CN106943384B - 一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用。本发明还涉及预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物，所述组合物为药品或保健品。其中，R1～R10为羟基，烃基或烃氧基，但至少有一个是羟基；一氧化氮供体为‑ONO2。

Description

一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途
技术领域
本发明涉及药物活性技术领域，具体提供一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途。
背景技术
一氧化氮是一种寿命较短的自由基，半衰期仅数秒钟，由于其分子小且具有亲脂性所以很容易透过细胞膜。在体内由L-精氨酸和氧分子在一氧化氮合酶(NOS)催化下生成。一氧化氮在哺乳动物生理和病理生理中发挥着非常重要的作用[Agurla,S.；Gayatri,G.；Raghavendra,A.S.,Nitric Oxide 2014,43,89.]，如参与维持微血管和大血管的动态平衡[Jin,R.C.；Loscalzo,J.,Hematology Research&Reviews 2010,2010(1),147.]、神经信号传导[Esplugues,J.V.,British Journal of Pharmacology 2002,135(5),1079.]、免疫炎症的调节[Wallace,J.L.,Memórias Do Instituto Oswaldo Cruz 2005,100suppl 1(1),5.]、肿瘤发生与转移[David,H.；Tracy,R.,Journal ofPharmacy&Pharmacology 2007,59(1),3.]等多种生理病理过程。
糖尿病是世界上最常见的代谢紊乱疾病之一，糖尿病在成人中的发病率在过去几十年一直在增加。城市化推动了生活方式的急剧变化，特别是在发展中国家，随着这些快速转变伴随着非传染性疾病如2型糖尿病的风险因素的增加，糖尿病患者的数量和患病率迅速增加。国际糖尿病联合会(IDF)估计，2013年有3.818亿糖尿病人，到2035年预计增长55％，达到5919万。由于许多因素的结合，包括：表现不佳的卫生系统、一般公众和卫生专业人员的低意识、以及2型糖尿病的症状或进展通常缓慢的发作，该病症可能在多年中仍然未被发现，在此期间可能出现并发症。随着人民生活水平的提高、人口的老龄化和生活方式的改变，糖尿病目前已是继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，给社会和经济带来了沉重的负担，严重威胁人类的健康。糖尿病本身并不可怕，可怕的是它的并发症。糖尿病并发症涉及全身各个器官，是导致血脑血管疾病、肾病、失明、足坏死等严重疾病的主要原因。
葡萄糖苷酶是生物体内糖代谢途径中的重要成员之一。β-葡萄糖苷酶可以参与纤维素的代谢以及多种生理生化途径，α-葡萄糖苷酶更是直接参与淀粉及糖原的代谢途径。这类酶的功能发生异常会导致出现代谢类的疾病，同时这类酶也是多种药物与抑制剂的作用靶点，用以调节人体内的糖化学代谢。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，说明可增加胰岛素的敏感性。目前多种α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被批准在临床用于糖尿病的治疗，如拜唐苹(阿卡波糖)，倍欣(伏格列波糖)。
醛糖还原酶在哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化，这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高。
糖基化终产物(advanced glycation endproducts，AGE)在未患糖尿病受试者组织中缓慢增加，但在糖尿病患者体内，由于循环中持续高糖水平加速了AGE的产生，使其大量蓄积。产生的过量AGE不仅可以与蛋白质交联，影响蛋白质性能，也可以通过与特异受体结合，发生反应来改变细胞功能，从而导致机体的病理变化。AGE与糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、动脉粥样硬化等糖尿病并发症的发生发展密切相关。美国糖尿病控制与并发症实验(DCCT)和英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)等结果证明，皮肤中AGE浓度的异常升高是提示糖尿病和未来可能发生并发症的生物标志。
综上所述，国内外现有药物对于治疗糖尿病和糖尿病引起的并发症表现出了较好疗效。但具有较好协同生物活性的药物还亟待开发，需要我们对此类化合物进行深入活性研究，开发出具有预防和治疗糖尿病及其并发症的新药物。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述存在的问题，提供一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途。
本发明还提供一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
由下述结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用，
其中，R1～R10为羟基，烃基或烃氧基，但至少有一个是羟基；一氧化氮供体为-ONO2。
结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物的制备过程，与公布号为CN106187780A的专利中公开的制备方法相同。
作为优选，所述衍生物用于制备葡萄糖苷酶抑制剂。
作为优选，所述葡萄糖苷酶抑制剂为α-葡萄糖苷酶抑制剂。
作为优选，所述衍生物用于制备醛糖还原酶抑制剂。
作为优选，所述衍生物用于制备AGEs形成抑制剂。
一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ所述化合物与一氧化氮供体拼接衍生物。
一种醛糖还原酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ所述化合物与一氧化氮供体拼接衍生物。
一种AGEs形成抑制剂，其有效成分为式(Ⅰ)所述化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物。
申请人发现，以结构式为(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物作为有效成分的葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、AGEs形成抑制剂在预防和/或治疗糖尿病及其并发症方面均具有显著效果。
本发明的预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物，以式(Ⅰ)的化合物与一氧化氮供体拼接的衍生物为有效成分，并含有一种或多种药学上的常规药用载体、例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所述预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物为药品。
本发明的所述预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物可以经口服或非口服等形式，如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、膏剂、霜剂等；制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂，如口服液等。用于非口服给药时，可将其制成注射液等。
使用量因使用途径不同而各有不同，对成人来说，作为药品使用时，每天2mg－10mg比较合适。
本发明制剂的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如将活性成份与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的一种带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物的用途进行详细说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所用的8种化合物的结构式如下：
【试验实施例1】8种衍生物在体外α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定
1、反应溶液的配置
(1)配制底物α-葡萄糖甘(PNPG)溶液：精确称取0.3766g PNPG，加适量0.1mol/L磷酸缓冲液(pH为6.8)溶解，再用容量瓶准确定容到50mL，配制成25mmol/L的母液。将母液分别稀释成0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mmol/L7个不同梯度的标准品溶液，备用。
(2)配制α-葡萄糖苷酶的酶溶液：将冻干酶粉用0.01mol/L磷酸缓冲液(pH为6.8)溶解，配制成2u/mL的母液。再将酶液分别稀释，配制成0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0u/mL的酶溶液，备用。
(3)配制阿卡波糖标准溶液(抑制剂)：精确称取10mg阿卡波糖水合物标准品，用容量瓶准确定容到10mL，配制成1000μg/mL的阿卡波糖标准母液。将母液分别稀释成0.1、0.5、1、5、10、20、40、60μg/mL不同梯度的标准品溶液，备用。
(4)配制测试样品溶液：精确称取上述8种衍生物各10mg，用容量瓶准确定容到10mL，配制成1000μg/mL的衍生物母液。将母液分别稀释成1、5、10、100、200、500μg/mL不同梯度的测试样品溶液，备用。
(5)0.2mol/L的Na2CO3：称取2.16g Na2CO3于烧杯中，加入适量蒸馏水溶解，并定容到100mL，4℃下保存，备用。
2、体外α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定原理
由于PNPG在α-葡萄糖苷酶的作用下能水解产生葡萄糖和PNP，PNP在405nm处有最大吸收，所以测定其吸光度，根据公式便可计算出各样品α-葡萄糖苷酶的抑制率及IC50值。
3、α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定方法
测定方法参照Masao Hattori等试验条件，并做调整。实验分为空白组、对照组、样品空白组和样品组，各反应物按表1中剂量在96孔板中进行加样，每组3个平行。按表1依次加入PBS缓冲液即磷酸缓冲液、抑制剂溶液和底物，混合均匀，于37℃水浴保温10min，结束后，取出，加入37℃水浴的酶溶液，充分混匀，于37℃水浴反应20min，结束后加入70μL0.2mol/L的Na2CO3溶液中止反应。由于PNPG在α-葡萄糖苷酶的作用下能水解产生葡萄糖和PNP，PNP在405nm处有最大吸收，测定其吸光度。
表1各反应物添加计量和顺序(单位：μL)
4、试验结果
根据公式计算出各衍生物及阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的抑制率及IC50值。
式中，AC为对照组吸光值；AB为空白组吸光值；AS为样品组吸光值；ASB为样品空白组吸光值。
IC50(halfmaximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。在酶活力抑制方面，一定浓度的药物可以抑制α-葡萄糖苷酶活力，使之下降50％，该浓度称为50％抑制浓度，即该酶此时的活性是其原有活性的一半。IC50值可以用来衡量药物抑制该酶作用的强弱，即抑制作用越强，该数值越低。
结果见表2。
表2 8种衍生物及阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的IC50值
5、试验结论
通过计算得知衍生物M401的IC50值为33.33ug/ml，即0.08312umol/ml。阿卡波糖水合物作为阳性对照，其IC50值为0.032ug/ml，即0.04954nmol/ml。
【试验实施例2】8种衍生物在体外醛糖还原酶抑制活性的测定
1、醛糖还原酶(ALR2))的提取
醛糖还原酶从SD大鼠晶状体中提取。采用已报道的方法，从大鼠眼球中得到，然后做了部分提纯。虽然没有得到高纯度的醛糖还原酶，但并不影响测试。由于酶在高温时很容易失活，所有提取操作在低于4℃进行。从正常杀死的大鼠眼球中迅速提取出晶状体，然后加入3倍于其体积的冷去离子水(0-4℃)，再用匀浆机匀浆。匀浆液在低温离心机中以12000g转速，0-4℃的温度，离心30min。最后取上清液，即为醛糖还原酶的水溶液，用于酶活性测试。
2、体外醛糖还原酶活性测定原理
在NADPH的存在下，醛糖还原酶催化DL-甘油醛还原为甘油，同时NADPH转化为NADP+，而还原态NADPH在340nm处有特征吸收，可以测定340nm处光密度的下降速率△Abs，间接测定醛糖还原酶的活性。
3、体外醛糖还原酶(AR)抑制活性的测定方法
采用秦祥宇的方法进行测定，酶的活性最佳值是处于NADPH吸光度变化在0.011±0.0010吸光度单位/min的范围内，如果不在此范围，通过调整酶液浓度来使其达到这一范围。对测试比色皿要加对照比色皿是为了校正由于非酶因素(比如空气中氧气也会氧化NADPH)所导致的NADPH的氧化。所加试剂顺序及用量见表3，各反应试剂均提前在25℃水浴中预热，混合后20s在340nm波长下，用紫外监测5min，记录下数据，求斜率记为I0。
表3醛糖还原酶酶活性测定各反应物添加量
4、体外醛糖还原酶(ALR2)抑制活性的测定
样品管反应体系：按照表4所示，分别加入pH6.2的0.2mol/L磷酸缓冲液1.1mL，0.10mmol/LNADPH四钠盐1.25mL，10mmol/L DL-甘油醛1.25mL，0.5mL的醛糖还原酶水溶液，15ul被测化合物溶液，混匀，20s后开始在紫外分光光度计上测定△Abs，测定波长340nm，测定时间5min，温度为25℃，求斜率记为Ix。对照组测定：样品用DMSO溶剂代替；阳性对照组测定：用槲皮素测定。
表4醛糖还原酶抑制测定各反应物添加量
5、试验结果
计算各衍生物及槲皮素对醛糖还原酶的抑制率及IC50值。
AR抑制率计算：不同提取物对醛糖还原酶的抑制作用采用抑制的百分率表示，计算公式如下：抑制率(％)＝(∣I0-Ix∣/∣I0∣)×100％。
对醛糖还原酶的IC50值：
IC50(halfmaximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。在酶活力抑制方面，一定浓度的药物可以抑制醛糖还原酶活力，使之下降50％，该浓度称为50％抑制浓度，即该酶此时的活性是其原有活性的一半。IC50值可以用来衡量药物抑制该酶作用的强弱，即抑制作用越强，该数值越低。
结果见表5。
表5 8种衍生物及槲皮素对醛糖还原酶的IC50值
6、试验结论
通过计算得知衍生物M373-2的IC50值为3.05ug/ml，即0.00818umol/ml。槲皮素作为阳性对照，其IC50值为1.12ug/ml，即0.00371umol/ml。
【试验实施例3】8种衍生物体外AGEs形成抑制活性的测定
糖基化终产物(advanced glycation endproducts，AGE)是指在非酶促条件下，蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的终末产物。AGE与糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、动脉粥样硬化等糖尿病并发症的发生发展密切相关。血液葡萄糖长期升高的糖尿病患者易形成此种产物，它在糖尿病的慢性并发症的形成中起重要作用。大量研究已证明，血清和组织中的糖基化终产物浓度与糖尿病慢性并发症的严重程度有一致关系，而阻止糖基化反应，减少其形成的机会，会减少或减轻并发症。因此，检测血清或组织中的AGEs对判定糖尿病患者的疗效如何，对评价并发症的有无或严重程度均有重要意义。AGEs对人体的害处：一是可以引起体内蛋白质的糖基化，使血管上的蛋白质发生变化，使血管壁减低韧性，易于受损；二是可以与细胞上的受体结合，通过一系列的反应促进炎性细胞因子的释放，促进炎症形成和组织损伤；三是可以使血管内皮细胞释放的一氧化氮失去活性，而一氧化氮是舒张血管的重要分子，于是血管的紧张性增加，与高血压或血管损伤有关；四是可促进氧自由基的形成，氧自由基可使组织损伤。AGEs对血管和肾脏的损伤最为严重，这正是糖尿病患者的常见并发症。
1、AGEs形成抑制活性测定原理
AGE具有自发荧光的特性，在近紫外光的照射下，能够在可见光波段发射荧光。在AGEs的无创荧光快速检测技术研究中，Graaff等使用峰值波长为370nm的激发光照射人体皮肤，发现在420～600nm波段产生自体荧光。
2、体外AGEs形成抑制活性的测定方法
向含有10毫克/mL牛血清白蛋白的50mM PBS(pH7.4)缓冲液中加入0.2M的葡萄糖，并加入0.02％叠氮化钠，以防止细菌增长。此反应混合物(3mL)与各种浓度的目标化合物(1mL)混合。在37℃温育14天后，测定AGE的荧光强度。用一个荧光分光光度计用激发波长和发射波长分别为350nm和420nm的波长测定。一式三份实验。氨基胍被用作阳性对照化合物。
3、试验结果
计算8种衍生物及氨基胍对AGEs形成的IC50值
IC50(halfmaximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。在AGEs形成抑制方面，一定浓度的药物可以抑制AGEs的形成，IC50值可以用来衡量药物抑制AGEs形成作用的强弱，即抑制作用越强，该数值越低。
结果见表6。
表6 8种衍生物及氨基胍对AGEs形成的IC50值
4、试验结论
通过计算得知衍生物M401的IC50值为0.39ug/ml，即0.00105umol/ml。氨基胍作为阳性对照，其IC50值为31.27ug/ml，即0.2842umol/ml。
【制剂实施例1】片剂
按照本领域已知的方法制备片剂，制备每片含有10mg活性组分的100片片剂的配方：
【制剂实施例2】散剂
将带有一氧化氮供体的二苯乙烯衍生物100克和乳糖100克经研磨、100目过筛、混合均匀后分装成1000包(每包200毫克，含活性物质100毫克)。
以上所述的实施例，只是本发明较优选的具体实施方式，本领域的技术人员在本发明技术方案范围内进行的通常变化和替换都应包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种化合物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症制剂中的应用，所述化合物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述化合物用于制备葡萄糖苷酶抑制剂。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于：所述葡萄糖苷酶抑制剂为α-葡萄糖苷酶抑制剂。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述化合物用于制备醛糖还原酶抑制剂。
5.根据权利要求1所述应用，其特征在于：所述化合物用于制备AGEs形成抑制剂。
6.一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于：其有效成分为结构式如下的化合物：
7.一种醛糖还原酶抑制剂，其特征在于：其有效成分为结构式如下的化合物：
8.一种AGEs形成抑制剂，其特征在于：其有效成分为结构式如下的化合物：
9.一种预防和/或治疗糖尿病及其并发症的组合物，其特征在于：其有效成分为结构式如下的化合物：
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