Этацизин | 8,6±2,1 | 16,8±16,9 | 17,2±17,2 | 10,3±1,4 | 12,4±10,4 | -1,8±5,6 | 6,9±2,5* | 12,9±3,9* |
| I | 10,6±2,3 | 20,7±32,1 | 3,2±25,2 | 2,7±19,7 | -16,3±20,9 | -44,1±12,1* | -45,2±13,0* | -8,2±32,1 |
| Таблица 2 | ||||||||||
| Определение острой токсичности соединения I | ||||||||||
| Результат | Доза мг/кг | |||||||||
| 10 | 100 | 500 | 1000 | 3100 | ||||||
| Количество животных | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | |||||
| Выжило | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | |||||
| Погибло | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
| D | - | 90 | 400 | 500 | 2000 | |||||
| Z | - | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
| DZ | - | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
| Таблица 3 | ||||||||||
| Определение острой токсичности таблеток этацизина по 0,5 г (50 мг) | ||||||||||
| Результат | Доза, мг/кг | |||||||||
| 60 | 55 | 50 | 45 | 40 | ||||||
| Количество животных | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | |||||
| Выжило | 0 | 6 | 8 | 11 | 12 | |||||
| Погибло | 12 | 6 | 4 | 1 | 0 | |||||
| D | - | 5 | 5 | 5 | 5 | |||||
| Z | - | 6 | 2 | 3 | 1 | |||||
| DZ | - | 30 | 10 | 15 | 5 | |||||
Claims (1)
- 2-(1-(2-(2-Хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенол формулы I
обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008135575/04A RU2394823C2 (ru) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008135575/04A RU2394823C2 (ru) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008135575A RU2008135575A (ru) | 2010-03-10 |
| RU2394823C2 true RU2394823C2 (ru) | 2010-07-20 |
Family
ID=42134835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008135575/04A RU2394823C2 (ru) | 2008-09-02 | 2008-09-02 | 2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2394823C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU867309A3 (ru) * | 1979-05-02 | 1981-09-23 | Мерк Патент Гмбх (Фирма) | Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей |
| US5861394A (en) * | 1994-08-25 | 1999-01-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of N-substituted phenothiazines |
-
2008
- 2008-09-02 RU RU2008135575/04A patent/RU2394823C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU867309A3 (ru) * | 1979-05-02 | 1981-09-23 | Мерк Патент Гмбх (Фирма) | Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей |
| US5861394A (en) * | 1994-08-25 | 1999-01-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Use of N-substituted phenothiazines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 1972, с.368, 369. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008135575A (ru) | 2010-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60213386T2 (de) | Geldanamycinderivate zur krebsbehandlung | |
| EP0482410A2 (de) | Antimikrobielle Mittel sowie substituierte 2-Cyclohexan-1-yl-amin-Derivate und deren Herstellung | |
| CH635096A5 (fr) | Chlorhydrate dihydrate de 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine et medicament le contenant. | |
| Bhalgat et al. | Synthesis and pharmacological screening of some novel anti-hypertensive agents possessing 5-benzylidene-2-(phenylimino)-thiazolidin-4-one ring | |
| KR20110137941A (ko) | 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| RU2468015C2 (ru) | Полиморфные формы деферасирокса (icl670a) | |
| EP0161599A2 (de) | Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19506742A1 (de) | Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen | |
| RU2394823C2 (ru) | 2-(1-(2-(2-хлор-10н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1н-1,2,4-триазол-3-ил)фенол, обладающий гипотензивным и антиаритмическим действием | |
| CZ216092A3 (en) | Application of xanthine derivative for treating secondary damage of neural cells and dysfunctions after injury of cranium and brain | |
| EP0788795A1 (en) | Pharmacologically active 2-mercaptobenzimidazole derivatives | |
| EP2269996B1 (en) | Medicinal composition containing benzo[a]phenoxanthin compound as the active ingredient for preventing or treating protozoal disease | |
| DE2231067C2 (de) | Phenoxathiinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Phenoxathiinderivaten zur Bekämpfung von Virusinfektionen | |
| US9783485B1 (en) | Crystalline inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, and a process of synthesis and crystallization thereof | |
| DE69516257T2 (de) | 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung | |
| DE69529807T2 (de) | Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren | |
| EP0162924B1 (en) | 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same | |
| NL8800531A (nl) | 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiinen en 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiinen alsmede behandeling van leukemie en tumoren daarmee. | |
| EP3319940B1 (en) | New indole compounds having antiprotozoal activity and its use as well as methods for producing the same | |
| NL8104766A (nl) | Pyrimidine-derivaten. | |
| JPH06505017A (ja) | 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン | |
| DE1965711B2 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CRAIG et al. | Synthesis of Phenothiazines. VI. Certain 2-Substituted Phenothiazines and Their 10-Aminoalkyl Derivatives | |
| CN100339079C (zh) | 取代的咪唑烷类化合物,其制备方法,其作为药物或诊断剂的用途以及含有取代的咪唑烷类化合物的药物 | |
| EP0114950A1 (en) | 1-Cyano-3-(fluoralkyl)guanidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140903 |