RU2316327C1 - Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека - Google Patents
Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека Download PDFInfo
- Publication number
- RU2316327C1 RU2316327C1 RU2006135296/15A RU2006135296A RU2316327C1 RU 2316327 C1 RU2316327 C1 RU 2316327C1 RU 2006135296/15 A RU2006135296/15 A RU 2006135296/15A RU 2006135296 A RU2006135296 A RU 2006135296A RU 2316327 C1 RU2316327 C1 RU 2316327C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antipyrine
- human liver
- ximedon
- activity
- saliva
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено лекарственное средство, повышающее активность микросомальных оксидаз печени человека, Оно может быть использовано при лечении и профилактике различных интоксикаций веществами, биотрансформация которых зависит от активности ферментов системы окисления. В качестве такого средства предложен ксимедон (N-β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин), ранее известный как препарат с широким спектром биологического действия и низкой токсичностью. Ксимедон увеличивает активность микросомальных оксидаз печени человека, причем его индуцирующий эффект сопоставим с индукцией фенобарбиталом. 2 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам, повышающим активность микросомальных оксидаз печени человека, и может быть использовано при лечении и профилактике различных заболеваний и интоксикаций веществами, биотрансформация которых зависит от активности ферментов системы окисления.
Как известно, скорость элиминации из организма лекарственных веществ, подвергающихся биотрансформации, зависит от активности ферментных систем, отвечающих за данный вид метаболизма. Одной из основных ферментных систем, локализованных в печени, является система микросомальных оксидаз. В качестве тест-препарата для определения скорости окисления часто используют антипирин.
В настоящее время известно большое число индукторов процесса окисления [Халилов Э.М. Современные представления о метаболизме лекарственных веществ в организме, Краткий курс молекулярной фармакологии под ред. Сергеева П.В., Московский медицинский институт им. Н.И.Пирогова, Москва, 1975, 340 с.; Большев В.Н., Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств, Фармакология и токсикология, 1980, № 3], повышающих активность биотрансформации лекарств путем индукции синтеза микросомальных оксидаз.
Среди них вещества, которые повышают активность биотрансформации лекарств путем индукции синтеза микросомальных оксидаз:
а) группа фенобарбитала, рифампицин, димедрол, диазепам, дифенин, нитроглицерин (аутоиндуктор);
б) полициклические (канцерогенные) углеводороды;
в) стероидные гормоны;
и вещества, которые снижают активность биотрансформации лекарств в эндоплазматическом ретикулуме печени:
а) ингибиторы моноаминооксидазы;
б) этазол, кобальта хлорид, Н2 гистаминовые блокаторы, хлорамфеникол, β-адреноблокаторы, эритромицин, амидарон, лидокаин.
Известно, что используемые индукторы (например, фенобарбитал) могут оказывать негативное влияние на организм человека, вызывая сонливость, привыкание и т.д. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. - М.: Новая Волна, 2000. - 648 с]
Задачей заявляемого изобретения является новое лекарственное средство для увеличения активности микросомальных оксидаз печени человека, расширяющее арсенал известных препаратов-индукторов.
Технический результат заключается в повышении активности микросомальных оксидаз печени человека при приеме препарата ксимедон.
Ксимедон представляет собой N-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин формулы:
и является одним из наиболее простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов. Препарат обладает широким спектром биологического действия, токсичность ксимедона чрезвычайно низка LD50 - от 6500 до 20000 мг/кг для различных животных при разных способах введения [Измайлов С.Г. и др. Ксимедон в клинической практике. Нижний Новгород: Изд-во НГМА 2001]. Приказом Минздрава №287 от 07.12.93 г. ксимедон разрешен к применению в медицине и внесен в реестр лекарственных средств.
Технический результат предлагаемого решения достигается применением препарата ксимедон в суточной дозе 1,5 грамм 7-дневным курсом для индупирования процессов окисления, что делает его перспективным в качестве лекарственного средства, способного повышать активность микросомальных оксидаз печени человека. Побочных эффектов при применении ксимедона не выявлено.
Скорость окисления оценивали разработанным ранее авторами методом - при помощи модифицированного антипиринового теста, при проведении которого определяли концентрацию антипирина в слюне. Тест-препарат окисления - антипирин - назначали пациентам однократно перорально в дозе 0,6 г. [Евгеньев М.И., Гармонов С.Ю., Шитова Н.С., Погорельцев В.И. Биофармацевтический анализ ферментативной активности метаболических систем организма // Вестник Казанского государственного технологического университета. - 2004. - № 1-2. - С.74-81; Гармонов С.Ю., Киселева Т.А., Салихов И.Г., Евгеньев М.И., Шитова Н.С., Полехина В.И., Погорельцев В.И. Оценка фенотипов ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - № 3. - С.29-35.]
Индукцию микросомальных оксидаз печени человека ксимедоном выражали в процентах по отношению кумулятивного количества антипирина, выведенного со слюной в течение 12 часов после введения тест-препарата до и после курсового приема индуктора ксимедона в суточной дозе 1,5 г в течение 7 дней.
Исследования проводились в группе 8 здоровых добровольцев.
Методика определения активности микросомальных оксидаз печени человека.
Антипирин вводят добровольцу однократно перорально в дозе 0,6 г утром натощак. Слюну собирают через каждые 3 часа в течение 12 часов после приема тест-препарата. В почасовых пробах слюны определяют содержание антипирина спектрофотометрическим методом. По полученным данным строят кинетические кривые, рассчитывают кумулятивное количество антипирина, выведенного со слюной за 12 часов, количество содержащегося в слюне антипирина определяют по градуировочному графику.
Ксимедон принимают в суточной дозе 1,5 г (3 раза в сутки по 0,5 г) в течение 7 дней перед повторным определением количества антипирина в слюне. Через 7 дней снова проводят определение выведенного количества антипирина описанным выше способом (антипириновым тестом).
Расчет индукции (%) производят по формуле 1:
где:
Собщ.1 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов до приема индуктора;
Собщ.2 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов после приема индуктора.
Действие способа иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1.
Пациент Каюмова - здоровый доброволец.
Антипирин однократно перорально вводят пациенту в дозе 0,6 г. Слюну собирают каждые три часа в течение 12 часов после приема тест-препарата. Для осаждения твердых частиц слюну центрифугируют в течение 10 минут. В пробирки вносят по 2 мл надосадочной жидкости, 2 мл дистиллированной воды, 2 мл цинкового реактива, 2 мл 0,75 н гидроксида калия (по каплям). Встряхивают раствор в течение 30 секунд. Далее проводят центрифугирование в течение 15 минут. По 3 мл чистого супернатанта каждого образца переносят в пробирки и помещают в термостат на 5 минут при температуре 25°С. Затем, не извлекая пробы из термостата, добавляют 0,05 мл 4 н серной кислоты и 0,1 мл 0,2% раствора нитрита натрия. Инкубацию продолжают в течение 20 минут. Далее оптическую плотность измеряют на спектрофотометре при длине волны 350 нм. Количество выведенного антипирина определяют по градуировочному графику. Раствором сравнения служит раствор, приготовленный со слюной, взятой у пациента до приема тест-препарата, по описанному выше образцу.
На следующий день пациенту назначают препарат ксимедон в дозе 0,5 г 3 раза в день. Курс составляет 7 дней. Через 7 дней снова проводят определение выведенного количества антипирина описанным выше способом.
Расчет индукции (%) производят по формуле 1:
где:
Собщ.1 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов до приема ксимедона;
Собщ.2 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов после приема ксимедона.
Результаты приведены в таблице 1.
Определения активности микросомальных оксидаз печени пациентов 2-8 проводили аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице 1.
Пример 2.
Пациент Ибрагимов - здоровый доброволец.
Пример 3.
Пациент Смердова - здоровый доброволец.
Пример 4.
Пациент Мотыгуллина - здоровый доброволец.
Пример 5.
Пациент Яруллина - здоровый доброволец.
Пример 6.
Пациент Яковлева - здоровый доброволец
Пример 7.
Пациент Султанбеков - здоровый доброволец.
Пример 8.
Пациент Калайбашева - здоровый доброволец.
Для сопоставления увеличения активности окислительных ферментов при приеме ксимедона проверялось влияние на фармакокинетику антипирина известного индуктора процесса окисления фенобарбитала. Фенобарбитал вводился перорально в дозе 0,03 г 3 раза в день в течение трех дней, что соответствует стандартной фармакологической дозе, применяемой в медицине для спазмолитического и успокающего эффекта [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. - М.: Новая Волна, 2000. - 648 с.]. Индукция фенобарбитала определялась по отношению кумулятивного количества антипирина, содержащегося в слюне до и после приема фенобарбитала в суточной дозе 0,09 г.Исследования проводились в группе 5 здоровых добровольцев (Закирова, Валитова, Шитова, Ермолаева, Галиутдинов - примеры 9-13). Расчет индукции (%) производят по формуле 1:
где:
Собщ.1 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов до приема фенобарбитала;
Собщ.2 - кумулятивное количество антипирина (мкг), выведенного со слюной в течение 12 часов после приема фенобарбитала.
Результаты приведены в таблице 2.
Пример 9.
Пациент Закирова - здоровый доброволец.
Пример 10.
Пациент Валитова - здоровый доброволец.
Пример 11.
Пациент Шитова - здоровый доброволец.
Пример 12.
Пациент Ермолаева - здоровый доброволец.
Пример 13.
Пациент Галиутдинов - здоровый доброволец.
Полученные результаты показывают, что применение ксимедона позволяет увеличивать активность микросомальных оксидаз печени человека, причем индуцирующий эффект, вызываемый ксимедоном, сопоставим с индукцией фенобарбиталом.
Применение ксимедона как индуктора микросомальных оксидаз печени эффективно при профилактике и лечении острых и хронических интоксикаций лекарственными средствами, биотрансформация которых зависит от активности ферментов системы окисления.
Регуляция активности окислительных ферментов с помощью индуктора ксимедона является безопасной с точки зрения передозировки самого индуктора вследствие его низкой токсичности.
| Таблица 1 | ||||||||
| Индукция микросомальных оксидаз печени человека под действием ксимедона | ||||||||
| № примера | № пробы | А (оптическая плотность) | С (количество экскретируемого антипирина), мкг | Собщ.1 (кумулятивное количество экскретируемого антипирина общее), мкг | А (оптическая плотность) | С (количество экскретируемого антипирина), мкг | Собщ.2 (кумулятивное количество экскретируемого антипирина общее), мкг | Индукция, % |
| 1 | 1 | 0,185 | 9,893 | 29,678 | 0,100 | 5,347 | 16,842 | 43,25 |
| 2 | 0,190 | 10,160 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 3 | 0,120 | 6,417 | 0,105 | 5,614 | ||||
| 4 | 0,060 | 3,208 | 0,050 | 2,673 | ||||
| 2 | 1 | 0,015 | 0,802 | 7,486 | 0,040 | 2,139 | 6,401 | 14,49 |
| 2 | 0,045 | 2,406 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 3 | 0,040 | 2,139 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 4 | 0,040 | 2,139 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 3 | 1 | 0,140 | 7,486 | 21,121 | 0,035 | 1,871 | 9,356 | 55,70 |
| 2 | 0,070 | 3,743 | 0,075 | 4,010 | ||||
| 3 | 0,105 | 5,614 | 0,025 | 1,336 | ||||
| 4 | 0,080 | 4,278 | 0,040 | 2,139 | ||||
| 4 | 1 | 0,250 | 13,360 | 35,273 | 0,145 | 7,754 | 31,817 | 9,79 |
| 2 | 0,210 | 11,220 | 0,130 | 6,951 | ||||
| 3 | 0,130 | 6,950 | 0,160 | 8,556 | ||||
| 4 | 0,070 | 3,743 | 0,160 | 8,556 | ||||
| 5 | 1 | 0,025 | 1,336 | 12,565 | 0,030 | 1,604 | 8,554 | 68,07 |
| 2 | 0,100 | 5,347 | 0,035 | 1,871 | ||||
| 3 | 0,080 | 4,278 | 0,075 | 4,010 | ||||
| 4 | 0,030 | 1,604 | 0,020 | 1,069 | ||||
| 6 | 1 | 0,075 | 4,010 | 12,298 | 0,040 | 2,139 | 4,544 | 63,05 |
| 2 | 0,12 | 6,417 | 0,010 | 0,534 | ||||
| 3 | 0,020 | 1,069 | 0,030 | 1,604 | ||||
| 4 | 0,015 | 0,802 | 0,005 | 0,267 | ||||
| 7 | 1 | 0,080 | 4,278 | 15,240 | 0,060 | 3,208 | 10,158 | 33,19 |
| 2 | 0,120 | 6,417 | 0,025 | 1,336 | ||||
| 3 | 0,040 | 2,139 | 0,060 | 3,208 | ||||
| 4 | 0,045 | 2,406 | 0,045 | 2,406 | ||||
| 8 | 1 | 0,045 | 2,406 | 11,495 | 0,015 | 0,802 | 2,405 | 79,07 |
| 2 | 0,045 | 2,406 | 0,02 | 1,069 | ||||
| 3 | 0,100 | 5,347 | 0,005 | 0,267 | ||||
| 4 | 0,025 | 1,336 | 0,005 | 0,267 | ||||
| Таблица 2 Индукция микросомальных оксидаз печени человека под действием фенобарбитала |
|||
| Примеры | Собщ1 (кумулятивное количество экскретируемого антипирина до приема индуктора), мкг | Собщ2 (кумулятивное количество экскретируемого антипирина после приема индуктора), мкг | Индукция, % |
| 9 | 13,635 | 3,474 | 74,52 |
| 10 | 10,159 | 7,217 | 28,95 |
| 11 | 13,635 | 4,544 | 66,67 |
| 12 | 17,646 | 7,217 | 59,10 |
| 13 | 20,854 | 13,635 | 34,62 |
Claims (1)
- Применение ксимедона для увеличения активности микросомальных оксидаз печени человека.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006135296/15A RU2316327C1 (ru) | 2006-10-05 | 2006-10-05 | Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006135296/15A RU2316327C1 (ru) | 2006-10-05 | 2006-10-05 | Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2316327C1 true RU2316327C1 (ru) | 2008-02-10 |
Family
ID=39266131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006135296/15A RU2316327C1 (ru) | 2006-10-05 | 2006-10-05 | Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2316327C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2515247C1 (ru) * | 2013-01-25 | 2014-05-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук | Средство, стимулирующее физическую работоспособность |
| RU2590952C1 (ru) * | 2015-05-26 | 2016-07-10 | Вячеслав Энгельсович Семёнов | Средство гепатопротекторного действия |
-
2006
- 2006-10-05 RU RU2006135296/15A patent/RU2316327C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна 2001, т.1, с.36-37. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2515247C1 (ru) * | 2013-01-25 | 2014-05-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук | Средство, стимулирующее физическую работоспособность |
| RU2590952C1 (ru) * | 2015-05-26 | 2016-07-10 | Вячеслав Энгельсович Семёнов | Средство гепатопротекторного действия |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7009053B2 (ja) | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 | |
| CA2063598C (en) | Slimming pharmaceutical composition | |
| BUCHTHAL et al. | Aspects of the pharmacology of phenytoin (Dilantin®) and phenobarbital relevant to their dosage in the treatment of epilepsy | |
| Carter et al. | Decreased urinary output of tyramine and its metabolites in depression | |
| US5358969A (en) | Method of inhibiting nitric oxide formation | |
| Chi et al. | Effects of T-2 toxin on brain catecholamines and selected blood components in growing chickens | |
| RU2316327C1 (ru) | Ксимедон в качестве индуктора активности микросомальных оксидаз печени человека | |
| US20070238761A1 (en) | Use of pyridoxamine to treat and/or prevent disease processes | |
| JPH08511561A (ja) | ２，４−ジ置換フェノール誘導体の５−リボキシゲナーゼ阻害剤としての使用 | |
| RU2765286C2 (ru) | Фармацевтические агенты, композиции и способы, относящиеся к ним | |
| US20140296303A1 (en) | Use of Pyridoxamine to Treat and/or Prevent Disease Processes | |
| Reynolds et al. | The urinary excretion of 2-phenylethylamine in phenylketonuria | |
| KR20170131963A (ko) | 가자 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈 중 요산 감소 조성물 | |
| US20150313862A1 (en) | "Pharmaceutical composition for reducing the trimethylamine N-oxide level" | |
| Lemberg et al. | METABOLISM OF AROMATIC NITRO COMPOUNDS 2. EXCRETION OF DIAZOTISABLE AMINES IN THE URINE AFTER INTAKE OF TNT AND OF REDUCTION PRODUCTS OF TNT | |
| JP2000309543A (ja) | 抗糖尿病剤 | |
| RU2295330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза | |
| CN115212212B (zh) | 小分子化合物LGOd1在制备治疗癌症相关药物中的应用 | |
| EP4349822A1 (en) | Antidepressant and anxiolytic substituted cinnamamide compound | |
| RU2455987C1 (ru) | 2,6-ДИФЕНИЛ-4-(п-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4H-СЕЛЕНОПИРАН - СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОТРАВЛЕНИЙ СОЕДИНЕНИЯМИ РТУТИ | |
| JP7327788B2 (ja) | 糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物 | |
| RU2080114C1 (ru) | Препарат для лечения туберкулеза | |
| CN106943384B (zh) | 一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途 | |
| RU2007171C1 (ru) | Способ лечения алкоголизма | |
| CA2939592A1 (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121006 |