RU2370257C2

RU2370257C2 - Составы с пролонгированным действием на основе налтрексона и способы их применения

Info

Publication number: RU2370257C2
Application number: RU2006137349/14A
Authority: RU
Inventors: Эллиот ЭРИХ (US); Эллиот ЭРИХ
Original assignee: Алкермес, Инк.
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2009-10-20
Also published as: RU2006137349A; WO2005107753A3; US7919499B2; EP2386269A2; EP1740120A2; EP2386269A3; JP2007533738A; US20210244818A1; AU2005239989B2; JP2011225600A; US20110212985A1; CN103251597A; WO2005107753A2; US20050245558A1; AU2005239989A1; US20180064814A1; KR20090050111A; NZ549976A; US20140155424A1; CA2563086C

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии, и может быть использовано для лечения человека от алкогольной зависимости. Способ по изобретению включает стадию парентерального введения состава пролонгированного действия, содержащего налтрексон, причем величина AUC для налтрексона в сыворотке, по меньшей мере, в два раза больше, чем соответствующая величина, достигаемая при введении 50 мг/день перорально. Использование изобретения позволяет повысить переносимость лечения за счет устранения дневных пиков налтрексона и уменьшения образования его метаболитов при парентеральном введении состава пролонгированного действия. 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения

Алкогольная зависимость представляет собой хроническое расстройство, которое возникает в результате многочисленных генетических, психологических факторов и воздействия окружающей среды. Традиционное лечение состоит из двух фаз: детоксикации и реабилитации. Детоксикация облегчает симптомы и признаки синдрома отмены; реабилитация помогает пациенту избежать будущих проблем с алкоголем. В прошлом большинство способов реабилитации были психосоциальными. По мере развития нейробиологии возрастает интерес к использованию лекарственной терапии для лечения алкогольной зависимости. Дискуссию о развитии этого направления см. Swift R., Drug Therapy for Alcohol Dependence, NTJM, May 13, 1999, 1482-1490. Однако успешное лечение алкоголизма встречается со многими серьезными проблемами и осложнениями. Согласие пациентов является серьезной проблемой.

Следовательно, существует необходимость в усовершенствовании терапических методов лечения от алкогольной зависимости.

Сущность изобретения

Изобретения, описанные в данной заявке, возникли в результате неожиданного обнаружения некоторых фактов во время клинического лечения с применением составов пролонгированного действия на основе налтрексона. Данное изобретение включает способ лечения субъекта, включающий стадию парентерального введения состава пролонгированного действия, содержащего налтрексон, пациенту, причем величина AUC (площадь под кривой «концентрация - время») налтрексона в сыворотке, по меньшей мере, примерно в 2 раза, предпочтительно, по меньшей мере, примерно в 3 раза, более предпочтительно примерно в 3,3 раза больше в течение месяца, чем AUC, которая достигается при введении 50 мг/день перорально.

Данное изобретение включает также способ, включающий введение состава пролонгированного действия с дозой, содержащей, по меньшей мере, примерно 160 мг налтрексона, предпочтительно от примерно 160 мг до примерно 480 мг налтрексона, более предпочтительно от примерно 160 мг до примерно 240 мг налтрексона или примерно 310-480 мг налтрексона.

Настоящее изобретение включает также способ лечения, включающий введение налтрексона, например, в виде состава с пролонгированным действием, в отсутствие введения спирта пациенту, который не воздерживался от приема спирта в течение трех дней, например, пяти дней, до введения налтрексона.

Изобретение также включает способ лечения, включающий введение налтрексона в виде препарата пролонгированного действия в отсутствие сопутствующего психосоциального лечения / вмешательства.

Данное изобретение включает и способ увеличения количества дней до потребления алкоголя пациентом, включающий введение состава пролонгированного действия, содержащего налтрексон, в отсутствие совместного введения алкоголя пациенту, который не воздерживался от алкоголя в течение трех дней, например, пяти дней, до введения налтрексона.

Изобретение включает и способ лечения, включающий введение состава пролонгированного действия, содержащего налтрексон в дозе между примерно 160 мг и примерно 480 мг, каждые четыре недели в течение 24 недель или более, при этом пациент не принимал оральный налтрексон в течение пяти дней, например, в течение 10 дней, до указанного введения.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1А - 1C показана кумулятивная средняя величина частоты запоев во время наблюдения за группой с разделением по половому признаку. Например, на 100-й день среднее число кумулятивных дней запоя для всей популяции составляло 22,3 для пациентов, принимавших налтрексон пролонгированного действия в дозе 380 мг, 27,3 - для пациентов, принимавших налтрексон пролонгированного действия в дозе 190 мг и 30,0 - для пациентов, принимавших плацебо.

На Фиг.2 показана медианная величина дней запоя в месяц для каждой группы, подвергавшейся лечению, всех групп и для разных полов. Звездочки представляют внутриквартильный интервал (25%, 75%).

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к введению состава, содержащего налтрексон, предпочтительно состава с пролонгированным действием, пациентам, нуждающимся в этом, и к применению налтрексона при изготовлении лекарственных препаратов для применения в указанном способе.

Согласно одному варианту изобретение включает способ лечения пациента, нуждающегося в налтрексоне, включающий стадию парентерального введения состава длительного действия, содержащего налтрексон, пациенту, причем величина AUC (площадь под кривой «концентрация - время») налтрексона в сыворотке, по меньшей мере, примерно в 2 раза, предпочтительно, по меньшей мере, примерно в 3 раза, более предпочтительно примерно в 3,3 раза больше в течение месяца, чем AUC, которая достигается при введении 50 мг/день перорально. Это изобретение появилось в результате неожиданного открытия, что существенно увеличенные уровни налтрексона в сыворотке могут быть достигнуты путем введения составов пролонгированного действия на основе налтрексона, таких как состав Alkermes, Inc., суспензия Vivitrex®, вводимая инъекцией, изготовленная с применением системы доставки Medisorb®. Действительно, не ожидалось, что уровень в сыворотке, в 3,3 раза превышающий уровень, достигаемый при введении оральной дозы, равной 50 мг/день, может быть достигнут при единичном внутримышечном (IM) введении Vivitrex®.

Изобретение включает также способ лечения пациента, нуждающегося в налтрексоне, включающий введение налтрексона, например, в виде состава пролонгированного действия в отсутствие совместного приема алкоголя, пациенту, который не удержался от приема алкоголя в течение трех дней, в течение пяти дней до введения налтрексона. Согласно этому варианту было неожиданно установлено, что хорошие и даже отличные результаты могут быть достигнуты как без потребления алкоголя, так и при потреблении алкоголя во время лечения, как описано Sinclair в патенте США №4882335. Далее, хорошие и отличные результаты были достигнуты у пациентов, которые не принимали налтрексон перорально до приема состава с пролонгированным действием, в противоположность клиническим протоколам в Drug Abuse Sciences. Таким образом, изобретение включает также введение состава пролонгированного действия пациентам, которые не принимали до этого оральную дозу налтрексона, например, в течение трех, в течение пяти дней или в течение примерно 10 дней от начала терапии.

Изобретение включает также способ лечения пациента, нуждающегося в налтрексоне, заключающийся во введении состава пролонгированного действия в дозе, содержащей от примерно 160 мг до 240 мг налтрексона или от примерно 310 мг до 480 мг налтрексона, и составы для применения в способах, описанных выше. Предпочтительные составы вводят в дозе, содержащей примерно 190 мг или примерно 380 мг налтрексона.

Налтрексон может быть в любой форме, включая безводную, гидрат, сольват или солевые формы или их комбинации. Он может быть кристаллическим или некристаллическим или представлять собой смесь этих форм. Предпочтительная форма налтрексона содержит этанолят налтрексона, такой как описанный в заявке США на патент №60/475863, поданной 4 июня 2003 г., которая включена в данную заявку в качестве ссылки, и/или безводный налтрексон. Особенно предпочтительной формой налтрексона является форма, полученная методом инкапсулирования, описанным в патенте США №6264987, Wright et al., который включен в данную заявку в качестве ссылки.

Налтрексон может быть соединен с любым из хорошо известных биоразлагаемых и биораспадающихся носителей, таким как полилактиды, поли(молочные) кислоты и сополимеры лактидов и гликолидов и коллаген. Особенно предпочтительным носителем является сополимер полилактида с гликолидами, который имеет молекулярный вес, равный, по меньшей мере, 100000 дальтон, такие как описанные ниже в примерах. Такие материалы могут быть в виде твердых имплантатов, губок и т.п.

Как указано выше, налтрексон применяют, предпочтительно, в виде состава пролонгированного действия. Препараты длительного (называемого также пролонгированным, регулируемым) действием могут быть приготовлены при применении полимеров (предпочтительно, полилактидов или полилактид-гликолидов) для обволакивания или инкапсулирования налтрексона, описанного в данной заявке. Составы с пролонгированным высвобождением могут быть получены распылением смесей полимер-лекарство, на основе эмульсий, методом коацервации, путем отлива пленок, экструзии и другими способами получения микрочастиц полимер-лекарство, обладающих пролонгированным профилем высвобождения. Примеры подходящих способов получения форм с пролонгированным действием, которые могут быть использованы для введения новых форм налтрексона, описанных в данной заявке, включают, без ограничения, технологию MEDISORB®, описанную, например, в патентах США №6264987, Wright, 5654008 и/или 5792477; технологию PROLEASE®, описанную, например, в патенте США №6358443, Herbert; технологии, описанные Southern Research Institute, как описано, например, в патентах США №6306425 и 5407609; и «Способ приготовления микрочастиц с пролонгированным высвобождением; заявка США на патент №60/441946, поданная 23 января 2003 г., и технологии, описанные Alza Corp., включая технологию инъекции депо ALZAMER®. Содержание этих источников включено полностью в качестве ссылок.

Согласно другому варианту новые формы налтрексона, описанные в данной заявке, могут быть использованы в комбинации с другими способами лечения, включая, но не ограничиваясь, психотерапию и/или другие препараты. Другие препараты, которые могут комбинироваться с налтрексоном пролонгированного действия по изобретению, включают, без ограничения, антиконвульсанты (см. заявку США на патент №60/554658 и сопутствующую заявку с досье №4000.3007 US2, поданную 17 марта 2005 г), частичные агонисты допамина D2 (см. заявку США на патент №60/554785 и сопутствующую заявку с досье No 4000.3008 US2, поданную 17 марта 2005 г.) и антагонист рецептора каннабиноида. Примеры антиконвульсантов, пригодных для применения по изобретению, включают, без ограничения, карбамезепин, вальпроевую кислоту, ламотригин, габапентин, топирамат, фенобарбитал, дифенилгидантоин, фенитоин, мефенитоин, мефобарбитал, примидон, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, фенацемид, ацетазоламид, прогабид, клоназепам, дивальпроат натрия, инъекцию сульфата магния, метарбитал, параметадион, фенитоин натрия, клобазам, султиам, дилантин, золпидема тартрат, залеплон, индиплон и зопиклон. Примеры частичных антагонистов допамина D2, пригодных для осуществления данного изобретения, включают, без ограничения, арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлор-фенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолин и частичный агонист допамина (-)3-(3-гидроксифенил)-N-н-пропилпиперидин [(-)-3РРР, см. патент США №4719219].

Согласно предпочтительному варианту состав пролонгированного действия доставляет терапевтически подходящие количества налтрексона пациенту в течение, по меньшей мере, 1 недели, предпочтительно в течение, по меньшей мере, примерно двух недель, более предпочтительно в течение, по меньшей мере, примерно 3-х или 4-х или более недель. Доставка в течение 4-х недель часто называется месячной доставкой.

Согласно предпочтительному варианту налтрексон содержится в препарате пролонгированного действия или носителе в количестве, равном, по меньшей мере, примерно 5 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 10 вес.%, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 30 вес.%, например, примерно 35% от общего веса носителя или состава.

Кроме того, вместо введения налтрексона в полимерные частицы можно захватывать его микрочастицами, полученными, например, путем коацервации или путем межфазной полимеризации (например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы соответственно), заключать в коллоидные средства для доставки (например, липосомы, альбумин, микрочастицы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или макроэмульсии.

Когда композиция должна быть использована в качестве препарата для инъекций, включая, но не ограничиваясь, инъекцию без иглы, она может быть получена с применением инъецируемого носителя. Подходящие носители включают биосовместимые и фармацевтически приемлемые растворы. Инъекция может быть внутримышечной или подкожной.

Хотя препарат может содержать дополнительные эксципиенты, что хорошо известно из уровня техники, данное изобретение может обеспечить отличный профиль высвобождения при применении простого состава, описанного в данной заявке. Такие дополнительные эксципиенты могут повысить или снизить скорость высвобождения агента. Ингредиенты, которые могут существенно повысить скорость высвобождения, включают порообразующие агенты и эксципиенты, которые облегчают разложение полимера. Например, скорость гидролиза полимера увеличивается при ненейтральном рН. Следовательно, к полимерному раствору может быть добавлен кислый или основной эксципиент, такой как неорганическая кислота или неорганическое основание, он может быть также использован для образования микрочастиц, для изменения скорости эрозии полимера.

Предпочтительный вариант описанных составов с пролонгированным высвобождением состоит, в основном, из биосовместимого полимера и налтрексона. Выражение «состоит в основном» означает отсутствие ингредиентов, которые существенно увеличивают скорость высвобождения активного агента из состава. Примеры дополнительных эксципиентов, которые не увеличивают и не уменьшают существенно скорость высвобождения агента, включают дополнительные активные агенты и инертные ингредиенты.

Согласно другому варианту состав состоит из биосовместимого полимера и налтрексона. Выражение «состоит из» означает отсутствие компонентов или ингредиентов, отличающихся от перечисленных, и остаточных количеств исходных материалов, растворителей и т.п., использованных при осуществлении способа.

Как указано выше, состав предпочтительно высвобождает налтрексон в течение, по меньшей мере, примерно одной, двух, трех или четырех недель. Как таковой, состав может вводиться по определенной схеме, которая позволяет достичь желательные терапевтические количества в желаемый период времени. Например, состав может быть введен и, возможно, осуществлен мониторинг пациента до тех пор, пока уровень лекарства, которое было доставлено, не вернется к базисной линии. После действительного или ожидаемого возвращения к базисной линии состав можно вводить снова. Или же последующее введение состава может происходить до достижения значения базисной линии у пациента. Как таковой, состав предпочтительно вводить еженедельно, используя состав с недельным высвобождением, каждые две недели, используя состав с двухнедельным высвобождением, или ежемесячно, используя состав с четырехнедельным высвобождением. Vivitrex представляет собой состав с четырехнедельным высвобождением и вводится ежемесячно (например, каждые четыре недели). Лечение может закончиться после единичной дозы или же может продолжаться длительное время. Согласно одному варианту лечение продолжается, по меньшей мере, примерно 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели или дольше. Когда лекарство вводится более одного раза, второе введение может осуществляться, по меньшей мере, через примерно 7 дней, предпочтительно, по меньшей мере, через примерно 14 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, через примерно 21 день, например, примерно через 28 дней после первого введения и комбинаций стадии лечения. В этом контексте термин «примерно» предпочтительно означает 3 дня от намеченной даты.

Особенно хорошие результаты были достигнуты при введении того же состава и той же дозы с каждым введением. Таким образом, когда при первом введении доза составляет 380 мг, хорошие и отличные результаты достигаются, когда вторая и последующие дозы составляют примерно 380 мг. Неожиданно хорошие и отличные результаты были также получены, когда каждая введенная доза содержала 190 мг налтрексона, особенно у мужчин и женщин, которые воздерживались от алкоголя в течение трех или пяти дней до начала лечения. Согласно одному варианту изобретения дозы и/или составы, введенные при каждом последующем введении, были похожими или одинаковыми. Как указано выше, состав предпочтительно содержит микросферы и вводится путем внутримышечной инъекции. Введение в ягодицу в объеме до примерно 4 мл в инъецируемом разбавителе осуществлялось в опытах по изобретению.

Способы по изобретению приводили к получению хороших и отличных результатов у женщин и, в особенности, у мужчин. Хорошие и отличные результаты были достигнуты у молодых пациентов (менее 50 лет), особенно у мужчин. Пациенты, страдающие от алкогольной зависимости, такие как запойные пьяницы, характеризовались хорошими и отличными результатами. Понятие «запойный пьяница», как известно из уровня техники, включает женщин, которые потребляют четыре или более алкогольных напитков в день, и мужчины, которые потребляют пять или более алкогольных напитков в день.

Согласно еще одному варианту изобретение включает способ увеличения количества дней до случая потребления алкоголя пациентом, нуждающимся в налтрексоне, включающий введение препарата пролонгированного действия, содержащего налтрексон, в соответствии с протоколами и/или схемами приема, описанными в данной заявке.

По одному из вариантов способ увеличения количества дней до случая потребления алкоголя может включать употребление одного алкогольного напитка, или он может включать потребление четырех или пяти алкогольных напитков, то есть числа напитков, характеризующего случаи «запоя», указанные выше. В общем, чем больше количество дней, проходящих до потребления алкоголя, тем более успешным считается лечение.

Примеры

Пример 1.

Способ получения составов Vivitrex® пролонгированного высвобождения

Изобретение включает предпочтительный способ изготовления средств доставки с пролонгированным высвобождением, причем полученное средство доставки содержит смесь описанных полиморфных форм.

Раствор полимера может быть получен путем растворения сополи(лактид)-гликолида, такого как 75:25 DL PLGA (поли(лактид)-со-гликолид) в растворителе для полимера, таком как этилацетат (EtAc), с получением раствора. Предпочтительные PLGA полимеры являются высокомолекулярными, такими как полимеры, имеющие молекулярный вес, по меньшей мере, примерно 100000 Да. Раствор налтрексона может быть получен путем растворения основания налтрексона в подходящем растворителе, таком как бензиловый спирт (ВА), с получением раствора. Раствор полимера и раствор налтрексона смешивают вместе с получением раствора лекарство/полимер, который может быть «органической» или «масляной» фазой эмульсии.

Приготавливают «водную» или «непрерывную» фазу эмульсии (эмульгирующий раствор). Водная фаза, предпочтительно, содержит поливиниловый спирт (PVA) и растворитель для полимера, такой как EtAc. Органическая фаза и водная фаза могут быть соединены в первом статическом миксере с образованием эмульсии масло-в-воде.

На возможной стадии частичной экстракции эмульсия вытекает из первого статического миксера во второй статический миксер, где эмульсия может быть соединена с раствором первичной экстракции, который поступает во второй статический смеситель. Раствор первичной экстракции (такой как полученный из EtAc - водного раствора) может инициировать экстракцию растворителя из микрокапель эмульсии во время стадии частичной первичной экстракции во втором статическом смесителе.

Поток из первого или второго статического смесителя может перетекать в экстракционный сосуд, содержащий раствор первичной экстракции. Растворители (ВА и EtAc), в основном, экстрагируются из органической фазы эмульсии на этой стадии первичной экстракции растворителя, приводя к получению возникающих микрочастиц, состоящих, в основном, из полимера и лекарства. Стадия первичной экстракции растворителя длится примерно шесть часов.

Микрочастицы могут быть собраны, высушены под вакуумом, возможно, в токе азота с применением изготовленного на заказ вибраторного сита. После сбора и перед сушкой микрочастицы промывают 25%-ным раствором этанола, который удаляет эмульгирующий агент (PVA) и повышает выход, способствуя передаче микрочастиц в холодную сушилку. Эту стадию проводят, предпочтительно, при низких температурах, пока не будет достигнут желаемый уровень сухости. Как видно из нижеследующих примеров, степень сухости (измеренная, например, по влажности) влияет на степень кристалличности, полученной в конечном продукте. Например, может быть предпочтительным выбрать время сушки, равное, по меньшей мере, примерно 8, 16, 24 или 40 ч. Например, может быть предпочтительным выбрать время сушки, равное, по меньшей мере, примерно 8, 16, 24 или 40 ч, когда достигаются величины степени сухости, равные 40%, 70%, 95% или 100% соответственно. Сушка считается завершенной, когда величина абсолютной влажности отходящего газа достигает примерно 0 г/м³.

Микрочастицы могут быть снова суспендированы во втором экстракционном растворителе. Второй раствор может содержать растворитель, необходимый для получения полиморфной формы, такой как этанол. Например, раствор, содержащий, по меньшей мере, примерно 10% по объему, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 20% этанола, может быть использован для этой цели. Он обычно называется вторичной суспензией, а стадия называется стадией вторичной экстракции растворителя. Растворитель, такой как этанол, может облегчить дальнейшую экстракцию ВА и EtAc. Кроме того, кристалличность лекарства возрастает во время этой стадии. Стадию вторичной экстракции растворителя проводят в экстракционном сосуде в течение примерно двух, трех, четырех или более часов. Эту стадию можно завершить при комнатной температуре. Однако могут быть также выбраны и другие температуры. На стадии сбора/окончательной сушки микрочастицы собирают и сушат в вакууме в токе азота с применением изготовленного на заказ вибраторного сита.

На конечной стадии микрочастицы могут быть помещены в стерильный контейнер и храниться, например, в холодильнике при -20°С перед заполнением пробирок. Предпочтительно, частицы после хранения просеивают через сито 150 мкм для удаления слишком крупных частиц перед заполнением пробирок.

Получение микрочастиц налтрексона в виде основания.

Микрочастицы основания налтрексона получали с применением способа экстракции сорастворителя. Размер теоретической загрузки был равен 15-20 г. Полимер (MEDISORB® 7525 DL полимер, MEDISORB® 8515 DL полимер и MEDISORB® 6536 DL полимер, все доступные в Alkermes, hie., Blue Ash, Ohio) растворяли в этилацетате с получением 16,7%-ного раствора (вес/вес) полимера. Безводное основание налтрексона растворяли в бензиловом спирте с получением 30,0%-ного (вес/вес) раствора. В различных партиях использованное количество лекарства и полимера отличалось и получались микрочастицы с различной теоретической величиной нагрузки лекарства в диапазоне 30-75%. Растворы полимера и лекарства с комнатной температурой смешивали вместе до получения одного гомогенного раствора (органической фазы). Водная фаза выдерживалась при условиях окружающей среды и содержала 1% вес/вес поливинилового спирта и насыщающее количество этилацетата. Эти два раствора подавали при помощи насосов вытеснения в отношении 3:1 (водная фаза: органическая фаза) через смеситель 1/4 дюйма (6,33 мм) с получением эмульсии. Эмульсию подавали в перемешиваемый раствор для экстракции растворителя, состоящий из 2,5% вес/вес этилацетата, растворенного в дистиллированной воде при 5-10°С, при объеме 0,5 л раствора для экстракции на теоретический грамм микрочастиц. Оба растворителя для полимера и лекарства экстрагировались в раствор для экстракции из капель эмульсии с получением микрочастиц. Начальный процесс экстракции продолжался от двух до четырех часов. Микрочастицы собирали на сито 25 мкм и промывали холоднъм (<5°С) 25% вес/вес раствором этанола. Затем микрочастицы высушивали без нагревания в течение ночи (примерно 17 ч) в токе азота. Затем эти микрочастицы помещали в раствор для повторного суспендирования, который состоял из энергично перемешиваемого 25% вес/вес раствора этанола с температурой 5-10°С. После непродолжительного перемешивания (5-15 минут) раствор и микрочастицы помещали в перемешиваемый 25% вес/вес этанольный раствор для вторичной экстракции (около 25°С при объеме 0,2 л раствора вторичной экстракции на теоретический грамм микрочастиц). Микрочастицы перемешивали в течение 6 часов, что облегчало дополнительное удаление растворителя из микрочастиц. Затем микрочастицы собирали на сите 25 мкм и промывали 25% вес/вес этанольным раствором при комнатной температуре. Эти микрочастицы сушили при условиях окружающей среды в течение ночи (примерно 17 ч), просеивали для удаления агломерированных микрочастиц и помещали в холодильник для хранения.

Получение микросфер, содержащих налтрексон

1 кг микросфер, содержащих налтрексон, был приготовлен следующим образом. Раствор полимера получали путем растворения 75:25 DL DLGA (сополилактид-гликолид) в этилацетате (EtAc) с образованием раствора, содержащего 16,7% полимера и 83,3% EtAc. Раствор налтрексона получали путем растворения основания налтрексона в бензоловом спирте (ВА) с получением раствора, содержащего 30% безводного основания налтрексона и 70% ВА. Раствор полимера и раствор налтрексона смешивали вместе с образованием раствора лекарства/полимера, который составлял «органическую» или «масляную» фазу эмульсии.

«Водную» или «непрерывную» фазу эмульсии (эмульгирующий раствор) получают путем растворения поливинилового спирта (PVA) и EtAc в воде для инъекции (WFI), Органическая фаза и водная фаза могут быть соединены в первом статическом миксере с образованием эмульсии масло-в-воде. Размер капель эмульсии регулировали изменением скорости потоков двух фаз, проходящих через первый статический смеситель.

На возможной стадии частичной экстракции эмульсия вытекает из первого статического миксера во второй статический миксер, где эмульсия может быть соединена с раствором первичной экстракции, который поступает во второй статический смеситель. Раствор первичной экстракции (2,5% EtAc и 97,5% WFI при примерно 6°С) может инициировать экстракцию растворителя из микрокапель эмульсии во время стадии частичной первичной экстракции во втором статическом смесителе.

Поток из второго статического смесителя (объединенный поток эмульсии и раствора первичной экстракции) может перетекать в экстракционный сосуд, содержащий раствор первичной экстракции. Растворители (ВА и EtAc), в основном, экстрагируются из органической фазы эмульсии на этой стадии первичной экстракции растворителя, приводя к получению возникающих микрочастиц, состоящих, в основном, из полимера и лекарства. Стадия первичной экстракции растворителя длится примерно шесть часов.

Микрочастицы могут быть собраны, высушены под вакуумом, возможно, в токе азота с применением изготовленного на заказ вибраторного сита. После сбора и перед сушкой микрочастицы промывают 25%-ным раствором этанола, который удаляет эмульгирующий агент (PVA) и повышает выход, способствуя передаче микрочастиц в сушилку.

Для дальнейшего уменьшения количества растворителя микрочастицы вновь суспендировали во втором экстракционном растворе 25% этанола и 75% WFI. Этанол облегчает дальнейшую экстракцию ВА и EtAc. Стадия вторичной экстракции растворителя проводилась в сосуде для экстракции в течение примерно 4 ч. На стадии сбора/окончательной сушки микрочастицы собирали, сушили под вакуумом в атмосфере азота и использовали второе изготовленное по заказу вибраторное сито.

Пример 2.

Фаза III клинических испытаний (обозначаемая также «ALK 21-003») при проведении скрининга и определении приемлемости

Участниками испытаний были мужчины или небеременные, не кормящие женщины в возрасте 18 лет и старше с диагнозом «алкогольная зависимость». У пациентов были минимум два случая сильного опьянения (≥5 порций алкоголя в день у мужчин и ≥4 порции алкоголя в день у женщин) в неделю в течение 30 дней до скрининга.

Критерии исключения заключались в нарушении работы печени, в наличии уровней аланинаминотрансферазы (ALT) или аспартатаминотрансферазы (AST), более чем в три раза превышающих верхний предел нормального их содержания; наличии панкреатита, сильной депрессии с суицидальным намерением, в психозе или в биполярном расстройстве (пациенты с подвергавшейся лечению депрессией и стабильной фармакотерапией в течение, по меньшей мере, 8 недель не исключались), в зависимости в течение последнего года от бензодиазепинов, опиатов или кокаина, в нахождении в течение более 7 дней в стационаре по поводу зависимости от каких-либо веществ в течение месяца до скрининга; или в использовании опиатов, орального налтрексона или дисульфирама в течение 2-х недель перед скринингом.

Дотоксикация перед рандомизацией проводилась только по заключению исследователя и должна была быть завершена за 7 дней перед началом терапии. Применение бензодиазепинов было запрещено в течение недели до введения первой дозы исследуемого препарата.

Методика рандомизации

Пациентов рандомизировали в одной из трех групп, подвергавшихся лечению: 380 мг налтрексона пролонгированного действия, вводимого путем инъекции, 190 мг налтрексона пролонгированного действия, вводимого путем инъекции, или соответствующие объемы плацебо (половина пациентов получали путем инъекции объем, соответствующий 380 мг, и вторая половина объем, соответствующий 190 мг). В исследовании применяли методику динамической рандомизации для уравновешивания распределения по полу, цели полной абстиненции, специфичной для пациента, сообщений самих пациентов о воздержании в течение 7 дней до первой инъекции и сайта исследования.

Процедура исследования и определение результатов

Пациенты получали инъекции исследуемого препарата с чередованием левой и правой ягодиц в течение 21 недели с 4-недельным перерывом. Составы для инъекций готовились и вводились лицами, которые не участвовали в оценке безопасности или эффективности, а назначение лечения было слепым для всех, участвовавших в исследовании.

Все пациенты получали стандартную поддерживающую терапию (12 курсов), с использованием модели BRENDA (Volpicelli J.R., Pettinati H.M., McLellan А.Т., O'Brien С.Р. Combining medication and psychosocial treatments for addictions: the Brenda approach. New York: The Guilford Press, 2001), являющийся шестистадийным вмешательством низкой интенсивности, предназначенным для облегчения обратной связи по отношению к последствиям от воздержания. Во время этого исследования курсы по BRENDA проводились персоналом, включающим психологов, медсестер, терапевтов, консультантов и врачей.

Количество стандартных приемов напитков, потребляемых в день, регистрировалось по методу Timeline Follow Back (TLFB) (Sobell L.C., Sobell M.B. Timeline Followback: a technique for assessing self-reported ethanol consumption. In: Alien J., bitten R.Z., eds. Measuring alcohol consumption: psychosocial and biological methods. Totowa, NJ: Humana Press, 1992: 41-72). Перед сбором сведений от пациентов необходимы были величины содержания алкоголя при выдохе ≤0,02 дм/дл. Пациентам, которые прерывали лечение при этом исследовании препарата преждевременно, разрешали принимать участие и далее, продолжать посещать врачей и следовать схеме лечения по BRENDA.

Исследовавшийся состав

Препарат для инъекции налтрексона пролонгированного действия (Vivitrex®) состоит из микросфер (примерно 100 мкм), включающих налтрексон и матрицы из сополилактидгликолида (Medisorb®), обычного биоразлагаемого медицинского полимера, давно использовавшегося человеком в абсорбирующих нитях и препаратах пролонгированного действия. После инъекции налтрексон на поверхности микросфер высвобождается, обеспечивая пиковые концентрации в течение трех дней. Затем за счет комбинации диффузии и эрозии налтрексон высвобождается далее в течение периода более 30 дней.

Определение результатов

Первичный результат эффективности оценивался как количество случаев сильного опьянения в течение 24 недель лечения. Количество случаев сильного опьянения (≥5 приемов алкоголя в день для мужчин и ≥4 приемов алкоголя в день для женщин) согласуется с данными, полученными в предыдущих исследованиях орального налтрексона. Вторичные результаты включали число случаев «рискованного» потребления алкоголя (>2 приемов алкоголя в день для мужчин и >1 приема алкоголя в день для женщин), указанные как критерий National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) (U.S. Department of Alcoholism / U.S. Department of Health and Human Services. Home and Garden Bulletin N232. Nutrition and your health: dietary guidelines for Americans. 3^rd ed. Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Government. Printing Office, 1990), а также количество дней, когда пациенты потребляли алкоголь. Вторичные результаты включали медианный рецидив к сильному опьянению, установленный NIAAA критерий «безопасного» опьянения и число употребления алкогольных напитков в день. Исследовательские результаты включали изменения во времени количества гамма-глутамилтрансферазы (GGT) в сыворотке и промежуток времени до перерыва в употреблении пациентом алкоголя. Отрицательные события кодировались при помощи MedDRA-словаря терминов.

Статистические методы

Первичный анализ первичных и вторичных результатов проводили для популяции, подвергавшихся лечению (а именно, всех рандомизированных пациентов, которые получали, по меньшей мере, одну дозу исследуемого препарата). Первичная цель состояла в определении того, уменьшает ли лечение налтрексоном пролонгированного действия (190 мг или 380 мг) количество случаев сильного опьянения по сравнению с лечением при помощи плацебо, вводимого путем инъекции. Статистические методы анализа многочисленных случаев пьянства при клиническом исследовании способа лечения алкоголизма были описаны Wang et al. Short of complete abstinence: an analysis exploration of multiple drinking episodes in alcoholism treatment trials. Alcohol Clin. Exp.Res. 2002; 26: 1803-9. Первичный анализ первичного результата осуществляли с применением модели типа Andersen-Gill с оценкой больших изменений (Lin D.Y, Wei L. J., Yang I., and Ying Z. Semiparametric regrecession for the mean and rate functions recurrent events. J. Royal Stat. Soc. (B) 2000; 62: 711-30; SAS/STST user's guide. Version 8. Сагу, NC: SAS Institute, 1999: 2596). Параметры, оцениваемые в этой модели, относились к лечению 190 мг по сравнению с плацебо и 380 мг по сравнению с плацебо. Анализ осуществляли для всех случаев сильного опьянения, зарегистрированных во время лечения, которое отсчитывается между первым введением лекарства и 30 днем после введения последней дозы испытуемого препарата. Анализ первичного результата осуществляли с учетом полового признака и для каждой из других заданных переменных расслоения. Скорости удерживания оценивали с применением кривых Kaplan-Meier для времени для изучения прекращения. Log определения классификации применяли для изучения разницы между группами пациентов.

Результаты

Были случайно выбраны 624 пациента, которые получали лечение, образуя популяцию, для которой проводили анализы с применением нижеследующей диаграммы.

(Диаграмма)

Надписи к диаграмме:

1 - 899 оценивали на приемлемость

2 - 272 исключены: 218 не соответствуют выбранным критериям*

36 отказались

18 не стали продолжать

3 - 627 были рандомизированы

4 - 208 получали инъекцию налтрексона пролонгированного действия, 380 мг;

205 подвергались лечению

5 - 210 получали инъекцию налтрексона пролонгированного действия, 190 мг;

210 подвергались лечению;

(ITT, оценивали по результатам)

6 - 209 получали плацебо;

209 подвергались лечению

7 - 3 не зарегистрированы

мнение исследователя

8 - 130 (63%) получили все 6 инъекций

9 - 137 (65%) получили все 6 инъекций

10 - 134 (64%) получили все 6 инъекций

11 - 81 не завершили лечение

24 отказались продолжать

20 отозвали свое согласие

29 случаев неблагоприятного эффекта

12 - 84 не завершили лечение

31 отказались продолжать

24 отозвали свое согласие

14 случаев неблагоприятного эффекта

15 другие причины

13 - 81 не завершили лечение

28 отказались продолжать

31 отозвали свое согласие

14 случаев неблагоприятного эффекта

8 другие причины

14 - 124 (61%) завершили лечение

15 - 126 (60%) завершили лечение

16 - 128 (61%) завершили лечение

Пациенты, в основном, были мужчинами (68%) и кавказцами (84%) со средним возрастом 45 лет (интервал 19-74). Исходный уровень алкоголизма в среднем составлял 20 (SD=8) дней сильного опьянения в течение 30 дней до начала исследования. В целом 8,8% пациентов воздерживались от алкоголя в течение 7 дней и 43% пациентов имели целью полное воздержание. Характеристики пациентов до начала лечения в трех группах были похожими (Таблица 1).

Таблица 1
Исходные характеристики пациентов (популяция ITT)
	Налтрексон пролонгированного действия, 380 мг (N=205)			Налтрексон пролонгированного действия, 190 мг (N=210)			Плацебо (N=209)
	всего	мужчины	женщины	всего	мужчины	женщины	Всего	мужчины	женщины
Демографические и другие переменные
Возраст (лет)	45,0±10,1	45,4±10,9	44,2±8,3	44,6±10,8	44,6±11,5	44,6±9,3	44,7±10,8	44,7±11,2	44,6±10,0
Пол			67			68		143	66
Число пациентов (%)		138 (67,3)	(32,7)		142 (67,6)	(32,4)		(68,4)	(31,6)
Раса или этническая группа (%)
Белые*	83,9	81,9	88,1	80,5	78,9	83,8	86,1	83,2	92,4
Вес (кг)*	84,2±20,7	90,5±19,2	71,1±17,5	82,7±19,8	88,7±19,2	70,5±15,3	81,6±17,0	86,1±15,5	71,9±16,2
Статус занятости (% занятых ≥ 20 ч /нед.)	70,2	71,0	68,7	71,0	73,9	64,7	72,2	72,0	72,7
Курящие (%) в наст. время	48,5	53,3	38,8	50,7	53,9	44,1	42,3	45,8	34,8
Принимающие антидепрессант в наст. время (%)*	30,2	21,7	47,8	26,3	21,3	36,8	29,2	24,5	39,4
Ферменты печени
AST*^†	30,0±13,1	32,5±14,3	24,7±8,0	32,7±17,4	35,7±18,6	26,4±12,5	31,9±18,1	33,8±18,5	27,7±16,5
ALT*^†	31,9±19,2	37,3±20,5	20,8±8,6	32,8±20,6	38,2±22,1	21,8±10,9	34,0±21,8	38,1±22,4	25,0±17,6
GGT*	58,6±60,8	67,7±63,8	39,8±49,7	73,5±86,4	86,6±90,5	46,1±70,3	75,8±113,9	87,2±127,3	50,5±72,0
Стремление к абстиненции (%)	43,9	47,1	37,3	42,9	41,5	45,6	43,1	45,5	37,9
Случаи сильного опьянения в течение 30 дн. до первой дозы (%)	64,0±25,9	63,5±26,5	65,0±24,8	65,6±26,4	64,6±25,4	67,7±28,4	65,2±24,8	65,2±24,5	65,2±25,5
Воздержание в течение 7 дн. до первой дозы (%)	8,3	9,4	6,0	8,1	7,0	10,3	9,1	10,5	6,1
Группа, посещающая сама (%)*	11,7	13,0	9,0	10,5	12,0	7,4	11,0	13,3	6,1
Величины ± означают среднее ± стандартное отклонение. AST = аспартатаминотрансфераза; ALT = аланинаминотрансфераза; GGT = γ-глутамилтрансфераза; * Р>0,05 (значительная разница между мужчинами и женщинами в общей популяции [N=624]). ^† Нормальные величины AST и ALT специфичны для пола и определенного возраста ALT: женщины 18-69 лет: 6-34 мк/л, >69 лет: 6-32 мк/л; мужчины 18-69 лет: 6-43 мк/л, >69 лет: 6-35 мк/л; AST: женщины ≥18 лет: 9-34 мк/л, мужчины ≥18 лет: 11-36 мк/л.

В целом 401 пациент (64%) получили все 6 инъекций и 378 пациентов (61%) завершили испытание. Время до прекращения было одинаковым для всех групп. Медианное число законченных курсов терапии составляло 11 из 12, 42,8% пациентов участвовали во всех курсах лечения. Количество курсов лечения и количество пациентов, участвовавших во всех курсах, были одинаковыми для всех групп. Неблагоприятные результаты, возникающие у ≥10% пациентов во время лечения налтрексоном пролонгированного действия перечислены в Таблице 2.

Таблица 2
Неблагоприятные результаты у 10% или более пациентов
Неблагоприятный эффект, кол-во (%)	360 мг налтрексона пролонгированного действия (N=205)	190 мг налтрексона пролонгированного действия (N=210)	Плацебо (N=209)
Тошнота	70 (34%)*^†	53 (25%)*	23 (11%)
Головная боль	46 (22%)	33 (16%)	34 (16%)
Утомление	42 (21%)*	35 (17%)	23 (11%)
Бессонница	28 (14%)	27 (13%)	25 (12%)
Рвота	28 (14%)*	22 (11%)	12 (6%)
Плохой аппетит	26 (13%)*^†	12 (6%)*	3 (1%)
Диарея	26 (13%)	23 (11%)	18 (9%)
Головокружение	26 (13%)*	23 (11%)*	8 (4%)
Риногенный фарингит	25 (12%)	32 (15%)	24 (12%)
Боль в месте инъекции	23(11%)*	18 (9%)	12 (6%)
Высший	21 (10%)	15 (7%)	18 (9%)

Эти эффекты проявились в первый месяц лечения с медианной продолжительностью в 1 день. Тошнота и ухудшение аппетита возникали более часто у пациентов, получавших 380 мг налтрексона пролонгированного действия.

Прекращение исследования после возникновения неблагоприятных эффектов происходило у 14,1% (380 мг налтрексона), 6,7% (190 мг налтрексона) и 6,7% (плацебо) пациентов (Р=0,013, 380 мг по сравнению с 190 мг и плацебо). Количество пациентов, у которых наблюдались серьезные осложнения (SAEs) во время лечения, было одинаковым во всех группах, подвергавшихся лечению: 6,3% (n=13) для дозы 380 мг налтрексона, 5,2% (n=11) для дозы 190 мг налтрексона и 7,2% (n=15) в случае плацебо, при этом наиболее частые SAE заключались в госпитализации для детоксикации алкоголя. Два SAEs (эозинофильная пневмония и интерстициальная пневмония) связаны, вероятно, с изучаемым препаратом. Обе болезни начались у пациентов, получавших 380 мг налтрексона, и были связаны с лечением. Наиболее часто возникавшей реакцией в месте инъекции была болезненность, возникавшая после 15,9% доз, равных 380 мг, и 13,6% доз, равных 190 мг, и после 17,6% инъекций плацебо большого объема и 9,2% инъекций плацебо небольшого объема. Семь пациентов прекратили инъекции из-за реакций, возникавших в месте укола: 4 пациента с дозой 380 мг, 2 пациента с дозой 190 мг и 1 пациент с плацебо большого объема. Средние уровни AST и ALT не изменялись значительно в зависимости от курса лечения или от препарата. Кроме того, налтрексон пролонгированного действия не был связан со скоростью повышения AST или ALT, в 3 раза превышающего верхний предел нормального содержания.

Анализы первичных и вторичных параметров эффективности, измеренных в течение 6-месячного лечения, приведены в Таблице 3.

Таблица 3
Анализ первичных и вторичных результатов
			190 мг налтрексона в сравнении с плацебо		380 мг налтрексона в сравнении с плацебо
	Переменные	Популяция	Отношение риска (95% CI)	Р	Отношение риска (95% CI)	Р
Первичный результат
Сильное опьянение	Вся	Вся	0,83	0,076	0,75	0,025
	выборка		(0,68, 1,02)		(0,60, 0,94)
	Пол	Мужчины	0,75	0,020	0,52	<0,0001
			(0,58, 0,95)		(0,38, 0,69)
		Женщины	1,05	0,79	1,29	0,31
			(0,73,1,51)		(0,91, 1,83)
	Цель - полное	Да	0,88	0,50	0,72	0,11
	воздержание		(0,61, 1,28)		(0,48, 1,08)
		Нет	0,91	0,48	0,79	0,01
			(0,70, 1,18)		(0,59, 1,05)
	Выпивка	Да	0,93	0,48	0,79	0,05
			(0,75, 1,15)		(0,62, 1,00)
		Нет	0,05	<0,0001	0,20	0,005
			(0,02, 0,15)		(0,07, 0,62)
Вторичный результат
«Рискованное	Вся выборка	Вся	0,93	0,32	0,92	0,30
опьянение»			(0,80, 1,08)		(0,80, 1,07)
	Пол	Мужчины	0,86	0,11	0,72	0,002
			(0,70, 1,04)		(0,58, 0,89)
		Женщины	1,04	0,73	1,20	0,094
			(0,83, 1,31)		(0,97, 1.49)
Дни без воздержания
	Вся выборка	Вся	0,93	0,30	1,00	0,98
			(0,82, 1,06)		(0,88, 1,14)
	Пол	Мужчины	0,93	0,37	0,87	0,12
			(0,78,1,09)		(0,73, 1,04)
		Женщины	0,95	0,61	1,19	0,081
			(0,77, 1,16)		(0,98, 1,44)
* National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism - установленный уровень «рискованного опьянения» равен ≥ 2 приемов алкоголя в день для мужчин и 1 прием для женщин; Примечание: Для определения первичного результата (сильное опьянение) был применен метод Hochberg'a для обработки множественных сравнительных данных. Как было определено a priori вторичные результаты (опьянение выше определенного NIAAA уровня «рискованного опьянения» и дней без воздержания) включены в целях информации и не обсуждались.

В целом, пациенты, получавшие 380 мг налтрексона пролонгированного действия, характеризовались примерно на 25% увеличенным сокращением случаев сильного опьянения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (Р<0,025) (Фиг.1). Сокращение случаев сильного опьянения было самым значительным у мужчин, получавших 380 мг налтрексона (n=138), у них случаи сильного опьянения сократились на 48% больше, чем у пациентов, получавших плацебо (n=143) (P<0,01). В противоположность этому, у женщин, получавших 380 мг налтрексона (n=67) и получавших плацебо (n=66), значительной разницы не было.

В целом, пациенты, получавшие 190 мг налтрексона, характеризовались на 17% увеличенным сокращением случаев сильного опьянения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (P=0,076). Действие налтрексона в дозе 190 мг было более выраженным у мужчин (n=142), у которых случаи сильного опьянения уменьшались примерно на 25% больше, чем у пациентов, получавших плацебо (n=143) (P=0,020). Как и в случае дозы 380 мг, женщины, получавшие 190 мг налтрексона (n=68), характеризовались практически тем же результатом, что и пациентки, получавшие плацебо (n=66).

Другие установленные переменные - полная абстиненция и начало выпивок - также оказывали влияние на сильное опьянение у всей выборки. Пациенты, стремившиеся к полной абстиненции (n=270), характеризовались сокращением случаев сильного опьянения, на 39% превышающим соответствующий показатель у пациентов без этого стремления (n=354), и у тех, кто воздерживался от выпивки в течение недели до начала лечения (n=53), это сокращение превышало на 76% соответствующий показатель у тех, кто пил во время этой недели (n=571). Что касается действия препаратов, то относительно снижения случаев сильного опьянения в случае 380 мг и 190 мг по сравнению с плацебо было похожим независимо от того, стремились пациенты к полному воздержанию или нет, как показано в Таблице 3. В противоположность этому, эффект лечения налтрексоном в дозе 380 мг и в дозе 190 мг по сравнению с плацебо был наиболее выраженным в подгруппе, которая воздерживалась рандомизированно по сравнению с подгруппой, которая не воздерживалась от выпивки (Таблица 3). Однако этот факт следует интерпретировать осторожно в свете небольшого размера выборки, не начавшей принимать алкоголь (n=53). Согласуясь с отмеченным уменьшением случаев сильного опьянения, наблюдалось 15%-ное снижение уровня GGT во время исследования по сравнению с предварительным лечением для всей выборки. Мужчины, получавшие налтрексон пролонгированного действия, характеризовались 20%-ным и 24%-ным снижением уровня GGT для групп, получавших 380 мг и 190 мг налтрексона соответственно, группа, получавшая плацебо, характеризовались 12%-ным снижением этого показателя. У женщин, получавших препараты и плацебо, разницы не наблюдалось,

Показатель NIAAA «рискованного пьянства» не был значительно ниже в случае приема налтрексона длительного действия во всей выборке, но значительно снижался (на 28%) у мужчин, получавших инъекцию налтрексона с дозой 380 мг (см. Таблицу 3). Количество дней приема алкоголя не изменялось для всей популяции или отдельно для мужчин или женщин (Таблица 3).

В течение периода лечения у пациентов во всех трех группах значительно уменьшалось количество дней со случаями сильного опьянения. На Фиг.2 показано изменение медианного числа случаев сильного опьянения в месяц в зависимости от вида группы и пола.

Это исследование охватывало популяцию активно пьющих до этого пациентов, только 8,3% которых воздерживались от алкоголя в течение 7 дней до начала лечения. Число пациентов, которые полностью воздерживались от алкоголя в течение испытаний, составило 7% в группе, получавшей 380 мг налтрексона, 6% - в группе, получавшей 190 мг налтрексона, и 5% - в группе, получавшей плацебо. Количество пациентов, у которых был, по меньшей мере, один день сильного опьянения, составило 83% в группе, получавшей налтрексон в дозе 380 мг, 86% - в группе, получавшей налтрексон в дозе 190 мг, и 89% - в группе, получавшей плацебо. Существенной разницы между группами не наблюдалось.

Медианное количество дней до первого случая сильного опьянения в целом составило 3 дня для группы с плацебо, 4 - для группы, получавшей 190 мг, и 6 - для группы, получавшей 380 мг налтрексона (Таблица 4). Разница между группой, получавшей 380 мг препарата, и группой, получавшей плацебо, была статистически значимой (log, P=0,0111). Свидетельство более выраженных эффектов применения препаратов проявилось при применении суспензий Vivitrex, содержащих 190 мг и 380 мг налтрексона, в подгруппах субъектов, которые воздерживались в течение 4 дней до введения первой дозы, субъектов, не начинавших пить, по сравнению со всей популяцией.

Для более четкой оценки суспензии Vivitrex проводился анализ вторичных результатов с использованием заданной подгруппы субъектов, которая не стремилась начать пить (воздерживались в течение 7 дней перед самой рандомизацией), и большей группы субъектов, которые воздерживались в течение 4 дней перед самой рандомизацией. Эти субъекты более всего похожи на пациентов, которых ранее исследовали с применением орального налтрексона, когда обычно требовались 3-5 дней воздержания до рандомизации.

Таблица 4
Медианное число дней до первого сильного опьянения
Подгруппа	Плацебо	190 мг	380 мг
ITT популяция	3	4	6*
Воздерживались в течение 4 дн. до рандомизации	20	47	181^†
Не начинавшие пить (воздерживались в течение 7 дн. до рандомизаци)	29	>170	181
* Р=0,011, 380 мг в сравнении с плацебо ^† Р=0,042, 380 мг в сравнении с плацебо

Обсуждение

Основные результаты этого исследования заключались в том, что инъецируемый состав пролонгированного действия на основе налтрексона в сочетании с психосоциальным лечением значительно снижал случаи тяжелого опьянения в большой, разнообразной географически выборке пациентов, которые хотят вылечиться от алкогольной зависимости. Эти результаты более ярко выражены у мужчин, когда медианное число дней с тяжелым опьянением равнялось 7% при дозе 380 мг по сравнению с 23% таких дней при получении плацебо. Кроме того, эффективность дозы, равной 380 мг, была очевидной в течение первого месяца после начала инъекций и была высокой в течение 180 дней лечения независимо от того, принимали ли пациенты алкоголь в течение недели до первой инъекции или же пациенты полностью воздерживались от употребления алкоголя в начале лечения. Важно отметить, что инъекции налтрексона хорошо переносились, сообщалось о небольшом количестве неблагоприятных эффектов и не было данных о гепатотоксичности.

Первый критерий в данном исследовании - сильное опьянение - является неизменным (sine qua поп) признаком алкоголизма и имеет клиническое значение и очень важно для общества. Из различных показателей поведения при пьянстве состояние сильного опьянения больше всего свидетельствует об отрицательных последствиях, таких как плохое вождение, межличностные проблемы и травмы. Значительное снижение случаев сильного опьянения, что наблюдалось у мужчин, получавших по 380 мг налтрексона, должно привести к улучшению здоровья и качества жизни.

В течение последнего десятилетия исследования орального налтрексона привели к скромным доказательствам его эффективности, что частично может объяснить то, что налтрексон обычно не применяли для лечения алкоголизма в клинике. Эффективность орального налтрексона снижалась пациентами, которые прекращали или пропускали прием лекарства.

Следовательно, обнадеживающие результаты данного исследования с применением препарата длительного действия, содержащего 380 мг налтрексона, должны увеличить доверие клиницинистов к тому, что существует фармакологическая возможность лечить зависимость от алкоголя. Кроме того, это исследование охватывает субъектов без требования к воздержанию. В противоположность этому, большинство предыдущих исследований ограничивалось субъектами, которые воздерживались от алкоголя в течение небольшого периода времени.

Это исследование впервые изучало влияние пола на реакцию на введение налтрексона. Результаты анализа множественных результатов показали четкое преимущество налтрексона в сравнении с плацебо среди мужчин, но не среди женщин. Тем не менее, женщины во время этого испытания испытывали сильное опьянение значительно реже, независимо от того, получали ли они активное лечение. Одно возможное объяснение этой разницы между полами состоит в том, что женщины могут получить большую терапевтическую пользу от психосоциального вмешательства. Необходима дальнейшая оценка факторов, которые могут объяснить разную реакцию у женщин, с использованием выборки, достаточно большой, чтобы получить адекватную статистику.

Кроме того, фармакокинетическии профиль налтрексона длительного действия, вводимого инъекцией, значительно отличается от профиля орального состава. Пик содержания налтрексона и образование 6-β-налтрексола за счет метаболизма при первом проходе может влиять на переносимость орального налтрексона. Инъецируемый состав пролонгированного действия на основе налтрексона может уменьшать эти эффекты как за счет устранения дневных пиков налтрексона, так и за счет уменьшения отношения 6-β-налтрексола к родительскому соединению по сравнению с оральным препаратом (Kranzler Н.R. Modesto-Lowe V., Nuwayser E.S. Sustained-release naltrexone for alcoholism treatment: a preliminary study. Alcohol Clin. Exp. Res. 1998; 22: 1074-9; Verebey К., Volavka J., Mule S.J., Resnick R.В.: Naltrexone: disposition, metabolism, and effects after acute and chronic dosing. Clin. Pharmacol. Ther. 1976; 20: 315-28).

Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что результаты этого испытания, одного из самых обширных исследований, проводимых когда-либо для оценки препарата для лечения алкогольной зависимости, дают доказательства того, что инъецируемый налтрексон пролонгированного действия является безопасным и эффективным лекарственным препаратом с этим показанием, особенно для мужчин. Этот состав должен быть ценным добавлением к средствам лечения, которые доступны в настоящее время для применения при реабилитации алкоголизма.

Пример 3.

Сравнение эффективности налтрексона пролонгированного действия, вводимого инъекцией, с оральным налтрексоном

Проводили исследование эффективности составов пролонгированного действия на основе налтрексона по изобретению и орального налтрексона. Прямое сравнение эффективности не осуществлялось, а сравнение эффективности Vivitrex и орального налтрексона провести нельзя. Тем не менее три недавних мета-анализа эффективности с оральным налтрексоном обеспечивают полезные стандарты для полуколичественного сравнения (Srisurapanont M., Jarusuraisin N., Opioid antagonists for alcohol dependence. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue I. Art. No.: CD001867.pub2.DOI: 10.1002/14651858. CD001867.pub2. Эта версия впервые опубликована on line: 24 January 2005 in Issue 1, 2005. Date of most recent substantive amendment: 05 November 2004; Bouza C., Magro A., Munoz A., Amate J. M. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004 Jul; 99(7): 811-828; Hopkins, John Sloan, Master Paper Presentation entitled: Meta Analysis of Clinical Trials of Naltrexone and Acamprosate for the Treatment of Alcoholism - What does the evidence tell us? UNC-CH Department of Epidemiology, presented at the Research Society for Alcoholism Annual Scientific Meeting, March 25, 2002).

Наиболее часто используемым результатом для орального налтрексона был дихотомный результат, возвращения к пьянству (да/нет). В ходе изучения орального налтрексона обычно оценивали субъектов, которые воздерживались от алкоголя а течение 3-5 дней в течение 12-недельного периода лечения. Для сравнения результатов орального введения были выбраны соответствующие критерии и популяция; процент возвращения к пьянству через 12 недель у подгруппы субъектов на клинической стадии ALK21-003, Фаза III, которые воздерживались от алкоголя в течение 4-х дней непосредственно перед рандомизацией.

Hopkins (см. выше) проводился количественный мета-анализ, в ходе которого изучался дихотомный показатель - возвращение к сильному пьянству (да или нет) при применении орального налтрексона по сравнению с плацебо. Было включено девять исследований. В модели фиксированных результатов оценка разности рисков равнялась 0,13 (13%) с 95%-ным интервалом доверительности (0,08, 0,17). Этот результат свидетельствовал о положительном действии орального налтрексона.

В ALK21-003 было 56 субъектов, получавших дозы (28 - плацебо, 28 - Vivitrex, 380 мг), которые воздерживались в течение 4-х дней до получения изучаемого лекарства. Через 12 недель процент рецидивов составлял 11/28 (0,39) в группе, получавшей по 380 мг Vivitrex и 20/28 (0,71) в группе, получавшей плацебо. Разница в коэффициенте риска (95% CI) у этой подгруппы субъектов составляла 0,32 (32%) с коэффициентом доверительности 95% (0,08, 0,58). Результат, полученный с суспензией Vivitrex, является достоверным с разницей коэффициента риска, определенной Hopkins'oм для похожей популяции субъектов.

В работе Cochrane (см. выше) результат, возврат к сильному пьянству, также был использован в мета-анализе. Вместо разности рисков приведены результаты в отношении относительного риска (RR). Через 12 недель прием орального налтрексона значительно снизил количество рецидивов, на 36% по сравнению с группой, получавшей плацебо (RR [95% CI]=0,64 [0,51, 0.82]). Используя данные о количестве рецидивов, описанные выше для субъектов, которые воздерживались от алкоголя в течение 4 дней до рандомизации, в исследовании ALK21-003, установили, что 380 мг суспензии Vivitrex значительно снижали число рецидивов, на 45% по сравнению с группой, получавшей плацебо (RR [95% CI]=0,55 [0,33, 0,92]).

Bouza и др. (см. выше) сообщили, что уменьшение числа рецидивов в их мета-анализе результатов непродолжительного исследования (≤ 12 нед.) в виде соотношения шансов [OR, (95% CI): 0,62, (0,52, 0,75)]. Этот анализ показал, что шансы рецидивов пьянства у субъектов, получавших оральный налтрексон, снизились на 38% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Используя данные о числе рецидивов, описанные выше для субъектов в исследовании ALK21-003, было установлено, что уменьшение соотношения шансов возврата рецидивов составило [OR, (95% CI): 0,26, (0,08, 0,79)]. Шансы возврата к пьянству у субъектов, получавших суспензию Vivitrex 380 мг, уменьшились на 74% по сравнению с субъектами, получавшими плацебо.

Таблица 5
Сравнение результатов ALK21-003 и трех опубликованных мета-анализов применения орального налтрексона
	ALK21-003* 380 мг по сравнению с плацебо	Hopkins и др. оральный препарат по сравнению с плацебо	Cochrane оральный препарат по сравнению с плацебо	Bouza и др. оральный препарат по сравнению с плацебо
Разность рисков (95% CI)	0,32 (0,08, 0,58) (снижение 32%)	0,13(0,08, 0,17) (снижение 13%)	-
Относительный риск (95% CI)	0,55 (0,33, 0,92) (снижение 45%)	-	0.64 (0,51, 0,80) (снижение 36%)	-
Соотношение шансов (95% CI)	0,26 (0,08, 0,79) (снижение 74%)	-	-	0,62 (0,52, 0,75) (снижение 38%)
* Основано на результатах исследования ALK21-003, как описано в ALK21-003 CSR

Сравнение полуколичественных данных с данными этих трех мета-анализов свидетельствует о преимуществе суспензии Vivitrex перед оральным налтрексоном.

Пример 4.

Влияние налтрексона пролонгированного действия, вводимого инъекцией, на качество жизни

Цель: Оценить влияние налтрексона пролонгированного действия, вводимого путем инъекции (LA-NTX), на качество жизни, связанное со здоровьем (QoL) у пациентов с алкогольной зависимостью.

Метод; Проводили 24-недельное многоцентровое двойное - слепое исследование с применением плацебо, которое позволило оценить безопасность и эффективность LA-NTX, внутримышечного состава с полилактидными микросферами, содержащими налтрексон, который вводили ежемесячно. DSM-IV пациенты с алкогольной зависимостью (N=264) рандомизировали и проводили в течение 6 месяцев инъекции LA-NTX, 380 мг, LA-NTX, 190 мг, или плацебо в сочетании с психосоциальной поддержкой (BRENDA, см. Volpicelli, ниже). QoL оценивали с использованием SF-36v2.0 (см. Ware, ниже).

Результаты: Основные баллы ментальных компонентов SF-36 (MCS) равнялись 38,7, 40,3 и 40,6 для групп, получавших 380 мг, 190 мг налтрексона и плацебо соответственно (значительно ниже, чем нормы для населения США). После лечения MCS возросли на 7,9, 6,2, 6,0 в группах, получавших 380 мг, 190 мг налтрексона и плацебо. Изменения от базисной линии были значительными для всех групп, получавших лечение (Р<0,001) и были больше у группы, получавшей 380 мг налтрексона, по сравнению с группой, которой вводили плацебо (Р<0,05). Улучшения коррелировали положительно со снижением потребления алкоголя. Баллы физических компонентов (нормальные у базисной линии для всех групп) не изменились при проведении лечения.

Выводы: Большая выборка пациентов с алкогольной зависимостью продемонстрировала дефицит QoL, связанного с ментальным здоровьем, которое значительно улучшилось при лечении от алкогольной зависимости. LA-NTX в сочетании с психосоциальной терапией привел к улучшению QoL, превышающим результаты только психосоциальной терапии.

Пример 5.

Продолжительность действия налтрексона пролонгированного действия, вводимого путем инъекции.

Цель: Оценить продолжительность действия и переносимость налтрексона пролонгированного действия, вводимого инъекцией (LA-NTX) в течение одного года у пациентов с алкогольной зависимостью.

Методы: 24-недельное, многоцентровое, двойное - слепое исследование с применением плацебо оценивало безопасность и эффективность LA-NTX, внутримышечного состава с полилактидными микросферами, содержащими налтрексон, который вводили ежемесячно. DSM-IV пациенты с алкогольной зависимостью (N=264) рандомизировали и проводили в течение 6 месяцев инъекции LA-NTX 380 мг, LA-NTX 190 мг или плацебо в сочетании с психосоциальной поддержкой (BRENDA, Volpicelli, et al. Combining medication and psychosocial treatments for additions: the BRENDA approach. New York: The Guilford Press, 2001). 61% пациентов завершили лечение, из них 85% (N=332) были зарегистрированы для продолжения открытого лечения в течение 1 года. Регистрировались случаи приема алкоголя в начале и при продолжении исследования по методу Timeline Followback (Ware et al., How to score version 2 of the SF-36®, Lincoln R.I.: QualityMetric Incorporated; 2000).

Результаты: Пациенты, рандомизированные по дозе 380 мг в основном исследовании, продолжали получать 380 мг в продолжавшемся исследовании (N=115). Среднее количество дней сильного опьянения было похоже на этот показатель в основном исследовании (22,7%) и продолжающемся исследовании (19,6%) (P-NS). Пациенты, получавшие инъекции BRENDA и плацебо, были переведены в группу, получавшую 380 мг, в продолжающемся исследовании (N=60), и у них наблюдалось значительное снижение числа дней с сильным опьянением (Р<0,1). Инъекции LA-NTX, вводимые один раз в месяц, переносились хорошо.

Выводы: Снижение потребления алкоголя наблюдалось в случае введения LA-NTX и BRENDA в течение 24-недельного двойного - слепого исследования было продолжительным и поддерживалось в течение продолжавшегося в течение 1 года отрытого исследования.

Патентная и научная литература, на которую даны ссылки в данной заявке, отражает уровень знаний, доступный специалистам в данной области. Все патенты США и опубликованные или неопубликованные заявки США на патент, указанные в данной заявке, включены в качестве ссылок. Все опубликованные иностранные патенты и заявки на патент, процитированные в данной заявке, тоже включены в качестве ссылок. Все другие литературные источники, документы, рукописи и научные статьи, упоминавшиеся в данной заявке, также включены в качестве ссылок.

Хотя данное изобретение было подробно описано со ссылками на предпочтительные примеры, специалистам очевидно, что различные изменения по форме и в деталях могут быть осуществлены, не выходя за рамки изобретения, объем которого определяется нижеследующей формулой изобретения.

Claims

1. Способ лечения человека от алкогольной зависимости, включающий стадию парентерального введения состава пролонгированного действия, содержащего налтрексон, причем величина AUC для налтрексона в сыворотке, по меньшей мере, в два раза больше, чем соответствующая величина, достигаемая при введении 50 мг/день перорально.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что величина AUC в сыворотке, по меньшей мере, в 3,3 раза больше, чем обеспечиваемая введением 50 мг/день налтрексона перорально.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия высвобождает налтрексон в течение примерно двух недель.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия высвобождает налтрексон в течение примерно четырех недель.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в дозе свыше 160 мг налтрексона.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в дозе, равной 160-240 мг налтрексона.

7. Способ по п.б, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в дозе, равной 190 мг налтрексона.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в дозе, равной 310-480 мг налтрексона.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в дозе, равной 380 мг налтрексона.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия вводят в течение 24 недель или дольше.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает второе введение состава пролонгированного действия, включающего налтрексон, через, по меньшей мере, 7 дней после первого введения.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что второй состав пролонгированного действия подобен первому составу пролонгированного действия.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что второй состав пролонгированного действия является таким же, как первый состав пролонгированного действия.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный человек не получает начальную оральную дозу налтрексона.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что налтрексон вводят путем инъекции внутримышечно или подкожно.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия содержит полимер полилактид или полимер молочной кислоты.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что состав пролонгированного действия содержит сополилактидгликолид, такой как полимер, имеющий молекулярный вес, равный, по меньшей мере, 100000 Да.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что налтрексон содержится в составе пролонгированного действия в концентрации, равной 35 вес.%.