JP2005524461A - 増感オンラインbold−mriイメージング法 - Google Patents
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Abstract
適切な増感放射線により励起すると、局所的酸素消費を開始する増感剤による治療を含む治療法の、機能的臨床的ガイダンスまたはモニタリングのための、オンライン血液酸素化レベル依存性(BOLD)−磁気共鳴イメージング(MRI)法であって:
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);(ii)該増感剤を患者に投与し;(iii)連続MRイメージングを行いながら、標的領域を照射し;(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコードの差および/または比の地図を作成し;そして(vi)処理されたデータを分析する、ことを含む方法。この方法は、好ましくは光動的治療法(PDT)に適用される。
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);(ii)該増感剤を患者に投与し;(iii)連続MRイメージングを行いながら、標的領域を照射し;(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコードの差および/または比の地図を作成し;そして(vi)処理されたデータを分析する、ことを含む方法。この方法は、好ましくは光動的治療法(PDT)に適用される。
Description
本発明は、臨床的モニタリングとガイダンスの分野であり、このための血液酸素化レベル依存性(BOLD)作用に基づく磁気共鳴イメージング(MRI)法、特に光動的治療法(PDT)に関する。
略語:Bch1:バクテリオクロロフィル;BOLD:血液酸素化レベル依存性;Chl:クロロフィル;DLTI:薬剤−光時間間隔;fMRI:機能的MRI;GE:グラジエントエコー;Hb:ヘモグロビン;HNE:4−ヒドロキシノネナール;IHC:免疫組織化学;i.v.:静脈内;IVM:生体内顕微鏡;LPO:脂質過酸化;MEGE:マルチエコーグラジエントエコー;MR:磁気共鳴;MRI:磁気共鳴イメージング;Pd−Bpheid:パラジウム−バクテリオフェオフォルビド;PDT:光動的治療法;pO2:酸素分圧;PS:光増感剤;RBC:赤血球;ROS:反応性酸素種;s.c.:皮下;SI:シグナル強度;SPO2:ヘモグロビン飽和レベル;TRITC−デキストラン:テトラメチルローダミンイソチオシアネート−デキストラン;UV:紫外線。
光動的治療法(PDT)は、目的の組織中の不活性化光増感(PS)剤の蓄積と、次の適切な波長の局所的照射に依存する。励起されたPSは、分子状酸素とin situで反応して、細胞障害性の高い反応する酸素種(ROS)を産生し、これは処理組織を壊死させる。PDTは、癌治療(例えば、肺、胃、膀胱、子宮頸部、食道、および皮膚の癌)(シバタ(SIbata)ら、2001;Hopper, 2000)、非悪性腫瘍疾患(例えば脱毛、乾癬、中皮腫および月経過多)(ドハーティ(Dougherty)、2002)、ならびに心臓の疾患、例えば血管形成またはアテローム性動脈硬化症後の再狭窄(マンスフィールド(Mansfield)、2001)、および眼科疾患(例えば、年齢関連黄斑変性症)(ファイン(Fine)、1999)に対する比較的新しいアプローチである。
光合成色素であるクロロフィル(Chl)とバクテリオクロロフィル(Bchl)、特にバクテリオクロロフィルa(Bchla)から得られるPSの新規ファミリーは、光照射により最近PDT、細胞または感染物質のin vitroの診断と死滅に使用するために、本発明者らの実験室で合成されている(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001;ローゼンバッハ−ベルキン(Rosenbach-Belkin)ら、1996;グロス(Gross)ら、1997;シュレイバー(Schreiber)ら、2002;コウヂノバ(Koudinova)ら、2003;US5,726,169;US5,955,585;US6,147,195;EP0584552;WO97/19081;WO00/33833;WO01/40232;およびイスラエル特許出願第152900号)。
本発明者らが開発したPSの新規ファミリーからの鉛化合物Pd−バクテリオフェオフォルビド(PD−Bpheid)(シュレイバー(Schreiber)ら、2002;WO00/33833)は、臨床的に使用されているPSに対して優れた光化学的および薬理学的特徴を示す。PD−Bpheidは、隣接組織にはほとんどまたはまったく傷害を与えることなく、より高い光毒性と光安定性、循環からのより早いクリアランス速度を示し、Σ0がほぼ105 で近赤外(760nm)で強い吸収を示し、ほぼ1.5cmまでの腫瘍組織へのより深い光増感を可能にする。PD−Bpheid(ツーカド(Tookad)(登録商標)、ステバ・バイオテク社(Steba Biotech Litd.))は、普通のイヌの前立腺の前臨床PDT治療で試験され、尿道の機能的傷害や他の組織への傷害を与えることなく、腫瘍の完全な壊死を引き起こすことが証明された(チェン(Chen)ら、2002)。PD−Bpheidは現在、ヒト前立腺癌のPDTについての臨床治験が進んでいる。
バクテリオクロロフィル−セリン(Bchl−Ser)(EP0584552号に記載されたPS)は、本発明らにより、光依存性酸素欠乏(O2 光消費のために)に至ることが証明された(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、1997)。静脈内増感剤投与後の即時照射(薬剤−光時間間隔(DLTI)は無し)は、毛細管閉塞、出血、うっ血を引き起こし、腫瘍壊死と根絶に至ることが証明された(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001)。Bchl−SerまたはPD−Bpheidによるこの新規抗血管治療法は、黒色腫、神経膠腫、肉腫、およびマウス(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001;シュレイバー(Schreiber)ら、2002;コウヂノバ(Koudinova)ら、2003)とラット(ケレハー(Kelleher)ら、1999)のヒト前立腺異種移植片の高い治療率を誘導することが証明された。PD−Bpheidを用いるPDTはまた、従来の手術と比較して転移の頻度を低下させた(シュレイバー(Schreiber)ら、2002)。他の増感剤(例えばクロリンベースの光増感剤MV6401とベンゾポルフィリン誘導体ベルテポルフィン(verteporfin))を用いて行った試験では、同様の血液動態変化は、短いDLTIまたはDLTI無しに関連した(ドルマンス(Dolmans)ら、2002;フィンガー(Fingar)ら、1999;ポーグ(Pogue)ら、2001)。
正確で効率的かつ安全なPDTにとって、正確な光の供給は必須である。内蔵へのファイバーの挿入は、光学的、X線または超音波などの種々の方法により支援できるが、光の衝撃と腫瘍応答とをリアルタイムに見ることは現在不可能である。そのような技術についてニーズは、標的腫瘍が中の方にあり、重要臓器、神経または大きな血管の近くに位置する時には特に重要である。そのような場合、増感した処理ゾーンのイメージングを可能にすることが有益であろう。従ってそのようなイメージング法は、治療のより高い正確度と安全性を可能にし、こうして隣接する非疾患組織への好ましくない傷害を低減することができるであろう。
磁気共鳴イメージング(MRI)は、他の医学的イメージング法では達成できないレベルまで詳細にヒトの体を描写することができる。体の描写以外に、MRIは組織の機能を評価することができる。最近、脳機能の解析のための方法として機能的磁気共鳴イメージング(fMRI)が開発された(デトレ(Detre)とフロイド(Floyd)、2001)。fMRIは、血液の酸素化、流れ、および容量(ジョーダン(Jordan)ら、2002)の空間的および一時的変化の検出とを可能にし、血液酸素化レベル依存性(BOLD)イメージング、拡散イメージング、灌流イメージング、髄液流分析およびMR分光法がある。
BOLD−MRIは、デオキシヘモグロビンにより影響を受ける特異的緩和速度に感受性のイメージングプロトコールである。BOLD−MRIコントラストは、T2* 加重画像を使用してデオキシヘモグロビンの固有の常磁性コントラストから得られる(ホーウェ(Howe)ら、2001;ターナー(Turner)、1997)。以前構築磁気共鳴コントラストは、血管調節物質に対する腫瘍応答をモニタリングするための癌研究(ジョーダン(Jordan)ら、2000;テーラー(Taylor)ら、2001)で、および本発明者らにより、腫瘍血管機能、血管調節物質、および血管形成の分析(アブラモビッチ(Abramovitch)ら、1998a、1998b;ギリード(Gilead)とニーマン(Neeman))のために適用された。
本発明において、PD−Bpheid−PDTに固有の酸素光消費と以後の血液動態作用は、BOLDコントラストに変化を生じ、従ってBOLD−MRI法は、インビボの増感剤−PDT中の腫瘍血管応答を評価するのに使用することができることが調べられ、見いだされた。
すなわち本発明は、適切な増感放射線により励起すると、局所的酸素消費または枯渇を開始する増感剤による治療を含む治療法の進行の、機能的臨床的ガイダンスまたはモニタリング、および追跡のための、オンライン血液酸素化レベル依存性(BOLD)−磁気共鳴イメージング(MRI)法であって:
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);
(ii)該増感剤を患者に投与し;
(iii)患者をMRIスペクトル計の磁界内に置き、連続MRイメージングを行いながら、適切な増感放射線で患者の体内の目的の標的領域を照射し;
(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);
(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコ−ドの差および/または比の地図を作成し;そして
(vi)(v)で作成された地図を(i)で作成された画像に重ね合わせて得られた複合画像を表示することにより、処理されたデータを分析する、ことを含む方法を提供する。
治療方法は、好ましくはPDTである。
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);
(ii)該増感剤を患者に投与し;
(iii)患者をMRIスペクトル計の磁界内に置き、連続MRイメージングを行いながら、適切な増感放射線で患者の体内の目的の標的領域を照射し;
(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);
(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコ−ドの差および/または比の地図を作成し;そして
(vi)(v)で作成された地図を(i)で作成された画像に重ね合わせて得られた複合画像を表示することにより、処理されたデータを分析する、ことを含む方法を提供する。
治療方法は、好ましくはPDTである。
抗血管PDTは、光感受性薬剤の静脈内投与と即時腫瘍照射に依存する。細胞障害性ROSのin situ発生と以後のO2 光消費(数秒以内)は、血液動態の変化、血管閉鎖(数分)、壊死、および腫瘍根絶(数日〜数週間)を引き起こす。常磁性デオキシヘモグロビンにより生じるBOLD作用は、伝統的に神経イメージングで使用されている機能的MRIの基礎を構成する。
本発明は、PDTの過程でO2 光消費に至る血管内光増感は、測定可能なBOLDシグナルを発生するという事実に基づく。PD−Bpheidを光増感剤として使用して、M2Rマウス黒色腫異種移植片のPDT中のMRシグナル強度の光依存性低下(25〜40%)が本明細書で証明される。結果はIVMとIHCにより独立に証明される。これらの結果は、BOLD−MRIが、PDTによる腫瘍破壊的プロセスのリアルタイムの臨床的モニタリングに、ならびにPDTまたは他の治療においてガイド付き光供給に適用できることを示す。
すなわちある態様において本発明は、適切な増感放射線により励起すると、局所的酸素消費または枯渇を開始する増感剤による治療を含む治療法の進行の、機能的臨床的ガイダンスまたはモニタリング、および追跡のための、オンライン血液酸素化レベル依存性(BOLD)−磁気共鳴イメージング(MRI)法であって:
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);
(ii)該増感剤を患者に投与し;
(iii)患者をMRIスペクトル計の磁界内に置き、連続MRイメージングを行いながら、適切な増感放射線で患者の体内の目的の標的領域を照射し;
(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);
(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコ−ドの差および/またはまたは比の地図を作成し;そして
(vi)(v)で作成された地図を(i)で作成された画像に重ね合わせて得られた複合画像を表示することにより、処理されたデータを分析する、ことを含む方法に関する。
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);
(ii)該増感剤を患者に投与し;
(iii)患者をMRIスペクトル計の磁界内に置き、連続MRイメージングを行いながら、適切な増感放射線で患者の体内の目的の標的領域を照射し;
(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);
(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコ−ドの差および/またはまたは比の地図を作成し;そして
(vi)(v)で作成された地図を(i)で作成された画像に重ね合わせて得られた複合画像を表示することにより、処理されたデータを分析する、ことを含む方法に関する。
本明細書において用語「増感剤」とは、適切な放射線により励起されると、局所的な酸素消費または枯渇を開始する、血液由来または間質の電磁放射線で励起可能な物質を意味する。本発明においてBOLD−MRIコントラストの変化は、細胞障害性反応性酸素種(ROS)の増感剤/放射線依存性in situ産生により生じる酸素の光消費により、および/または目的の領域中の励起された増感剤により産生された該ROSにより誘導される血管傷害により生じる血液動態の変化により、発生する。酸素消費および/または血液動態傷害は、常磁性脱着ヘモグロビン含量の変化を引き起こし、これはBOLDコントラストの変化につながる。
本発明において、今日知られているかまたは将来発見される増感剤を用いる治療を含む任意の治療法を使用することができる。最も好適な実施態様において、治療法は光動的治療法(PDT)である。別の実施態様において治療法は、X線ベースのPDTである(ココトブ(Kokotov)ら、1994)。
本発明において増感剤による治療を含む治療法は、好ましくは局所的塞栓形成または再疎通により、増感剤を用いて治療可能な疾患または障害に適用される。
用語「局所的塞栓形成により治療可能な疾患または障害」とは、血管を塞ぐために、血管内に物質を治療的に導入することにより治療可能な疾患または障害を意味する。これらの疾患または障害は、特に限定されないが、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、食道癌、脳の癌または皮膚の癌により例示される固形腫瘍のような悪性腫瘍疾患でもよい。好適な実施態様において悪性腫瘍疾患は、前立腺癌、腎臓癌、乳癌および皮膚癌である。
局所的塞栓形成により治療可能な疾患または障害はまた、特に限定されないが、乾癬、リウマチ様関節炎、良性前立腺肥大、良性中皮腫、月経過多、日光性角化症(その約20%の症例が扁平上皮細胞癌に進行する膵臓障害)または眼科疾患または障害、特に年齢関連黄斑変性症(AMD)でもよい。
用語「局所的再疎通により治療可能な疾患または障害」は、以前閉塞した血管の光動的再開通に至る治療を意味する。例としては、特に限定されないが血管形成またはアテローム性動脈硬化症後の心血管疾患がある。
用語「目的の領域」とは、治療法(例えばPDT)により治療されている患者の体内の部分である。例えば目的の領域は癌の場合は腫瘍領域、年齢関連黄斑変性症の場合は斑、および再狭窄の部位でもよい。
本発明の好適な実施態様において、PDTに使用される増感剤は、可視光線、赤外線、近赤外線、および紫外線(UV)よりなる群から選択される電磁放射線により励起される光活性色素(以後「光増感剤」)である。別の実施態様において増感剤は、イオン化放射線(例えばX線)により直接または間接に励起可能な光増感剤である。
本発明のある実施態様において光増感剤は、UV、可視光線、赤外線または近赤外線により励起されると、酸素から局所的細胞障害性ROSへの光変換を触媒するPDTで使用される光活性のある色素である。
本発明の方法は、PDTでの使用のために、今日知られているかまたは開発中のまたは将来発見される任意の光増感剤を包含する。そのような光増感剤の例には、ポルフィリン誘導体、例えば特に限定されないが、フォトフリン(Photofrin)(登録商標)(ポーフィマー(porfimer)ナトリウム、QLTセパピューティクス(QLT Therapeutics))、フォスカン(Foscan)(登録商標)(テモポルフィン(temoporfin)、バイオリテックファーマ社(Biolitech Pharma Ltd.))、レブラン(Levulan)(登録商標)(ALA、5−アミノレブロン酸およびその誘導体)、オプトリン(Optrin)(登録商標)(ルテックス(Lutex)、ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin))、タラポルフィン(talaporfin)(タラポルフィンナトリウム)、ビスダイン(Visudyne)(登録商標)(BPD,ベルテポルフィン(verteporfin)、QLTセラピューティクス(QLT Therapeutics))、および他のChlとBchl誘導体(PDTによる腫瘍の治療と診断で臨床的使用のために開示された金属置換ChlとBchl誘導体を含む、例えば特に限定されないが、US5,726,169;US5,955,585;US6,147,195;EP0584552;WO97/19081;WO00/33833;WO01/40232;およびイスラエル特許出願第152900号に記載のChlおよびBchl誘導体を含む)がある(これらの特許および出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明の好適な実施態様において、光増感剤はBchl誘導体である。また好適な実施態様において光増感剤は、パラジウム−バクテリオフェオフォルビド(PD−Bpheid)(ツーカド(Tookad)(登録商標)、ステババイオテク(Steba Biotech)、フランス)である。別の好適な実施態様において光増感剤は、イスラエル特許出願第152900号に記載の水溶性パラジウム3’−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロードバクテリオクロリン13’−(2−スルホエチル)アミドカリウム塩である。
本発明の別の実施態様において増感剤は、X線または他のイオン化放射線により間接的に励起可能なものである。そのような増感剤の1つの例は、包埋シンチレーション化合物2,5−ジフェニルオキサゾールを有する水分散ポリスチレンラテックスと、ココトブ(Kokotov)ら、1994が記載した外部結合ヘマトポルフィリンからなる超分子アセンブリーである。
増感剤は、患者に間質に、またはさらに好ましくは静脈内に投与することができる。ある場合には、具体的な効率または安全性目的に、増感剤は局所的に注射または局所的投与により投与することができる。例えば血管形成後の再狭窄では、増感剤は治療部位の上流に隣接して血管内に放出され、より高い局所濃度の増感剤を与える。光動的活性を達成するために、適切な照明/放射線照射下で、光ファイバーを使用して静脈内投与される。
背景欄に記載したようにBOLDコントラストMRIは、血管調節物質に対する腫瘍を追跡するための癌研究にすでに適用されているが、酸素光消費と、電磁放射線により励起された増感剤により生成した以後の血液動態作用により得られるBOLDコントラストの変化が、PDTのような治療法のリアルタイムの臨床的モニタリング/ガイダンスに適用されるのは初めてである。
腫瘍のPDTに使用される光増感剤は腫瘍細胞中に蓄積して、放射線照射を受けると腫瘍の破壊を引き起こすか、または腫瘍の周りの血管または間質組織中に存在して、放射線照射を受けると血管傷害を引き起こし、これが腫瘍壊死、縮小および根絶につながる。本発明により、光増感剤は、血管または間質組織中にある時増感されるものである。
血管新生により引き起こされる眼科疾患(例えば、年齢関連黄斑変性症、先進国において盲目の最も大きな原因の1つ)の治療において、PDTは、光化学機構を使用して新生血管を閉塞させる可能性がある。低強度の光により励起可能な光活性色素が患者に投与され、目の標的領域に色素の吸収ピークで照射される。その作用機構は、in situのROSの生成と同時または以後の光化学反応(これは内皮細胞膜内の脂質の過酸化を含み、これは血小板接着と凝集を刺激する)からなる。
本明細書において用語「機能的臨床的ガイダンス」とは、患者の体内の目的の評価領域(例えば疾患領域)への正確な放射線照射のための、オンラインBOLD−MRI法により得られる情報の双方向的使用を意味する。従ってこれらのデータは、治療の進行のモニタリングとフォローアップに使用することができる。
BOLD−MRIコントラストの変化は、治療前に取った画像の基礎MRシグナル強度と、治療の最中および/または最後の別の時点で取った画像のMRシグナル強度との変化に関連する。このために、標準的MRI法では、患者への増感剤の投与前(t0)に、患者の体内の目的の領域のBOLD加重解剖学的MR画像が作成され、このベースライン画像が腫瘍の位置を示す。増感剤の投与と腫瘍を含有する疾患領域の以後の放射線照射後に、放射線照射中および/または後(時間t、例えば放射線照射開始に対して4分と6分、または5分、10分、15分および20分)の単一のまたは複数のT2* 加重連続BOLD MRI画像が作成される。時間t0 と時間tで生成したデータはこうして処理されて、画素毎にカラーコードされた差または比の地図が作成される。処理されたデータの解析は、処理したデータから作成したカラーコード地図を時間t0 で生成した画像上に重ね合わせることにより得られ、こうしてPDTを行う医師のガイダンスとなる複合画像を表示する。複合画像では、PDT処理によりBOLDコントラスト効果を示す領域(カラーコードにより示される、例えば赤)は、腫瘍の領域に一致するはずである。
本発明のある実施態様において、例えば、脳腫瘍手術の過程で、PDTに対する腫瘍応答のリアルタイム評価のために、オンラインBOLD−MRI法を行うことができる。
本発明の別の態様において、治療処理の前に目的の領域の治療前イメージングのために、PDTの機能的臨床的ガイダンスのためにオンラインBOLD−MRI法が行われる。この場合、増感剤は、例えば目的の領域で破壊性が最小であるかまたは毒性条件が最小であるように、非治療的破壊用量以下で使用される、非細胞障害性であるかまたは細胞障害性物質である。このために増感剤は、巨大分子担体、好ましくは生理学的に不活性な高分子量巨大分子(例えばポリアミノ酸または多糖)に結合され、こうして増感剤は細胞不浸透性となる。
この態様において本発明は、処理は、適切な放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる血液由来または間質の電磁放射線励起性物質(以後「増感剤」)を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害の治療的処理前の機能的臨床的ガイダンスのために、患者の体内の疾患領域をオンラインイメージングするためのBOLD−MRI法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、非治療的毒性下用量の増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の増感剤の励起に応答した酸素消費により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、適切な放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる血液由来または間質の電磁放射線励起性物質(以後「増感剤」)を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害の治療的処理過程の体内の疾患領域をオンラインイメージングするためのBOLD−MRI法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、治療的用量の増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の増感剤の励起に応答した酸素消費により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法を提供する。
本発明を以下の非限定例と図面で例示する。
実施例
材料と方法
(i)動物、腫瘍モデルおよびPDT。オスのCD1ヌードマウス(30±2g)に、M2R黒色腫異種移植片を皮下に移植した。MRI記録中の磁石内の操作を可能にするために、またはIVM中顕微鏡のステージ上に置かれた麻酔マウスにPDTを行うために少し変化させて、既に記載されている(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001)ように、麻酔したマウスのPDTを、腫瘍(直径7〜9mm)に行った。静脈内(i.v.)PD−Bpheid投与(5mg/kgビヒクル、ネグマレラズラボラトワー(Negma-Lerads laboratoires)、ツスルノーブル(Toussus le-Noble)、フランス)の直後に、1Wダイオードレーザーを使用して、光ファイバー腫瘍照射(光のスポットφ=1cm2、763nm、102J/cm2)を10分間行った。実験は、MRI記録中(後述)に磁石内で行った。室温は実験の間一定(28℃)に維持した。
材料と方法
(i)動物、腫瘍モデルおよびPDT。オスのCD1ヌードマウス(30±2g)に、M2R黒色腫異種移植片を皮下に移植した。MRI記録中の磁石内の操作を可能にするために、またはIVM中顕微鏡のステージ上に置かれた麻酔マウスにPDTを行うために少し変化させて、既に記載されている(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001)ように、麻酔したマウスのPDTを、腫瘍(直径7〜9mm)に行った。静脈内(i.v.)PD−Bpheid投与(5mg/kgビヒクル、ネグマレラズラボラトワー(Negma-Lerads laboratoires)、ツスルノーブル(Toussus le-Noble)、フランス)の直後に、1Wダイオードレーザーを使用して、光ファイバー腫瘍照射(光のスポットφ=1cm2、763nm、102J/cm2)を10分間行った。実験は、MRI記録中(後述)に磁石内で行った。室温は実験の間一定(28℃)に維持した。
これらの条件下で、皮膚または腫瘍間質温度(熱電対により測定した)は、1℃以上は上昇しなかった。PDTは3つのモードで行った:(i)腫瘍治療法用に、静脈内PD−Bpheid投与の直後に経皮的照射;(ii)MRイメージング用に、PD−Bpheid投与(遠隔活性化静脈内カテーテル挿入)と経皮的照射を、磁石の中で行った(図5A);および(iii)IVM用に、PD−Bpheid投与と半透明のマウス耳の照射を、顕微鏡ステージの上で行った。
対照:光対照:ビヒクルのみを投与されたマウスの腫瘍の照射(光増感剤無し)。暗闇対照、照射無しでPD−Bpheidが担腫瘍マウスに投与された。腫瘍が体重の≧10%に達した時、腫瘍の負担を避けるためにマウスを安楽死(CO2)させた。すべての実験は、施設動物福祉規制に従って行った。
(ii)MRI実験
(a)グラジエントエコー(GE)とマルチエコーグラジエントエコー(MEGE)を、既に記載されている(ギリード(Gilead)ら、1999)ように水平4.7Tブルカーバイオスペック(Bruker Biospec)分光計(レインステッテン(Rheinstetten)、ドイツ)で得た。イメージングパラメータは以下の通りである:切片の厚さ0.8mm、TR 230ms、GEについてTE 10ms、MEGEについてTE 10、21.24と32.48ms、フリップエンゼル 40°、取得(AQ)時間117秒、マトリックス256×256画素。
(a)グラジエントエコー(GE)とマルチエコーグラジエントエコー(MEGE)を、既に記載されている(ギリード(Gilead)ら、1999)ように水平4.7Tブルカーバイオスペック(Bruker Biospec)分光計(レインステッテン(Rheinstetten)、ドイツ)で得た。イメージングパラメータは以下の通りである:切片の厚さ0.8mm、TR 230ms、GEについてTE 10ms、MEGEについてTE 10、21.24と32.48ms、フリップエンゼル 40°、取得(AQ)時間117秒、マトリックス256×256画素。
(b)動物試験:シグナル対ノイズ比を改善するために、全身励起コイルとRF分断1.5cm表面コイルを使用した(視野4cm、切片の厚さ0.8mm)。マウスを麻酔し、カテーテルを挿入し、接着テープで拘束(あおむき/横向き)して、MRI表面コイルの中心の上に腫瘍を位置付けた;レーザー光ファイバーをきちんと固定して腫瘍領域を照射する(図5A)。4つの連続の画像を得た後、マウスを静脈内PD−Bpheid(5mg/kg)で処理し、次に10分間照射し、さらに11個の画像を得た。室温は28℃に維持した。
(c)エクスビボ測定:クエン酸ナトリウム中に新に採取したヒト血液を遠心分離し、0.6〜0.7ヘマトクリットで自己血漿に再懸濁して、MRI実験中の赤血球(RBC)の沈降を最小にする。血液試料(500μl)を6×50mmのガラス管(キンブル(Kimble)、ディブ・オブ・オーウェンス(Div. of Owens)、イリノイ州、アメリカ合衆国)に入れ、N2 で密封し、それぞれ2mlのPBSを含有する3.5mlの光学プラスチックキュベットに入れた。プロトン容量コイル(視野7cm、切片厚さ2mm、データはマトリックス512×512にゼロ充填した)を使用した。データは、周りのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に対する血液試料の平均シグナル強度として解析した。
(d)データ解析:MRIデータを、マトラブ(Matlab)(ザ・マスワークス社(The Math Works Inc.)、ナチック(Natick)、マサチューセッツ州、アメリカ合衆国)、オリシス(Orisis)(バージョン4.0.9,ジュネーブ、スイス)、およびパラビジョン(Paravision)2.1.1(ブルーカー(Bruker)、レインステッテン(Rheinstetten)、ドイツ)を使用して解析した。腫瘍内の目的の領域からまたは対照組織からのそれぞれから、MRシグナル強度を得て、最初の画像に対して標準化した。各画像を最初の2つのプレPDT画像の平均で割って、応答を作成した。各画素についてlog(SI)のノイズ加重線形回帰によりR2* 地図を得た。R2 ≧0.36の適合性を有する画素のみを解析した。R2* :MRI緩和パラメータ;R2 :統計的相関パラメータ。
(iii)免疫組織化学(IHC):MRIとIVMにより行ったPDT実験中に得られた結果の証明のために、組織学的および免疫学的観察を使用した。切開した腫瘍をパラホルムアルデヒドに固定し、パラフィンに包埋した。PDT誘導したLPOのIHCは、HNE(4−ヒドロキシノネナール)(還元アミノ化および/またはミハエル型の付加(ウチダ(Uchida)ら、1995)によりタンパク質と共有結合付加物を形成するポリ不飽和脂肪酸のアルデヒド性過酸化産物)の免疫検出に基づいた。PDTに障害された領域は、抗HNEを用いるIHCにより視覚化された。すなわち、腫瘍切片を再水和し、ウシ血清アルブミンで37℃で4時間ブロックし、HNE付加物を特異的に認識するウサギ抗HNE抗血清を用いて処理した(カルビオケム(Calbiochem)、ラホヤ(La Jolla)、カリホルニア州、アメリカ合衆国、1:400)。HRP結合ヤギ抗ウサギ抗体(ジャクソン(Jackson)、ウェストグローブ(Best Grove)、ペンシルバニア州、アメリカ合衆国)を第2抗体とし、3−アミノ−9−エチルカルバゾールを発色基質(エーイーシー(AEC)、シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、アメリカ合衆国)として使用した。
光増感血液のsPO2。クエン酸ナトリウムに採取した新鮮なヒト血液を、PD−Bpheid(100μg/ml)を含むかまたは含まない密封した光学キュベット(N2下)に入れた。オンライン分光光学的sPO2 測定を、LESA反射分光光度計(バイオスペック(Biospec)、モスクワ、ロシア)を使用して既に記載されている(ニーマン(Neeman)ら、2001)ように行った。照射の2分前に記録を開始した。光を消している間にスペクトル測定(8×5秒)を行って、10回の照射サイクル(各1分間、170mW/cm2)を行った。
(iv)生体内顕微鏡(IVM)。ビデオ記録のために熱制御ステージ(37℃)、CCDカメラ(50fps、アプリテク(Applitech)、テルアビブ、イスラエル)およびVCR(JVCモデルHR−1437MS、横浜、日本)を取り付けた直立型顕微鏡(ニコンオプチフォト(Nikon Optiphoto)2、川崎、日本)を用いて、蛍光IVMを行った。
血管の直径、血管透過性および血流の変化を分析するために、ヌードマウスの耳たぶに蛍光IVM(プロスケ(Proske)ら、2000)を使用した。ドナーマウスからのRBCを、既に記載されている(ニーマン(Neeman)ら、2001)ように、ヨウ化4−(4−(ジデシルアミノ)スチリル)−N−メチルピリジニウム(4−Di−10−ASP、7.5μg/ml、モレキュラープローブズ(Molecular Probes)、ユージーン、オレゴン州、アメリカ合衆国)を用いてエクスビボで標識した。TRITC−デキストラン(256KDa、血液プールマーカーとして0.5mg/マウス、シグマ(Sigma)、セントルイス、ミズーリ州、アメリカ合衆国)と混合した標識RBCを、担腫瘍マウス(血液スメアで証明したように標識細胞は1.17±0.08%の宿主RBCを含有した)に静脈内投与し、10分間循環させた後、PD−Bpheid/光の前5分間に開始し、光を消した後5分後に終えるビデオ記録(倍率×100、20分)を行った。マウスを実験の最後にCO2 により安楽死させた。
照射の2分前、その最中、およびその後10分まで、血管の蛍光画像を取った。これらの画像から2つの血液動態パラメータをデジタル的に計算した(シオニメージ(Scionimage)ソフトウェア、シオン社(Scion Corp.)、アメリカ合衆国):(1)血管の直径の変化(細動脈と細静脈)、および(2)TRITC−デキストランの血管外への漏れ(目的の血管外領域2500μm2での平均画素強度の変化として測定した)。両方のパラメータを、初期値の%として示す。
生体内記録の最後に、標識RBCからならびに処理マウスの末梢血から、血液スメアを調製した。これらのスメアを、標識RBC画分の測定について蛍光顕微鏡により分析した。各実験で全部で2000個のRBCをデジタル的に計測した(シオニメージ(Scionimage)ソフトウェア、シオン社(Scion Corp.)、アメリカ合衆国)。標識RBCの平均画分は1.17±0.08%であった。
例1.PD−BpheidによるPDT後の腫瘍応答のフォローアップ
M2R黒色腫異種移植片を皮下に移植したオスのCD1ヌードマウスに、PD−Bpheid(5mg/kg)を静脈内注射し、直ちに10分間照射した(102J/cm2)。出血性腫瘍壊死(24〜48時間以内に10/11マウス)に、強い炎症応答が伴った。未処理(4/4)、光対照(4/4マウス)、または暗闇対照(4/4マウス)の腫瘍は増殖し続け、9±3日までに体容積の≦10%に達した。処理前(0日)と処理後54日目(この時、マウスは治療されたと見なされた)まで1匹のマウスの写真を撮った。図1に示すように、腫瘍領域に重症の壊死性病変が認められ(6日と10日目)、次に組織のリモデリング(21日と40日目)と治癒(54日目)が見られた。
M2R黒色腫異種移植片を皮下に移植したオスのCD1ヌードマウスに、PD−Bpheid(5mg/kg)を静脈内注射し、直ちに10分間照射した(102J/cm2)。出血性腫瘍壊死(24〜48時間以内に10/11マウス)に、強い炎症応答が伴った。未処理(4/4)、光対照(4/4マウス)、または暗闇対照(4/4マウス)の腫瘍は増殖し続け、9±3日までに体容積の≦10%に達した。処理前(0日)と処理後54日目(この時、マウスは治療されたと見なされた)まで1匹のマウスの写真を撮った。図1に示すように、腫瘍領域に重症の壊死性病変が認められ(6日と10日目)、次に組織のリモデリング(21日と40日目)と治癒(54日目)が見られた。
例2.血管写真傷害
PDTの1時間後腫瘍を切開し、固定しIHC用に調製した。IHCにより同定されたROS誘導性LPO生成物HNEのフォーカスを図2D〜2Fに示す。PD−Bpheid PDTの過程のROSの光化学的生成は主に腫瘍血管に限定され、これは図2Dと2Fに示すようにPDT後早期にHNEの解剖学的分布により証明され、ここでは、HNE付加物の広範な生成が腫瘍血管と同時局在化することが証明される。光対照(図2B、2E)と暗闇対照(データは示していない)から得られた腫瘍では、血管でHNE染色は陰性であり、壊死性腫瘍コア(自発性、PDT非依存性)にのみ見られた。図2A、2Bおよび2Cは、ヘマトキシリン−エオシンで染色したそれぞれ2D、2Eおよび2Fの平行隣接切片である。
PDTの1時間後腫瘍を切開し、固定しIHC用に調製した。IHCにより同定されたROS誘導性LPO生成物HNEのフォーカスを図2D〜2Fに示す。PD−Bpheid PDTの過程のROSの光化学的生成は主に腫瘍血管に限定され、これは図2Dと2Fに示すようにPDT後早期にHNEの解剖学的分布により証明され、ここでは、HNE付加物の広範な生成が腫瘍血管と同時局在化することが証明される。光対照(図2B、2E)と暗闇対照(データは示していない)から得られた腫瘍では、血管でHNE染色は陰性であり、壊死性腫瘍コア(自発性、PDT非依存性)にのみ見られた。図2A、2Bおよび2Cは、ヘマトキシリン−エオシンで染色したそれぞれ2D、2Eおよび2Fの平行隣接切片である。
例3.PDT誘導性血液動態変化
抗血管PDTの過程で、処理された腫瘍部位では、迅速で強い血液動態変化とうっ血が観察されることが、我々(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001)およびその他(ドルマンズ(Dolmans)ら、2002)により報告された。この実験では、PD−Bpheid PDTの前、その最中および後に、蛍光IVMを使用してこれらの血液動態変動をMRシグナルの変化と関連付けた。この領域の血管が非侵襲的に顕微鏡で容易に視覚化できるため、すべてのIVM実験はマウスの耳たぶモデル(プロスケ(Proske)ら、2000)で行った。3つの血液動態パラメータを測定した:(1)血管の直径の変化(血管収縮)、(2)血管外への巨大分子の漏れ、および(3)赤血球(RBC)フラックス。結果を図3A〜3Gに示す。血流の急激な低下(照射の開始後2〜6分、図3C)と同時に照射開始後すでに2〜3分後に細動脈直径の約50%の低下が観察され、最後に完全なうっ血となった(照射の開始後6〜7分、図3C)。血管直径またはRBCフラックスの有意な変化は、対照動物では観察されなかった(図3B、DおよびF)。高分子量TRITC−デキストラン(256kDa)のPDT誘導性の血管外漏れを測定して、我々は、血管透過性の光依存性の上昇(図3G)を観察し、照射期間の最後に最も高いレベル(ベースラインの145±8% S.E.)に達し、対照中の血管外TRITC−デキストラン漏れは、測定期間(20分、図3G)中に5〜7%を超えなかった。腫瘍潅流の変化を、PD−Bpheid PDTの前、最中および後に評価した。マウスの耳たぶのPD−Bpheid投与と即時照射は、細動脈と細静脈の両方(それぞれ、白丸と黒丸)で潅流速度の急速な低下が始まり、3〜4分でうっ血(図3C)になったが、照射単独では有意な作用はなかった(図3D)。
抗血管PDTの過程で、処理された腫瘍部位では、迅速で強い血液動態変化とうっ血が観察されることが、我々(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、2001)およびその他(ドルマンズ(Dolmans)ら、2002)により報告された。この実験では、PD−Bpheid PDTの前、その最中および後に、蛍光IVMを使用してこれらの血液動態変動をMRシグナルの変化と関連付けた。この領域の血管が非侵襲的に顕微鏡で容易に視覚化できるため、すべてのIVM実験はマウスの耳たぶモデル(プロスケ(Proske)ら、2000)で行った。3つの血液動態パラメータを測定した:(1)血管の直径の変化(血管収縮)、(2)血管外への巨大分子の漏れ、および(3)赤血球(RBC)フラックス。結果を図3A〜3Gに示す。血流の急激な低下(照射の開始後2〜6分、図3C)と同時に照射開始後すでに2〜3分後に細動脈直径の約50%の低下が観察され、最後に完全なうっ血となった(照射の開始後6〜7分、図3C)。血管直径またはRBCフラックスの有意な変化は、対照動物では観察されなかった(図3B、DおよびF)。高分子量TRITC−デキストラン(256kDa)のPDT誘導性の血管外漏れを測定して、我々は、血管透過性の光依存性の上昇(図3G)を観察し、照射期間の最後に最も高いレベル(ベースラインの145±8% S.E.)に達し、対照中の血管外TRITC−デキストラン漏れは、測定期間(20分、図3G)中に5〜7%を超えなかった。腫瘍潅流の変化を、PD−Bpheid PDTの前、最中および後に評価した。マウスの耳たぶのPD−Bpheid投与と即時照射は、細動脈と細静脈の両方(それぞれ、白丸と黒丸)で潅流速度の急速な低下が始まり、3〜4分でうっ血(図3C)になったが、照射単独では有意な作用はなかった(図3D)。
例4.PD−Bpheid−光増感血液中のヘモグロビン(Hb)飽和
循環PD−Bpheidの光増感剤は、ROS産生を引き起こし同時に酸素が枯渇するであろうと予測された。従って我々は、2つの独立の方法を使用して、Hb飽和レベル(sPO2)の変化により証明される血液酸素化の急激な変化を調べた:
循環PD−Bpheidの光増感剤は、ROS産生を引き起こし同時に酸素が枯渇するであろうと予測された。従って我々は、2つの独立の方法を使用して、Hb飽和レベル(sPO2)の変化により証明される血液酸素化の急激な変化を調べた:
分光学的観察のために、新鮮なヒト血液をインビトロでPDT中にsPO2のスペクトル分析を行った。図4Aに示すように、初期sPO2(暗闇)は約65%(≦3分)であった。照射すると、sPO2の急速な低下が観察され、ほぼ25%でプラトーに達した(照射の≧2分)。PD−Bpheidが無い場合、照射は何の作用も無かった。これらの結果は、血液中のPD−Bpheidの光増感によりsPO2が低下することを示す。
MRI観察のために、我々は次に、同様の反応条件下で、T2* 加重MRシグナル強度で示されるように、単離したヒト血液中のsPO2に及ぼすPDTの作用を測定した。1分および5分の照射により、MRシグナル強度はそれぞれ28.1%と74.4%低下し、N2 で平衡化した脱酸素化血液と等しい基礎レベルに達した(図4Bと4C)。暗闇対照と光対照のシグナル強度は、基本的に未処理血液(これを100%と定義した)の強度と同等であった。すなわち血液中のPD−Bpheidの光増感は、流れと容量の変化の無い場合、T2加重MR画像のシグナル強度の顕著な低下により反映されるようにsPO2を低下させる。
例5:固形腫瘍PDT中のBOLDコントラストMRI
PD−Bpheidの光増感が血液酸素レベルの変化を誘導することを証明したため、次に我々は、MRIを使用してインビボの固形腫瘍のPDT中のかかる変化の検出を試みた。固体皮下M2R黒色腫のPDT前、その最中および後に、BOLD MRIイメージングを適用した。結果は図5B〜5Eおよび6A〜6Eに示す。PD−Bpheid投与の直後に腫瘍照射を行うと、照射腫瘍領域にのみMRシグナル強度の低下(25〜40%)を誘導した(図5C、6Aおよび6E)。MRシグナル強度の最も大きな低下が、PDT誘導性LPOの空間パターン(図2F)によく一致して、腫瘍の縁に観察された(図5C)。非照射筋肉(図5Cと6A、白丸)または光対照(図5Eと6B)および暗闇腫瘍対照(図6C)には、シグナル強度(SI)の検出可能な変化は観察されなかった。照射の最初の6〜7分以内にMRシグナルの減弱が発生し、実験の間中低いままであった。これらの結果は、PDT中に急速な(≦2分)、局所的光増感MR BOLDコントラストが発生することを示唆する。さらに潅流速度の低下とMRシグナル強度の変化は同様の動態パターン(図6Aと3C)を示すようであり、血管の閉塞は、MRコントラストの光依存性変化に寄与する大きな要因であることを示唆している。
PD−Bpheidの光増感が血液酸素レベルの変化を誘導することを証明したため、次に我々は、MRIを使用してインビボの固形腫瘍のPDT中のかかる変化の検出を試みた。固体皮下M2R黒色腫のPDT前、その最中および後に、BOLD MRIイメージングを適用した。結果は図5B〜5Eおよび6A〜6Eに示す。PD−Bpheid投与の直後に腫瘍照射を行うと、照射腫瘍領域にのみMRシグナル強度の低下(25〜40%)を誘導した(図5C、6Aおよび6E)。MRシグナル強度の最も大きな低下が、PDT誘導性LPOの空間パターン(図2F)によく一致して、腫瘍の縁に観察された(図5C)。非照射筋肉(図5Cと6A、白丸)または光対照(図5Eと6B)および暗闇腫瘍対照(図6C)には、シグナル強度(SI)の検出可能な変化は観察されなかった。照射の最初の6〜7分以内にMRシグナルの減弱が発生し、実験の間中低いままであった。これらの結果は、PDT中に急速な(≦2分)、局所的光増感MR BOLDコントラストが発生することを示唆する。さらに潅流速度の低下とMRシグナル強度の変化は同様の動態パターン(図6Aと3C)を示すようであり、血管の閉塞は、MRコントラストの光依存性変化に寄与する大きな要因であることを示唆している。
マルチエコーグラジエントエコー(MEGE)は、流れ作用から血液酸素化の変化を区別するための方法として示唆された(ホーウェ(Howe)ら、2001)。MEGEは、光増感剤投与と照射によるΔR2* の急速な上昇を明らかにした(図6D)。この結果は、血液酸素化の低下に、少なくとも一部はSIの低下が原因かも知れないことを示唆する(図6E)。MRI値ΔR2* (T2* 加重採取の緩和の差)は、血液酸素化と容量の変化にのみ依存し、血流には依存しない。
結果の考察
本発明で得られた結果は、PD−Bpheidの血管内光増感が、MRIで検出可能なMR BOLDコントラストの変化を引き起こすことを証明する。前述のようにM2R黒色腫を有するマウスのPD−BpheidベースのPDTは、照射腫瘍にのみ限定された(図5C)MRシグナル強度の25〜40%の低下(図6A)を引き起こした。我々はこの現象が、共同して作用する2つのプロセスに起因すると考えている。
本発明で得られた結果は、PD−Bpheidの血管内光増感が、MRIで検出可能なMR BOLDコントラストの変化を引き起こすことを証明する。前述のようにM2R黒色腫を有するマウスのPD−BpheidベースのPDTは、照射腫瘍にのみ限定された(図5C)MRシグナル強度の25〜40%の低下(図6A)を引き起こした。我々はこの現象が、共同して作用する2つのプロセスに起因すると考えている。
MRシグナル強度の低下の原因である最初のプロセスは、照射の数秒以内に起きる急速な光化学的O2 消費であり、これが、スペクトル分析と、流れ/容量の変化の無い血液のT2* 加重MR画像のシグナル強度の低下(照射の5分で74.4%、図4C)により証明されるように、急速なsPO2の低下を引き起こす(照射の最初の1分以内にほぼ75%、図4A)。Hbのこの脱酸素化はまた、インビボで観察されたT2* 加重BOLDコントラストの変化(図5C、6A、DおよびE)に一致して、バルクの磁気感受性の変化に大きく寄与すると予測された。これらの結果は、PDT中の組織pO2 が、光学的O2 センサーを使用して同じ腫瘍モデルで直接測定されたという我々の以前の報告(ジルベースタイン(Zilberstein)ら、1997)と一致した。
MRシグナル強度の低下を引き起こす第2のプロセスは、IVM(図3)により明らかなように、局所的血管閉塞とうっ血により証明される急速な血液動態作用(数分以内)に関連する。最初のプロセスはHb飽和に影響を与え、次にMRシグナルが低下し、第2のプロセスは局所的再酸素化を防ぎ、光化学的に生成したMRコントラストを増強する(ターナー(Turner)、1997)。血流の低下は、流入作用を低下させることによりMRシグナルをさらに減弱させるかも知れない(Tl 一定)。
従って我々の結果は、BOLDコントラストの観察された変化は、光増感が起きている血流内からのみの光化学および血液動態的作用の両方による寄与の結果であることを示唆する。この2つのプロセスの動態は同様(図3Cと4A)であるが、シグナル強度の全体の低下(図6A)に対するそれぞれの寄与は、まだ確立されていない。従って、これらの2つのプロセスは、独立の基準(BOLDコントラストMRI、LPO−IHCおよびIVM)により判定されるように、時間と空間が密接に関連しているようである。
これらの結果は、臨床的PDTのオンラインモニタリングに適用できるBOLD感受性パラメータを使用した固形腫瘍の機能的イメージングを、初めて記載する。これらの結果に基づき、内蔵腫瘍(例えば、前立腺、肺、脳、腎臓、結腸、および他の内蔵腫瘍)のPDTについて、新規の手術中の適用が示唆される。光増感BOLDコントラストMRIは、抗血管PDTの特徴である、腫瘍血管傷害の正確な3Dモニタリングを提供するかも知れない。さらに、光が間質に供給される内蔵腫瘍の場合、隣接臓器、神経束、または主要な血管への好ましくない傷害は、光の正確な供給が必要である。すなわち、光線の方向と強度の双方向的調整を可能にするガイドされた光の供給のために、光増感機能性MRIの概念が適用される。インビボのPD−Bpheid光増感がかなり深いため(チェン(Chen)ら、2002;コウヂノバ(Koudinova)ら、2003)、機能性ガイダンスは、間質の光ファイバーの周り数cmについて有効である。従ってこのイメージング技術はまた、治療前に、減弱光増感剤ご光量の破壊下供給の存在下で、BOLDコントラストの検出可能な変化を得るためにも開発される。これは、(i)光化学的酸素枯渇がほとんど即時的である(図4Aとジルベースタイン(Zilberstein)ら、1997)、および(ii)光増感剤MR BOLDコントラストは極めて高い強度(図6AとD、脳機能の生理学的活性化について報告されたもの(約5%)より約10倍高く(デトレ(Detre)とフロイド(Floyd)、2001)、すでに我々が報告した(アブラモビッチ(Abramovitch)ら、1998a、1998b;ギリード(Gilead)とニーマン(Neeman)、1999)ように、腫瘍中のBOLDコントラストに影響を与える、血管活性的に誘導された刺激に匹敵する)であるため、適用可能である。従って、急速なMRIのシーケンスで作動するパルス光の供給は、MRIデータ取得中はほとんどオフであり、血管傷害とMR読み出しへの脱酸素化血液の下流への拡散の可能な寄与が最小になる。かかる構成は、MRコントラストへの光化学的寄与を最大にし、血液動態寄与を最小にする。
手術中のオープンマグネットMRIが複雑な手術を制御するのに広く使用されている(リプソン(Lipson)ら、2001、とジョレツ(Jolesz)、1998の総説)ことを考慮すると、本明細書の結果は、本発明の光増感MRI法がPDTのリアルタイムガイダンスと評価に適用できることを示す。
Claims (38)
- 適切な増感放射線により励起すると、局所的酸素消費または枯渇を開始する増感剤による治療を含む治療法の進行の、機能的臨床的ガイダンスまたはモニタリング、および追跡のための、オンライン血液酸素化レベル依存性(BOLD)−磁気共鳴イメージング(MRI)法であって:
(i)患者の体内で目的の標的領域のBOLD加重MR画像を作成し(時間t0);
(ii)該増感剤を患者に投与し;
(iii)患者をMRIスペクトル計の磁界内に置き、連続MRイメージングを行いながら、適切な増感放射線で患者の体内の目的の標的領域を照射し;
(iv)照射中および/または照射後に1つのまたは複数のT2* 加重連続BOLD MR画像を作成し(時間t);
(v)時間t0 とtに作成されたデータを処理して、画素ベースでカラーコ−ドの差および/または比の地図を作成し;そして
(vi)(v)で作成された地図を(i)で作成された画像に重ね合わせて得られた複合画像を表示することにより、処理されたデータを分析する、ことを含む方法。 - 該治療法は、局所的閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害に適用される、請求項1のオンラインBOLD−MRI法。
- 該治療法は光動的治療法(PDT)である、請求項1または2のオンラインBOLD−MRI法。
- PDT法で使用される増感剤は、紫外線、可視光線、赤外線、および近赤外線よりなる群から選択される電磁放射線により励起可能な光増感剤である、請求項3のオンラインBOLD−MRI法。
- PDT法で使用される増感剤は、イオン化放射線により直接または間接に励起可能な光増感剤である、請求項3のオンラインBOLD−MRI法。
- 該イオン化放射線はX線である、請求項5のオンラインBOLD−MRI法。
- PDTで使用される該光増感剤は、紫外線、可視光線、赤外線または近赤外線により励起されると、酸素から局所的細胞障害反応性酸素種(ROS)への光変換を触媒する、請求項4のオンラインBOLD−MRI法。
- 該光増感剤はクロロフィル(Chl)またはバクテリオクロロフィル(Bchl)化合物である、請求項7のオンラインBOLD−MRI法。
- 該光増感剤は金属置換Bchl化合物である、請求項8のオンラインBOLD−MRI法。
- 該金属置換Bchl化合物は、パラジウム−バクテリオフェオフォルビド(PD−Bpheid)またはパラジウム3’−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロードバクテリオクロリン13’−(2−スルホエチル)アミドカリウム塩よりなる群から選択される、請求項9のオンラインBOLD−MRI法。
- 該光増感剤は、ポーフィマー(porfimer)、テモポルフィン(temoporfin)、ALA(5−アミノレブロン酸)、ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin)、タラポルフィン(talaporfin)、およびベルテポルフィン(verteporfin)である、請求項7のオンラインBOLD−MRI法。
- 該増感剤は静脈内投与される、請求項1〜11のいずれか1項のオンラインBOLD−MRI。
- 局所的閉塞により治療可能な該疾患または障害は悪性疾患である、請求項2のオンラインBOLD−MRI法。
- 該悪性疾患は、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、食道癌、脳の癌または皮膚の癌である、請求項13のオンラインBOLD−MRI法。
- 局所的閉塞により治療可能な該疾患または障害は非悪性疾患である、請求項2のオンラインBOLD−MRI法。
- 該非悪性疾患は、乾癬、リウマチ様関節炎、良性前立腺肥大、良性中皮腫、月経過多、日光性角化症、または眼科疾患である、請求項15のオンラインBOLD−MRI法。
- 該眼科疾患は年齢関連黄斑変性症である、請求項16のオンラインBOLD−MRI法。
- 局所的再疎通により治療可能な該疾患または障害は心血管疾患である、請求項2のオンラインBOLD−MRI法。
- 該心血管疾患は血管形成またはアテローム性動脈硬化症後の再狭窄である、請求項18のオンラインBOLD−MRI法。
- PDTに対する腫瘍応答のリアルタイム評価のために手術中に行われる、請求項1のオンラインBOLD−MRI法。
- 処理は、適切な放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる血液由来または間質の電磁放射線励起性物質(以後「増感剤」)を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害の治療的処理前の機能的臨床的ガイダンスのために、患者の体内の疾患領域をオンラインイメージングするためのBOLD−MRI法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、非治療的毒性下用量の増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の増感剤の励起に応答した酸素消費により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法。
- 処理は、適切な増感放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる光増感剤の患者への投与を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害のPDT治療的処理前に、患者の体内の疾患領域をオンラインイメージングするための、請求項21のBOLD−MRI方法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、非治療的毒性下用量の光増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の増感剤の励起に応答した酸素消費または枯渇により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法。
- 処理は、適切な放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる血液由来または間質の電磁放射線励起性物質(以後「増感剤」)を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害の治療的処理の過程で、体の疾患領域をオンラインイメージングするためのBOLD−MRI法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、治療量の該増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の増感剤の励起に応答した酸素消費により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法。
- 処理は、適切な増感放射線照射により励起されると、局所的酸素消費または枯渇を開始させる光増感剤を含む、局所閉塞または再疎通により治療可能な疾患または障害のPDT治療的処理の過程で、患者の体内の疾患領域をオンラインイメージングするための請求項23のBOLD−MRI法であって、MRIスペクトル計の磁界に置かれて連続的MRイメージングを受けている患者に、治療量の光増感剤を投与し、標的疾患領域に適切な増感放射線を照射し、そして増感剤の投与前に作成された疾患領域のMR画像と比較して、疾患領域中の光増感剤の励起に応答した酸素消費または枯渇により作成されたBOLD−MRIコントラスト中の変化を解析することを含む、方法。
- PDTで使用される該光増感剤は、紫外線、可視光線、赤外線または近赤外線により励起されると、酸素から局所的細胞障害反応性酸素種(ROS)への光変換を触媒する、請求項22または24のBOLD−MRI法。
- 該光増感剤はクロロフィル(Chl)またはバクテリオクロロフィル(Bchl)化合物である、請求項25のBOLD−MRI法。
- 該光増感剤は金属置換Bchl化合物である、請求項26のBOLD−MRI法。
- 該Bcl誘導体は、パラジウム−バクテリオフェオフォルビド(PD−Bpheid)またはパラジウム3’−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロードバクテリオクロリン13’−(2−スルホエチル)アミドカリウム塩である、請求項27のBOLD−MRI法。
- 該光増感剤は、ポーフィマー(porfimer)、テモポルフィン(temoporfin)、ALA(5−アミノレブロン酸)、ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin)、タラポルフィン(talaporfin)、およびベルテポルフィン(verteporfin)よりなる群から選択される、請求項25のBOLD−MRI法。
- 該増感剤は静脈内投与される、請求項21〜29のいずれか1項のBOLD−MRI。
- 局所的閉塞により治療可能な該疾患または障害は悪性疾患である、請求項21〜30のいずれか1項のBOLD−MRI法。
- 該悪性疾患は、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、肺癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣癌、食道癌、脳の癌または皮膚の癌である、請求項31のBOLD−MRI法。
- 局所的閉塞により治療可能な該疾患または障害は非悪性疾患である、請求項21〜29のいずれか1項のBOLD−MRI法。
- 該非悪性疾患は、乾癬、リウマチ様関節炎、良性前立腺肥大、良性中皮腫、月経過多、日光性角化症、または眼科疾患である、請求項33のBOLD−MRI法。
- 該眼科疾患は年齢関連黄斑変性症である、請求項34のBOLD−MRI法。
- 局所的再疎通により治療可能な該疾患または障害は心血管疾患である、請求項34のBOLD−MRI法。
- 該心血管疾患は血管形成またはアテローム性動脈硬化症後の再狭窄である、請求項36のBOLD−MRI法。
- 患者の体内の該疾患領域は前立腺であり、光増感剤はPD−Bpheidである、請求項22または24のBOLD−MRI法。
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