RU2323210C2

RU2323210C2 - Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

Info

Publication number: RU2323210C2
Application number: RU2006117557/04A
Authority: RU
Inventors: Сергей Евгеньевич Ткаченко (RU); Сергей Евгеньевич Ткаченко; Александр Викторович Хват (US); Александр Викторович Хват; Олег Дмитриевич Митькин (RU); Олег Дмитриевич Митькин; Иль Матусович Окунь (US); Илья Матусович Окунь; Александр Сергеевич Киселев (US); Александр Сергеевич Киселев; Володимир Михайлович Кисиль (UA); Володимир Михайлович Кисиль; Николай Филиппович Савчук (RU); Николай Филиппович Савчук; Андрей Александрович Иващенко (RU); Андрей Александрович Иващенко; Александр Васильевич Иващенко (US); Александр Васильевич Иващенко
Original assignee: Андрей Александрович Иващенко; Алла Хем, Ллс
Priority date: 2006-05-23
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2008-04-27
Also published as: UA96035C2; RU2323210C9; RU2006117557A

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам. Соединения могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как инфекционные гепатиты, иммунодефицит человека, атипичная пневмония и птичий грипп. В общей формуле 1

где R¹, R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или R₁ ⁴ и R₂ ⁴вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₁ ⁴ и R₂ ⁴ 5-10-членный азагетероцикл или гуанидил; R² представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R³ представляет собой низший алкил; R⁵ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Изобретение также относится к способам лечения, лекарственным средствам и фармацевтическим композициям с использованием соединений настоящего изобретения. 16 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Claims

1. Замещенные эфиры 1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, содержащего 3-12 атомов углерода, необязательно замещенного циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или R₁ ⁴ и R₂ ⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₁ ⁴ и R₂ ⁴ 5-10 членный азагетероцикл или гуанидил; R² представляет собой алкильный заместитель, выбранный из водорода, необязательно замещенной меркаптогруппы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила; R³ представляет собой низший алкил; R⁵представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, цианогруппы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного и возможно аннелированного гетероциклила, который может быть ароматическим или неароматическим и содержать от 3 до 10 атомов в кольце с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;

исключая соединения, в которых R¹ представляет собой алкил или циклоалкил; R²представляет собой замещенную меркаптогруппу; R³ означает этил; R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R₁ ⁴ и R₂ ⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₁ ⁴ и R₂ ⁴ необязательно замещенный азагетероциклил; R⁵ означает водород, бром;

и соединения, где R¹ представляет собой водород, этил; R² представляет собой водород, замещенную меркаптогруппу; R³ означает этил, бензил; R₁ ⁴ и R₂ ⁴ независимо друг от друга означают метил или R₁ ⁴ и R₂ ⁴ вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают гетероциклил; R⁵ означает фтор.

2. Соединения по п.1, представляющие собой этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или гетероциклил)-5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R², R₁ ⁴ и R₂ ⁴ имеют вышеуказанные значения; Ar представляет собой арил или 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S.

3. Соединения по п.2, представляющие собой этиловые эфиры 4-аминометил-6-арил(или пиридил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R², R₁ ⁴ и R₂ ⁴ имеют вышеуказанные значения; Ar₁ представляет собой арил или пиридил.

4. Соединения по п.3, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.3 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R₁ ⁴, R₂ ⁴ и Ar₁ имеют вышеуказанные значения; R₃ ⁴ и R₄ ⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила или R₃ ⁴ и R₄ ⁴, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R₃ ⁴ и R₄ ⁴ необязательно замещенный азагетероциклил или гуанидил.

5. Соединения по п.4, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(аминометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.4 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R₁ ⁴, R₂ ⁴ и Ar₁ имеют вышеуказанные значения.

6. Соединения по п.5, представляющие собой этиловые эфиры 6-арил(или пиридил)-2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метилиндол-3-карбоновых кислот общей формулы 1.5 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где Ar₁ имеет вышеуказанное значение.

7. Соединения по любому из пп.1-6, представляющие собой этиловый эфир 2,4-бис(диметиламинометил)-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(1), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-4-(1-пирролилметил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(2), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-(1-имидазолилметил)-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(3), этиловый эфир 2-диметиламинометил-5-гидрокси-4-гуанидинилметил-1-метил-6-(3-пиридинил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(4) и этиловый эфир 4-диметиламинометил-5-гидрокси-1-метил-6-(3-пиридинил)-2-(1-пирролилметил)-индол-3-карбоновой кислоты формулы 1.5(5) или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

8. Способ получения замещенных эфиров 5-гидрокси-1Н-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 по п.1, заключающийся во взаимодействии замещенных 5-гидрокси-1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 2 с формальдегидом или параформом и аминами общей формулы 3

где R¹, R², R³, R₁ ⁴, R₂ ⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение.

9. Применение соединений по любому из пп.1-7 в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих противовирусной активностью.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам инфекционных гепатитов (HCV, HBV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусам иммунодефицита человека (HIV), содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

14. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.10-13 смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-7.

15. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе фармацевтической композиции по п.10.

16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.11.

17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами атипичной пневмонии (SARS) и птичьего гриппа, полученное на основе фармацевтической композиции по п.12.

18. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами иммунодефицита человека (HIV), полученное на основе фармацевтической композиции по п.13.

19. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний, введением лекарственного средства по п.15.

20. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами инфекционных гепатитов (HCV, HBV), введением лекарственного средства по п.16.

21. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами атипичной пневмании (SARS) или птичьего гриппа, введением лекарственного средства по п.17.

22. Способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека (HTV), введением лекарственного средства по п.18.