RU2375043C2 - Применение морфолиновых соединений для предотвращения бактериального заражения - Google Patents
Применение морфолиновых соединений для предотвращения бактериального заражения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375043C2 RU2375043C2 RU2007127905/15A RU2007127905A RU2375043C2 RU 2375043 C2 RU2375043 C2 RU 2375043C2 RU 2007127905/15 A RU2007127905/15 A RU 2007127905/15A RU 2007127905 A RU2007127905 A RU 2007127905A RU 2375043 C2 RU2375043 C2 RU 2375043C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- medical device
- use according
- coated
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 title description 3
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 2
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 6
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 210000002199 attachment cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 238000003848 UV Light-Curing Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- -1 complement Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229920000912 exopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012977 invasive surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003847 radiation curing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
- A01N25/04—Dispersions, emulsions, suspoemulsions, suspension concentrates or gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/005—Antimicrobial preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Изобретение раскрывает применение соединения, имеющего формулу (I), или его соли для предотвращения или снижения образования биопленки на абиотической поверхности или для предотвращения или снижения роста жизнеспособных микробов на абиотической поверхности,
где R1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 8 до 16 атомов углерода в 2- или 3-положении морфолинового кольца, и R2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, за исключением альфа-положения, причем сумма атомов углерода в группах R1 и R2 составляет, по меньшей мере, 10 и предпочтительно от 10 до 20. Абиотическая поверхность - это медицинское устройство, устройство для хранения текучей среды, устройство для доставки текучей среды или хирургический инструмент. Изобретение обеспечивает нежизнеспособность любой бактериальной биопленки. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к предотвращению образования биопленки на медицинских устройствах и на изделиях для хранения содержащихся в них текучих сред.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Биопленка может быть описана просто в качестве "сообщества микробов, погруженного в органический полимерный матрикс, прилипающий к поверхности" (Carpentier, 1993. J. Appl. Bacteriol. 75:499-511). Все биопленки содержат три основных ингредиента: микробы, гликокаликс и поверхность. Если один из этих компонентов удаляют, то биопленка не развивается.
Биопленка может образовываться одним видом бактерий, но часто биопленки состоят из многих видов бактерий вместе с грибами, водорослями, простейшими, грязью и продуктами коррозии. Биопленка может образовываться почти на любой поверхности, подверженной воздействию бактерий и некоторого количества воды.
Процесс прикрепления бактерий к доступной поверхности (живой или абиотической) и последующего развития биопленки описан в документе W. Michael Dunne Jr. Clin Microbiol Rev. 2002 Apr; 15(2):155-66. Прикрепление бактерий продиктовано целым рядом переменных величин, включая виды бактерий, состав поверхности, факторы окружающей среды и основные генные продукты.
Простыми словами, биопленка образуется, когда бактерии прикрепляются к поверхности в водном окружении и начинают выделять слизистое, клеевидное вещество, которое может прикреплять их к ряду материалов, таких как металлы, пластмасса, частицы почвы, материалы для медицинских имплантатов и ткань.
Первичная адгезия возникает в результате случайной встречи находящейся в определенных условиях поверхности и планктонного микроорганизма. В качестве упрощения, первичная адгезия между бактериями и абиотическими поверхностями опосредуется неспецифическими (например, гидрофобными) взаимодействиями, тогда как адгезия к живой или безжизненной ткани осуществляется через специфические молекулярные (пектиновые, лигандные или адгезионные) механизмы связывания. Эта стадия является обратимой и диктуется физико-химическими параметрами, определяющими взаимодействие между поверхностью бактериальной клетки и интересующей поверхностью, находящейся в данных условиях.
После первичной адгезии имеет место фаза заякоривания, на которой слабо связанные организмы усиливают адгезию путем продуцирования экзополисахаридов, которые образуют комплекс с поверхностью, приводящий к необратимой адгезии к поверхности.
После того как бактерии необратимо прикрепляются, начинается созревание биопленки. Общая плотность и сложность биопленки увеличивается по мере того, как связанные с поверхностью организмы активно реплицируются (и умирают) и внеклеточные компоненты (продуцируемые прикрепленными бактериями) взаимодействуют с органическими и неорганическими молекулами в окружающей среде с образованием гликокаликса. Экзополисахариды образуют основной компонент (за исключением воды) гликокаликса, который у большинства видов является преимущественно анионным и улавливает питательные вещества, защищая бактерии от факторов окружающей среды. В случае инфицированных биомедицинских имплантатов гликокаликс может включать в себя происходящие из хозяина белки воспалительной реакции или матриксные белки, такие как комплемент, фибриноген и гликозаминогликаны, прикрепленные к имплантату.
Ростовой потенциал биопленки ограничивается доступностью питательных веществ в окружающей среде, попаданием этих питательных веществ внутрь клеток в пределах биопленки и удалением отходов. Оптимальный гидродинамический поток через биопленку способствует росту и перфузии, а не эрозии внешних слоев. Другие факторы, которые контролируют созревание биопленки, включают в себя величину внутреннего рН, снабжение кислородом, источник углерода и осмолярность. При критической массе достигается динамическое равновесие, при котором внешний слой роста (наиболее удаленный от поверхности) продуцирует планктонные организмы. Эти организмы свободно выделяются из биопленки и колонизируют другие поверхности. Клетки, ближайшие к поверхности, переходят в состояние покоя или умирают в результате отсутствия питательных веществ или перфузии, пониженного рН, рO2 или накопления токсичных побочных продуктов метаболизма.
После заякоривания на поверхности микроорганизмы биопленки осуществляют множество вредных или полезных реакций (с точки зрения человека) в зависимости от условий окружающей среды. Ущерб от микробных биопленок на поверхностях оценивается в биллионах долларов ежегодно при повреждении оборудования, загрязнении продуктов, потерях электроэнергии и медицинских инфекциях. Традиционные способы уничтожения бактерий (такие как антибиотики и дезинфекция) часто неэффективны в отношении бактерий биопленок отчасти благодаря защитной природе гликокаликса. Огромные дозы противомикробных средств, требующихся для очистки систем от бактерий биопленки, нежелательны для окружающей среды (и могут не разрешаться правилами охраны окружающей среды) и невыполнимы с медицинской точки зрения (поскольку количество, требующееся для уничтожения бактерий биопленки, также могло бы оказывать вредное воздействие на пациента).
Хотя поверхности или поверхностные покрытия, которые замедляют адгезию бактерий, и были описаны (например, Sheng etal, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 38:1-5), не было создано ни одного, которое предотвращало бы ее развитие (р.1-11, Lappin-Scott and Costerton, Microbial Biofilms 1995. Cambridge University Press). Поэтому необходимы новые стратегии для контролирования образования биопленки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что делмопинол и его производные могут быть применены для предотвращения или снижения образования биопленки или для обеспечения непатогенного (нежизнеспособного) состояния биопленки. Это может быть использовано в промышленных применениях, включая предотвращение образования биопленки на хирургических устройствах или устройствах для хранения или доставки воды.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения соединение, имеющее формулу (I), или его соль применяют для предотвращения или снижения образования биопленки на поверхности или для предотвращения или снижения роста жизнеспособных микробов на поверхности,
где R1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 8 до 16 атомов углерода в 2- или 3-положении морфолинового кольца, a R2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, за исключением альфа-положения, причем сумма атомов углерода в группах R1 и R2 равна, по меньшей мере, 10 и предпочтительно составляет от 10 до 20.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения, как оно определено выше, для обработки хирургических инструментов перед операцией.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен тампон, пропитанный соединением, как оно определено выше.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено медицинское устройство, покрытое соединением, как оно определено выше.
Согласно пятому аспекту настоящего изобретения фильтр, трубка для доставки воды или емкость для хранения текучей среды (жидкости) покрыты соединением, как оно определено выше.
Согласно шестому аспекту изобретения контейнер, содержащий соединение, как оно определено выше, применяют для обработки поверхности для предотвращения или снижения образования биопленки на поверхности или для предотвращения или снижения роста жизнеспособных микробов на поверхности.
Согласно седьмому аспекту изобретения контейнер включает множество отдельных герметичных упаковок, причем каждая упаковка содержит стандартную (единичную) лекарственную форму соединения, как оно определено выше, в жидкой форме.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основано на неожиданном открытии, что делмопинол и его производные могут предотвращать или снижать образование биопленки и/или могут обеспечивать неактивность любой бактериальной биопленки, т.е. ее нахождение в нежизнеспособном состоянии. Термин "биопленка", используемый в данном описании, относится к общепризнанному в данной области значению термина, т.е. к сообществу микробов и ассоциированного гликокаликса, прикрепленных к поверхности. В данной области существует целый ряд определений, каждое из которых находится в области охраны настоящего изобретения. Например, Carpentier (см. выше) описывает биопленку как "сообщество микробов, погруженных в органический полимерный матрикс, прилипающий к поверхности"; Costerton (1999 Science 284:1318-1322) определяет биопленку как "структурированное сообщество бактериальных клеток, заключенных в произведенный ими полимерный матрикс и прикрепившихся к инертной или живой поверхности"; Elder (1995 Eye 9:102-109) описывает биопленку в более общих терминах как "функциональный консорциум микроорганизмов, организованных в пределах протяженного экзополимерного матрикса".
Соединения для применения в настоящем изобретении имеют общую формулу (I), как показано выше, где R1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 8 до 16 атомов углерода в 2- или 3-положении морфолинового кольца, и R2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, за исключением альфа-положения, причем сумма атомов углерода в группах R1 и R2 равна, по меньшей мере, 10 и предпочтительно составляет от 10 до 20. В предпочтительной форме осуществления соединение представляет собой известное соединение делмопинол, т.е. 3-(4-пропилгептил)-4-(2-гидроксиэтил)морфолин.
Получение соединений, применяемых согласно данному изобретению, описано в патенте US 4894221, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.
В нижеследующем описании сделана ссылка на "предотвращение или снижение образования биопленки". Однако настоящее изобретение также охватывает обработку поверхностей для предотвращения или снижения образования "активных" биопленок. Активные биопленки представляют собой биопленки, характеризующиеся жизнеспособными микроорганизмами. Соответственно, ссылка на предотвращение образования биопленки включает предотвращение или снижение образования жизнеспособных микробных комплексов или колоний или снижение образования таких комплексов или колоний. "Снижение" измеряют путем сравнения с необработанной поверхностью.
Данные соединения могут применяться для обработки любой поверхности. Фактически любая поверхность - животная, минеральная или растительная (т.е. биотическая или абиотическая) - может быть подходящей для бактериальной колонизации и образования биопленки, включая контактные линзы, корпуса судов, молоко- и нефтепроводы и все разновидности биомедицинских имплантатов и чрескожных устройств; поэтому данные соединения могут применяться для предотвращения образования биопленки на любой из этих поверхностей.
Данные соединения имеют особое преимущество в предотвращении образования биопленок на медицинских устройствах, например хирургических имплантатах, включая искусственные суставы, такие как тазобедренные суставы, ортопедические металлоконструкции, такие как стержни, пластинки и проволока, искусственные/протезные конечности, клапаны сердца, эндопротезы сосудов, контактные линзы и устройства для доставки текучих сред, питательных веществ и лекарственных средств или для удаления текучих сред и отходов, например катетеры. Во избежание неопределенности термин "медицинское устройство", используемый в данном описании, включает устройства и имплантаты, используемые в косметических процедурах. Данные соединения также могут применяться для предотвращения образования биопленки на идентификационных и информационных знаках, или электронных чипах, которые имплантированы субъекту.
Соединение согласно изобретению также может применяться для обработки хирургических инструментов, например хирургических ножей, пил, скальпелей, щипцов и т.д., или любого другого инструмента, используемого в инвазивной хирургической процедуре.
Медицинское устройство может представлять собой имплантат, т.е. устройство, которое вставлено в организм субъекта. В предпочтительном примере осуществления устройство представляет собой хирургический имплантат, который требует разреза, который будет сделан в организме для осуществления имплантации. В особенно предпочтительном примере осуществления устройство, которое подлежит обработке, представляет собой зубной имплантат, например удерживающийся в зубе зубной штифт или винт. Альтернативно, медицинское устройство контактирует с организмом, но не проникает в него, например протезная конечность, гипсовая повязка, контактные линзы или наружный слуховой аппарат.
В контексте контактных линз поверхность контактных линз может быть пропитана соединением по изобретению. Альтернативно, в контексте гидрогельных контактных линз гидрогельный матрикс может быть пропитан соединением. Альтернативно, соединение может находиться в растворе, используемом для хранения или очистки контактных линз.
Субъект, в (или на) которого имплантируют (или с которым приводят в контакт) устройство, может представлять собой человека или животное, т.е. ветеринарные применения находятся в области охраны изобретения.
В характерном случае соединение наносят на поверхность или устройство, подлежащие обработке. Существует множество способов, с помощью которых соединения можно наносить на подходящие вещества, включая нанесение покрытий распылением, излучение и закрепление с помощью ультрафиолетового облучения. Технологии нанесения биоматериалов на медицинские устройства совершенствуются в настоящее время, и эти технологии могут быть использованы в настоящем изобретении. Соответственно, настоящее изобретение охватывает покрытые материалы, в частности медицинские устройства, покрытые соединением формулы I. Фильтр или трубки для доставки воды, покрытые соединением формулы I, также находятся в области охраны настоящего изобретения, поскольку представляют собой покрытые устройства для хранения или доставки текучих сред. Материал, подлежащий покрытию, может быть металлическим, пластмассовым, керамическим, полистирольным или стеклянным. Предпочтительно, материал, подлежащий покрытию, представляет собой металл, например нержавеющую сталь.
Соединение согласно изобретению может быть связано с обработанной поверхностью ковалентной или нековалентной связью. При ковалентном связывании может быть использована линкерная молекула для связывания соединения с поверхностью. Например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) представляет собой полезный линкерный субстрат, который может быть использован в настоящем изобретении. Аминирование также может быть использовано для обеспечения эффективной линкерной молекулы.
Альтернативно, соединением может быть пропитан матрикс, например полимерный матрикс. Для удержания соединения на поверхности могут быть использованы традиционные биосовместимые полимерные матриксы. Например, поли(органо)фосфазен, гидрофильные гидрогели (например, 2-гидроксиэтилметакрилат; НЕМА) или покрытия на основе силикона (например, фторсиликон) все используются в качестве традиционных покрытий на медицинских устройствах и могут быть использованы для удерживания соединения согласно изобретению. Подходящий способ нанесения покрытия раскрыт в документе US 2005/0187611, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки на него.
В предпочтительном примере осуществления медицинское устройство приводят в контакт с соединением формулы I до или во время введения субъекту (или контакта с субъектом), в (или на) котором будет размещен имплантат. Более предпочтительно, устройство промывают в соединении до или во время контакта с субъектом. Наиболее предпочтительно, промывка имеет место непосредственно перед контактом с субъектом с последующей сушкой для нанесения соединения на устройство.
Предпочтительный пример осуществления изобретения включает определенное количество соединения формулы I, подходящее для однократного нанесения на медицинское устройство или другую поверхность, в контейнере. Предпочтительно, внутренние поверхности контейнера, его внутренняя среда и содержимое (например, делмопинол) являются асептическими, т.е. стерильными и по существу свободными от патогенов и, следовательно, подходящими для применения в медицинской (или косметической) операции, такой как хирургическое вмешательство. Более предпочтительно, наружные поверхности также являются стерильными. Может быть использован любой контейнер, подходящий для хранения текучей среды; предпочтительно, чтобы контейнер можно было герметически закрыть. Предпочтительный контейнер представляет собой саше (небольшой пакет) или мешок, которые можно герметически закрыть в асептических условиях при изготовлении и разрезать или распечатать, когда это необходимо. Предпочтительно, саше изготовлено из гибкого пластмассового или металлического материала; подходящие саше известны в данной области. Другие подходящие контейнеры включают в себя флаконы, сосуды и пробирки из любого материала, предпочтительно стеклянные или пластмассовые. В предпочтительном примере осуществления контейнер представляет собой контейнер для хранения или очистки контактных линз. Размер контейнера (и, следовательно, заданная дозировка соединения, хранящегося в нем), подходящего для различных применений, будет очевидна специалисту в данной области, например тазобедренный имплантат будет требовать большего количества делмопинола, чем (стандартный) катетер. Предпочтительно, чтобы каждый контейнер был предназначен для "однократного применения", т.е. после того как он был открыт и содержимое использовано, его выбрасывают независимо от того, все ли содержимое было использовано. Это имеет преимущество в минимизации любого возможного загрязнения.
Соединение согласно изобретению может находиться в контейнере в любой подходящей концентрации. В характерном случае соединение присутствует в концентрации от 0,01% (мас./об.) до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,1% (мас./об.) до 5% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 1% (мас./об.) до 3% (мас./об.), например 2% (мас./об.). В характерном случае соединение находится в водном растворе, хотя может быть использован любой другой подходящий растворитель, включая спирт.
Соединения формулы I могут быть введены в материал, который используют для контакта с поверхностью, на которой должно быть предотвращено образование биопленки, путем пропитывания ими этого материала. Материал может быть тканым или нетканым. Тканый материал в характерном случае может использоваться для вытирания поверхности; неограничивающие примеры подходящих тканых материалов включают в себя тампон, ткань, салфетку или швабру. Тканый материал может включать натуральные (например, хлопковые) или синтетические (например, нейлоновые) волокна или комбинацию тех и других. В предпочтительном примере осуществления пропитанный материал представляет собой асептический/стерильный материал "однократного применения", подходящий для применения в медицинских условиях, например повязку. Наиболее предпочтительно, материал поставляется в контейнере, описанном выше; контейнер может содержать только пропитанный материал или пропитанный материал и избыток соединения, подходящего для промывки поверхности (кроме или вместо его контактирования с пропитанным материалом).
Соединения формулы I также полезны в других промышленных применениях, где жидкость, например воду, приводят в контакт с поверхностью. В предпочтительном примере осуществления изобретения соединения применяют для предотвращения образования биопленки в системах для доставки или хранения воды или текучих сред (жидкостей), включая системы очистки или транспортировки воды, включающие трубки для доставки воды и емкости для хранения воды.
В другом предпочтительном примере осуществления сама по себе поверхность покрыта или пропитана соединением согласно изобретению. Этот пример осуществления особенно подходит для поверхностей, которые будут оставаться in situ в течение продолжительного периода времени, например для медицинских устройств и систем для доставки воды или текучих сред, описанных выше.
Соединения могут быть приведены в контакт с поверхностью, подлежащей обработке, обычным способом. Например, может быть приготовлен раствор этих соединений, и данный раствор приводят в контакт с поверхностью.
Соединения могут применяться для промывки или вытирания поверхности, как описано выше. В дополнительном предпочтительном примере осуществления соединение распыляют на поверхности. В этом примере осуществления соединение может быть помещено в аэрозольный баллон, флакон для аэрозольного распыления или другое похожее устройство, подходящее для производства капельного тумана, содержащего данное соединение. Это является эффективным способом контактирования больших поверхностей с соединением. Это также особенно эффективно для контактирования с поверхностями, имеющими неудобную форму, или с деликатными поверхностями, такими как контактные линзы.
Соединения можно доставлять в любой подходящей форме, которая обеспечивает желаемый эффект. Соединения могут быть включены в состав препарата с контролируемым высвобождением или храниться в устройстве, которое обеспечивает контролируемое высвобождение соединения. Препарат с контролируемым высвобождением может применяться в комбинации с любым другим примером осуществления изобретения, раскрытым в данном описании, например поверхность может быть пропитана препаратом с контролируемым высвобождением или он может быть доставлен с использованием распыляющего устройства.
Соединение согласно изобретению может применяться в форме любой его соли. В частности, соединение может находиться в форме его кислой соли (например, делмопинола НСl) или при низкой насыщенности раствора - в водных растворах. Поэтому соединение будет удерживаться на поверхности обработанного устройства даже после промывки.
Количество, эффективное для предотвращения образования биопленки, будет совершенно очевидно специалисту в данной области и может быть определено исходя из поверхности, подлежащей обработке.
Изобретение дополнительно описано в следующем не ограничивающем его примере.
Пример
Тестируемые поверхности
В исследование включали следующие тестируемые материалы:
- нержавеющая хирургическая сталь 316 (например, для клапанов сердца),
- титан (например, для тазобедренных имплантатов).
Различные материалы получали в виде дисков с приблизительным диаметром 30 мм и толщиной 1 мм. Эти диски затем помещали на дно чашек Петри.
Тестируемое соединение
Делмопинола гидрохлорид растворяли в ультрачистой воде (UHQ) до концентрации 20 мг/мл (2 мас./об.%). Раствор хранили в темноте при комнатной температуре до применения.
Обработка тестируемых поверхностей делмопинолом
Методика А: Тестируемые поверхности обрабатывали 2 мл 2%-ного водного раствора делмопинола HCl и оставляли неразмешанными в течение 15 минут при комнатной температуре. Весь раствор делмопинола удаляли пипеткой. Лунки затем тщательно промывали три раза 4 мл калийфосфатного буфера, 10 мМ, рН 7,2. Поскольку рКа делмопинола составляет 7,1, то значительная часть соединения будет превращаться в его основание, которое имеет очень низкую растворимость в водных растворах, и поэтому будет оставаться на поверхности и не будет полностью отмываться во время процедуры промывки.
Методика Б: Тестируемые поверхности обрабатывали 2 мл 2%-ного водного раствора делмопинола HCl и оставляли в течение ночи сушиться.
Микроорганизмы
Свежий бактериальный штамм Staphylococcus epidermidis выделяли из кожи и хранили в сухом молоке при -80°С. За сутки до экспериментального применения бактерии переносили в кровяной агар и инкубировали в атмосфере 95% Н2 и 5% СО2 при 37°С в течение ночи. Колониеобразующие единицы собирали из кровяного агара и суспендировали в 10 мМ калийфосфатном буфере, рН 7,2, до оптической плотности 0,4 при 600 нм, соответствующей приблизительно 108 клеток/мл.
Жизнеспособность бактерий из бактериальной суспензии, выраженную в процентных значениях жизнеспособности, оценивали с помощью метода флуоресцентной микроскопии, используя способ оценки жизнеспособности бактерий путем подсчета живых/мертвых клеток, разработанного фирмой Molecular Probes, Inc. Eugene, OR, США, в соответствии с инструкциями производителя. Так, SYTO 9 (1,5 мкл) и йодид пропидия (1,5 мкл) смешивали с 1 мл 10 мМ фосфатного буфера, рН 7,2. Аликвоты по 10 мкл добавляли к 10 мкл клеточной суспензии и анализировали при 1000Х в отношении зеленых/ЖИВЫХ и красных/МЕРТВЫХ клеток во флуоресцентном микроскопе (микроскоп Leitz Aristoplan, снабженный галогеновой лампой и возбуждающим фильтром 470-490 нм).
Во всех случаях жизнеспособность клеточных культур составляла более 95%.
Способ анализа адгезии
4 мл бактериальной суспензии добавляли сверху на покрытые и непокрытые тестируемые поверхности, помещенные в чашки Петри. Клеткам позволяли прикрепляться (адгезировать) в течение 60 мин при 37°С. Неприкрепившиеся клетки удаляли путем промывки поверхности три раза 4 мл буферного раствора. Всю жидкость на поверхности удаляли и прикрепившиеся бактерии визуализировали, используя красители SYTO 9 и йодид пропидия, как описано выше. 10 мкл аликвоту смеси добавляли на поверхность и анализировали через 10 мин инкубации в темноте. Микроскопические изображения прикрепившихся клеток анализировали из 10 полей каждого диска. Эти изображения записывали с помощью цифровой камеры, соединенной с микроскопом, и использовали для усреднения количества прикрепленных клеток в отдельных полях. Количество прикрепленных клеток, а также процент жизнеспособных клеток оценивали, используя математическую программу MATLAB.
Способ анализа открепления
Популяции прикрепившихся клеток получали на покрытых делмопинолом поверхностях, как описано выше. Для того чтобы проанализировать, удалились ли клетки с поверхности с делмопинолом, эти поверхности промывали три раза 2%-ным раствором делмопинола в воде с последующим анализом с помощью флуоресцентной микроскопии.
I. Воздействие покрытия делмопинолом на адгезию
Культуры бактериальных штаммов исследовали в трех экспериментах и представляли средние значения разных экспериментов. Общие (жизнеспособные и нежизнеспособные) количества прикрепленных клеток представлены в Таблице 1.
Сравнение адгезии к поверхностям, покрытым или непокрытым делмопинолом. Числа представляют собой количество клеток на мм2 на данных поверхностях, предварительно обработанных или предварительно необработанных 2%-ным раствором делмопинола HCl.
Таблица 1 | ||||
Эксп. № | Нержавеющая сталь | Титан | ||
Непокрытая | Покрытая | Непокрытый | Покрытый | |
I | 250 | 739 | 377 | 415 |
II | 227 | 241 | 1070 | 110 |
III | 332 | 273 | 703 | 95 |
Среднее | 270 | 418 | 717 | 207 |
II. Воздействие покрытия делмопинолом на жизнеспособность бактерий
Культуры бактериальных штаммов в трех экспериментах обрабатывали, как описано выше, и средние значения разных экспериментов представлены в Таблице 2.
Сравнение жизнеспособности бактерий на поверхностях, покрытых или непокрытых делмопинолом. Числа представляют собой процент жизнеспособных клеток на данных тестируемых поверхностях.
Таблица 2 | ||||
Эксп. № | Нержавеющая сталь | Титан | ||
Непокрытая | Покрытая | Непокрытый | Покрытый | |
I | 83 | 10 | 69 | 5 |
II | 28 | 0 | 43 | 11 |
III | 63 | 17 | 67 | 11 |
Среднее | 58 | 9 | 60 | 9 |
III. Рост прикрепившихся бактерий на обработанных и необработанных поверхностях
Способность бактерий расти на покрытых и непокрытых поверхностях определяли путем добавления 4 мл среды, представляющей собой триптический дрожжевой экстракт, в каждую лунку и инкубации при 37°С. Результаты показывают, что рост на твердых поверхностях ингибируется путем покрытия делмопинолом (Таблица 3).
Таблица 3 | ||||
Клеточная культура IV | Нержавеющая сталь | Титан | ||
Непокрытая | Покрытая | Непокрытый | Покрытый | |
Рост через 1 сутки | да | нет | да | нет |
Рост через 5 суток | нет | нет |
В заключение, покрытые делмопинолом поверхности продемонстрировали значительное снижение жизнеспособности прикрепившихся клеток, и делмопинол значительно ингибировал рост ассоциированных с поверхностью бактерий.
Claims (20)
1. Применение соединения, имеющего формулу (I), или его соли для предотвращения или снижения образования биопленки на абиотической поверхности или для предотвращения или снижения роста жизнеспособных микробов на абиотической поверхности:
где R1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 8 до 16 атомов углерода в 2- или 3-м положении морфолинового кольца, и R2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, за исключением альфа-положения, причем сумма атомов углерода в группах R1 и R2 составляет, по меньшей мере, 10 и предпочтительно от 10 до 20.
где R1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 8 до 16 атомов углерода в 2- или 3-м положении морфолинового кольца, и R2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, замещенную гидроксигруппой, за исключением альфа-положения, причем сумма атомов углерода в группах R1 и R2 составляет, по меньшей мере, 10 и предпочтительно от 10 до 20.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что абиотическая поверхность представляет собой медицинское устройство, устройство для хранения текучей среды, устройство для доставки текучей среды или хирургический инструмент.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение представляет собой делмопинол.
4. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что медицинское устройство представляет собой хирургический имплантат.
5. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что поверхность представляет собой контактные линзы или образует их часть.
6. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что поверхность представляет собой фильтр или трубку для доставки воды.
7. Применение по пп.1, 2 или 3, отличающееся тем, что поверхность пропитана или покрыта соединением.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что поверхность является металлической, пластмассовой, керамической, полистирольной или стеклянной.
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что поверхность является металлической.
10. Применение по любому из пп.1-3, 8 и 9, отличающееся тем, что соединение содержится в препарате с контролируемым высвобождением или содержится в устройстве, которое обеспечивает контролируемое высвобождение соединения.
11. Применение тканого материала, содержащего соединение, имеющее формулу (1), или его соль для предотвращения образования биопленки на поверхности.
12. Применение соединения, как оно определено в п.1, для нанесения покрытия на хирургический инструмент перед операцией.
13. Тампон, пропитанный соединением, как оно определено в п.1.
14. Медицинское устройство, покрытое соединением, как оно определено в п.1.
15. Медицинское устройство по п.14, отличающееся тем, что соединение представляет собой делмопинол.
16. Медицинское устройство по п.14 или 15, отличающееся тем, что оно представляет собой хирургический имплантат.
17. Медицинское устройство по п.14 или 15, отличающееся тем, что оно представляет собой контактную линзу.
18. Медицинское устройство по п.14 или 15, отличающееся тем, что оно представляет собой зубной имплантат, катетер, эндопротез сосуда, проволочный проводник катетера или ортопедический протез.
19. Фильтр или трубка для доставки воды, покрытые соединением, как оно определено в п.1.
20. Устройство для хранения или доставки текучей среды, покрытое соединением, как оно определено в п.1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0502046.6A GB0502046D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-02-01 | Method |
GB0502046.6 | 2005-02-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007127905A RU2007127905A (ru) | 2009-03-10 |
RU2375043C2 true RU2375043C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=34307787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007127905/15A RU2375043C2 (ru) | 2005-02-01 | 2006-02-01 | Применение морфолиновых соединений для предотвращения бактериального заражения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8999365B2 (ru) |
EP (1) | EP1850837B1 (ru) |
JP (1) | JP5209322B2 (ru) |
KR (3) | KR20070107078A (ru) |
CN (1) | CN101111221B (ru) |
AR (1) | AR056267A1 (ru) |
AT (1) | ATE435011T1 (ru) |
AU (1) | AU2006210711B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0606802B1 (ru) |
CA (1) | CA2594836C (ru) |
DE (1) | DE602006007549D1 (ru) |
GB (1) | GB0502046D0 (ru) |
HK (1) | HK1110527A1 (ru) |
IL (1) | IL184412A0 (ru) |
MX (1) | MX2007009146A (ru) |
NO (1) | NO338610B1 (ru) |
NZ (1) | NZ556323A (ru) |
RU (1) | RU2375043C2 (ru) |
TW (1) | TWI365875B (ru) |
WO (1) | WO2006082393A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200705983B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0502046D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
GB0615814D0 (en) | 2006-08-09 | 2006-09-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Medicament |
GB0714338D0 (en) * | 2007-07-23 | 2007-09-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | method |
EP2344521B1 (en) | 2008-09-24 | 2019-08-21 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Peptides and compositions for prevention of cell adhesion and methods of using same |
WO2013140170A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Treatment of microbial infections |
USD908214S1 (en) | 2018-07-10 | 2021-01-19 | United States Endoscopy Group, Inc. | Tip protector |
WO2021155350A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | You First Services, Inc. | Methods of making delmopinol and salts thereof |
WO2023183879A1 (en) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | You First Services, Inc. | Methods for irrigation using delmopinol and delmopinol salts |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT320163B (de) * | 1973-01-24 | 1975-01-27 | Hurka Wilhelm | Desinfektionstüchlein |
SU536220A1 (ru) | 1974-06-14 | 1976-11-25 | Экспериментально-Конструкторский И Технологический Институт Автомобильной Промышленности | Моющее средство дл очстки металлической поверхности |
SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
DE3169105D1 (en) * | 1980-12-18 | 1985-03-28 | Smith & Nephew Ass | Lens sterilising solutions and their use |
US4894221A (en) * | 1981-03-19 | 1990-01-16 | Ab Ferrosan | Method of treating plaque using morpholine compounds |
JPH01502113A (ja) * | 1986-03-28 | 1989-07-27 | シャックナイ、ジョナ | 予防の方法およびそのための組成物 |
NZ233503A (en) | 1989-05-15 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers |
WO1993015195A1 (en) | 1992-02-03 | 1993-08-05 | Samuel Solomon | Granulins from leukocytes |
US5500206A (en) * | 1994-04-29 | 1996-03-19 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising actinomyces viscosus fimbriae |
US6096328A (en) * | 1997-06-06 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
US6350438B1 (en) | 1998-02-27 | 2002-02-26 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
US6132702A (en) * | 1998-02-27 | 2000-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
CA2345111A1 (en) * | 1998-09-23 | 2000-03-30 | Phycogen, Inc. | Antifouling agents |
HUP0201620A3 (en) | 1999-07-02 | 2003-02-28 | Procter & Gamble | Delivery system for oral care compositions comprising organosiloxane resins using a removable backing strip |
CN1189012C (zh) * | 2000-07-18 | 2005-02-09 | 松下电器产业株式会社 | 图象读取装置及图象处理装置 |
US6509007B2 (en) * | 2001-03-19 | 2003-01-21 | The Procter & Gamble Company | Oral care kits and compositions |
FI20021126A0 (fi) | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Pekka Vallittu | Antimikrobinen prepreg, komposiitti ja niiden käyttö |
EP1562543A1 (en) * | 2002-11-21 | 2005-08-17 | J.P.M.E.D. Ltd. | Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil |
EP1601687B1 (en) | 2003-02-26 | 2010-10-06 | A & G Pharmaceuticals, Inc. | Methods for increasing the proliferation of b cells |
BRPI0410505A (pt) * | 2003-05-07 | 2006-06-20 | Dmi Biosciences Inc | métodos e produtos para cuidados orais |
GB0502046D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
WO2007000924A1 (ja) | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Osaka University | プログラニュリン活性を抑制または促進する物質を含む医薬組成物、およびプログラニュリン活性を抑制または促進する物質のスクリーニング方法 |
GB0515138D0 (en) | 2005-07-22 | 2005-08-31 | Sinclair Pharmaceuticals | Acne treatment |
EP3184150B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
JP5123936B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-01-23 | メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ | 認知症の検出および治療 |
GB0708960D0 (en) | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
GB0714338D0 (en) * | 2007-07-23 | 2007-09-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | method |
-
2005
- 2005-02-01 GB GBGB0502046.6A patent/GB0502046D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-02-01 MX MX2007009146A patent/MX2007009146A/es active IP Right Grant
- 2006-02-01 DE DE602006007549T patent/DE602006007549D1/de active Active
- 2006-02-01 EP EP06704067A patent/EP1850837B1/en active Active
- 2006-02-01 ZA ZA200705983A patent/ZA200705983B/xx unknown
- 2006-02-01 KR KR1020077019679A patent/KR20070107078A/ko active Application Filing
- 2006-02-01 CN CN2006800037141A patent/CN101111221B/zh active Active
- 2006-02-01 NZ NZ556323A patent/NZ556323A/en unknown
- 2006-02-01 JP JP2007552729A patent/JP5209322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 WO PCT/GB2006/000335 patent/WO2006082393A1/en active Application Filing
- 2006-02-01 RU RU2007127905/15A patent/RU2375043C2/ru active
- 2006-02-01 US US11/814,925 patent/US8999365B2/en active Active
- 2006-02-01 KR KR20157008034A patent/KR20150041177A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-01 CA CA2594836A patent/CA2594836C/en active Active
- 2006-02-01 KR KR1020147003744A patent/KR20140032498A/ko active Application Filing
- 2006-02-01 AR ARP060100367A patent/AR056267A1/es unknown
- 2006-02-01 BR BRPI0606802-2A patent/BRPI0606802B1/pt active IP Right Grant
- 2006-02-01 AU AU2006210711A patent/AU2006210711B2/en active Active
- 2006-02-01 AT AT06704067T patent/ATE435011T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-02-03 TW TW095103747A patent/TWI365875B/zh active
-
2007
- 2007-07-04 IL IL184412A patent/IL184412A0/en active IP Right Grant
- 2007-08-22 NO NO20074291A patent/NO338610B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-05 HK HK08104984.2A patent/HK1110527A1/xx unknown
-
2015
- 2015-02-27 US US14/633,730 patent/US20150164080A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0502046D0 (en) | 2005-03-09 |
IL184412A0 (en) | 2007-10-31 |
EP1850837B1 (en) | 2009-07-01 |
AU2006210711B2 (en) | 2010-05-13 |
AU2006210711A1 (en) | 2006-08-10 |
CA2594836A1 (en) | 2006-08-10 |
US8999365B2 (en) | 2015-04-07 |
EP1850837A1 (en) | 2007-11-07 |
BRPI0606802A2 (pt) | 2009-07-14 |
CN101111221A (zh) | 2008-01-23 |
DE602006007549D1 (de) | 2009-08-13 |
KR20140032498A (ko) | 2014-03-14 |
CN101111221B (zh) | 2011-07-20 |
NO20074291L (no) | 2007-10-19 |
JP2008528160A (ja) | 2008-07-31 |
ZA200705983B (en) | 2009-01-28 |
WO2006082393A1 (en) | 2006-08-10 |
HK1110527A1 (en) | 2008-07-18 |
MX2007009146A (es) | 2007-09-06 |
AR056267A1 (es) | 2007-10-03 |
ATE435011T1 (de) | 2009-07-15 |
US20080152688A1 (en) | 2008-06-26 |
TWI365875B (en) | 2012-06-11 |
BRPI0606802B1 (pt) | 2021-02-02 |
NZ556323A (en) | 2010-06-25 |
RU2007127905A (ru) | 2009-03-10 |
KR20070107078A (ko) | 2007-11-06 |
NO338610B1 (no) | 2016-09-12 |
TW200639153A (en) | 2006-11-16 |
JP5209322B2 (ja) | 2013-06-12 |
CA2594836C (en) | 2014-03-11 |
KR20150041177A (ko) | 2015-04-15 |
US20150164080A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2375043C2 (ru) | Применение морфолиновых соединений для предотвращения бактериального заражения | |
US10264786B2 (en) | Antiseptic compositions, methods and systems | |
RU2694758C2 (ru) | Антимикробные композиции | |
JP4950131B2 (ja) | 抗菌性システムおよび方法 | |
ES2292566T3 (es) | Metodo de esterilizacion de articulos. | |
US20070005026A1 (en) | Method and material for reducing biofilm | |
EP2051713A1 (en) | Prevention and treatment of microbial infection | |
JP2003073208A (ja) | 殺菌剤 | |
MXPA05013038A (en) | Antiseptic compositions, methods and systems |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170712 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190326 |