RU2343829C2 - Сенсибилизированный оперативный bold-mri способ получения изображения - Google Patents
Сенсибилизированный оперативный bold-mri способ получения изображения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343829C2 RU2343829C2 RU2004135823/14A RU2004135823A RU2343829C2 RU 2343829 C2 RU2343829 C2 RU 2343829C2 RU 2004135823/14 A RU2004135823/14 A RU 2004135823/14A RU 2004135823 A RU2004135823 A RU 2004135823A RU 2343829 C2 RU2343829 C2 RU 2343829C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bold
- sensitizer
- patient
- mri
- disease
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 86
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 34
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 15
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 claims description 12
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims description 11
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims description 7
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 7
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 6
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 claims description 6
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 claims description 4
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061691 benign mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 3
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 claims description 3
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 abstract 1
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 16
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 8
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 5
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001609 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010002255 deoxyhemoglobin Proteins 0.000 description 3
- PPAYPDQCRKDOKR-UHFFFAOYSA-M n,n-didecyl-4-[2-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)ethenyl]aniline;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(N(CCCCCCCCCC)CCCCCCCCCC)=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+](C)C=C1 PPAYPDQCRKDOKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N N-[(2Z,6Z)-2,6-bis(hydroxyimino)cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C1\CCC\C(=N\O)C1=NO GKXJWSZPLIKUPS-IUNAMMOKSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005351 kimble Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940118199 levulan Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/48—Other medical applications
- A61B5/4836—Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods
- A61B5/4839—Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods combined with drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/4806—Functional imaging of brain activation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для мониторинга процесса лечения заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации. Создают MR-BOLD взвешенное изображение целевой интересующей области внутри тела пациента. Вводят сенсибилизатор пациенту. Облучают целевую область внутри тела пациента соответствующим сенсибилизирующим излучением. Проводят запись изменения MR-BOLD изображения путем создания единичного или множества последовательных MR-BOLD изображений, взвешенных по Т2*, во время и/или после облучения. Обрабатывают полученные данные. Создают контрастную карту изображений с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе. Анализируют обработанные данные при помощи отображения композитного изображения, полученного наложением BOLD контрастной карты на изображение, созданное до введения сенсибилизатора. При этом области в указанном композитном изображении должны совпадать с областями, подвергнутыми лечебному воздействию. Предлагаемая группа позволяет мониторировать гемодинамические эффекты, проявляющиеся при воздействии сенсибилизатора на сосуды, обеспечить точный 3D-мониторинг сосудистого поражения опухоли сенсибилизатором, минимизировать повреждающее действие сенсибилизирующего излучения и максимизировать фотохимический эффект сенсибилизатора. 3 н. и 35 з.п. ф-лы, 6 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области клинического мониторинга и управления и относится к способу магнитно-резонансной томографии (МРТ, MRI), с этой целью основанному на эффекте, зависящем от уровня оксигенации крови (ЗУОК, BOLD), особенно в фотодинамической терапии.
Аббревиатуры: Bchl: бактериохлорофилл; BOLD: зависящий от уровня оксигенации крови; Chl: хлорофилл; ВИОЛ: временной интервал освещения лекарства; fMRI: функциональная MRI; GE: градиентное эхо; Hb: гемоглобин; HNE: 4-гидроксиноненал; IHC: иммуногистохимия; i.v.: внутривенный; ИВМ: интравитальная микроскопия; ПОЛ: перекисное окисление липидов; MEGE: мульти-эхо градиентное эхо; MR: магнитный резонанс; MRI: магнитно-резонансная томография; Pd-Bpheid: палладий-бактериофеофорбид; PDT: фотодинамическая терапия; pO2: парциальное давление кислорода; ФС: фотосенсибилизатор; RBC: красные кровяные тельца; ROS: реактивные кислородные агенты; s.c.: подкожный; ИС: интенсивность сигнала; SPO2: уровень насыщения гемоглобина; TRICT-декстран: изотиоционат тетраметилродамина - декстран; УФ: ультрафиолет.
Уровень техники
Фотодинамическая терапия (PDT) основана на накоплении лекарственного препарата, неактивного фотосенсибилизатора (ФС) в интересующей ткани с последующим локальным освещением соответствующей длиной волны. Возбужденные ФС реагируют in suti с молекулярным кислородом, создавая высоко токсичные реактивные кислородные агенты (ROS), которые ведут к некрозу обработанной ткани. PDT представляет собой относительно новый подход к лечению рака, такого как рак легких, желудка, крови, шейки матки, пищевода и кожи (Sibata и др., 2001; Hopper, 2000), и при лечении неопухолевых заболеваний, например облысения, псориаза, мезотелиомы и меноррагии (Dougherty, 2002), а также в кардиологии, например рестенозы после ангиопластики или атеросклероза (Mansfield и др., 2001), и офтальмологических заболеваний, таких как возрастная дистрофия желтого пятна (Fine, 1999).
В лабораториях изобретателей синтезировали новое семейство ФС, полученное из фотосинтетических пигментов хлорофилла (Chl) и бактериохлорофилла (Bchl), в частности из бактериохлорофилла (Bchl), для использования в PDT, диагностиках и для поражения клеток или инфекционных агентов in vitro при освещении (Zilberstain и др., 2001; Rosenbach-Belkin и др., 1996; Gross и др., 1997; Schreiber и др., 2002; Koudinova и др., 2003; US 5726169; US 5955585; US 6147195; EP 0584552; WO 97/19081; WO 00/33833; WO 01/40232; и заявка на патент Израиля №152900).
Ведущие соединения из нового семейства ФС, разработанные изобретателями, Pd-бактериофеофорбид (Pd-Bpheid) (Schreiber и др., 2002; WO 00/33833), демонстрируют лучшие фотохимические и фармакологические характеристики среди клинически используемых ФС. Pd-Bpheid демонстрирует более высокую фототоксичность и фотостабильность, более высокую скорость удаления из кровообращения при малом уровне или отсутствии повреждения смежных тканей, и сильную абсорбцию в ближней инфракрасной области спектра (760 нм) с ∑0~105, способствуя более глубокой фотосенсибилизации в раковой ткани ~1,5 см. Преклинически протестировали Pd-Bpheid (Tookad®, Steba Biotech Ltd) при PDT лечении нормальной простаты собаки и показали, что это привело к полному некрозу опухоли без функционального уретрального повреждения или повреждения в других смежных тканях (Chen и др., 2002). В настоящее время Pd-Bpheid проходит продвинутые клинические испытания PDT рака человеческой простаты.
Изобретателями показано, что освещение опухоли, обработанной бактериохлорофилл-серином (Bchl-Ser), ФС, описанным в EP 0584552, приводит к зависящему от света уменьшению кислорода (вследствие фотопотребления О2) (Zilberstein и др., 1997). Немедленное освещение после внутривенного введения сенсибилизатора (без временного интервала освещения лекарства (ВИОЛ)) показало, что это вызывает капиллярную окклюзию, кровоизлияние и застой крови, приводящий к некрозу опухоли и уничтожению (Zilberstein и др., 2001). Показано, что данный новый способ лечебного воздействия на сосуды Bchl-Ser или Pd-Bpheid вызывает высокие скорости излечения меланомы, глиомы, саркомы и ксенотрансплантатов простаты человека у мышей (Zilberstein и др., 2001; Schreiber и др., 2002; Koudinova и др., 2003) и у крыс (Kelleher и др., 1999). PDT с Pd-Bpheid также уменьшает частоту возникновения метастазов по сравнению с традиционной хирургией (Schreiber и др., 2002). В исследованиях, выполненных с другими сенсибилизаторами, такими как фотосенсибилизатор MV6401 на основе хлора и бензопорфирина, производного вертепорфина, подобные гемодинамические изменения были связаны с коротким или отсутствием ВИОЛ (Dolmans и др., 2002; Fingar и др., 1999; Pogue и др., 2001).
Точная подача света является необходимым условием для аккуратной, эффективной и безопасной PDT. Несмотря на то, что введение волокна во внутренние органы может производиться при помощи различных техник, таких как оптическая, рентгеновская или ультразвуковая, визуализация в реальном масштабе времени воздействия света и реакции опухоли сегодня не удовлетворяют требованиям. Необходимость в такой технике становится критической в случаях, когда целевая опухоль является внутренней и/или локализована поблизости от жизненно важных органов, нервов или крупных кровеносных сосудов. В таких случаях, преимуществом является возможность получения изображения фотосенсибилизированной зоны лечения. Следовательно, такая техника получения изображения потенциально предоставляет возможность более высокой точности и безопасности лечения, таким образом, уменьшая нежелательное повреждение соседних не затронутых заболеванием тканей.
Магнитно-резонансная томография (MRI) может определить анатомию человека на более детальном уровне, который не может быть достигнут при помощи любой другой медицинской техники получения изображения. Дополнительно к изображению анатомии MRI может оценить функцию ткани. В последнее время функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI) развивалась как техника для анализа функции мозга (Detre и Floyd, 2001). fMRI предоставляет возможность обнаружения и получения изображения пространственных и временных изменений в оксигенации, потоке и объеме крови (Jordan и др., 2002) и включает в себя получение изображения, зависящего от уровня кислорода крови (BOLD), получение изображения диффузии, получение изображения перфузии, анализ потока цереброспинальной жидкости и MR спектроскопию.
BOLD-MRI представляет собой протокол получения изображения, который является чувствительным к определенным скоростям релаксации, которые подвержены влиянию дезоксигемоглобина. Контраст BOLD-MRI получают из парамагнитного контраста, свойственного дезоксигемоглобину, используя изображения, взвешенные по Т2* (Howe и др., 2001; Turner, 1997). Контраст BOLD-MRI сначала применялся в исследовании рака для мониторинга реакции опухоли на вазомодуляторы (Jordan и др., 2000; Taylor и др., 2001) и авторами настоящего изобретения для анализа функциональности сосудов опухоли, зрелости сосудов и ангиогенеза (Abramovitch и др., 1998а, 1998b; Gilead и Neeman, 1999).
Раскрытие изобретения
Согласно настоящему изобретению, исследовали и обнаружили, что фотопоглощение кислорода и последующие гемодинамические эффекты, свойственные Pd-Bpheid-PDT, генерируют изменение в контрасте BOLD и, следовательно, BOLD-MRI техника может быть использована для оценки реакции сосудов опухоли во время PDT сенсибилизатором in vivo.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает оперативный способ магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящей от уровня оксигенации крови (BOLD), для функционального клинического управления или мониторинга и последующего наблюдения за ходом лечения лечебного воздействия, включающего в себя лечение сенсибилизатором, который при возбуждении соответствующим сенсибилизирующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, указанный способ содержит:
(i) создание BOLD взвешенного MR изображения целевой интересующей области внутри тела пациента (время t0);
(ii) введение указанного сенсибилизатора пациенту;
(iii) облучение целевой интересующей области внутри тела пациента соответствующим сенсибилизирующим излучением, причем пациента помещают в магнитное поле спектрометра MRI и проводят непрерывную MR томографию;
(iv) создание единичного или множества последовательных BOLD MR изображений, взвешенных по T2*, во время и/или после облучения (время t);
(v) обработку данных, созданных за время t0 и время t, и создание карты различий с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе; и
(vi) анализ обработанных данных при помощи отображения композитного изображения, полученного наложением карты, созданной в (v), на изображение, созданное в (i).
Лечебное воздействие предпочтительно представляет собой PDT.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 показаны фотографии меланомы M2R мыши, показывающие видимое наблюдение опухоли до и после Pd-Bpheid PDT. Мышь, имеющую ксенотрансплантат (8 мм) s.c. меланомы M2R, обрабатывали Pd-Bpheid (5 мг/кг, i.v.) и светом (763 нм, 102 Дж/см2) в течение 10 мин. Фотографии делали перед (нулевой день) и вплоть до 54 дня после обработки, когда мышь считалась излеченной. В области опухоли можно наблюдать тяжелое некротическое повреждение (дни 6 и 10) с последующим восстановлением (дни 21 и 40) и излечением (день 54).
Фиг.2А-2F представляют собой фотографии, показывающие иммуногистохимию (IHC-2D, 2E, 2F) меланомы M2R мыши после Pd-Bpheid PDT. Опухоли препарировали через час после PDT, фиксировали и готовили для IHC. Положительное иммунное окрашивание 4-гидроксиноненалом (HNE) белковых продуктов присоединения, образованных в результате перекисного окисления липидов (ПОЛ) на участках опухоли (окрашенные в коричневый цвет, указывающие на ПОЛ), обнаружили после PDT (2D, 2F), но было негативным в контроле со светом (2Е). Фиг.2А, 2В и 2С (параллельные смежные секции для 2D, 2Е и 2F, соответственно) покрасили гематоксилин-эозином. Можно заметить, что на фотографиях с сильным увеличением жизнеспособных областей фотодинамически обработанной опухоли (2А, 2D, ×400) HNE ограничен поверхностью кровь/сосуд, в то время как в контрольной опухоли со светом (2В, 2Е) HNE не обнаружен. В фотодинамически обработанной опухоли при малом увеличении (2С, 2F, ×100) можно наблюдать распространенное ПОЛ, обусловленное PDT, в крупных сосудах на краю опухоли. Положительное окрашивание HNE также наблюдается в спонтанном некротическом ядре опухоли (не зависимо от PDT). КВ: кровеносный сосуд, ЖКО: жизнеспособный край опухоли, NEC: некроз.
На Фиг.3А-3G показано, что Pd-Bpheid PDT вызывает гемодинамические изменения. При помощи интравитальной микроскопии (ИВМ) был проведен мониторинг гемодинамических параметров мочки уха мыши. Кровеносные сосуды пометили TRICT-декстраном у (3А) обработанных PDT животных и контрольных животных со светом (3В). Изображения брали в указанных временных точках, соответствующих началу освещения. Поток красных кровяных телец (RBC) измеряли при помощи видеомикроскопии после i.v. введения ~1% 4-Di-10-ASP, ex vivo окрашенных RBO, полученных из мыши-донора. Поток RBC измерили у животных, обработанных PDT (3С, n=5), и контрольных животных со светом (3D, n=3). Диаметр кровеносных сосудов был численно измерен из изображений, подобных 3А, 3В, у животных, обработанных PDT (3Е, n=6), и контрольных животных со светом (3F, n=4). Результаты представлены в виде % от исходного диаметра. Незаштрихованные и заштрихованные кружки представляют собой потоки RBC и диаметры сосудов, как, например, измеренные в артериях и венах соответственно. На Фиг.3G показана утечка TRICT-декстрана вне сосудов, численно измеренная из данных, как, например, на 3А и 3В. Незаштрихованные треугольники: PDT (n=6), заштрихованные треугольники: контроль со светом (n=4). Результаты представляют собой нормализованную утечку макромолекул (% начальной средней интенсивности пикселя).
На Фиг.4А-4С показано фотохимическое уменьшение sPO2, зарегистрированного в человеческой крови с использованием Pd-Bpheid (100 мкг/мл) и света (170 мВт/см2). (4А) Спектроскопически: без (заштрихованные кружки, только свет) или с Pd-Bpheid (незаштрихованные кружки, свет и Pd-Bpheid). Для предоставления возможности проведения спектроскопических измерений sPO2 свет был разделен 10×(1 мин света и 40 сек темноты) для обеспечения 8 повторяющихся 5-ти сек считываний. Серые и белые области представляют собой светлые и темные периоды времени, соответственно. (4В, 4С) MRI, взвешенная по Т2*: кровь фотосенсибилизировали в течение 1 мин (Р1, дубликат) и 5 мин (Р5, дубликат), соответственно, и образцы размещали отдельно для того, чтобы минимизировать влияние неоднородности поля. НО, необработанная кровь; КС, контроль со светом (5 мин); КБС контроль без света (дубликат); N2 обескислороженная кровь (при помощи N2 уравновешивания). Вышеуказанные эксперименты повторяли 3 раза. На Фиг.4А, 4В показаны репрезентативные эксперименты. Фиг.4С представляет собой среднее значение интенсивности сигнала (ИС)±SEM (n=3).
Фиг.5А-5Е представляют собой фотографии, показывающие оперативный контраст BOLD-MRI для Pd-Bpheid-PDT мыши, имеющей меланому M2R. Фиг.5А представляет собой фотографию, показывающую набор заданных значений эксперимента для удаленного введения Pd-Bpheid и освещения опухоли мыши внутри магнита. Фиг.5В-5Е представляют собой MR изображения: 5В, 5С-5DT, 5D, 5E - контроль со светом. (5В, 5D) анатомические изображения (до PDT, GE), показывающие локализацию (T) опухоли и направление сенсибилизирующего пучка света (желтая стрелка), (М) неосвещенной мышцы. (5С, 5Е) карты интенсивности MR сигналов контраста BOLD, наложенные на соответствующие анатомические изображения, в указанных временных точках (мин) относительно начала освещения. Карты с цветовой кодировкой представляют собой логарифмическое отношение интенсивности сигнала к начальному уровню. Отмечено, что уменьшение интенсивности сигнала при освещении мыши, обработанной Pd-Bpheid (5С +4, +6 мин), ограничено исключительно освещенной зоной опухоли, в то время как в отсутствие Pd-Bpheid (5Е) или света (неосвещенная мышца, отмеченная М) контраст не возникает. Показанное представляет собой репрезентативные эксперименты (PDT: n=6, контроль со светом: n=4).
Фиг.6А-6Е представляют собой графики, показывающие кинетики изменений в двух параметрах MRI контраста BOLD (ИС и ΔR2*) во время Pd-Bpheid-PDT. (6А-6С) Вычислили нормализованную интенсивность сигнала (% от начального уровня при t0±S.E.M.) двух интересующих областей: опухоли и неосвещенной контрольной мышцы, как указано на Фиг.5 (Т и М, соответственно). (6А): PDT (n=6), (6B): контроль со светом (n=4) и (6С): контроль без света (n=4). (6D, 6E) ΔR2* отражает изменения в оксигенации крови и является независимой от влияний потока. Карты R2* были получены при помощи взвешенной линейной регрессии ln(ИС) из данных, полученных с использованием мульти эха градиентного эха (MEGE). Быстрое увеличение ΔR2* при введении лекарства и освещении (6D) коррелирует с уменьшением в ИС (6E) в опухоли (n=4). Значимые изменения в ИС или ΔR2* не наблюдались у контрольных мышей со светом (n=4). (6D) и (6Е) представляют собой репрезентативные данные той же самой мыши.
Осуществление изобретения
PDT сосудов основана на внутривенном введении светочувствительного лекарства и немедленном освещении опухоли. Образование in-suti цитотоксических ROS с последующим фотопотреблением О2 (внутри вторых) приводит к гемодинамическим изменениям, перекрытию сосудов (минуты), некрозу и уничтожению опухоли (дни-недели). Эффект BOLD, создаваемый парамагнитным дезоксигемоглобином, формирует основу для функциональной MRI, традиционно используемой при получении нейроизображения.
Настоящее изобретение основано на том факте, что внутрисосудистая фотосенсибилизация, ведущая к фотопотреблению О2 в курсе PDT, создает измеряемый сигнал BOLD. Используя Pd-Bpheid в качестве сенсибилизатора, в данном описании согласно настоящему изобретению продемонстрировано абсолютное, мгновенное, зависящее от света увеличение (25-40%) в интенсивности MR сигнала во время PDT у ксенотрансплантатов меланомы M2R мыши. Результаты независимо подтверждены при помощи ИВМ и IHC. Эти результаты указывают, что BOLD-MRI является применимым для клинического мониторинга процесса разрушения опухоли при помощи PDT в реальном масштабе времени так же, как для управляемой подачи света в PDT или при других лечебных воздействиях.
Таким образом, в одном из аспектов, настоящее изобретение относится к оперативному способу BOLD-MRI для функционального клинического управления или мониторинга и последующего наблюдения за ходом лечения лечебного воздействия, включающего в себя лечение сенсибилизатором, который при возбуждении соответствующим сенсибилизирующим излучением вызывает локальное потребление или истощение кислорода, причем указанный способ содержит:
(i) создание BOLD взвешенного MR изображения целевой интересующей области внутри тела пациента (время t0);
(ii) введение указанного сенсибилизатора пациенту;
(iii) облучение целевой интересующей области внутри тела пациента соответствующим сенсибилизирующим излучением, причем пациента помещают в магнитное поле спектрометра MRI и проводят непрерывную MR томографию;
(iv) создание единичного или множества последовательных BOLD MR изображений, взвешенных по T2*, во время и/или после облучения (время t);
(v) обработку данных, созданных за время t0 и время t, и создание карты различий с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе; и
(vi) анализ обработанных данных при помощи отображения композитного изображения, полученного наложением карты, созданной в (v), на изображение, созданное в (i).
Как используется в настоящем описании, термин “сенсибилизатор” означает агент, переносимый кровью, или внутритканевой возбуждаемый электромагнитным излучением агент, который при возбуждении соответствующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода. Согласно настоящему изобретению, изменения в контрасте BOLD-MRI создаются посредством фотопотребления кислорода, являющегося результатом зависящего от сенсибилизатора/облучения in-situ продуцирования цитотоксических реактивных кислородных агентов (ROS), и/или посредством гемодинамических изменений, являющихся результатом поражения сосудов, вызванного указанными ROS, образуемыми возбужденным сенсибилизатором в интересующей области. Потребление кислорода и/или гемодинамическое поражение приводит в результате к изменению содержания парамагнитного дезоксигемоглобина, ведущего к изменениям в контрасте BOLD.
Любое лечебное воздействие, включающее в себя лечение сенсибилизатором, известное сегодня или которое может быть открыто в будущем, может быть использовано согласно настоящему изобретению. В наиболее предпочтительном варианте осуществления, лечебное воздействие представляет собой фотодинамическую терапию (PDT). В другом варианте осуществления, лечебное воздействие представляет собой PDT на основе рентгеновского излучения (Kokotov и др., 1994).
Согласно настоящему изобретению, лечебное воздействие, включающее в себя лечение сенсибилизатором, предпочтительно применяют при заболевании или нарушении, излечиваемом сенсибилизатором при помощи локальной эмболизации или реканализации.
Термин “заболевание или нарушение, излечиваемое локальной эмболизацией”, означает заболевание или нарушение, излечиваемое при помощи терапевтического введения вещества в кровеносный сосуд с целью его закупорки. Такие заболевания или нарушения могут быть злокачественными заболеваниями, такими как солидные опухоли, иллюстрированные, но не в качестве ограничения, раком груди, простаты, почки, толстой кишки, легкого, желудка, желчного пузыря, матки, шейки матки, яичника, пищевода, мозга или кожи. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения злокачественные заболевания представляют собой рак простаты, почки, груди и кожи.
Заболевание или нарушение, излечиваемое при помощи локальной эмболизации, также может быть незлокачественным заболеванием, таким как, но не в качестве ограничения, псориаз, ревматоидный артрит, доброкачественная гиперплазия простаты, доброкачественная мезотелиома, менорагия, актинический кератоз (предраковое заболевание, которое в 20% случаях развивается в чешуйчатую клеточную карциному) или офтальмологическое заболевание или нарушение, в частности возрастная дистрофия желтого пятна (AMD).
Термин “заболевание или нарушение, излечиваемое при помощи локальной реканализации”, означает лечение, приводящее к фотодинамическому восстановлению ранее закупоренных сосудов. Примерами являются сердечно-сосудистые заболевания, такие как, но не в качестве ограничения, рестеноз после ангиопластики или атеросклероз.
Термин “интересующая область” представляет собой часть внутри тела пациента, предназначенную для лечения при помощи лечебного воздействия, например PDT. Например, интересующая область может быть областью опухоли в случае рака, пятном в случае возрастной дистрофии желтого пятна и участком при рестенозе.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения сенсибилизатор, используемый в PDT, представляет собой фотоактивный краситель (в настоящем описании “фотосенсибилизатор”), возбуждаемый электромагнитным излучением, выбранным из группы, содержащей видимый, инфракрасный, ближний инфракрасный и ультрафиолетовый свет (УФ). В другом варианте осуществления сенсибилизатор представляет собой фотосенсибилизатор, непосредственно или опосредованно возбуждаемый ионизирующим излучением, например рентгеновским излучением.
В одном из вариантов настоящего изобретения фотосенсибилизатор представляет собой фотоактивный краситель, используемый в PDT, который при возбуждении УФ, видимым, инфракрасным или ближним инфракрасным светом катализирует фотопревращение кислорода в локальные цитотоксические ROS.
Способ настоящего изобретения охватывает любой сенсибилизатор, известный сегодня или разрабатываемый, или который может быть открыт в будущем, для использования в PDT. Примеры таких фотосенсибилизаторов включают в себя порфириновые производные, но не в качестве ограничения, такие как Фотофрин® (порфимер натрия, QLT Therapeutics) Foscan® (темопорфин, Biolitech Pharma Ltd.), Levulan® (ALA, 5-аминолевулиновая кислота и ее производные), Optrin® (Lutex, лутетиум тексафирин), Талапорфин (тапорфин натрия), Визудин® (BPD, вертепорфин, QLT Therapeutics) и другие производные Chl и Bchl, включающие в себя металлзамещенные производные Chl и Bchl, описанные для клинического использования в терапии и диагностике опухолей при помощи PDT, такие как, но не в качестве ограничения, производные Chl и Bchl, описанные в US 5726169; US 5955585; US 6147195; EP 0584552; WO 97/19081; WO 00/33833; WO 01/40232 и заявке на патент Израиля №152900, все патенты и заявки включены в данное описание во всей своей полноте в качестве ссылки, как если бы они полностью были раскрыты в данном описании.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения фотосенсибилизатор представляет собой производное Bchl. В одном из наиболее предпочтительных вариантов осуществления фотосенсибилизатор представляет собой палладий-бактериофеофорбид (Pd-Bpheid) (Tookad®, Steba Biotech, Франция). В другом предпочтительном варианте осуществления, фотосенсибилизатор представляет собой водорастворимую соль палладий 31-оксо-15-метоксикарбонилметил-родобактериохлорин 131-(2-сульфоэтил)амид калия, описанную в заявке на патент Израиля №152900.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сенсибилизатор представляет собой один из тех, которые являются опосредованно возбудимыми рентгеновским излучением или другим ионизирующим излучением. Одним из примеров такого сенсибилизатора является супрамолекулярный ансамбль, состоящий из вододисперсного полистиролового латекса со встроенным сцинтилляционным соединением, 2,5-дифенилоксазолем и внешне прикрепленным гематопорфирином, описанным Kokotov и др., 1994.
Сенсибилизатор может быть введен пациенту интерстициально или, более предпочтительно, внутривенно. В некоторых случаях, с целью особой эффективности или безопасности, сенсибилизатор может быть введен локально при помощи инъекции или топического введения. Например, при рестенозе после ангиоплазии сенсибилизатор может быть введен внутрисосудистым способом, выше по потоку, смежно к участку лечения, обеспечивая более высокую локальную концентрацию сенсибилизатора. Для достижения фотодинамической активности процедура проводится при соответствующем внутрисосудистом освещении/облучении через оптическое волокно.
Как упоминалось в разделе Уровень техники, MRI с контрастом BOLD применяют предварительно при исследованиях рака для мониторинга реакций опухоли на вазомодуляторы, но впервые такое изменение в контрасте BOLD, полученном при помощи фотопотребления кислорода и последующих гемодинамических эффектов, создаваемых сенсибилизатором, возбуждаемым электромагнитным излучением, является применимым в реальном масштабе времени для клинического мониторинга/управления лечебным воздействием, таким как PDT.
Фотосенсибилизаторы, используемые в PDT опухолей, могут аккумулироваться в клетках опухоли и при облучении приводить к разрушению опухоли, или они могут присутствовать в кровеносных сосудах или интерстициальных тканях вокруг опухоли и при облучении приводить к нарушению, которое ведет к некрозу, сокращению и уничтожению опухоли. Согласно настоящему изобретению фотосенсибилизатор является одним из тех, которые являются сенсибилизированными, пока находятся в кровеносном сосуде или интерстициальных тканях.
При лечении офтальмологических заболеваний, вызванных неоваскуляризацией, таких как возрастная дистрофия желтого пятна - одной из ведущих причин слепоты в промышленно развитых странах, PDT предоставляет возможность закупорки неоваскулярных сосудов, используя фотохимические механизмы. Фотоактивный краситель, возбуждаемый светом низкой интенсивности, вводят пациенту, и целевую область глаза облучают на пике абсорбции красителя. Механизм воздействия заключается в образовании in suti ROS в сопровождении или последующими фотохимическими реакциями, включающими в себя перекисное окисление липидов в мембранах эндотелиальных клеток, которые вызывают адгезию и агрегацию.
Как используется в данном описании, термин “функциональное клиническое управление” означает интерактивное использование информации, полученной оперативным способом BOLD-MRI для точной подачи облучения на интересующую целевую область, например больную область, внутри тела пациента. Следовательно, такие данные могут быть использованы для мониторинга и последующего наблюдения за ходом лечения.
Изменения в контрасте BOLD-MRI относятся к изменениям между интенсивностью основного MR сигнала в изображениях, полученных до лечения, и интенсивностью MR сигнала в изображениях, полученных в дискретных временных точках во время и/или в конце лечения. С этой целью согласно стандартным MRI техникам BOLD взвешенное анатомическое MR изображение интересующей области внутри тела пациента создается перед введением сенсибилизатора пациенту (t0), причем это базовое изображение показывает локализацию опухоли. После введения сенсибилизатора и последующего облучения больной области, содержащей опухоль, создают одно или множество последовательных BOLD MR изображений, взвешенных по T2*, во время и/или после облучения (время t), например, на 4 или 6 мин, или на 5, 10, 15 и 20 мин, относительно начала облучения (время t). Данные, сгенерированные во время t0 и время t, обрабатывают, таким образом создавая карту различий с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе. Анализ обработанных данных получают путем наложения карты с цветовой кодировкой, созданной при помощи обработанных данных, на изображение, созданное во время t0, таким образом отображая композитное изображение, которое может предоставить руководство врачу, проводящему PDT. В композитном изображении области, показывающие эффект контраста BOLD вследствие PDT терапии (обозначенные при помощи цветовой кодировки, например, красные), будут совпадать с областью опухоли.
В одном из вариантов настоящего изобретения оперативный способ BOLD-MRI может быть выполнен во время проведения операции для оценки в реальном масштабе времени реакции опухоли на PDT, например во время операции опухоли мозга.
В другом аспекте настоящего изобретения, оперативный способ BOLD-MRI выполняется для функционального клинического управления PDT для получения изображения до лечения интересующей области для терапевтического лечения. В этом случае сенсибилизатор является нецитотоксическим или является цитотоксическим агентом, используемым в нетерапевтической не разрушающей дозе, такой как для образования минимально деструктивных или токсических условий в интересующей области. С этой целью сенсибилизатор может быть конъюгирован с макромолекулярным носителем, предпочтительно физиологически инертным высокомолекулярным соединением, таким как полиаминокислота или полисахарид, таким образом, сенсибилизатор становится неспособным к проникновению в клетку.
Согласно такому аспекту настоящее изобретение предоставляет способ BOLD-MRI для оперативного получения изображения больной области внутри тела пациента для функционального клинического управления, предшествующего терапевтическому лечению заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, причем указанное лечение включает в себя переносимый кровью или внутритканевой агент, возбуждаемый электромагнитным излучением (в настоящем описании обозначаемый “сенсибилизатор”), который при возбуждении соответствующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, который состоит из введения пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, нетерапевтической, ниже токсичной дозы указанного сенсибилизатора, облучения целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализа изменений в контрасте BOLD-MRI, созданных путем потребления кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ BOLD-MRI для оперативного получения изображения больной области тела в ходе терапевтического лечения болезни или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, причем указанное лечение включает в себя переносимый кровью или внутритканевой агент, возбуждаемый электромагнитным излучением (в настоящем описании обозначаемый “сенсибилизатор”), который при возбуждении соответствующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, который состоит из введения пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, терапевтической дозы указанного сенсибилизатора, облучения целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализа изменений в BOLD-MRI контрасте, созданных путем потребления кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
Настоящее изобретение ниже проиллюстрировано при помощи не ограничивающих примеров и чертежей.
Примеры
Материалы и способы
(i) Животные, модель опухоли и PDT. “Голым” CD1 самцам мыши (30 г±2 г) имплантировали s.c. ксенотрансплантаты меланомы M2R. Провели PDT анестезированных мышей на опухолях (7-9 мм в диаметре), как описано выше (Zilberstein и др., 2001), с небольшими изменениями, для того чтобы предоставить возможность для манипулирования внутри магнита во время записи MRI, или для выполнения PDT на анестезированных мышах, размещенных на столике микроскопа во время ИВМ. За внутривенным (i.v.) введением Pd-Bpheid (5 мг/кг в носителе, предоставленным Negma-Lerads Laboratoires, Toussus Le-Nooble, Франция) сразу последовало освещение опухоли через оптическое волокно (световое пятно ⌀=1 см2, 763 нм, 102 Дж/см2) в течение 10 минут с использованием 1 Вт диодного лазера (CeramOptec GmbH, Bonn, Германия). Эксперименты проводили внутри магнита во время записи MRI (подробности указаны ниже). Комнатную температуру поддерживали постоянной (28°С) на протяжении всех экспериментов.
При таких условиях промежуточная температура кожи или опухоли (определяемая термометром) не увеличивалась более чем на 1С°. PDT выполнили в трех режимах: (i) для лечения опухоли после i.v. введения Pd-Bpheid немедленно следовало чрескожное освещение; (ii) для MR томографии введение Pd-Bpheid (при помощи удаленно активируемого i.v. зондирования) и чрескожное освещение проводили внутри магнита (Фиг.5А); и (iii) для ИВМ введение Pd-Bpheid и освещение полупрозрачного уха мыши проводили на столике микроскопа.
Контроли: Контроль со светом: освещение опухоли у мыши, в которую ввели только носитель (без фотосенсибилизатора). Контроль без света: мышам, имеющим опухоль, ввели Pd-Bpheid без освещения. Мыши были подвергнуты эвтаназии (СО2) для извлечения опухолевого накопления, когда опухоли достигли ≥10% веса тела. Все эксперименты проводились согласно установленным правилам содержания животных.
(ii) MRI эксперименты.
(а) Градиентное эхо (GE) и мульти-эхо градиентного эха (MEGE) MR изображений получили на горизонтальном 4,7 Е Bruker Biospec спектрометре (Rheinstetten, Германия), как описано ранее (Gilead и др., 1999). Параметры томографии были следующими: толщина слоя 0,8 мм, TR (время релаксации) 230 мсек, ТЕ (время эха) 10 мсек для GE и ТЕ 10, 21, 24 и 32, 48 мсек для MEGE, угол поворота 40°, время обследования (AQ) 117 сек, матрица 256×256 пикселей.
(b) Изучение животных: катушку возбуждения для всего тела и РЧ развязанную 1,5 см поверхностную катушку использовали для улучшения соотношения сигнал/шум (поле зрения 4 см, толщина слоя 0,8 мм). Мышей анестезировали, зондировали и связали при помощи клейкой ленты (на спине/на боку) для размещения опухоли над центром поверхностной катушки MRI; оптическое волокно лазера зафиксировали на месте для освещения области опухоли (Фиг.5А). После того как были получены четыре последовательных изображения провели курс лечения мышей i.v. Pd-Bpheid (5 мг/кг) последующим освещением в течение 10 мин, с одновременным получением 11 дополнительных изображений. Комнатную температуру поддерживали при 28°С.
(с) измерения ex-vivo: Свежесобранную человеческую кровь перемешали в цитрате натрия и ресуспендировали в плазме того же человека с 0,6-0,7 гематокрита для минимизации осаждения красных кровяных телец (RBC) во время экспериментов MRI. Образцы крови (500 мкл) поместили в стеклянные пробирки 6×50 мм (Kimble, Div of Owens, IL, США), запечатанные в атмосфере N2, и каждую поместили в 3,5 мл оптическую пластиковую кювету, содержащую 2 мл PBS. Использовали протонную объемную катушку (поле зрения 7 см, толщина слоя 2 мм, данные заносились в матрицу 512×512). Данные проанализировали как среднюю интенсивность сигнала образца крови относительно окружающей солевой смеси, забуференной фосфатом (PBS).
(d) Анализ данных: данные MRI проанализировали, используя Matlab (The Math Works Inc., Natick, Ma, США), Orisis (версия 4.0.9, Geneva, Швейцария) и Paravision 2.1.1 (Bruker, Rheinstetten, Германия). Интенсивность MR сигналов получили из каждого изображения либо из интересующей области внутри опухоли, либо в контрольной ткани и нормализовали по первому изображению. Карты откликов создали при помощи деления каждого изображения на среднее значение первых 2 изображений до PDT. Карты R2* получили при помощи взвешенной по шуму линейной регрессии log(ИС) для каждого пикселя. Проанализировали только пиксели с аппроксимацией R2≥0,36. R2*: параметр релаксации MRI; R2: параметр статистической корреляции.
(iii) Иммуногистохимия (IHC): Гистологические и иммуногистологические обследования использовали для подтверждения результатов, полученных во время PDT экспериментов, проводимых при помощи MRI и ИВМ. Препарированные опухоли зафиксировали в параформальдегиде и залили парафином. IHC ПОЛ, индуцированное PDT, было основано на иммуноопределении HNE (4-гидроксиноненал), продукт перокисления альдегида полиненасыщенных жирных кислот, которые образуют ковалентные связи с белками путем восстановительного аминирования и/или присоединения по типу Михаэля (Uchida и др., 1995). Области, поврежденные PDT, визуализировали при помощи IHC с анти-HNE. Таким образом, секции опухоли были повторно гидратированы, блокированы бычьим сывороточным альбумином в течение 4 часов при температуре 37°С и обработаны иммунной сывороткой анти-HNE кролика, специфично распознающей продукты присоединения HNE (Calbiochem, La Jolla, CA, США, 1:400). Антикроличье антитело, коньюгированное с HRP, служило в качестве 2-го антитела (Jackson, West Grove, PA, USA) с использованием 3-амино-9-этилкарбазола в качестве хромогенного субстрата (AEC, Sigma, St. Louis, MO, США).
sPO2 фотосенсибилизированной крови: оптическая спектроскопия. Свежую человеческую кровь, собранную в цитрате Na, перемешивали (37°С) в запечатанной оптической кювете (в N2) без или с Pd-Bpheid (100 мкг/мл). Выполнили оперативное спектроскопическое определение sPO2 отражательным спектрометром LESA (Biospec, Москва, Россия), как описано (Neeman и др., 2001). Запись инициировали за две минуты до освещения. Провели десять циклов освещения (1 мин каждое, 170 мВт/см2) с измерениями спектра (8×5 сек) в промежутках, когда был выключен свет.
(iv) Интравитальная микроскопия (ИВМ). Провели флуоресцентную ИВМ вертикальным микроскопом (Nicon Optiphot 2, Kawasaki, Япония), оборудованным терморегулируемым столиком (37°С), CCD камерой (50 fps (кадров в сек), Applitech, Tel-Aviv, Израиль) и VCR (JVC модель HR-J437MS, Yokohama, Япония) для видеозаписи.
Флуоресцентную ИВМ мочки уха “голой” мыши (Proske и др., 2000) использовали для анализа изменений диаметра сосуда, проходимости сосуда и потока крови. RBC из мыши-донора пометили ex-vivo 4-(4-(дидециламино)стирил)-N-метилпиридиния иодидом (4-Di-10-ASP, 7,5 мкг/мл, Molecular Probes, Eugene, OR, США), как описано ранее (Neeman и др., 2001). Меченые RBS смешали с TRITC-декстраном (256 кДа, 0,5 мг/мышь в качестве маркера, переносимого кровью, Sigma, St. Louis, MO, США), i.v. ввели в мышь, имеющую опухоль (меченные клетки составили 1,17+/-0,08% от RBS хозяина, как подтвердили на мазках крови), и предоставили возможность циркуляции в течение 10 мин до видеозаписи (кассета × 100, 20 мин), начиная за 5 мин до Pd-Bpheid/свет и заканчивая через 5 мин после выключения света. В конце эксперимента мышей подвергли эвтаназии при помощи СО2.
Флуоресцентные изображения кровеносных сосудов получали каждые 2 минуты до, во время и в течение 10 минут после освещения. Из этих изображений отдельно вычисляли два гемодинамических параметра (Scionimage software, Scion Corp., США): (1) Изменения в диаметре кровеносного сосуда (артериальных и венозных) и (2) просачивание TRICT-декстрана вне сосудов (измеренное как изменения средней интенсивности пикселя на 2500 мкм2 интересующей области вне сосуда). Оба параметра представили как % от исходного значения.
В конце интравитальной записи из меченных RBC так же, как из обработанной периферической крови мыши приготовили мазки крови. Эти мазки проанализировали при помощи флуоресцентной микроскопии для определения фракции меченых RBC. В каждом эксперименте подсчитали цифровым способом общее значение 2000 RBC (Scionimage, Scion Corp., США). Среднюю фракцию меченых RBC определили как 1,17+/-0,08%.
Пример 1. Наблюдение реакции опухоли после PDT с Pd-Bpheid
“Голым” мышам CD1 мужского пола с s.c. имплантированными ксенотрансплантатами меланомы M2R i.v. инъецировали Pd-Bpheid (5 мг/кг) и сразу освещали в течение 10 минут (102 Дж/см2). Гемморрагический некроз опухоли (10/11 мышей в пределах 24-48 ч) сопровождался сильной воспалительной реакцией. Опухоли в необработанном контроле (4/4) со светом (4/4 мыши) или без света (4/4 мыши) продолжали расти, достигая ≤10% объема тела через 9±3 дня. Фотографии одной из мышей были сделаны до (нулевой день) и вплоть до 54 дня после обработки, когда мышь считали излеченной. Как показано на Фиг.1, в области опухоли можно отметить некоторые некротические поражения (дни 6 и 10), далее следует восстановление ткани (дни 21 и 40) и выздоровление (день 54).
Пример 2. Фотоповреждение сосудов
Опухоли препарировали через 1 час после PDT, зафиксировали и приготовили для IHC. Очаги HNE продуктов ПОЛ, вызванных ROS, идентифицировали при помощи IHC, показанной на Фиг.2D-2F. Фотохимическое образование ROS в ходе Pd-Bpheid PDT было ограничено в основном кровеносными сосудами опухоли, как показано при помощи анатомического распределения HNE сразу после PDT, изображенного на Фиг.2D и 2F, на которых показано, что массовые образования продуктов присоединения HNE совместно локализованы с кровеносными сосудами опухоли. В опухолях, полученных из контролей со светом (Фиг.2В, 2Е) или контролей без света (данные не показаны), окрашивание HNE было отрицательным в кровеносных сосудах и проявилось только в некротическом ядре опухоли (спонтанно, независимо от PDT). Фиг.2А, 2В и 2С являются параллельными смежными секциями для 2D, 2E и 2F, соответственно, окрашенными гематоксилинэозином.
Пример 3. Гемодинамические изменения, вызванные PDT
Авторы (Zilberstein и др., 2001) и другие (Dolmans и др., 2002) сообщали, что в курсе PDT сосудов наблюдали гемодинамические изменения скорости и интенсивности и застой в обработанных участках опухоли. В этом эксперименте использовали флуоресцентную ИВМ для корреляции таких гемодинамических изменений с изменениями MR сигналов перед, во время и после Pd-Bpheid PDT. Все ИВМ эксперименты проводили на мышиной модели мочки уха (Proske и др., 2000), поскольку кровеносные сосуды в этой области могут быть легко неинвазивно визуализированы под микроскопом. Измеряли три гемодинамических параметра: (1) изменение диаметра сосудов (сужение сосудов), (2) просачивание макромолекул вне сосудов и (3) поток красных кровяных телец (RBC). Результаты показаны на Фиг.3А-3G. Наблюдали уменьшение диаметра артерий примерно на 50% сразу через 2-3 минуты после начала освещения (Фиг.3А, 3Е), сопровождающееся резким снижением потока крови (2-6 минут спустя после начала освещения, Фиг.3С), достигающим максимума при полном застое крови (6-7 минут после начала освещения, Фиг.3С). У контрольных животных не наблюдали значимых изменений в диаметре сосудов или потоке RBC (Фиг.3B, D и F). Когда измерили просачивание высокомолекулярного TRICT-декстрана (256 кДа) вне сосудов, индуцированное PDT, наблюдали зависящее от света увеличение в проницаемости сосудов (Фиг.3G), достигающее своего наивысшего уровня (145±8% от основной линии S.E.) в конце периода освещения, в то время как просачивание TRICT-декстрана вне сосудов в контролях не превышало 5-7% во время измерений (20 мин, Фиг.3G). Оценивали изменения в перфузии опухоли до, во время и после Pd-Bpheid PDT. Введение Pd-Bpheid и немедленное освещение мочки уха мыши инициировало быстрое уменьшение скорости перфузии как в артериях, так и в венах (незаштрихованные и заштрихованные кружки, соответственно), достигающее застоя через 3-4 мин (Фиг.3С), в то время как одно освещение не имело значимого эффекта (Фиг.3D).
Пример 4. Насыщение гемоглобина (Hb) в Pd-Bpheid фотосенсибилизированной крови
Предполагалось, что фотосенсибилизация циркулирующего Pd-Bpheid может приводить к продуцированию ROS, сопровождающемуся потреблением кислорода. Поэтому были проверены резкие изменения оксигенации крови, как, например, проявляемые через изменения в уровнях насыщения Hb (sPO2), используя два независимых способа.
Для спектроскопической проверки провели спектральный анализ свежей человеческой крови на sPO2 во время PDT in vitro. Как показано на Фиг.4А, исходный sPO2 (в темноте) составил приблизительно 65% (≤3 мин). При освещении наблюдали падение скорости в sPO2, достигающее плато ~25% (≤2 минуты освещения). В отсутствие Pd-Bpheid освещение не имело эффекта. Такие результаты указывают, что фотосенсибилизация Pd-Bpheid в крови приводит к уменьшению sPO2.
Для проверки MRI затем определили эффект PDT на sPO2 в изолированной человеческой крови, как проявилось в интенсивности MR сигналов, взвешенных по T2*, при тех же условиях. Интенсивность MR сигналов снизилась на 37% и 74,4% после 1 и 5 минут освещения, соответственно, достигая основного уровня, эквивалентного дезоксигенированной крови, уравновешенной N2 (Фиг.4В и 4С). Интенсивность сигнала контролей без света и со светом была по существу идентичной таковой необработанной крови, которая была определена как 100%. Таким образом, фотосенсибилизация Pd-Bpheid в крови уменьшает sPO2, что отражено значимым уменьшением интенсивности сигнала MR сигналов, взвешенных по T2, в отсутствие изменений потока и объема.
Пример 5. MRI с контрастом BOLD во время PDT солидной опухоли
Показали, что фотосенсибилизация Pd-Bpheid индуцирует изменения в уровне оксигенации крови, затем была проведена попытка обнаружить такие изменения во время PDT солидной опухоли in vivo, используя MRI. BOLD-MR томографию выполнили до, во время и после PDT солидной подкожной опухоли меланомы M2R. Результаты показаны на Фиг.5В-5Е и 6А-6Е. Введением Pd-Bpheid с последующим немедленным освещением опухоли индуцировали сильное уменьшение в интенсивности MR сигнала (25-40%) исключительно внутри освещенной области опухоли (Фиг.5С, 6А и 6Е). Самое сильное уменьшение в интенсивности MR сигнала наблюдали на краю опухоли (Фиг.5С) с хорошей согласованностью с пространственным образцом ПОЛ, индуцированным PDT (Фиг.2F). Не наблюдали обнаруживаемого изменения в интенсивности сигнала (ИС) в освещенной мышце (Фиг.5С и 6А, незаштрихованные кружки) или в контролях опухоли со светом (Фиг.5Е и 6В) и без света (Фиг.6С). Ослабление MR сигнала развивалось в течение первых 6-7 минут освещения и оставалось низким во время всего эксперимента. Такие результаты подтверждают, что быстрый (≤2 мин) локальный фотосенсибилизированный MR контраст BOLD создавался во время PDT. Более того, выяснилось, что уменьшение скорости перфузии и интенсивности MR сигнала меняет проявление похожего кинетического образца (Фиг.6А и 3С), подтверждая, что закупорка сосуда является важным фактором, способствующим изменениям, зависящим от света, в MR контрасте.
Мульти-эхо градиентного эха (MEGE) было предложено в качестве способа для различения изменений в оксигенации крови и эффектов потока (Howe и др., 2001). MEGE обнаружило быстрое увеличение ΔR2* при введении фотосенсибилизатора и освещении (Фиг.6D). Из данного результата следует, что уменьшение в ИС (Фиг.6Е) может быть объяснено, отчасти, по меньшей мере, уменьшением в оксигенации крови. ΔR2* значения MRI (различие релаксации в замерах, взвешенных по T2*) зависят только от изменений в оксигенации крови и объеме, но не зависят от потока крови.
Обсуждение результатов
Результаты, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют, что внутрисосудистая сенсибилизация Pd-Bpheid вызывает изменение в MR контрасте BOLD, обнаруживаемом при помощи MRI. Как описано выше, Pd-Bpheid, основанное на PDT мыши, имеющей опухоль меланомы M2R, ведет к 25-40% снижению в интенсивности MR сигнала (Фиг.6А), ограниченному только освещенной опухолью (Фиг.5С). Предполагалось, что это явление является результатом в основном двух процессов, которые действуют согласованно.
Первый процесс, ответственный за снижение интенсивности MR сигнала, представляет собой быстрое фотохимическое потребление О2, которое происходит во время освещения в течение нескольких секунд, приводящего к быстрому снижению sPO2 (~75% в первые минуты освещения, Фиг.4А), как показал спектральный анализ, и сниженная интенсивность сигнала в MR изображениях крови, взвешенных по T2*, без изменений в потоке/объеме (74,4% за 5 мин освещения, Фиг.4С). Также ожидалось, что такая дезоксигенация Hb вносит значительный вклад в изменения объемной магнитной восприимчивости, согласующиеся с изменениями в контрасте BOLD, взвешенном по T2*, наблюдаемом in vivo (Фиг.5С, 6А, D и Е). Такие результаты были согласованы с предыдущим сообщением, в котором тканевое pO2 во время PDT непосредственно измеряли в такой же модели опухоли, используя оптический датчик О2 (Zilberstein и др., 1997).
Второй процесс, который ведет к падению интенсивности MR сигнала, связан с быстрым гемодинамическим эффектом, проявляющимся через локальную закупорку сосудов и застой (в пределах минут), как показали при помощи ИВМ (Фиг.3). Первый процесс влияет на насыщение гемоглобина с соответствующим падением MR сигнала, в то время как второй процесс предупреждает локальную повторную оксигенацию, таким образом в результате приводя к увеличению фотохимически создаваемого MR контраста (Turner, 1997). Уменьшенный кровяной поток затем может ослабить MR сигнал путем уменьшения эффектов притока (T1 контраст).
Следовательно, из результатов следует, что наблюдаемые изменения в контрасте BOLD являются результатом вклада как фотохимических, так и гемодинамических эффектов, являясь эксклюзивным источником данных из потока крови, где происходит сенсибилизация. Кинетики двух процессов сходны (Фиг.3С и 4А), но их относительный вклад в полное уменьшение интенсивности сигнала (Фиг.6А) еще должен быть установлен. Таким образом, эти два процесса являются тесно связанными во времени и в пространстве, как вытекает из независимых критериев (MRI контраста BOLD, ПОЛ-IHC и ИВМ).
Эти результаты впервые описывают функциональную томографию солидных опухолей, используя чувствительные BOLD параметры, которые могут быть применены при оперативном мониторинге клинического PDT. Исходя из таких результатов, могут быть предложены новые приложения, проводимые во время операции, для PDT внутренних опухолей, таких как опухоли простаты, легкого, мозга, почки, толстой кишки, и других внутренних опухолей. MRI с фотосенсибилизированным контрастом BOLD может обеспечивать точный 3D-мониторинг сосудистого поражения опухоли, признак PDT сосудов. Более того, в случае внутренних опухолей, где свет подают интерстициально, нежелательное нарушение в соседних органах, нервных узлах или крупных кровеносных сосудах требует точной подачи света. Таким образом, общий концепт фотосенсибилизированной функциональной MRI может быть применим для управляемой подачи света, предоставляя возможность для согласованной корректировки направления и интенсивности пучка света. Благодаря существенной глубине фотосенсибилизации Pd-Bpheid in vivo (Chen и др., 2002; Koudinova и др., 2003) функциональное управление может быть эффективным на несколько сантиметров вокруг оптического волокна, находящегося внутри ткани. Следовательно, такая технология получения изображений также может быть разработана для получения детектируемых изменений в контрасте BOLD при наличии неразрушающей подачи ослабленных фотосенсибилизаторов и доз света перед терапевтическим лечением. Это осуществимо поскольку, (i) фотохимическое уменьшение кислорода является почти мгновенным (Фиг.4А и Zilberstein и др., 1997) и (ii) фотосенсибилизированный MR контраст BOLD имеет крайне высокое значение (Фиг.6А и 6D, примерно в 10 раз выше, чем сообщалось для физиологической активации функции мозга (около 5%) (Detre и Floyd, 2001), сравнимой с вазоактивно индуцируемым стимулом, влияющим на контраст BOLD в опухолях, как сообщалось ранее авторами (Abramovitch и др., 1998а, 1998b; Gilead и Neeman, 1999). Следовательно, подача пульсирующего света, управляемого быстрыми последовательностями MRI, может гарантировать, что свет в основном может быть выключен во время получения данных MRI, минимизируя поражение сосудов и потенциальный вклад распространения ниже по течению дезоксигенированной крови при MR считывании. Таким образом, набор заданных значений максимизирует фотохимический и минимизирует гемодинамический вклады в MR контраст.
С точки зрения факта, что MRI с открытыми магнитами, проводимое во время операции, широко применяется для управления сложными хирургическими процедурами (рассмотренное Lipson и др., 2001 и Jolesz, 1998), результаты данного описания означают, что фотосенсибилизированный способ MRI настоящего изобретения может быть применим для управления в реальном масштабе времени и оценки PDT.
Источники информации
Abramovitch, R., Frenkiel, D. & Neeman, M. Analysis of subcutaneous angiogenesis by gradient echo magnetic resonance imaging. Magn Reson Med. 39, 813-824 (1998a).
Abramovitch, R., Marikovsky, M., Meir, G. & Neeman, M. Stimulation of tumor angiogenesis by proximal wounds: spatial and temporal analysis by MRI. Br J Cancer. 3, 440-447 (1998b).
Chen, Q., Huang, Z., Luck, D., Bechers, J., Brun, P.H., Wilson, B.C., Scherz, A., Salomon, Y., Hetzel F.W. Preclinical studies in normal canine prostate of a novel Palladium-Bacteriopheophorbide (WST09) photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancer. Photoch Photobiol. 76, 88-95 (2002).
Detre, J.A. and Floyd, T.F. Functional MRI and its applications to the clinical neurosciences. Neuroscientist. 7, 64-79 (2001).
Dolmans, D.E., Kadambi, A., Hill, J.S., Waters, C.A., Robinson, B.C., Walker, J.P., Fukumura, D., Jain, R.K. Vascular accumulation of a novel photosensitizer, MV6401, causes selective thrombosis in tumor vessels after photodynamic therapy. Cancer Res. 62, 2151-2156 (2002).
Dougherty, T.J. An update on photodynamic therapy applications. J Clin Laser Med Surg. 20, 3-7 (2002).
Fine, S.L. Photodynamic therapy with verteporfin is effective for selected patients with neovascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 117, 1329-1345 (1999).
Fingar., V.H., Kik, P.K., Haydon, P.S., Cerrito, P.B., Tseng, M., Abang, E., Wieman, T.J. Analysis of acute vascular damage after photodynamic therapy using benzoporphyrin derivative (BPD). Br J Cancer. 79, 1702-1708 (1999).
Gilead, A. and Neeman, M. Dynamic remodeling of the vascular bed precedes tumor growth: MLS ovarian carcinoma spheroids implanted in nude mice. Neoplasia. 1, 226-230 (1999).
Gross, S., Brandis, A., Chen, L., Rosenbach-Belkin, V., Roehrs, S., Scherz, A., Salomon, Y. Protein-A-mediated targeting of bacteriochlorophyll-IgG to Staphylococcus aureus: a model for enhanced site-specific photocytotoxicity. Photochem Photobiol. 66, 872-878 (1997).
Hopper, С.Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer. Lancet Oncol. 1, 212-219 (2000).
Howe, F.A., Robinson, S.P., McIntyre, D.J., Stubbs, M., Griffiths, J.R. Issues in flow and oxygenation dependent contrast (FLOOD) imaging of tumours. Effects of different levels of hypercapnic hyperoxia on tumour R(2)* and arterial blood gases. NMR Biomed, 14, 497-506 (2001).
Jolesz, F.A. Interventional and intraoperative MRI: a general overview of the field. J Magn Reson Imaging. 8, 3-7 (1998).
Jordan, B.F., Misson, P., Demeure, R., Baudelet, C., Beghein, N., Gallez, B. Changes in tumor oxygenation/perfusion induced by the NO donor, isosorbide dinitrate, in comparison with carbogen: monitoring by EPR and MRI. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 48, 565-570 (2000).
Kelleher, DK., Thews, O., Rzeznik, J., Scherz, A., Salomon, Y., Vaupel, P. Water-filtered infrared-A radiation: a novel technique for localized hyperthermia in combination with bacteriochlorophyll-based photodynamic therapy. Int J Hyperthermia. 15, 467-474 (1999).
Kokotov S, Lewis A, Neumann R, Amrusi S. X-ray induced visible luminescence of porphyrins. Photochem Photobiol. 59. 385-387 (1994).
Koudinova, N., Pinthus, J.H., Brandis, A., Brenner, O., Bendel, P., Ramon J., Eshhar, Z., Scherz, A, Salomon, Y. Photodynamic therapy with Pd-bacteriopheophorbide (TOOKAD): successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenograft. Intl. J. Cancer Res. 104, 782-789 (2003).
Lipson, AC., Gargollo, PC. & Black, PM. Intraoperative magnetic resonance imaging: considerations for the operating room of the future. J. Clin Neurosci. 8, 305-310 (2001).
Mansfield, R., Bown, S., McEwan, J. Photodynamic therapy: shedding light on restenosis. Heart. 86, 612-618 (2001).
Michelson, S. and Leith, JT. Host response in tumor growth and progression. Invasion Metastasis. 16, 235-246 (1996).
Neeman, M., Dafhi, H., Bukhari, O., Braun, RD. & Dewhirst, MW. In vivo BOLD contrast MRI mapping of subcutaneous vascular function and maturation: validation by intravital microscopy. Magn Reson Med. 45, 887-898 (2001).
Pogue, BW., Braun, RD., Lanzen, JL., Erickson, C., Dewhirst, MW. Analysis of the heterogeneity of pO2 dynamics during photodynamic therapy with verteporfin. Photochem Photobiol. 74, 700-706 (2001).
Proske, S., Vollmar, B. & Menger, MD. Microvascular consequences of thrombosis in small venules: an in vivo microscopic study using a novel model in the ear of the hairless mouse. Thromb Res. 98, 491-498 (2000).
Rosenbach-Belkin, V. Chen, L., Fiedor, L., Tregub, I., Pavlotsky, F., Brumfeld, V., Salomon, Y., Scherz, A. Serine conjugates of chlorophyll and bacteriochlorophyll: photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors. Photochem Photobiol. 64, 171-181 (1996).
Schreiber, S., Gross, S., Harmelin, A., Scherz, A., Salomon, Y. Local photodynamic therapy (PDT) of rat C6 glioma xenografts with Pd-Bacteriopheophorbide leads to decreased metastases and increase of animal cure compared to surgery. Int J Cancer. 99, 279-285 (2002).
Sibata, CH., Colussi, VC., Oleinick, NL. & Kinsella, TJ. Photodynamic therapy in oncology. Expert Opin Pharmacother. 2, 917-927 (2001).
Taylor, NJ., Baddeley. H., Goodchild, KA., Powell, ME., Thoumine, M., Culver, LA., Stirling, JJ., Saunders, MI., Hoskin, PJ., Phillips, H., Padhani, AR., Griffiths, JR. BOLD MRI of human tumor oxygenation during carbogen breathing. J Magn Reson Imaging. 14, 156-163 (2001).
Turner, R. Signal sources in BOLD contrast fMRI. Adv Exp Med Biol. 413, 19-25 (1997).
Uchida, К., Itakura, К., Kawakishi, S., Hiai, H., Toyokuni, S. & Stadtman, ER. Characterization of epitopes recognized by 4-hydroxy-2-nonenal specific antibodies. Arch Biochem Biophys. 324, 241-248 (1995).
Zilberstein, J., Schreiber, S., Bloemers, MCWM., Bendel, P., Neeman, M., Schechtman, E., Kohen, F., Scherz, A., Salomon, Y. Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bacteriochlorophyll-serine-based photodynamic therapy. Photochem Photobiol. 73, 257-266 (2001).
Zilberstein, J., Bromberg, A., Franz, A., Rosenbach-Belkin, V., Kritzmann, A., Pfefermann, R., Salomon, Y., Scherz, A. Light-dependent oxygen consumption in bacteriochlorophyll-serine-treated melanoma tumors: on-line determination using a tissue-inserted oxygen microsensor. Photochem Photobiol. 65, 1012-1019 (1997).
Claims (38)
1. Способ с использованием магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD) для функционального клинического управления или мониторинга лечебного воздействия и последующего наблюдения за ходом лечения, в частности, во время операции, причем указанное лечебное воздействие включает в себя лечение сенсибилизатором, при этом указанный сенсибилизатор при возбуждении соответствующим сенсибилизирующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, вызывая тем самым изменение BOLD контраста, указанный способ содержит
(i) создание BOLD взвешенного MR изображения целевой интересующей области внутри тела пациента (время t0);
(ii) введение указанного сенсибилизатора пациенту;
(iii) облучение целевой интересующей области внутри тела пациента соответствующим сенсибилизирующим излучением, вызывая тем самым изменение BOLD контраста, причем пациента помещают в магнитное поле спектрометра MRI и проводят непрерывную MR томографию;
(iv) запись указанного изменения BOLD контраста путем создания единичного или множества последовательных BOLD MR изображений, взвешенных по Т2*, во время и/или после облучения (время t);
(v) обработку данных, созданных за время t0 и время t, и создание BOLD контрастной карты различий с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе; и
(vi) анализ обработанных данных при помощи отображения композитного изображения, полученного наложением BOLD контрастной карты, созданной в (v), на изображение, созданное в (i), при этом области в указанном композитном изображении, которое показывает BOLD контраст должны совпадать с областями подвергнутыми указанному лечебному воздействию, тем самым обеспечивая оперативную информацию о ходе лечения.
(i) создание BOLD взвешенного MR изображения целевой интересующей области внутри тела пациента (время t0);
(ii) введение указанного сенсибилизатора пациенту;
(iii) облучение целевой интересующей области внутри тела пациента соответствующим сенсибилизирующим излучением, вызывая тем самым изменение BOLD контраста, причем пациента помещают в магнитное поле спектрометра MRI и проводят непрерывную MR томографию;
(iv) запись указанного изменения BOLD контраста путем создания единичного или множества последовательных BOLD MR изображений, взвешенных по Т2*, во время и/или после облучения (время t);
(v) обработку данных, созданных за время t0 и время t, и создание BOLD контрастной карты различий с цветовой кодировкой или относительных количеств на попиксельной основе; и
(vi) анализ обработанных данных при помощи отображения композитного изображения, полученного наложением BOLD контрастной карты, созданной в (v), на изображение, созданное в (i), при этом области в указанном композитном изображении, которое показывает BOLD контраст должны совпадать с областями подвергнутыми указанному лечебному воздействию, тем самым обеспечивая оперативную информацию о ходе лечения.
2. Способ по п.1, в котором указанное лечебное воздействие применяют к заболеванию или нарушению, излечиваемому при помощи локальной эмболизации или реканализации.
3. Способ по п.1 или 2, в котором указанное лечебное воздействие представляет собой фотодинамическую терапию (PDT).
4. Способ по п.3, в котором сенсибилизатор, используемый при воздействии PDT, представляет собой фотосенсибилизатор, возбуждаемый электромагнитным излучением, выбранным из группы, содержащей ультрафиолетовый, видимый, инфракрасный и ближний инфракрасный свет.
5. Способ по п.3, в котором сенсибилизатор, используемый при воздействии PDT, представляет собой фотосенсибилизатор, непосредственно или опосредованно возбуждаемый ионизирующим излучением.
6. Способ по п.5, в котором указанное ионизирующее излучение представляет собой рентгеновское излучение.
7. Способ по п.4, в котором сенсибилизатор, используемый в PDT, при возбуждении ультрафиолетовым, видимым, инфракрасным или ближним инфракрасным светом, катализирует фотопревращение кислорода в локальные цитотоксические реактивные кислородные агенты (ROS).
8. Способ п.7, в котором указанный фотосенсибилизатор представляет собой соединение хлорофилла (Chl) или бактериохлорофилла (Bchl).
9. Способ по п.8, в котором указанный фотосенсибилизатор представляет собой металлзамещенное соединение Bchl.
10. Способ по п.9, в котором указанное металлзамещенное соединение Bchl представляет собой палладий-бактериофеофорбид (Pd-Bpheid) или соль палладий 31-оксо-15-метоксикарбонилметил-радобактериохлорин 131-(2-сульфоэтил)амид калия.
11. Способ по п.7, в котором указанный фотосенсибилизатор выбирают из группы, содержащей порфимер, темопорфин, ALA (5-аминолевулиновая кислота), лутетиум тексафирин, талапорфин и вертепорфин.
12. Способ по п.1, в котором указанный сенсибилизатор вводят внутривенно.
13. Способ по п.2, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной эмболизацией, представляет собой злокачественное заболевание.
14. Способ по п.13, в котором указанное злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы, простаты, почки, толстой кишки, легкого, желудка, желчного пузыря, матки, шейки матки, яичника, пищевода или рак кожи.
15. Способ по п.2, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной эмболизацией, представляет собой не злокачественное заболевание.
16. Способ по п.15, в котором указанное не злокачественное заболевание представляет собой псориаз, ревматоидный артрит, доброкачественную гиперплазию простаты, доброкачественную мезотелиому, менорагию, актинический кератоз или офтальмологическое заболевание.
17. Способ по п.16, в котором указанное офтальмологическое заболевание представляет собой возрастную дистрофию желтого пятна.
18. Способ по п.2, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной реканализацией, представляет собой сосудисто-сердечное заболевание.
19. Способ по п.18, в котором указанное сосудисто-сердечное заболевание представляет собой рестеноз после ангиопластики или атеросклероз.
20. Способ по п.1, который проводят во время проведения операции для оценки в реальном масштабе времени реакции опухоли на PDT.
21. Способ для оперативного функционального клинического управления, предшествующего терапевтическому лечению заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, посредством магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD) больной области внутри тела пациента, причем указанное лечение включает в себя переносимый кровью или внутритканевой агент, возбуждаемый электромагнитным излучением (сенсибилизатор), который при возбуждении соответствующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, и вызывает изменение контраста BOLD, указанный способ включает введение пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, нетерапевтической, неразрушающей дозы указанного сенсибилизатора, облучение целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализ изменений в контрасте BOLD-MRI, созданных путем потребления кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
22. Способ по п.21, функционального клинического управления, предшествующего терапевтическому лечению PDT заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, посредством магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD) больной области внутри тела пациента, причем указанное лечение включает в себя введение фотосенсибилизатора, который при возбуждении соответствующим сенсибилизирующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, и вызывает изменение контраста BOLD, указанный способ включает введение пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, нетерапевтической, неразрушающей дозы указанного фотосенсибилизатора, облучение целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализ изменений в контрасте BOLD-MRI, созданных путем потребления или истощения кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
23. Способ для оперативного мониторинга и последующего наблюдения за ходом лечения больной области тела в ходе терапевтического лечения заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, посредством магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящей от уровня оксигенации крови (BOLD) указанной больной области внутри тела пациента, причем указанное лечение, включает в себя переносимый кровью или внутритканевой агент, возбуждаемый электромагнитным излучением (сенсибилизатор), который при возбуждении соответствующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, и вызывает изменение контраста BOLD, указанный способ включает введение пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, терапевтической дозы указанного сенсибилизатора, облучение целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализ изменений в BOLD-MRI контрасте, созданных путем потребления кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
24. Способ по п.23 для оперативного мониторинга и последующего наблюдения за ходом лечения больной области тела в ходе терапевтического лечения PDT заболевания или нарушения, излечиваемого при помощи локальной эмболизации или реканализации, посредством магнитно-резонансной томографии (MRI), зависящий от уровня оксигенации крови (BOLD) указанной больной области внутри тела пациента, причем указанное лечение, включает применение фотосенсибилизатора, который при возбуждении соответствующим сенсибилизирующим излучением инициирует локальное потребление или истощение кислорода, и вызывает изменение контраста BOLD-MRI, при этом способ содержит введение терапевтической дозы указанного сенсибилизатора пациенту, которому проводят непрерывную MR томографию, в то время как пациент размещен в магнитном поле спектрометра MRI, облучение целевой больной области соответствующим сенсибилизирующим излучением и анализ изменений в BOLD-MRI контрасте, созданных путем потребления или истощения кислорода в ответ на возбуждение сенсибилизатора в больной области, путем сравнения с MR изображением больной области, созданным до введения сенсибилизатора.
25. Способ по п.22 или 24, в котором указанный фотосенсибилизатор, используемый в PDT, при возбуждении ультрафиолетовым, видимым, инфракрасным или ближним инфракрасным светом, катализирует фотопревращение кислорода в локальные цитотоксические реактивные кислородные агенты (ROS).
26. Способ по п.25, в котором указанный фотосенсибилизатор представляет собой соединение хлорофилла (Chl) или бактериохлорофилла (Bchl).
27. Способ по п.26, в котором указанный фотосенсибилизатор представляет собой металлзамещенное соединение Bchl.
28. Способ по п.27, в котором указанное производное Bchl представляет собой палладий-бактериофеофорбид (Pd-Bpheid) или соль палладий 31-оксо-15-метоксикарбонилметил-радобактериохлорин 131-(2-сульфоэтил)амид калия.
29. Способ по п.25, в котором указанный фотосенсибилизатор выбирают из группы, содержащей порфимер, темопорфин, ALA (5-аминолевулиновая кислота), лутетиум тексафирин, талапорфин [Talaporfin] и вертепорфин.
30. Способ по п.21 или 23, в котором указанный сенсибилизатор вводят внутривенно.
31. Способ по п.21 или 23, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной эмболизацией, представляет собой злокачественное заболевание.
32. Способ по п.31, в котором указанное злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы, простаты, почки, толстой кишки, легкого, желудка, желчного пузыря, матки, шейки матки, яичника, пищевода или рак кожи.
33. Способ по п.21 или 23, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной эмболизацией, представляет собой не злокачественное заболевание.
34. Способ по п.33, в котором указанное не злокачественное заболевание представляет собой псориаз, ревматоидный артрит, доброкачественную гиперплазию простаты, доброкачественную мезотелиому, менорагию, актинический кератоз или офтальмологическое заболевание.
35. Способ по п.34, в котором указанное офтальмологическое заболевание представляет собой возрастную дистрофию желтого пятна.
36. Способ по п.34, в котором указанное заболевание или нарушение, излечиваемое локальной реканализацией, представляет собой сосудисто-сердечное заболевание.
37. Способ по п.36, в котором указанное сосудисто-сердечное заболевание представляет собой рестеноз после ангиопластики или атеросклероз.
38. Способ по п.22 или 24, в котором указанная больная область внутри тела пациента представляет собой простату, а фотосенсибилизатор представляет собой Pd-Bpheid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37840902P | 2002-05-08 | 2002-05-08 | |
| US60/378,409 | 2002-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004135823A RU2004135823A (ru) | 2005-05-10 |
| RU2343829C2 true RU2343829C2 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=29420397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004135823/14A RU2343829C2 (ru) | 2002-05-08 | 2003-05-08 | Сенсибилизированный оперативный bold-mri способ получения изображения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7715901B2 (ru) |
| EP (2) | EP1509129A4 (ru) |
| JP (1) | JP2005524461A (ru) |
| AU (1) | AU2003230164B2 (ru) |
| BR (1) | BR0304716A (ru) |
| CA (1) | CA2485224A1 (ru) |
| IL (1) | IL164999A (ru) |
| NO (1) | NO20040042L (ru) |
| RU (1) | RU2343829C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003094695A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2602975C2 (ru) * | 2011-09-29 | 2016-11-20 | Конинклейке Филипс Н.В. | Обнаружение сигнала со сниженным искажением |
| RU2652071C2 (ru) * | 2013-03-13 | 2018-04-24 | Конинклейке Филипс Н.В. | Устройство и способ определения насыщения кислородом крови объекта исследования |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1719448B1 (en) | 2004-02-24 | 2012-08-29 | Waseda University | Method of measuring superficial chemical species and apparatus for measuring the same |
| BRPI0511909A (pt) | 2004-06-07 | 2008-01-15 | Yeda Res & Dev | derivado catiÈnico de bacterioclorofilas e respectiva composição farmacêutica |
| US8315450B2 (en) * | 2004-11-24 | 2012-11-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method and system for display of medical image data |
| CN101146571B (zh) * | 2005-02-17 | 2012-02-08 | 光子科学肿瘤研究公司 | 用于动脉粥样硬化的预防性治疗的光致反应系统 |
| JP2008545468A (ja) * | 2005-05-26 | 2008-12-18 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 機能イメージング情報を組み込んだ放射線治療計画 |
| WO2008065611A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Visualizing a vascular structure |
| JP4966640B2 (ja) * | 2006-12-18 | 2012-07-04 | 学校法人慶應義塾 | 光線力学的治療装置およびその使用方法 |
| WO2010082944A2 (en) * | 2008-02-29 | 2010-07-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for imaging changes in tissue |
| CN102177441B (zh) * | 2008-10-13 | 2016-01-06 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 用于t2＊对比的流动不敏感磁化准备脉冲 |
| US8571634B2 (en) * | 2010-07-23 | 2013-10-29 | David R. Hubbard | Method to diagnose and measure vascular drainage insufficiency in the central nervous system |
| EP2425873A1 (fr) * | 2010-09-07 | 2012-03-07 | Steba Maor SA | Modélisation de l'action d'une fibre optique dans un traitement par therapie photodynamique, et assistance à la planification d'un tel traitement |
| FI20115306L (fi) | 2011-03-31 | 2012-10-01 | Valkee Oy | Valon annostelulaite |
| US20120278380A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Joseph Curran | Outdoor Tracker System with Visual Communication Devices |
| US9480402B2 (en) | 2011-11-11 | 2016-11-01 | Washington University | System and method for task-less mapping of brain activity |
| EP2932983B1 (en) * | 2012-12-11 | 2018-09-12 | National University Corporation Kumamoto University | Nuclear magnetic resonance diagnostic agent, and use thereof in a method for detecting or diagnosing state of cell, tissue or organ in subject |
| CN103914697B (zh) * | 2012-12-29 | 2018-08-31 | 上海联影医疗科技有限公司 | 一种乳房三维图像感兴趣区域的提取方法 |
| CN103927732B (zh) * | 2013-01-11 | 2016-03-30 | 上海联影医疗科技有限公司 | 一种胸壁线的检测方法 |
| US10426388B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-10-01 | The General Hospital Corporation | Prediction of tumor recurrence by measuring oxygen saturation |
| US20220183561A1 (en) * | 2019-04-11 | 2022-06-16 | The General Hospital Corporation | Generating imaging-based neurological state biomarkers and estimating cerebrospinal fluid (csf) dynamics based on coupled neural and csf oscillations during sleep |
| US11443429B2 (en) | 2019-05-30 | 2022-09-13 | Washington University | Atlas registration for resting state network mapping in patients with brain tumors |
| CN111035612B (zh) * | 2019-12-31 | 2020-12-18 | 华中科技大学 | 一种活性氧响应性凝胶贮库及其制备方法与应用 |
| CN116376033B (zh) * | 2023-03-03 | 2024-01-16 | 广州市第一人民医院（广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院） | 一种活性氧响应的自激活骨架聚合物及其制备方法和应用 |
| WO2024196843A1 (en) * | 2023-03-17 | 2024-09-26 | Texas Tech University System | Method and device for detecting subclinical hypoxemia using whole blood t2p |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171749A (en) * | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5190966A (en) * | 1988-07-06 | 1993-03-02 | Health Research, Inc. | Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy |
| US5177073A (en) * | 1988-09-30 | 1993-01-05 | Baylor Research Institute | Therapeutic compositions derived from photoactive compounds |
| US5298502A (en) * | 1988-12-12 | 1994-03-29 | Fmc Corporation | Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors |
| US5162509A (en) * | 1989-03-06 | 1992-11-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Process for preparing expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles |
| US5159065A (en) * | 1989-12-21 | 1992-10-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Sapphyrins, derivatives and syntheses |
| US5214036A (en) * | 1990-03-08 | 1993-05-25 | University Of British Columbia | Benzoporphyrin derivatives for photodynamic therapy |
| US5189029A (en) * | 1990-04-23 | 1993-02-23 | Bo-Dekk Ventures, Ltd. | Indacene compounds and methods for using the same |
| US5166197A (en) * | 1990-07-17 | 1992-11-24 | Kenney Malcolm E | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy |
| US6196226B1 (en) * | 1990-08-10 | 2001-03-06 | University Of Washington | Methods and apparatus for optically imaging neuronal tissue and activity |
| US5244671A (en) * | 1991-01-29 | 1993-09-14 | Cytopharm, Inc. | Derivatives of porphycene for photodynamic therapy of cancer |
| US5179120A (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-12 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| US5277913A (en) * | 1991-09-09 | 1994-01-11 | Thompson David H | Liposomal delivery system with photoactivatable triggered release |
| US5261874A (en) * | 1991-09-16 | 1993-11-16 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Extra-corporeal blood access, sensing, and radiation methods and apparatuses |
| US5888997A (en) | 1994-04-14 | 1999-03-30 | Pharmacyclics, Inc. | Radiation sensitization using texaphyrins |
| IL102645A (en) | 1992-07-26 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6147195A (en) | 1993-07-26 | 2000-11-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| IL116126A0 (en) | 1995-11-24 | 1996-01-31 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6022959A (en) | 1996-08-20 | 2000-02-08 | Pharmacyclics, Inc. | Nucleic acids internally-derivatized with a texaphyrin metal complex and uses thereof |
| US6493570B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-12-10 | Photogen, Inc. | Method for improved imaging and photodynamic therapy |
| JP2002510537A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-09 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 薬理検査用ｍｒｉ（ｐｈｍｒｉ） |
| US6364845B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-04-02 | University Of Rochester | Methods for diagnosing visuospatial disorientation or assessing visuospatial orientation capacity |
| WO2000033833A1 (en) * | 1998-12-09 | 2000-06-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Palladium-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof |
| US6162242A (en) * | 1999-01-21 | 2000-12-19 | Peyman; Gholam A. | Selective photodynamic treatment |
| US7108982B1 (en) * | 1999-02-19 | 2006-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration |
| WO2001037717A2 (en) * | 1999-11-26 | 2001-05-31 | Applied Spectral Imaging Ltd. | System and method for functional brain mapping |
| IL133253A0 (en) | 1999-12-01 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| AU2002218742A1 (en) * | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Johns Hopkins University | Application of photochemotherapy for the treatment of cardiac arrhythmias |
| US6567684B1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-05-20 | Regents Of The University Of Michigan | Imaging system, computer, program product and method for detecting changes in rates of water diffusion in a tissue using magnetic resonance imaging (MRI) |
| ATE539681T1 (de) * | 2001-01-30 | 2012-01-15 | R Christopher Decharms | Methoden für die physiologische überwachung, schulung und regulierung |
| EP1381311A4 (en) * | 2001-02-23 | 2005-04-27 | Allos Therapeutics Inc | METHODS AND REAGENTS FOR THE ACQUISITION OF SIGNALS AND IMAGES OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING |
-
2003
- 2003-05-08 EP EP03723008A patent/EP1509129A4/en not_active Ceased
- 2003-05-08 AU AU2003230164A patent/AU2003230164B2/en not_active Ceased
- 2003-05-08 CA CA002485224A patent/CA2485224A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-08 US US10/513,656 patent/US7715901B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-08 WO PCT/IL2003/000371 patent/WO2003094695A2/en active Application Filing
- 2003-05-08 BR BR0304716-4A patent/BR0304716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 JP JP2004502795A patent/JP2005524461A/ja active Pending
- 2003-05-08 RU RU2004135823/14A patent/RU2343829C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-08 EP EP11172478A patent/EP2401962A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-06 NO NO20040042A patent/NO20040042L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 IL IL164999A patent/IL164999A/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КУЦЕНОК В.В. и др. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. - Онкология, №1, 2003, с.69-72. ПОКРОВСКИЙ В.И. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Медицина, с.848. WRIGHT K.B. et al. Assessment of regional differences in myocardial blood flow using T2-weighted 3D BOLD imaging, Magn Reson Med., 2001 Sep; 46(3):573-8. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2602975C2 (ru) * | 2011-09-29 | 2016-11-20 | Конинклейке Филипс Н.В. | Обнаружение сигнала со сниженным искажением |
| RU2652071C2 (ru) * | 2013-03-13 | 2018-04-24 | Конинклейке Филипс Н.В. | Устройство и способ определения насыщения кислородом крови объекта исследования |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003230164B2 (en) | 2008-05-01 |
| WO2003094695A3 (en) | 2004-03-18 |
| EP1509129A2 (en) | 2005-03-02 |
| BR0304716A (pt) | 2004-07-13 |
| EP1509129A4 (en) | 2009-03-25 |
| NO20040042L (no) | 2004-03-05 |
| CA2485224A1 (en) | 2003-11-20 |
| AU2003230164A1 (en) | 2003-11-11 |
| US7715901B2 (en) | 2010-05-11 |
| EP2401962A1 (en) | 2012-01-04 |
| RU2004135823A (ru) | 2005-05-10 |
| US20060135868A1 (en) | 2006-06-22 |
| WO2003094695A2 (en) | 2003-11-20 |
| IL164999A0 (en) | 2005-12-18 |
| IL164999A (en) | 2010-12-30 |
| JP2005524461A (ja) | 2005-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2343829C2 (ru) | Сенсибилизированный оперативный bold-mri способ получения изображения | |
| Gross et al. | Monitoring photodynamic therapy of solid tumors online by BOLD-contrast MRI | |
| Zhang et al. | Porphyrins as theranostic agents from prehistoric to modern times | |
| Bechet et al. | Multifunctional ultrasmall nanoplatforms for vascular-targeted interstitial photodynamic therapy of brain tumors guided by real-time MRI | |
| Szeimies et al. | Penetration potency of topical applied δ‐aminolevulinic acid for photodynamic therapy of basal cell carcinoma | |
| Stummer et al. | Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin fluorescence | |
| Bechet et al. | Photodynamic therapy of malignant brain tumours: A complementary approach to conventional therapies | |
| Wilson et al. | Implicit and explicit dosimetry in photodynamic therapy: a new paradigm | |
| Neuschmelting et al. | WST11 vascular targeted photodynamic therapy effect monitoring by multispectral optoacoustic tomography (MSOT) in mice | |
| Zhu et al. | The role of photodynamic therapy (PDT) physics | |
| Zilberstein et al. | Antivascular Treatment of Solid Melanoma Tumors with Bacteriochlorophyll–serine‐based Photodynamic Therapy¶ | |
| Hebeda et al. | 5-Aminolevulinic acid induced endogenous porphyrin fluorescence in 9L and C6 brain tumours and in the normal rat brain | |
| Utsuki et al. | Possibility of using laser spectroscopy for the intraoperative detection of nonfluorescing brain tumors and the boundaries of brain tumor infiltrates | |
| US20050112131A1 (en) | Methods of adjuvant photodynamic therapy to enhance radiation sensitization | |
| Busch et al. | Fluence rate-dependent intratumor heterogeneity in physiologic and cytotoxic responses to Photofrin photodynamic therapy | |
| JP2005524461A5 (ru) | ||
| Foster et al. | Intratumor administration of the photosensitizer pc 4 affords photodynamic therapy efficacy and selectivity at short drug-light intervals | |
| Mang et al. | Photodynamic therapy in the treatment of pancreatic carcinoma: dihematoporphyrin ether uptake and photobleaching kinetics | |
| Lymperopoulos et al. | Application of theranostics in oncology | |
| Abels et al. | Targeting of the tumor microcirculation by photodynamic therapy with a synthetic porphycene | |
| Herman et al. | Tumor blood-flow changes following protoporphyrin IX-based photodynamic therapy in mice and humans | |
| Fei et al. | High‐field magnetic resonance imaging of the response of human prostate cancer to Pc 4‐based photodynamic therapy in an animal model | |
| Sajisevi et al. | Image-guided interstitial photodynamic therapy for squamous cell carcinomas: Preclinical investigation | |
| Fraçkowiak et al. | Near-infrared applications in medicine | |
| Loschenov et al. | Noninvasive evaluation of absolute fluorochrom concentration in various tissues in vivo by means of standard samples with modeled optical properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090509 |