RU2320654C1 - 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - Google Patents
2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2320654C1 RU2320654C1 RU2006117904/04A RU2006117904A RU2320654C1 RU 2320654 C1 RU2320654 C1 RU 2320654C1 RU 2006117904/04 A RU2006117904/04 A RU 2006117904/04A RU 2006117904 A RU2006117904 A RU 2006117904A RU 2320654 C1 RU2320654 C1 RU 2320654C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- pyridon
- dihydrobenzo
- isoquinoline hydrochloride
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- IPKIRBBXLPEGCX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(Cc1c(cccc2)c2ccc11)N=C1C1=C(C)C=C(C)NC1=O Chemical compound CC(C)(Cc1c(cccc2)c2ccc11)N=C1C1=C(C)C=C(C)NC1=O IPKIRBBXLPEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно синтезу биологически активных производных пиридилизохинолина. Описывается 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие:
Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии, производным изохинолина, а именно новому биологически активному 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлориду (1) формулы
обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению являются соединения общей формулы 2, проявляющие антидепрессантное действие [Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003)].
Данных об их антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Среди производных изохинолина с прямым антикоагуляным действием известен только один препарат - папаверина гидрохлорид [Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности соединения 1.
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных изохинолина соединений, обладающих прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается получением 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида (1), который синтезируют реакцией циклоконденсации известных карбинола [Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я., Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изохинолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23], и соответствующего нитрила [Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963)].
Методика получения 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорида. К смеси 3 г (0,015 моль) 2-метил-1-(1-нафтил)-пропанола-2 и 2,2 г (0,015 моль) 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона в 50 мл бензола при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям 6 мл концентрированной серной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают еще 30 минут при температуре водяной бани 80°С, после чего охлаждают до 20°С и вливают в 100 мл ледяной воды. Водный слой отделяют, промывают бензолом и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. При охлаждении выпадает осадок желтого цвета, который отфильтровывают, сушат, растворяют в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого HCl получают гидрохлорид 1, который отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход гидрохлорида 1 составляет 3,46 г (63%).
Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Тпл. 290°С. Вычислено, % С 72,0; Н 6,1; N 7,6; Cl 9,7. C22H22N2O·HCl Найдено, % С 71,9; Н 6,0; N 7,6; Cl 9,6.
В спектре ЯМР 1Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГДМС) гидрохлорида 1 имеются: синглеты метильных групп изохинолинового цикла при 1,4 и 1,5 м.д. и пиридинового цикла - при 2,0 и 2,2 м.д.; группы СН= пиридинового цикла при 6,0 м.д., группы CONH при 12,0 м.д., синглеты неэквивалентных протонов метиленовой группы изохинолинового цикла при 3,7 и 3,8 м.д., мультиплет 6 ароматических протонов системы бензо[f]изохинолина (7,2-8,3 м.д.); синглет протона NH+ находится в обмене с водой растворителя.
В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наиболее интенсивными являются полоса поглощения карбонильной группы в области 1690-1700 см-1 и полоса группы NH пиридона (3320-3340 см-1).
Соединение 1 исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1). Влияние соединения и эталона сравнения по структуре папаверина гидрохлорида на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона прямой антикоагулянтной активности использовали гепарин, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови.
| Таблица | ||||
| Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталонов сравнения | ||||
| Соединение | Время свертывания, с | % изменения свертываемости | Р | |
| Контроль | опыт | |||
| 2,2-диметил-4-(4,6-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид | 59,1±1,74 | 71,8±3,49 | -21,4 | <0,01 |
| Папаверина гидрохлорид | 40,9±3,12 | 47,8±3,17 | -16,8 | <0,05 |
| Гепарин | 29,9±0,48 | 36,6±1,82 | -22,4 | <0,01 |
Как видно из таблицы, исследуемое соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 21,4%, папаверина гидрохлорид в той же концентрации - на 16,8%.
Острую токсичность определяли при внутривенном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 141,0 (91,4÷209,4) мг/кг, папаверина гидрохлорида - 27 (23,5÷31,0) мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение 1 - гидрохлорид 2,2-диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина проявляет прямое антикоагулянтное действие, не уступающее по уровню активности аналогу по структуре папаверина гидрохлориду при меньшей токсичности и поэтому может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Пат. 6353103 США, МПК7 С07D 237/26, С07D 217/22. Neurogen Corp., Yuan Taeyoung, №09/648200; Заявл. 25.08.2000; Опубл. 05.03.2002; НПК 544/235. - РЖХимия 03.04 - 19 O93П (2003).
2. Кремлева В.Ф., Ивлева А.Я. Влияние папаверина на систему свертывания крови // Фармакология и токсикология. - 1974. - Т.37. - №2. - С.232-235.
3. Михайловский А.Г., Сыропятов Б.Я.. Шкляев В.С., Тимофеева Ю.П., Долженко А.В. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность конденсированных производных изоханолина // Хим.-фарм. журнал. - 1998. - Т.32. - №8. - С.21-23.
4. Т.Kametani, M.Sato, J. Pharmacy and Chem., 34, 117 (1962); РЖХимия, 23Ж 210 (1963).
5. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
Claims (1)
- 2,2-Диметил-4-(4,6-диметил-2-пиридон-3-ил)-1,2-дигидро-бензо[f]изохинолина гидрохлорид, проявляющий прямое антикоагулянтное действие
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117904/04A RU2320654C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117904/04A RU2320654C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006117904A RU2006117904A (ru) | 2007-12-10 |
| RU2320654C1 true RU2320654C1 (ru) | 2008-03-27 |
Family
ID=38903444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006117904/04A RU2320654C1 (ru) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2320654C1 (ru) |
-
2006
- 2006-05-24 RU RU2006117904/04A patent/RU2320654C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006117904A (ru) | 2007-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rathelot et al. | Synthesis of novel functionalized 5-nitroisoquinolines and evaluation of in vitro antimalarial activity | |
| CN1807413B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| EP3459951A1 (en) | Beta-carboline, dihydro-beta-carboline and tetrahydro-beta-carboline alkaloid derivatives, method for preparing the same and use in aspects of preventing and treating plant viruses, as fungicides and insecticides | |
| BR112012032813B1 (pt) | Composto heterocíclico de benzodioxol ou benzodioxepina, composição farmacêutica, e, uso do composto | |
| AU2012342433A1 (en) | Use of aryl and hetaryl carboxamides as endoparasiticides | |
| BR112021000953A2 (pt) | compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica que compreende os mesmos | |
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CN109503548B (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
| CA2037812A1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| Radhi et al. | New barbiturate derivatives as potent in vitro α-glucosidase inhibitors | |
| RU2320654C1 (ru) | 2,2-ДИМЕТИЛ-4-(4,6-ДИМЕТИЛ-2-ПИРИДОН-3-ИЛ)-1,2-ДИГИДРО-БЕНЗО[f]ИЗОХИНОЛИНА ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ | |
| Nahi | Combination of 1, 2, 3-Triazole, Furan and Thiazolidin-4-one Structures For Potential Pharmaceutical Applications | |
| CA2489252A1 (en) | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| WO2019103662A2 (ru) | Амид-содержащие производные 2-оксиндола, способ их получения и применения | |
| CN112679409B (zh) | 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2605091C2 (ru) | 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-n-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP6271091B2 (ja) | 新規シチジン誘導体二量体およびその応用 | |
| CN110167554A (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| Kataev et al. | Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States | |
| CZ293913B6 (cs) | Benzopyranové deriváty substituované sulfonamidovou skupinouŹ způsob jejich přípravyŹ jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky je obsahující | |
| CZ363798A3 (cs) | Anelové 5-členné cyklické sloučeniny substituované sulfonamidovou skupinou, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| RU2348610C2 (ru) | Средство, представляющее собой 2-(4'-хлорфенокси)-n, n-диэтилэтанамина гидрохлорид, обладающее прямым антикоагулянтным действием | |
| EP0286293A1 (en) | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2636065A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090525 |