RU2317301C2 - Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы - Google Patents
Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2317301C2 RU2317301C2 RU2005113268/04A RU2005113268A RU2317301C2 RU 2317301 C2 RU2317301 C2 RU 2317301C2 RU 2005113268/04 A RU2005113268/04 A RU 2005113268/04A RU 2005113268 A RU2005113268 A RU 2005113268A RU 2317301 C2 RU2317301 C2 RU 2317301C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reactor
- base
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- -1 fructopyranose sulfamate derivatives Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N [(3as,5ar,8ar,8bs)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran-3a-yl]methanol Chemical group C1O[C@@]2(CO)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 PSSHGMIAIUYOJF-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 29
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 20
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- RXVWCMYRBRBGMC-XBWDGYHZSA-N (3as,5ar,8ar,8bs)-3a-(chlorosulfonyloxymethyl)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydrodi[1,3]dioxolo[4,5-a:5',3'-d]pyran Chemical compound C1O[C@@]2(COS(Cl)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 RXVWCMYRBRBGMC-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N sulfurazidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] WJXREUZUPGMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1C(*)C(*)(COS(N*)(=O)=O)*CC1* Chemical compound CC1C(*)C(*)(COS(N*)(=O)=O)*CC1* 0.000 description 1
- 101100008638 Caenorhabditis elegans daf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N chloro sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCl YUMNNMSNSLHINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к непрерывному способу получения сульфаматных производных фруктопиранозы общей формулы (I)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Х имеют значения, определенные в данном описании, и конкретно - тиопирамата, с использованием глима в качестве органического растворителя на обеих стадиях непрерывного процесса. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к непрерывному способу получения сульфаматных производных фруктопиранозы общей формулы (I)
в которой R1, R3, R4, R5, R6 и X имеют значения, определенные здесь ниже.
Предпосылки изобретения
Сульфаматы формулы (I)
в которой Х представляет О или СН2 и R1, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные здесь ниже, являются известными соединениями, которые, как было найдено, проявляют противоконвульсивную активность и поэтому полезны при лечении состояний, таких как эпилепсия. Данные соединения описываются в патентах США №№ 4582916 и 4513006, которые также раскрывают способы получения указанных соединений; и содержание которых включено здесь посредством ссылки.
Одним из способов, описанных в указанных выше ссылочных патентах, является способ получения соединений формулы (I), предусматривающий взаимодействие спирта формулы RCH2OH с хлорсульфаматом формулы ClSO2NH2 или ClSO2NHR1 в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20°С до 25°С и в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид, где R представляет фрагмент формулы (II)
Данный способ имеет два основных недостатка, особенно для крупномасштабного синтеза. Одним из недостатков является то, что данный способ требует сочетания NaH и ДМФ, которое имеет неконтролируемую экзотерму и поэтому является потенциально взрывоопасным. Смотри J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, 12 июля 1982 г., стр. 5; и G. DeWail, Chemical & Engineering News, 13 сентября 1982 г. Еще одним недостатком является то, что данный способ использует также высоко токсичный и коррозионный хлорсульфонилизоцианат (CSI) для получения промышленно недоступного сульфамилхлорида (ClSO2NH2).
Еще один способ получения соединений формулы (I), описанный в упомянутом выше патенте США №4513006, предусматривает реакцию спирта формулы RCH2OH с сульфурилхлоридом формулы SO2Cl2 в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин при температуре около -40°С-25°С в простом диэтиловом эфире или метиленхлориде в качестве растворителя для получения хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl. Хлорсульфат формулы RCH2OSO2Cl может затем подвергаться взаимодействию с амином формулы R1NH2 при температуре от около -40°С до 25°С в метиленхлоридном или ацетонитрильном растворителе для получения соединения формулы (I). Данный способ, использующий простой диэтиловый эфир, метиленхлорид и ацетонитрил в качестве растворителя, дает относительно низкие выхода желаемого конечного продукта формулы (I).
Третий способ, описанный в двух патентах, упомянутых выше, предусматривает взаимодействие хлорсульфата формулы RCH2OSO2Cl (образовавшегося, как описано ранее) с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, дающее азидосульфат формулы RCH2OSO2N3. Азидосульфат затем восстанавливается в соединение формулы (I), в которой R1 представляет водород, с помощью каталитического гидрирования.
Недостаток данного способа заключается в том, что при обращении с азидными соединениями могут происходить взрывы. Данный способ предусматривает также дополнительное химическое преобразование, включающее восстановление азида в NH2 группу.
Maryanoff и др. в патенте США 5387700 раскрывают способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие спирта формулы RCH2OH с сульфурилхлоридом в присутствии основания, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, трет-бутилметилового эфира и тетрагидрофурана, с образованием хлорсульфатного промежуточного соединения формулы RCH2OSO2Cl. На второй стадии хлорсульфат формулы RCH2OSO2Cl подвергается реакции с амином формулы R1NH2 в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, трет-бутилметилового эфира и низшего алканола (например, метанола или этанола), с образованием соединения формулы (I).
Одним из недостатков данного способа является то, что соединение формулы (I) получается с помощью периодического способа, в котором осуществляется первая реакция, растворитель удаляется, продукт выделяется, выделенное твердое вещество снова растворяется в еще одном растворителе, а затем подвергается реакции для образования конечного продукта. Это приводит в результате к способу, который требует выделения полустабильного, термически лабильного ROSO2Cl промежуточного соединения.
Целью настоящего изобретения является предоставление непрерывного способа получения соединений формулы (I), который не требует изменений в системах растворителей, который использует легко доступные материалы, который может осуществляться в безопасных условиях, который дает относительно высокие выходы и/или позволяет получать большее количество материала в единицу времени на объем реактора (т.е. который дает возможность получения большего количества материала в меньшем оборудовании).
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединений формулы (I):
в которой
Х выбран из СН2 или О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН2, R5 и R6 могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R3 и R4 и/или R5 и R6 вместе могут быть метилендиокси группой формулы:
в которой
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо;
включающий
(А) взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (IV) с сульфурилхлоридом;
в присутствии органического или неорганического основания;
в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;
с образованием соответствующего соединения формулы (V);
(В) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI);
во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);
с образованием соответствующего соединения формулы (I).
Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III)
также известного как топирамат, соединения формулы (I), в которой Х представляет О, R1 представляет водород, R3 и R4 и R5 и R6 каждый взяты вместе, образуя
включающий
(Аа) реакцию соединения формулы (IVa) с сульфурилхлоридом;
в присутствии органического или неорганического основания;
в первом органическом растворителе, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, ароматического углеводорода, или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя;
с образованием соответствующего соединения формулы (Va);
(Ва) реакцию соединения формулы (Va) с аммиаком;
во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);
с образованием соответствующего соединения формулы (III).
Настоящее изобретение далее направлено на соединение, полученное согласно любому из способов, описанных в данном описании.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, полученное в соответствии с любым из способов, описанных выше.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.
Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.
Еще одним примером изобретения является применение соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии.
Подробное описание изобретения
Согласно воплощению настоящего изобретения вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является такой же, как первый органический растворитель (используемый на стадии (А)). Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения первым органическим растворителем (используемым на стадии (А)), и вторым органическим растворителем (используемым на стадии (В)) является глим.
Используемый здесь термин "реактор" означает реактор непрерывного действия, например, проточный реактор с мешалкой (CSTR), реактор идеального вытеснения, реактор башенного типа и аналогичные. Предпочтительно реактором непрерывного действия является проточный реактор с мешалкой.
Используемый здесь термин "время пребывания" обозначает среднее количество времени, которое частицы реагента или реагентов пребывают в реакторе.
Используемый здесь термин "алкил" используется ли он один или как часть группы заместителя, включает алкил с прямой или разветвленной цепью. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и аналогичные. Если не отмечается иное, термин "низший", когда он используется с алкилом, обозначает состав углеродной цепи из 1-4 атомов углерода.
Со ссылкой на заместители термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Когда какая-либо конкретная группа является "замещенной" (например, алкил, фенил, арил, аралкил, гетероарил), данная группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно, от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из указанного перечня заместителей.
Термин "субъект", используемый здесь, относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, обследования или наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, к которой стремится исследователь, ветеринар или врач или другой клиницист, и которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению.
Имеется в виду, что используемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий описанные ингредиенты в описанных количествах, также как и любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, сочетаний описанных ингредиентов в описанных количествах.
Сокращения, используемые в описании, особенно в Схемах и Примерах, являются следующими:
CS или хлорсульфат = Хлорсульфат диацетон-β-D-фруктозы
CSTR = проточный реактор с мешалкой
DAF = Диацетон-β-D-фруктоза
DIPEA = Диизопропилэтиламин
ДМФ = N,N-Диметилформамид
GC = Газовая хроматография
Глим = Этиленгликольдиметиловый эфир
HPLC = Жидкостная хроматография высокого давления
MTBE = Метил-трет-бутиловый эфир
SC = Сульфурилхлорид
TEA = Триэтиламин
ТГФ = Тетрагидрофуран
TPM = топирамат
Настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I)
в которой
Х выбран из СН2 или О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила, и, когда Х представляет СН2, R5 и R6 могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R3 и R4 и/или R5 и R6 вместе могут быть метилендиокси группой формулы:
в которой
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил, или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо.
Более конкретно, настоящее изобретение направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (I), показанный на Схеме 1.
Стадия (А):
Стадия (В):
Схема 1
Соответственно, на стадии (А) подходящим образом замещенное соединение формулы (IV), известное соединение или соединение, полученное известными методами, и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;
на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичный амин, такой как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;
на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IV) или сульфурилхлоридом;
на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим;
на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IV); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;
на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (IV); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию находится в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IV) к основанию составляет около 1:1,05;
на которой температура реакции предпочтительно поддерживается при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;
с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (V), и осадка гидрохлоридной соли основания.
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (А)) представляет глим.
Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (А), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.
Согласно воплощению настоящего изобретения стадия (А) реакции проводится так, что соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IV) и основание, растворенные в первом органическом растворителе, и второго реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IV) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).
Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.
Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой или пленочным испарителем), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (V). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), концентрируют до масла.
Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.
Когда соединение формулы (IV) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (V), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.
Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (V), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.
Концентрат соединения формулы (V) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель), предпочтительно, включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (А) выше.
Предпочтительно, концентрат соединения формулы (V) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (V) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (V) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (В), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (V).
На стадии (В) соединение формулы (V) подвергают реакции с подходящим замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, получаемым известными методами.
Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (А);
на которой второй органический растворитель, включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ, и аналогичные; более предпочтительно, второй органический растворитель включает по крайней мере глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;
на которой соединение формулы (VI) предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (V); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (VI) к соединению формулы (V) составляет около 5:1;
на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -30°С до 50°С, более предпочтительно в интервале примерно от 0°С до 30°С, еще более предпочтительно при около 20°С;
с образованием раствора соединения формулы (I) и осадка.
Когда соединением формулы (VI) является аммиачный газ, аммиачный газ предпочтительно подают в реактор при контролируемом давлении или скорости потока, более предпочтительно, при давлении в интервале менее, чем или равном примерно абсолютному давлению 30 фунт/кв дюйм (2,109 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении в интервале примерно от 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/кв.см) до 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении около 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/кв.см).
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичных; более предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) представляет глим.
Согласно воплощению настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (В), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором второй органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель (используемый на стадии (В)) включает растворитель, используемый на стадии (А) (т.е. первый органический растворитель).
Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (I) и осадок, фильтруют с помощью известных методов для удаления осадка.
Согласно воплощению изобретения способ получения соединения формулы (I) проводят в двух проточных реакторах с мешалкой (CSTRs). Предпочтительно, стадию (А) проводят так, чтобы время пребывания в первом CSTR составляло примерно 1 час. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, чтобы время пребывания во втором CSTR составляло примерно 3 часа. Предпочтительно, стадию (В) проводят так, что третий реакционный поток и соединение формулы (VI) вводят в CSTR выше поверхности.
Настоящее изобретение далее направлено на непрерывный способ получения соединения формулы (III), известного также как топирамат, как изображено на Схеме 2.
Стадия (Аа):
Стадия (Ва):
Схема 2
Соответственно, на стадии (Аа) соединение формулы (IVa), соединение, известное также как диацетонфруктоза (DAF), и основание растворяют в первом органическом растворителе, и подвергают реакции с сульфурилхлоридом;
на которой основанием является неорганическое основание, такое как Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, и аналогичные, или органическое основание, такое как третичное аминовое основание, такое как пиридин, производное пиридина, TEA, DIPEA, и аналогичные; предпочтительно органическое третичное аминовое основание, более предпочтительно, пиридин;
на которой основание предпочтительно не реагирует с соединением формулы (IVa) или сульфурилхлоридом;
на которой первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно первый органический растворитель представляет глим;
на которой сульфурилхлорид предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем примерно 0,9 моля на моль соединения формулы (IVa); более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:0,9 до 1:1,5; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к сульфурилхлориду находится в интервале примерно от 1:1,0 до 1:1,05;
на которой основание предпочтительно присутствует в количестве, большем, чем около 1 молярного эквивалента относительно соединения формулы (IVa); более предпочтительно, молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет больше, чем, или равное примерно 1:1,05; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет в интервале примерно от 1:1,05 до 1:1,20; еще более предпочтительно молярное отношение соединения формулы (IVa) к основанию составляет около 1:1,05;
на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают при менее, чем около 50°С, более предпочтительно при около 0°С до около 20°С, более предпочтительно при около 0°С;
с образованием раствора, содержащего соответствующее соединение формулы (Va), и осадка гидрохлоридной соли основания.
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) выбирают из простого циклического эфира или простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно первый органический растворитель (используемый на стадии (Аа)) представляет глим.
Согласно воплощению настоящего изобретения первый органический растворитель, используемый на стадии (Аа), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором первый органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.
Согласно воплощению настоящего изобретения стадию (Аа) реакции проводят так, что соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, подвергают реакции с чистым сульфурилхлоридом, с помощью непрерывной подачи одного реакционного потока, содержащего соединение формулы (IVa) и основание, растворенные в первой системе органического растворителя, и еще одного реакционного потока, содержащего сульфурилхлорид, в реактор непрерывного действия, предпочтительно CSTR. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения сульфурилхлорид растворяют в том же органическом растворителе, как тот, что используется для растворения соединения формулы (IVa) и основания (т.е. в первом органическом растворителе).
Предпочтительно раствор, содержащий соединение формулы (Va) и осадок гидрохлоридной соли основания, фильтруют согласно известным методам для удаления осадка.
Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют с помощью известных периодических или непрерывных методов, например, путем выпаривания растворителя (такого как выпаривание с падающей пленкой жидкости или пленочное испарение), или вакуумной перегонки, получая концентрат соединения формулы (Va). Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до менее чем, или равной примерно половине первоначальной массы раствора. Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), концентрируют до масла.
Когда соединение формулы (IVa) подвергаются реакции с более, чем примерно 1 эквивалентом сульфурилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируются согласно известному периодическому или непрерывному методу, для удаления, по крайней мере, около 70% массы растворителя.
Когда соединение формулы (IVa) подвергают реакции с примерно 1 эквивалентом сульфорилхлорида, раствор, содержащий соединение формулы (Va), предпочтительно концентрируют согласно известному периодическому или непрерывному методу для удаления, по крайней мере, 20% массы растворителя.
Согласно воплощению настоящего изобретения раствор, содержащий соединение формулы (Va), обрабатывают для удаления летучих веществ. Подходящие методы обработки включают, но не ограничиваются ими, вакуумную перегонку, концентрирование, выпаривание, пропускание через активированный уголь или другой абсорбент, и аналогичные.
Концентрат соединения формулы (Va) растворяют во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа), предпочтительно включающем, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют в том же органическом растворителе, что используется на стадии (Аа) выше.
Предпочтительно, концентрат соединения формулы (Va) растворяют до конечного массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) в интервале примерно от 2:1 до 10:1, более предпочтительно до массового отношения растворителя к соединению формулы (Va) примерно 6:1, получая реакционный поток для использования на стадии (Ва), далее упоминаемый как третий реакционный поток, содержащий соединение формулы (Va).
На стадии (Ва) соединение формулы (Va) подвергают реакции с аммиаком, предпочтительно аммиачным газом.
Во втором органическом растворителе, включающем, по крайней мере, растворитель, используемый на стадии (Аа);
на которой второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; предпочтительно, второй органический растворитель включает, по крайней мере, один растворитель, выбранный из простого циклического или диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, MTBE, и аналогичные; более предпочтительно второй органический растворитель включает, по крайней мере, глим; еще более предпочтительно, второй органический растворитель является тем же самым, что и первый органический растворитель; еще более предпочтительно, вторым органическим растворителем является глим;
на которой аммиак предпочтительно присутствует в количестве большем, чем около 1 молярного эквивалента соединения формулы (Va); более предпочтительно, молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет большее чем, или равное примерно 2:1; еще более предпочтительно молярное отношение аммиака к соединению формулы (Va) составляет около 5:1;
на которой температуру реакции предпочтительно поддерживают в интервале примерно от -30°С до 50°С, более предпочтительно в интервале примерно от 0°С до 30°С, еще более предпочтительно при около 20°С;
с образованием раствора соединения формулы (III) и осадка.
Предпочтительно, аммиачный газ подают в реактор при контролируемом давлении или скорости потока, более предпочтительно, при абсолютном давлении в интервале менее, чем или равном примерно 30 фунт./кв дюйм (2,109 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении в интервале примерно от 15 фунт/кв.дюйм (1,055 кг/кв.см) до 20 фунт/кв.дюйм (1,406 кг/кв.см), еще более предпочтительно при давлении около 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/кв.см).
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, такого как пиран, тетрагидрофуран, и аналогичные; простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как глим, MTBE, и аналогичные; ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол и аналогичные; или смеси простого циклического, диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя. Предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (Ва)) выбирают из простого циклического или диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью, такого как ТГФ, пиран, глим, МТВЕ и аналогичные; более предпочтительно второй органический растворитель (используемый на стадии (Ва)) представляет глим.
Согласно воплощению настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), выбирают из группы, состоящей из простого циклического эфира, простого диалкилового эфира с прямой или разветвленной цепью и ароматического углеводородного растворителя; в котором второй органический растворитель является иным, чем тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.
Согласно одному из воплощений настоящего изобретения второй органический растворитель, используемый на стадии (Ва), включает растворитель, используемый на стадии (Аа) (т.е. первый органический растворитель).
Предпочтительно, раствор, содержащий соединение формулы (III) и осадок, фильтруют с помощью известных методов для удаления осадка.
Согласно воплощению изобретения способ получения соединения формулы (III) проводят в двух проточных реакторах с мешалкой (CSTRs). Предпочтительно, стадию (Аа) проводят так, чтобы время пребывания в первом CSTR составляло примерно 1 час. Предпочтительно стадию (Ва) проводят так, чтобы время пребывания во втором CSTR составляло примерно 3 часа. Предпочтительно, стадию (Ва) проводят так, что третий реакционный поток и аммиак вводят в CSTR выше поверхности.
Квалифицированный специалист в данной области понимает, что любой из способов настоящего изобретения может использоваться для получения рацемических смесей соединения формулы (I) или любого из стереоизомеров соединения формулы (I) путем выбора и замены соответствующих рацемических смесей или стереоизомеров реагентов.
Когда соединения согласно данному изобретению имеют, по крайней мере, один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и смеси их охватываются объемом настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они как таковые охватываются настоящим изобретением. В дополнение к сказанному, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и также имеется в виду, что такие сольваты охватываются объемом данного изобретения.
Когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизомеров, данные изомеры могут быть разделены с помощью общепринятых приемов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или могут быть получены индивидуальные энантиомеры или с помощью энантиоспецифического синтеза, или путем разделения. Например, соединения могут быть разделены на их энантиомерные компоненты с помощью стандартных приемов, таких как образование диастереомерных пар путем солеобразования с оптически активными кислотами, такими как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием хиральной HPLC колонки.
Во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимым и/или желательным защищать чувствительные или реакционноспособные группы в любой из молекул, которых это касается. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием методов, известных в данной области техники.
Следующие примеры описывают изобретение более подробно и предназначены для иллюстрации изобретения, но никоим образом не для ограничения его.
Пример 1
Получение хлорсульфата (CS) диацетон-β-D-фруктозы
Непрерывный способ
Исходный раствор DAF приготавливался с помощью отвешивания диацетон-β-фруктозы (DAF) (911,0 г) в стеклянную бутыль объемом 1 галлон (3,785 л). К твердым веществам добавлялись глим (2113,5 г, 2450 мл) и пиридин (290,7 г, 297 мл) и раствор перемешивался до полного растворения DAF. При необходимости приготавливался дополнительный исходный раствор.
1-литровая колба Эрленмейера заполнялась исходным раствором DAF (936,8 г, 987,2 мл) и помещалась на весы для верхней загрузки. Для нагнетания раствора в реактор подключался поршневой насос.
В отдельную плоскодонную колбу для кипячения отвешивался сульфурилхлорид (SC) (172,2 г, 103,8 мл) и колба немедленно закупоривалась. Затем колба, содержащая SC, помещалась на весы с верхней загрузкой, и устанавливался второй поршневой насос для нагнетания SC в реактор.
Реактором был стеклянный реактор непрерывного действия с мешалкой с четырехгорлой крышкой и боковым сливным отверстием на приблизительно 1-литровом уровне. В реакторе применялась азотная подушка, использующая барботер противодавления. Содержание материала в реакторе от предыдущего эксперимента определялось, как 0,3% DAF, 99,7% CS и 0,08% другого неидентифицированного материала.
Поршневой насос для SC начинал работать при скорости подачи 2,2 г в минуту. Когда SC достигал реактора, начинал работать поршневой насос для исходного раствора DAF при скорости подачи 15,2 г в минуту.
Система охлаждения реактора устанавливалась на -15°С в попытке поддержания температуры реакции в течение хода реакции вблизи 0°С; достигалась температура в интервале от +4,0°С до +5,0°С. Перемешивание в реакторе осуществлялось при 400 об/мин.
Реактор работал непрерывно в течение семи (7) часов, при этом резервуары для подачи SC и исходного раствора DAF пополнялись по мере необходимости. Для регулирования скоростей добавления и установок насоса, подогнанных для поддержания скоростей подачи, использовался отсчет показаний весов. Время пребывания внутри реактора вычислялось примерно как один (1) час.
Приемная колба заменялась ежечасно, поток продукта фильтровался, а затем выпаривался до масла на роторном испарителе с водяной баней, поддерживаемой при температуре примерно 40°С. Каждая аликвота сконцентрированного масла переносилась в стеклянную емкость и помещалась в морозильник при -20°С для хранения.
Пробы потока продукта из реактора также ежечасно отбирались и анализировались с помощью GC, результаты представлены в Таблице 1.
Таблица 1
Содержимое потока продукта |
||
Время | % CS | % DAF |
1 ч | 99,2 | 0,8 |
2 ч | 99,5 | 0,5 |
3 ч | 99,6 | 0,4 |
4 ч | 99,7 | 0,3 |
5 ч | 99,8 | 0,2 |
6 ч | 99,8 | 0,2 |
7 ч | 99,8 | 0,2 |
Пример 2
Непрерывный способ получения топирамата (TPM)
CS питающий раствор приготавливался с помощью реконституции масла, полученного в Примере 1, путем растворения в глиме до конечной концентрации 1 г CS - 5,8 г глима следующим образом. Масло CS (376,1 г) убиралось из морозильника (где оно хранилось между циклами способа во избежание разложения) и оставлялось подогреваться до комнатной температуры. CS смывалось в 4-литровую колбу Эрленмейера порциями глима. Глим добавлялся до желаемой пропорции, так чтобы общее добавление глима составляло 2181,33 г. Раствор хорошо смешивался и фильтровался через 934-АН стекловолоконный фильтр с использованием слабого вакуума с получением исходного раствора CS (2523,2 г).
2-литровый реактор из нержавеющей стали со сливным отверстием на примерно 1,5-литровом уровне изолировался от 20-литрового приемника продукта из нержавеющей стали. Приемник продукта откачивался до вакуума 30" Hg с использованием водяного отсасывающего устройства.
Система охлаждения реактора устанавливалась на 16,5°С, и после этого подгонялась на рабочих стадиях до конечной установки на 13°С для поддержания реакционной температуры между 17,9°С и 19,9°С во время протекания реакции. Перемешивание в реакторе осуществлялось при 700 об/мин.
Давление во всей системе реактора доводилось примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см2)) с помощью безводного аммиака. Во время работы реактора, при контроле давления непрерывно добавлялся аммиак, поддерживая уровень системного давления между 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см2)) и 3 фунт./кв. дюйм (0,211 кг/см2) по манометру (абсолютное 18 фунт./кв. дюйм (1,266 кг/см2)). Измеренное давление аммиака находилось в интервале от 1,5 фунт./кв. дюйм (0,1055 кг/см2) по манометру (абсолютное 16,2 фунт./кв. дюйм (1,139 кг/см2)) до 2,5 фунт./кв. дюйм (0,1758 кг/см2) по манометру (абсолютное 17,2 фунт./кв. дюйм (1,209 кг/см2)).
CS питающий раствор взвешивался до и после использования. Резервуар, содержащий CS питающий раствор, помещался на весы для верхней загрузки, и на поверхности жидкости поддерживался поток азота. CS питающий раствор непрерывно подавался в реактор с помощью поршневого насоса со скоростью примерно 7,1 г в минуту. Когда необходимо было больше CS питающего раствора, он приготавливался, как описано ранее, и резервуар пополнялся.
Реактор непрерывно работал в течение шестнадцати (16) часов, при этом стекающий поток собирался в емкость приемника продукта. Стекающий продукт контролировался по составу с помощью HPLS, включая количество продукта (топирамата), количество DAF, количество CS и количество "других" побочных продуктов, результаты представлены в Таблице 2.
Таблица 2
Содержимое потока продукта |
||||
Время | % топирамата | % CS | % DAF | % других |
1 ч | 94,1 | 4,6 | 1,2 | 0,1 |
2 ч | 94,2 | 4,3 | 1,4 | 0,1 |
3 ч | 91,5 | 6,2 | 2,1 | 0,2 |
4 ч | 89,5 | 6,9 | 3,3 | 0,3 |
5 ч | 89,8 | 7,1 | 3,0 | 0,1 |
6 ч | 90,4 | 7,2 | 2,4 | 0,0 |
7 ч | 90,9 | 6,8 | 2,2 | 0,1 |
8 ч | 91,5 | 6,3 | 2,0 | 0,2 |
9 ч | 91,7 | 6,3 | 1,8 | 0,2 |
10 ч | 92,1 | 6,0 | 1,7 | 0,2 |
11 ч | 92,1 | 6,1 | 1,6 | 0,2 |
12 ч | 91,7 | 6,6 | 1,4 | 0,3 |
13 ч | 90,9 | 7,8 | 1,3 | 0,1 |
14 ч | 91,1 | 7,5 | 1,2 | 0,2 |
15 ч | 91,6 | 6,8 | 1,1 | 0,5 |
16 ч | 90,6 | 8,0 | 1,1 | 0,3 |
Через 16 часов реактор выключался, а емкость приемника продукта оставлялась под давлением аммиака приблизительно 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру (абсолютное 17 фунт./кв. дюйм (1,195 кг/см2)) примерно на 8 часов. Приемник продукта затем вентилировался для того, чтобы дать возможность улетучиться наибольшему количеству аммиака.
Суспензия продукта фильтровалась через воронку Бюхнера.
Твердые вещества суспендировались в воронке Бюхнера и тщательно промывались двумя примерно равными порциями свежего глима (общий вес 172,2 г). Отфильтрованное содержимое приемника продукта и промывные воды весили 6321,8 г, в то время как сырой осадок на фильтре промытых твердых веществ весил 194,6 г.
Профильтрованный раствор выпаривался до масла на роторном испарителе с водяной баней, поддерживаемой при температуре 40°С, давая сырой топирамат.
Анализ GC раствора в приемнике продукта спустя шестнадцать (16) часов реакционного времени показал смесь из 1,1% по площади DAF, 8,0% по площади CS, 90,6% по площади ТРМ и 0,3% по площади неизвестных веществ.
Анализ GC раствора в приемнике продукта через шестнадцать (16) часов реакционного времени и примерно 8 часов стояния показал смесь из 0,9% по площади DAF, отсутствие CS, 98,5% по площади ТРМ и 0,6% по площади неизвестных веществ.
Анализ GC содержимого приемника продукта после фильтрования показал смесь 1,7% по площади DAF, отсутствие CS, 97,9% по площади ТРМ и 0,5% по площади неизвестных веществ.
Пример 3
Непрерывный способ получения хлорсульфата (CS) диацетон-β-D-фруктозы
Используемым реактором был стеклянный реактор непрерывного действия с мешалкой с четырехгорлой крышкой, боковым сливным отверстием на приблизительно 1-литровом уровне и азотной подушкой с использованием барботера противодавления. Реактор охлаждался с помощью непрямой системы охлаждения гликолем. Перед началом эксперимента материал в реакторе анализировался с помощью GC. Исходные составы реактора для завершенных прогонов суммированы в Таблице 3.
Таблица 3
Исходный состав реактора |
|||||||
Прогон № | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
% CS | 99,0 | 99,6 | 94,6 | 97,9 | 99,6 | 99,4 | 99,6 |
% DAF | 1,0 | 0,4 | 5,4 | 2,1 | 0,3 | 0,6 | 0,4 |
% других | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,1 | 0 | 0 |
1-литровая колба Эрленмейера наполнялась исходным раствором DAF (приготовленным, как описано в Примере 1) и помещалась на весы для верхней загрузки. Для нагнетания раствора в реактор подключался поршневой насос. В отдельную плоскодонную колбу для кипячения отвешивался сульфурилхлорид (SC). Колба, содержащая сульфурилхлорид, закупоривалась и затем помещалась на весы для верхней загрузки. Подключался второй поршневой насос для нагнетания SC в реактор.
Перемешивание начиналось примерно при 400 об/мин, а поршневой насос для SC начинал работу при желаемой скорости подачи. Когда SC достигал реактора, при желаемой скорости начинал работу поршневой насос для исходного раствора DAF. Реактор непрерывно работал в течение установленного периода часов, по мере необходимости резервуары для подачи SC и исходного раствора DAF пополнялись. Продукт реактора непрерывно переливался в приемник продукта, который по мере необходимости опорожнялся. Отсчет показаний весов использовался для контролирования скоростей добавления и установок насоса, подогнанных для поддержания скоростей подачи. Условия работы, включая расчетное время пребывания в реакторе, суммированы в Таблице 4.
Таблица 4
Условия работы реактора |
|||||||
Прогон № | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
Молярное отношение
SO 2 Cl 2 :DAF |
1,05 | 0,94 | 0,93 | 1,01 | 1,00 | 1,00 | 0,99 |
Молярное отношение
Пиридин:DAF |
1,05 | 1,05 | 1,05 | 1,05 | 1,05 | 1,05 | 1,05 |
Молярное отношение
Глим:DAF |
2,32 | 2,32 | 2,32 | 2,32 | 4,64 | 4,64 | 4,64 |
Скорость насоса (г/мин)
Глим:DAF |
7,61 | 7,62 | 15,4 | 15,2 | 13,4 | 13,4 | 13,4 |
Скорость насоса (г/мин)
SO 2 Cl 2 :DAF |
1,14 | 1,02 | 2,02 | 2,17 | 1,17 | 1,17 | 1,15 |
Температура реакции (°С) | -1 | -2 | 2 | 4 | 0 | 14 | 30 |
Время пребывания (часы) | 2,0 | 2,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Ежечасно брались пробы из реактора, и образцы анализировались на содержимое с помощью GC. Часы работы при каждом условии и полученное содержимое реактора близко к завершению непрерывной работы суммированы в Таблице 5, ниже.
Таблица 5 Время работы и содержимое реактора |
|||||||
Прогон № | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
Часы и время работы | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 5 | 3 |
% CS | 99,3 | 94,1 | 91,5 | 99,5 | 99,5 | 98,8 | 95,9 |
% DAF | 0,7 | 5,9 | 8,5 | 0,5 | 0,5 | 1,2 | 4,1 |
% других | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Пример 4
Непрерывный способ получения топирамада (ТРМ)
Реактор непрерывного действия представлял собой 2-литровый реактор из нержавеющей стали под давлением со сливным отверстием на примерно 1,5-литровом уровне. Приемник продукта представлял собой 20-литровый напорный бак из нержавеющей стали. Реактор охлаждался с помощью непрямой системы охлаждения гликолем для поддержания температуры, близкой к заданной температуре во время протекания реакции. Перед началом эксперимента материал в реакторе от предыдущего эксперимента анализировался с помощью GC для определения содержимого. Исходные составы содержимого реактора суммированы в Таблице 6.
Таблица 6 Содержимое реактора в начале эксперимента |
|||||||
Прогон № | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
% ТРМ | 77,5 | 88,2 | 91,9 | 83,0 | 96,6 | 92,2 | 95,0 |
% CS | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
% DAF | 23,3 | 11,7 | 6,3 | 15,1 | 3,2 | 7,0 | 4,8 |
Прогон № | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | |
% ТРМ | 89,1 | 85,4 | 85,7 | 96,0 | 89,8 | 81,7 | |
% CS | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
% DAF | 10,3 | 14,5 | 14,3 | 2,6 | 9,6 | 17,8 |
В начале эксперимента приемник продукта откачивался, и давление во всей системе реактора доводилось до заданного с помощью безводного аммиачного газа. За исключением Прогона №10, аммиак добавлялся над поверхностью. Резервуар, содержащий раствор CS, полученный как описано в Примере 2, помещался на весы для верхней загрузки и заполнялся слоем азота. Для непрерывного нагнетания CS раствора в реактор подключался поршневой насос. За исключением Прогонов №10 и 11, CS раствор добавлялся в реактор над поверхностью. Поршневой насос для CS раствора начинал работать при заданной скорости подачи. Для поддержания заданного давления под контролем давления непрерывно добавлялся аммиак. Продукт из реактора непрерывно стекал в приемник продукта. Когда необходимо было подавать больше раствора CS, он приготавливался, как описано в Примере 2. Условия работы, включая расчетное время пребывания в реакторе, суммированы в Таблице 7.
Таблица 7 Условия работы реактора |
|||||||
Прогон № | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
Массовое отношение | 2,9 | 5,8 | 4,3 | 8,7 | 5,8 | 5,8 | 5,8 |
Глим:CS масло | |||||||
%DAF в CS растворе | 7,0 | 2,3 | 3,3 | 3,0 | 1,8 | 1,3 | 1,1 |
Скорость подачи CS раствора (г/мин) | 7,4 | 7,0 | 7,4 | 7,3 | 7,1 | 7,2 | 7,7 |
Давление NH3 в реакторе(абсолютное фунт./кв.дюйм) | 30 | 28 | 17 | 17 | 4 | 5 | 17 |
Скорость мешалки(об/мин) | 350 | 300 | 720 | 715 | 680 | 686 | 688 |
Температура реактора(°С) | 0 | 20 | 19 | 18 | 19 | 0 | 19 |
Время пребывания (часы) | 3,0 | 3,1 | 3,1 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 2,8 |
Прогон № | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | |
Массовое отношение | 5,8 | 2,9 | 2,9 | 5,8 | 5,8 | 5,8 | |
Глим:CS масло | |||||||
%DAF в CS растворе | 2,1 | 1,5 | 2,0 | 1,0 | 1,0 | 5-6 | |
Скорость подачи CS раствора (г/мин) | 7,2 | 7,7 | 7,7 | 4,2 | 4,2 | 4,3 | |
Давление NH3 в реакторе(абсолютное фунт./кв.дюйм) | 30 | 18 | 4 | 17 | 18 | 30 | |
Скорость мешалки (об/мин) | 703 | 697 | 732 | 690 | 720 | 722 | |
Температура реактора(°С) | 19 | 19 | 20 | 18 | 0 | 19 | |
Время пребывания (часы) | 3,0 | 2,9 | 2,9 | 5,1 | 5,2 | 5,0 |
Ежечасно из реактора брались пробы, и образцы анализировались по содержимому с помощью GC. Часы работы при каждом условии и полученное содержимое реактора близко к завершению непрерывной работы суммированы в Таблице 8.
Таблица 8
Время работы и содержимое реактора |
|||||||
Прогон | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
Время работы (часы) | 6 | 7 | 6 | 9 | 9 | 5 | 8 |
% топирамата | 72,9 | 83,0 | 77,9 | 82,2 | 77,0 | 84,9 | 90,6 |
% CS | 0,1 | 1,9 | 4,0 | 6,0 | 17,3 | 10,0 | 5,3 |
% DAF | 25,3 | 15,0 | 16,2 | 9,9 | 5,1 | 4,6 | 4,0 |
Прогон | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | |
Время работы (часы) | 9 | 6 | 8 | 15 | 10 | 15 | |
% топирамата | 84,0 | 75,6 | 73,2 | 87,5 | 89,8 | 84,6 | |
% CS | 1,7 | 7,4 | 16,7 | 3,0 | 6,3 | 1,5 | |
% DAF | 14,2 | 15,4 | 9,6 | 8,9 | 3,1 | 13,1 |
Пример 5 - Влияние удаления растворителя
Стадия А: Получение хлорсульфата диацетонфруктозы с использованием стехиометрического количества SO
2
Cl
2
5000-мл трехгорлая круглодонная сферическая колба оснащалась механической мешалкой, термометром и воронкой для добавления, подсоединенной к источнику азота низкого давления для обеспечения инертной атмосферы. В колбу добавлялись DAF (825 г, 3,17 мол), глим (1915 г) и пиридин (263,5 г, 3,33 мол) и перемешивались при 25°С до завершения растворения. Колба охлаждалась в смеси соли и льда до температуры внутри примерно 0°С. На протяжении 4 часов, при поддержании реакционной температуры при 0°С, добавлялся сульфурилхлорид (427,9 г, 3,17 мол). Смесь перемешивалась дополнительно при 0°С в течение 15 минут, по истечении которых охлаждающая баня удалялась, и смесь нагревалась до комнатной температуры. Отбирались пробы содержимого и анализировались с помощью GC.
Анализ: 1,19% DAF, 98,9% CS
Смесь фильтровалась в вакууме для удаления твердых веществ гидрохлорида пиридина. CS раствор (2835 г) переносился в бутыль, плотно закупоривался и хранился при -20°С до использования на Стадии В.
Стадия В: Приготовление CS раствора для превращения в топирамат
Раствор, приготовленный на Стадии А выше (130 г) выпаривался в вакууме в 250 мл круглодонной колбе на роторном испарителе и водяной бане при 40°С, до тех пор пока не удалялось 20% растворителя.
После концентрирования содержимое колбы разбавлялось свежим глимом до первоначальных 130 г, смешивалось, подвергалось вакуумному фильтрованию и хранилось в атмосфере азота до использования на Стадии С.
Стадия С: Превращение CS раствора в топирамат
Чистый, сухой 300-мл реактор Парра с мешалкой (316SS), продувался азотом, затем откачивался и изолировался. Свежий глим (87 г) переносился в емкость, которая снова слегка откачивалась. Включалась мешалка, и давление в системе доводилось с помощью аммиака примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру. Использовалась водяная баня с добавлением льда по мере необходимости для поддержания содержимого при температуре около 15-20°С на протяжении реакционного периода. Раствор CS со Стадии В добавлялся с помощью насоса на протяжении примерно 1,25 часа, затем осуществлялось перемешивание дополнительно в течение 2 часов примерно при 15-20°С, под давлением аммиака 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру.
Содержимое реактора подвергалось вакуумному фильтрованию для удаления NH4Cl, и чистый фильтрат анализировался с помощью GC.
Анализ: 9,5% DAF, 90,0% ТРМ
Пример 6 - Влияние удаления растворителя
Стадия А: Получение хлорсульфата диацетонфруктозы с использованием 5% избыточного количества SO2Cl2
5000-мл трехгорлая круглодонная сферическая колба оснащалась механической мешалкой, термометром и воронкой для добавления, подсоединенной к источнику азота низкого давления для обеспечения инертной атмосферы. В колбу добавлялись DAF (825 г, 3,17 мол), глим (1915 г) и пиридин (263,5 г, 3,33 мол) и перемешивались при 25°С до завершения растворения. Колба охлаждалась в смеси соли и льда до температуры внутри примерно 0°С. На протяжении 4 часов, при поддержании реакционной температуры при 0°С добавлялся сульфурилхлорид (449,5 г, 3,33 мол). Смесь перемешивалась при 0°С дополнительно в течение 15 минут, по истечении которых баня удалялась, и смесь нагревалась до комнатной температуры. Брались пробы содержимого и анализировались с помощью GC.
Анализ: 0,23% DAF, 99,72% CS
Смесь подвергалась вакуумному фильтрованию для удаления твердого гидрохлорида пиридина. CS раствор (2859 г) переносился в бутыль, плотно закупоривался и хранился при -20°С до использования на Стадии В.
Стадия В: Получение CS раствора для превращения в топирамат
Порция раствора, приготовленного на Стадии А выше, (130 г) выпаривалась в вакууме в 250 мл круглодонной колбе на роторном испарителе и водяной бане при 40°С, до тех пор пока не удалялось 70% растворителя.
После концентрирования, содержимое колбы разбавлялось свежим глимом до первоначальных 130 г, смешивалось, подвергалось вакуумному фильтрованию и хранилось в атмосфере азота до использования на Стадии С.
Стадия С: Превращение CS раствора в топирамат
Чистый, сухой 300-мл реактор Парра с мешалкой (316SS) продувался азотом, затем откачивался и изолировался. Свежий глим (87 г) переносился в емкость, которая снова слегка откачивалась. Включалась мешалка и давление в системе, с помощью аммиака доводилось примерно до 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2) по манометру. Использовалась водяная баня с добавлением льда по мере необходимости для поддержания содержимого при температуре около 15-20°С на протяжении реакционного периода. Раствор CS со Стадии В добавлялся с помощью насоса на протяжении примерно 1,25 часа, затем перемешивание осуществлялось дополнительно в течение 2 часов при 15-20°С, под давлением аммиака 2 фунт./кв. дюйм (0,141 кг/см2).
Содержимое реактора подвергалось вакуумному фильтрованию для удаления NH4Cl, и чистый фильтрат анализировался с помощью GC.
Анализ: 8,1% DAF, 90,0% ТРМ
Хотя предшествующее описание раскрывает принципы настоящего изобретения, а примеры представлены для цели иллюстрирования, понятно, что практическое осуществление изобретения охватывает все обычные разновидности, приспособления и/или модификации, которые входят в объем следующих пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.
Claims (17)
1. Непрерывный способ получения соединения формулы (I)
в которой
Х выбран из CH2 или О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбран из водорода или низшего алкила и, когда Х представляет CH2, R5 и R6 могут быть алкеновыми группами, соединенными с образованием бензольного кольца, и, когда Х представляет О, R3 и R4 и/или R5 и R6 вместе могут быть метилендиоксигруппой формулы
в которой
R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют водород, низший алкил или являются алкилами и соединены, образуя циклопентильное или циклогексильное кольцо,
включающий
(А) взаимодействие подходящим образом замещенного соединения формулы (IV) с сульфурилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания с образованием соответствующего соединения формулы (V);
(В) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим образом замещенным соединением формулы (VI),
причем обе стадии А и В непрерывного процесса осуществляют с использованием глима в качестве органического растворителя,
с образованием соответствующего соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, в котором основанием является органическое основание.
3. Способ по п.2, в котором органическим основанием является пиридин.
4. Способ по п.1, в котором сульфурилхлорид используется в количестве, большем, чем 0,9 моль на 1 моль соединения формулы (IV).
5. Способ по п.1, в котором основание присутствует в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (IV).
6. Способ по п.1, в котором соединение формулы (VI) используется в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (V).
7. Способ по п.1, в котором стадию (А) и стадию (В) каждую проводят в проточном реакторе с мешалкой.
8. Непрерывный способ получения соединения формулы (III)
включающий
(Aa) взаимодействие соединения формулы (IVa) с сульфурилхлоридом в присутствии органического или неорганического основания с образованием соответствующего соединения формулы (Va)
(Ва) взаимодействие соединения формулы (Va) с аммиаком,
причем обе стадии Aa и Ва непрерывного процесса осуществляют с использованием глима в качестве органического растворителя,
с образованием соответствующего соединения формулы (III).
9. Способ по п.8, в котором основанием является органическое основание.
10. Способ по п.9, в котором органическим основанием является пиридин.
11. Способ по п.8, в котором сульфурилхлорид используется в количестве, большем, чем 0,9 моль на 1 моль соединения формулы (IVa).
12. Способ по п.8, в котором основание присутствует в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (IVa).
13. Способ по п.8, в котором температура реакции на стадии (Аа) составляет менее 50°С.
14. Способ по п.8, в котором аммиак используется в количестве, большем, чем 1 молярный эквивалент соединения формулы (Va).
15. Способ по п.8, в котором аммиак подается в реактор под абсолютным давлением 19 фунт/кв.дюйм (1,336 кг/см2).
16. Способ по п.8, в котором температура реакции на стадии (Ва) находится от -30 до 50°С.
17. Способ по п.8, в котором стадию (Аа) и стадию (Ва) каждую проводят в проточном реакторе с мешалкой.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42255802P | 2002-10-31 | 2002-10-31 | |
US60/422,558 | 2002-10-31 | ||
US10/691,782 US7196209B2 (en) | 2002-10-31 | 2003-10-23 | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives |
US10/691,782 | 2003-10-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005113268A RU2005113268A (ru) | 2006-01-20 |
RU2317301C2 true RU2317301C2 (ru) | 2008-02-20 |
Family
ID=32314459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005113268/04A RU2317301C2 (ru) | 2002-10-31 | 2003-10-27 | Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7196209B2 (ru) |
EP (1) | EP1558624B1 (ru) |
JP (1) | JP4892191B2 (ru) |
KR (1) | KR20050083838A (ru) |
AR (1) | AR041742A1 (ru) |
AT (1) | ATE320440T1 (ru) |
AU (1) | AU2003285014A1 (ru) |
BR (1) | BR0315892A (ru) |
CA (1) | CA2504039A1 (ru) |
CY (1) | CY1105040T1 (ru) |
DE (1) | DE60304060T2 (ru) |
DK (1) | DK1558624T3 (ru) |
ES (1) | ES2260673T3 (ru) |
HR (1) | HRP20050370A2 (ru) |
MX (1) | MXPA05004647A (ru) |
MY (1) | MY137066A (ru) |
NO (1) | NO20052593D0 (ru) |
NZ (1) | NZ539506A (ru) |
PL (1) | PL376538A1 (ru) |
PT (1) | PT1558624E (ru) |
RU (1) | RU2317301C2 (ru) |
TW (1) | TW200418867A (ru) |
WO (1) | WO2004041836A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5643844B2 (ja) * | 2010-02-05 | 2014-12-17 | サイノファーム タイワン リミテッド | トピラマート(topiramate)の製造方法 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
IL103172A (en) * | 1991-09-19 | 1997-01-10 | Mcneilab Inc | Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol |
US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
-
2003
- 2003-10-23 US US10/691,782 patent/US7196209B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-27 DK DK03779329T patent/DK1558624T3/da active
- 2003-10-27 JP JP2004550144A patent/JP4892191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-27 WO PCT/US2003/034107 patent/WO2004041836A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-27 ES ES03779329T patent/ES2260673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-27 MX MXPA05004647A patent/MXPA05004647A/es active IP Right Grant
- 2003-10-27 AT AT03779329T patent/ATE320440T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 CA CA002504039A patent/CA2504039A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-27 AU AU2003285014A patent/AU2003285014A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-27 PT PT03779329T patent/PT1558624E/pt unknown
- 2003-10-27 KR KR1020057007286A patent/KR20050083838A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-27 EP EP03779329A patent/EP1558624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-27 DE DE60304060T patent/DE60304060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-27 NZ NZ539506A patent/NZ539506A/en unknown
- 2003-10-27 PL PL376538A patent/PL376538A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-10-27 RU RU2005113268/04A patent/RU2317301C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-27 BR BR0315892-6A patent/BR0315892A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 MY MYPI20034138A patent/MY137066A/en unknown
- 2003-10-30 TW TW092130156A patent/TW200418867A/zh unknown
- 2003-10-31 AR ARP030104003A patent/AR041742A1/es unknown
-
2005
- 2005-04-25 HR HR20050370A patent/HRP20050370A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-05-30 NO NO20052593A patent/NO20052593D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-06-01 CY CY20061100703T patent/CY1105040T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Химическая энциклопедия. - М.: Научное издательство «Большая Российская энциклопедия», 1992, т. 3, ст. 422-423. JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, no. 8, 1998, p. 1315-1343 (MARYANOFF В. ET AL). JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 123(28), 6935-6936; 2001. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1558624B1 (en) | 2006-03-15 |
US20040158081A1 (en) | 2004-08-12 |
CA2504039A1 (en) | 2004-05-21 |
NO20052593L (no) | 2005-05-30 |
MXPA05004647A (es) | 2005-09-20 |
DE60304060T2 (de) | 2006-09-28 |
WO2004041836A1 (en) | 2004-05-21 |
HRP20050370A2 (en) | 2006-07-31 |
DK1558624T3 (da) | 2006-05-15 |
ES2260673T3 (es) | 2006-11-01 |
AU2003285014A1 (en) | 2004-06-07 |
ATE320440T1 (de) | 2006-04-15 |
BR0315892A (pt) | 2005-10-04 |
AR041742A1 (es) | 2005-05-26 |
TW200418867A (en) | 2004-10-01 |
JP4892191B2 (ja) | 2012-03-07 |
NZ539506A (en) | 2007-06-29 |
DE60304060D1 (de) | 2006-05-11 |
RU2005113268A (ru) | 2006-01-20 |
NO20052593D0 (no) | 2005-05-30 |
CY1105040T1 (el) | 2010-03-03 |
KR20050083838A (ko) | 2005-08-26 |
JP2006508949A (ja) | 2006-03-16 |
US7196209B2 (en) | 2007-03-27 |
MY137066A (en) | 2008-12-31 |
PL376538A1 (pl) | 2006-01-09 |
PT1558624E (pt) | 2006-05-31 |
EP1558624A1 (en) | 2005-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8217156B2 (en) | Solid forms of (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol and methods of their use | |
AU2002346042B2 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
RU2317301C2 (ru) | Непрерывный способ получения сульфаматных производных фруктопиранозы | |
ZA200504408B (en) | Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives | |
US4021542A (en) | Derivatives of hydrazino-monosaccharides and aldohexoses which are useful as intermediates for preparing compounds or as compounds which lower the uric acid | |
US20030176362A1 (en) | Novel anticonvulsant derivative salts | |
JP3250350B2 (ja) | 光学活性グリシジルトシレートの製法 | |
US2727068A (en) | Vinyloxyalkyl-cyanamides | |
AU652993B2 (en) | Process for the preparation of sulfonyl isocyanates | |
EP0127417B1 (en) | Process for preparing 1-dimethylaminomethyl-triazolobenzodiazepines | |
SU516688A1 (ru) | Способ получени производных 1,2,4-дитиазепина | |
JPH01172371A (ja) | イソチオシアン酸エステル類の製造方法 | |
Janczyk et al. | A new and convenient approach for the preparation of ß-cyanoethyl protected trinucleotide phosphoramidites |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091028 |