RU2314824C2 - Препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения и ее применение - Google Patents
Препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2314824C2 RU2314824C2 RU2005111766/15A RU2005111766A RU2314824C2 RU 2314824 C2 RU2314824 C2 RU 2314824C2 RU 2005111766/15 A RU2005111766/15 A RU 2005111766/15A RU 2005111766 A RU2005111766 A RU 2005111766A RU 2314824 C2 RU2314824 C2 RU 2314824C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- surgery
- donor
- precursor
- green tea
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 6
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001766 catechin derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 5
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-3',4',5,7-Tetrahydroxy-2,3-trans-flavan-3-ol Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 4
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 claims description 4
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002283 elective surgery Methods 0.000 claims description 4
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 claims description 3
- 235000004911 (-)-epigallocatechin gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N epi-Gallocatechin 3-O-gallate Natural products Oc1ccc2C(=O)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(Oc2c1)c4cc(O)c(O)c(O)c4 VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 claims description 3
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930013884 (+)-gallocatechin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000007243 (+)-gallocatechin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 claims description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 3
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 10
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- -1 invert sugar Chemical compound 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SITWEMZOJNKJCH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- WVRUNFYJIHNFKD-WDSKDSINSA-N Arg-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N WVRUNFYJIHNFKD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002308 glutamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить или предотвратить риск послеоперационных осложнений. Применение композиции, содержащей экстракт зеленого чая и по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора, для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить или предотвратить риск послеоперационных осложнений. Способ профилактики риска послеоперационных осложнений у операбельных больных, включающий гастроинтестинальное введение композиции, содержащей экстракт зеленого чая и по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора, перед хирургическим вмешательством. Применение препаративной формы, содержащей экстракт зеленого чая и по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора, для предотвращения или уменьшения риска послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств путем гастроинтестинального введения. Препаративная форма, содержащая вышеуказанную композицию, эффективна для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить или предотвратить риск послеоперационных осложнений. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение касается препаративной готовой формы лекарственного средства или пищевого вещества для гастроинтестинального введения, а также их применения для предотвращения или сокращения риска послеоперационных осложнений.
При тяжелых оперативных вмешательствах часто следует учитывать послеоперационные осложнения. Они могут характеризоваться различными симптомами, но часто связаны с состоянием, при котором ткани, задетые при операции, не снабжаются кровью в достаточной степени. Так называемый феномен ишемической реперфузии может приводить к опасным для жизни состояниям.
До сих пор осложнения такого рода главным образом лечили только в случае их возникновения.
Правда уже были описаны ситуации, при которых пациента перед операцией подготавливали с помощью введения выбранных препаративных готовых форм, чтобы уменьшить риск возникновения или проявления послеоперационных осложнений.
Так, в заявке US-A-5656608 описан способ лечения эндотоксемии, включающий введение эффективного количества выбранной аминокислоты, как глицин, аланин или серин. Введение осуществляется, по меньшей мере, за три дня до операции.
Из заявки US-A-5731290 известен способ улучшения иммунного ответа или резистентности по отношению к инфекциям после оперативных вмешательств, при котором вводится перед операцией пищевая добавка. Она содержит омега-3-жирные кислоты (полиненасыщенные жирные кислоты) в комбинации с L-аргинином, L-орнитином или их предшественником в количестве, стимулирующем иммунную систему. Введение добавки проводят в течение, по меньшей мере, трех дней перед операцией.
В заявке WO-A-96/25861 описано применение глицина или предшественника глицина аланина и серина для получения лекарственного средства или пищевой добавки для уменьшения содержания фактора некроза опухоли (TNF) у пациентов, у которых имеются гомеостаз или локальные воспаления. В этой публикации упоминается возможность приема добавки в течение, по меньшей мере, трех дней перед операцией.
Из заявки WO-A-99/62508 известно применение глицина для получения лекарственного средства для лечения геморрагического шока. Описывается, что возможно предоперационное введение лекарственного средства.
Из заявки US-A-5902829 известен способ влияния на микроциркуляцию у пациентов, где L-аргинин, или его предшественник, или другой донор NO, являющийся субстратом NO-синтетазы, или его предшественник, используют в предоперационный период. Введение добавки осуществляют в течение, по меньшей мере, одного дня перед операцией.
В заявке US-A-6013273 описан способ лечения эндотоксического шока, включающий введение эффективного количества холина. Введение лекарства осуществляют в течение, по меньшей мере, одного дня перед операцией и, как правило, вплоть до шести дней перед операцией.
Все эти способы лечения объединяет то, что они должны проводиться, по меньшей мере, за один день, как правило, за несколько дней до операции. В случае острой необходимости операции или в экстренных случаях (например, при травме) у пациентов часто не имеется достаточно времени, чтобы достичь удовлетворительного результата известными способами.
Исходя из этого уровня техники, согласно изобретению предлагается препаративная готовая форма, которая может быть введена пациенту срочно перед операцией, чтобы уменьшить риск возникновения или последствий послеоперационных осложнений.
Далее, согласно изобретению предлагается способ профилактики послеоперационных осложнений, в особенности направленный на поддержание пациентов в экстренных случаях.
Препаративная готовая форма согласно изобретению или способ согласно изобретению может использоваться в таких случаях, когда имеется только небольшой период времени, например несколько часов; конечно, также они могут использоваться и в более длительные периоды времени перед операцией.
Препаративная готовая форма согласно изобретению содержит в качестве компонента экстракт зеленого чая. Уже давно известно, что экстракт зеленого чая может использоваться для лечения определенных заболеваний, и этот экстракт обладает антибактериальными свойствами.
Так, в заявке Японии JP-A-73/30599 описано использование полифенолов из зеленого чая для лечения рака.
Из Neuroscience Letters 287 (2000), 191-4 известно защитное действие (-)-эпигаллокатехингаллата, основного компонента полифенолов зеленого чая, против ишемических/реперфузионных повреждений в головном мозге.
Из Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2002, 283(4): G957-64 известно, что ишемические/реперфузионные повреждения печени могут быть предотвращены посредством введения экстракта зеленого чая.
В заявке Японии JP-A-10/248538 описана композиция для повышения активности альфа-волн головного мозга, включающая экстракт зеленого чая, аминокислоты, витамины и сахар.
Из заявки EP-A-1174143 известно использование экстракта зеленого чая для применения при лечении почечной недостаточности, индуцированной посредством циклоспорина или аскомицина. В этой публикации далее описаны композиции, содержащие экстракт зеленого чая и выбранные аминокислоты, такие как глицин, L-аланин, L-серин или L-аргинин.
В публикации "Chemistry and Applications of Green Tea" (T.Yamamoto и др.) описано, что экстракт зеленого чая оказывает благоприятное действие на флору кишечника и положительно влияет на иммунную систему.
Далее, F.Yang и др., J. Nutr., 1998, 128: 2334-2340 "Green Tea polyphenols block endotoxin-induced TNF-production and lethality in a murine model", описывают, что полифенолы из зеленого чая характеризуются противовоспалительными и противораковыми свойствами и что введение полифенолов зеленого чая уменьшает содержание TNF-альфа в сыворотке.
Неожиданно было показано, что посредством введения композиции, содержащей экстракт зеленого чая и другие выбранные компоненты, например выбранные аминокислоты или производные аминокислот, можно поддерживать операбельных пациентов, и тем самым отчетливо снижается риск послеоперационных осложнений, и последствия протекания подобных осложнений могут быть значительно уменьшены.
Данное изобретение касается применения композиции, содержащей:
а) экстракт зеленого чая и
b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора,
для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить риск послеоперационных осложнений или предотвратить его.
Далее данное изобретение касается способа поддержания операбельных пациентов в отношении риска послеоперационных осложнений, включающего гастроинтестинальное введение композиции, содержащей
а) экстракт зеленого чая и
b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора,
перед хирургическим вмешательством.
Под понятием «препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения» в рамках данного описания имеют в виду препаративную лекарственную форму, которая может быть введена в любое место желудочно-кишечного тракта. Предпочтительными формами применения являются оральное введение или введение посредством желудочного зонда или кишечного зонда.
Под хирургическим вмешательством в рамках данного описания понимают любое хирургическое вмешательство, однако предпочтительно выборное хирургическое вмешательство или хирургическое вмешательство в экстренных случаях.
Примером выборных хирургических вмешательств являются гастроинтестинальные операции, кардиохирургия, хирургия шеи и носа, брюшные операции, включая минимально инвазивные операции, сосудистую хирургию и хирургию суставов или трансплантации.
Примером хирургических вмешательств в экстренных случаях являются травматические операции или операции для санации септического патологического очага.
Препаративную готовую форму согласно изобретению вводят предпочтительно за несколько дней до хирургического вмешательства, например, между третьим предоперационным днем и операцией. Предпочтительно введение лекарства происходит в течение двадцати четырех часов перед операцией, в особенности, менее чем за двенадцать часов, особенно предпочтительно, менее чем за шесть часов, и совсем предпочтительно, менее чем за три часа до операции.
Препаративная готовая форма согласно изобретению помимо компонентов a) и b) может содержать в качестве необязательного компонента с) глицин, предшественник глицина, предпочтительно в форме ди- или трипептида, его физиологически совместимые соли или их комбинации.
Кроме компонентов a), b) и, в случае необходимости, с) препаративная готовая форма согласно изобретению может содержать также другие компоненты, например вкусовые добавки или ароматизаторы, а также наполнители (например, органолептические) и красители.
Описанную препаративную готовую форму вводят пациентам гастроинтестинально, предпочтительно орально или посредством желудочного или кишечного зонда.
Препаративные готовые формы для орального введения могут быть использованы, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, шипучих таблеток (для получения водных растворов, эмульсий или суспензий), драже, гранулятов, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий.
При введении посредством желудочного или кишечного зондов препаративные готовые формы, как правило, используют в форме водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий.
Получение препаративных готовых форм может осуществляться известными стандартными способами.
Для этого компоненты a), b) и, в случае необходимости, с) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или добавками, или вспомогательными веществами, а также источниками энергии, как углеводы, жиры и/или белки и, если желательно, в комбинации с другими пищевыми веществами с профилактическими целями вводят в пригодной для введения форме или дозированной форме, которая затем может быть использована в способе согласно изобретению.
Препаративные готовые формы согласно изобретению содержат профилактически необходимую дозу компонентов a), b) и, в случае необходимости, c), которая обычно составляет 0,5-90 весовых процентов от препаративной готовой формы.
Для изготовления, например, пилюль, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, крахмал, например кукурузный крахмал, или производные крахмала, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла. В качестве носителей для получения растворов, или эмульсий, или суспензий пригодны, например, вода, физиологический раствор поваренной соли, спирты, как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, манит, растительные масла.
Компоненты a), b) и, в случае необходимости, c) также могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты используют, например, для получения инфузионных препаратов. В качестве носителей для микрокапсул, имплантатов или стержней пригодны, например, сополимеры гликолевой и молочной кислот.
Препаративные готовые формы, кроме компонентов a), b) и, в случае необходимости, c), могут также содержать другие обычные добавки, например наполнители, распыляющие средства, связующие, вещества, придающие скользкость, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерваторы, подсластители, красители, вкусовые добавки или ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные системы, кроме того, растворители или сорастворители, или средства для обеспечения депо-эффекта, соли для изменения осмотического давления, средства для покрытий, витамины или антиоксиданты.
Особенно предпочтительно препаративные готовые формы используют в виде водных эмульсий, суспензий или, в особенности, в виде растворов.
Дозировка вводимых компонентов a), b) и, в случае необходимости, с) зависит от конкретного случая и обычно выбирается для оптимального использования в каждой индивидуальной ситуации. Так, она зависит от вида и масштаба ожидаемых осложнений, а также пола, возраста, веса и индивидуальной реакции людей, подвергаемых лечению, а также от биологической активности профилактически вводимых компонентов.
Типичное содержание компонента а) находится в области от 0,01 до 2,0 г, предпочтительно в области от 0,1 до 1,5 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы. Весовые данные относятся к полифенолам, содержащимся в экстракте зеленого чая.
Типичное содержание компонента b) находится в области от 1 до 150 г, предпочтительно в области от 0,1 до 30 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы.
Типичное содержание компонента с) находится в области от 0,01 до 80 г, предпочтительно в области от 0,1 до 30 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы.
Остаток препаративной готовой формы состоит предпочтительно из воды.
Препаративная готовая форма обычно характеризуется энергетической ценностью менее 800 ккал, предпочтительно 100-500 ккал, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл.
Богатые энергией добавки, например углеводы и/или жиры, и/или белки предпочтительно не используют. Для улучшения вкуса, правда, могут быть добавлены малые количества, например, 1-120 г/1000 мл, углеводов, и/или жиров, и/или белков.
Обычные количества компонента а), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 5 до 2000 мг, предпочтительно от 10 до 1600 мг, в расчете на содержание полифенолов компонента а).
Обычные количества компонента b), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 0,1 до 50 г, в расчете на отдельные свободные аминокислоты.
Обычные количества компонента с), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 0,1 до 40 г, в расчете на свободную аминокислоту.
Препаративная готовая форма может вводиться в виде разовой дозы или, в особенности, при использовании больших количеств, разделена на несколько, например две, три или четыре разовых дозы. В случае необходимости, в зависимости от индивидуальной ситуации, может потребоваться изменение данной дозы в сторону увеличения или уменьшения.
В качестве экстракта зеленого чая могут быть использованы любые и коммерчески доступные экстракты. При этом речь идет о водо- или о маслорастворимых экстрактах зеленого чая.
Используемый согласно изобретению экстракт зеленого чая предпочтительно содержит обычно содержащиеся в зеленом чае компоненты. Примерами таковых являются аминокислоты, полифенолы, витамины, сахариды, минеральные масла и кофеин.
К предпочтительным аминокислотам, содержащимся в экстракте зеленого чая, относится теанин.
К предпочтительным полифенолам, содержащимся в экстракте зеленого чая, относятся производные катехина, а именно (-)-эпигаллокатехингаллат (EGCg), (-)-эпигалликатехин (EGG), (-)-эпикатехингаллат (ECg), (+)-галлокатехин (GC), (-)-эпикатехин (EC) и (+)-катехин (C), а также смеси из двух или нескольких этих компонентов.
В качестве основы экстракта зеленого чая, используемого согласно изобретению, могут быть использованы коммерчески доступные продукты. Примерами их являются продукты Sunphenon 100S, Sunphenon DCF-1, Sunphenon BG, Sunphenon LA-50 и Sunkatol (все получены Taiyo Kagaku Corp., Japan).
Экстракт зеленого чая, используемый согласно изобретению, может быть получен посредством обработки листьев зеленого чая горячей водой, например, 80-95°С. При этом, как правило, используют пять - десять весовых частей воды на одну весовую часть листьев чая. Продолжительность экстракции обычно составляет от десяти до 40 минут. После прошедшей экстракции отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме, например, на четверть первоначального объема, или вплоть до полного испарения воды, так что возникает порошок. Этот фильтрат или порошок может быть непосредственно использован для получения препаративной готовой формы согласно изобретению.
Вместо этого также может использоваться концентрат. Он может быть получен путем многократной экстракции из вышеописанного фильтрата посредством пригодного экстрагента, например этилового эфира уксусной кислоты.
Для этого вышеописанный фильтрат или концентрат, например, многократно встряхивают с примерно равными объемами этилового эфира уксусной кислоты, чтобы экстрагировать активные компоненты зеленого чая. Объединенные экстракты концентрируют в вакууме до постоянного веса. Полученный осадок может быть использован в качестве компонента а).
В препаративной готовой форме согласно изобретению используется экстракт зеленого чая в высушенной или жидкой форме, например в форме порошка, масла или водного раствора. Предпочтительно используют водные растворы.
Используемый экстракт зеленого чая предпочтительно содержит теанин и полифенолы, которые образуются из производных катехина, в особенности, из вышеназванных в качестве предпочтительных производных катехина.
В качестве NO-доноров, являющихся субстратом NO-синтетазы, и/или в качестве их предшественников могут быть использованы самые различные соединения.
Примерами этого являются аминокислоты с активностью в качестве субстрата NO-синтетазы, в особенности аргинин и глутамин, предшественники этих аминокислот, их физиологически совместимые соли или комбинации этих соединений.
Также предпочтительно в качестве NO-доноров, являющихся субстратами NO-синтетазы, используют тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины).
Под понятием «предшественники аминокислот» имеют в виду соединения, которые содержат соответствующие аминокислоты или их предшественников, и которые благодаря метаболической активности ведут к высвобождению соответствующих аминокислот.
Примерами предшественников аминокислот являются производные аминокислот, такие как сложные эфиры, амиды, N-алкилированные или N-ацилированные аминокислоты, их соли или кето-предшественники, а также короткоцепочечные пептиды, как ди- декапептиды, предпочтительно трипептиды, и особенно предпочтительно дипептиды, содержащие соответствующие аминокислоты. Примерами трипептидов являются X-AS-X', X-X'-AS и X-AS-AS, причем X и X' обозначают аминокислоты, встречающиеся в природе, и AS обозначает соответствующие аминокислоты.
Предпочтительно производные аминокислот используют в форме три- и в особенности дипептидов.
Примерами предпочтительных производных аргинина являются дипептиды Ala-Arg, Arg-Ala, Arg-Gly и Gly-Arg.
Примерами предпочтительных производных глутамина являются дипептиды Ala-Gln и Gly-Gln.
Примерами предпочтительных производных глицина являются дипептиды Ala-Gly, Gly-Ala и Gly-Gly.
Примерами физиологически совместимых солей являются фосфаты, цитраты, ацетаты, малаты, тартраты, фумараты, лактаты и гидраты.
Предпочтительно используют композиции, в которых компонент b) является аргинином или предшественником аргинина в форме ди- или трипептида.
Изобретение касается также применения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения в виде лекарственного средства или пищевого вещества, содержащего
а) экстракт зеленого чая и
b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора, в частности, соединение, выбранное из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественник этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимин), физиологически совместимые соли или их комбинации для предотвращения или уменьшения риска послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств.
Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его.
Ишемическо-реперфузионная модель.
При каждом хирургическом вмешательстве выявляется обратимая ишемия органов и тканей, вызываемая временным сжиманием кровеносных сосудов. Такая ишемическая ситуация может быть симулирована у крыс моделью перфузии печени «low-flow, reflow» («слабое течение, повторное заливание»).
В этой модели на крысах печень подвергают перфузии при низком токе крови, чтобы в перицентральной области печени посредством сниженного подвода кислорода создать локальный дефицит кислорода, т.е. аноксию. Если печень затем подвергнуть реперфузии при нормальном токе крови, кислород вновь будет внесен в аноксированную область печени, что потом приведет к кислородо-зависимому образованию радикалов и соответствующему реперфузионному повреждению. Вследствие вызванной этим повреждением гибели клеток многие клетки в перицентральной области печени высвобождают клеточные ферменты, например лактат-гидрогеназу и трансаминазы, и могут быть выявлены в перфузате и количественно определены.
Крысы Sprague-Dawley весом 200-250 г были оставлены на ночь без корма. Первая часть животных получала комбинацию из экстракта зеленого чая и L-аргинина, введенную в желудок (принудительное кормление). Второй группе (контрольной) в идентичных объемах вводили воду. Затем крыс усыпляли фенобарбиталом и вскрывали брюшную полость. Проводили частичную ишемию печени, причем артерию и воротную вену для трех верхних долей печени (около 70% общей массы печени) зажимали на час. Затем печень подвергали реперфузии и раны после операции зашивали.
Нарастание активности трансаминаз сыворотки измеряли через 1,5; 3; 7 и 24 часа.
В контрольной группе активность трансаминаз через 7 часов возрасла более чем в 50 раз, в то время как при использовании комбинации экстракта зеленого чая и L-аргинина наблюдалось значительно меньшее повышение активности этого фермента.
Этот эффект демонстрирует действие комбинации экстракта зеленого чая и L-аргинина для предотвращения повреждений от ишемической реперфузии.
Claims (14)
1. Применение композиции, содержащей экстракт зеленого чая и по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора, для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить или предотвратить риск послеоперационных осложнений.
2. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественники этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимин), физиологически совместимые соли или их комбинации.
3. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что в случае хирургического вмешательства речь идет о выборном хирургическом вмешательстве или о хирургическом вмешательстве в экстренных случаях.
4. Применение композиции по п.3, отличающееся тем, что в случае выборного хирургического вмешательства речь идет о гастроинтестинальных операциях, кардиохирургии, хирургии шеи и носа, операциях на брюшной полости, сосудистой хирургии и/или хирургии суставов, или о трансплантации.
5. Применение композиции по п.3, отличающееся тем, что в случае хирургического вмешательства в экстренных случаях речь идет о травматической хирургии или операции для санации септического патологического очага.
6. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что экстракт зеленого чая содержит теанин и полифенолы, образующиеся из производных катехина.
7. Применение композиции по п.6, отличающееся тем, что производные катехина выбраны из группы, включающей (-)-эпигаллокатехингаллат (EGCg), (-)-эпигалликатехин (EGG), (-)-эпикатехингаллат (ECg), (+)-галлокатехин (GC), (-)-эпикатехин (ЕС) и (+)-катехин (С), и их комбинации из двух или нескольких компонентов.
8. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что компонент b) является аргинином или предшественником аргинина в форме ди- или трипептида.
9. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что в качестве компонента с) она дополнительно содержит глицин, предшественник глицина в форме ди- или трипептида, его физиологически совместимые соли или их комбинации.
10. Способ профилактики риска послеоперационных осложнений у операбельных больных, включающий гастроинтестинальное введение композиции, содержащей а) экстракт зеленого чая и b) по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора перед хирургическим вмешательством.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественников этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины), физиологически совместимые соли или их комбинации.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что введение композиции, содержащей компоненты а) и b), происходит менее чем за двадцать четыре часа предпочтительно менее чем за двенадцать часов, особенно предпочтительно менее чем за шесть часов, особенно предпочтительно менее чем за три часа до операции.
13. Применение препаративной формы, содержащей а) экстракт зеленого чая и b) по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора для предотвращения или уменьшения риска послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств путем гастроинтестинального введения.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественников этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины), физиологически совместимые соли или их комбинации.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10257360.3 | 2002-12-09 | ||
DE10257360A DE10257360A1 (de) | 2002-12-09 | 2002-12-09 | Gastro-intestinal verabreichbare Formulierung und deren Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005111766A RU2005111766A (ru) | 2005-09-10 |
RU2314824C2 true RU2314824C2 (ru) | 2008-01-20 |
Family
ID=32477462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005111766/15A RU2314824C2 (ru) | 2002-12-09 | 2003-11-13 | Препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения и ее применение |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060121125A1 (ru) |
EP (1) | EP1572175B1 (ru) |
JP (1) | JP2006510640A (ru) |
KR (1) | KR101031989B1 (ru) |
CN (1) | CN100367941C (ru) |
AT (1) | ATE345116T1 (ru) |
AU (1) | AU2003288047B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0315075A8 (ru) |
CA (1) | CA2499006C (ru) |
DE (2) | DE10257360A1 (ru) |
DK (1) | DK1572175T3 (ru) |
ES (1) | ES2276136T3 (ru) |
HK (1) | HK1087913A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050511B1 (ru) |
IL (1) | IL168854A (ru) |
IS (1) | IS2432B (ru) |
MX (1) | MXPA05006111A (ru) |
NO (1) | NO332734B1 (ru) |
PL (1) | PL212978B1 (ru) |
PT (1) | PT1572175E (ru) |
RU (1) | RU2314824C2 (ru) |
TW (1) | TWI349563B (ru) |
WO (1) | WO2004052352A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200501924B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL1036746C2 (nl) * | 2009-03-20 | 2010-09-21 | Glnp Holding B.V. | Kit van onderdelen bevattende l-glutamine en egcg. |
WO2014150996A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Cba Pharma, Inc. | Cancer treatment |
CN106061291A (zh) * | 2013-12-18 | 2016-10-26 | 雅培公司 | 使用绿茶提取物来增加骨骼肌蛋白质合成的方法 |
EP3812023A4 (en) * | 2018-06-21 | 2021-08-11 | GS Caltex Corporation | SOLVENT COMPOSITION FOR THE EXTRACTION OF NATURAL SUBSTANCES |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE502414C2 (sv) * | 1990-05-28 | 1995-10-16 | Ljungqvist Olle Medical Ab | Användning av glukos för framställning av lösning för preoperativ administrering samt infusionslösning därför |
GB9403935D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5656608B1 (en) * | 1995-02-23 | 2000-09-26 | Novartis Nutrition Ltd | Amino acid compositions and methods of treatment using same |
ATE191615T1 (de) * | 1995-02-23 | 2000-04-15 | Novartis Nutrition Ag | Aminosäurenzusammensetzungen und verwendung derselben klinischen nährung |
GB9510037D0 (en) * | 1995-05-18 | 1995-07-12 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
JPH09227374A (ja) * | 1996-02-28 | 1997-09-02 | Taiyo Kagaku Co Ltd | ストレスタンパク質産生抑制組成物 |
US6013273A (en) * | 1997-01-27 | 2000-01-11 | Novartis Nutrition Ag | Treatment of endotoxic shock |
JPH10248538A (ja) * | 1997-03-10 | 1998-09-22 | Cheil Sugar Co Ltd | α−波増進飲料用組成物及びこれを含有する飲料 |
EP0875155A1 (en) * | 1997-05-01 | 1998-11-04 | N.V. Nutricia | Peri-operative drink |
US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
US5904924A (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-18 | Oncologics, Inc. | Green nutritional powder composition |
CA2368187A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors |
EP1136073A1 (en) * | 2000-03-22 | 2001-09-26 | N.V. Nutricia | Compositions suitable for the treatment of damage caused by ischemia/reperfusion or oxidative stress |
AU2001267836A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Kenji Ohnaka | Preservation fluid for cells and tissues |
EP1174143B1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-06-02 | HealthEcon AG | Green tea extract and use thereof in treating renal dysfunction induced by cyclosporins or ascomycins |
US6423349B1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-07-23 | Baxter International, Inc. | Therapeutic nutrient composition for pre and post elective surgery |
-
2002
- 2002-12-09 DE DE10257360A patent/DE10257360A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-13 DE DE50305714T patent/DE50305714D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-13 CN CNB2003801009107A patent/CN100367941C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-13 BR BRPI0315075A patent/BRPI0315075A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 ES ES03779907T patent/ES2276136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-13 US US10/538,223 patent/US20060121125A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-13 RU RU2005111766/15A patent/RU2314824C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 JP JP2004557903A patent/JP2006510640A/ja active Pending
- 2003-11-13 DK DK03779907T patent/DK1572175T3/da active
- 2003-11-13 AT AT03779907T patent/ATE345116T1/de active
- 2003-11-13 EP EP03779907A patent/EP1572175B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-13 WO PCT/EP2003/012675 patent/WO2004052352A1/de active IP Right Grant
- 2003-11-13 MX MXPA05006111A patent/MXPA05006111A/es active IP Right Grant
- 2003-11-13 KR KR1020057010384A patent/KR101031989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-13 PL PL375734A patent/PL212978B1/pl unknown
- 2003-11-13 AU AU2003288047A patent/AU2003288047B2/en not_active Ceased
- 2003-11-13 PT PT03779907T patent/PT1572175E/pt unknown
- 2003-11-13 CA CA2499006A patent/CA2499006C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 TW TW092134070A patent/TWI349563B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 ZA ZA2005/01924A patent/ZA200501924B/en unknown
- 2005-05-03 IS IS7836A patent/IS2432B/is unknown
- 2005-05-29 IL IL168854A patent/IL168854A/en active IP Right Grant
- 2005-06-07 HR HR20050511A patent/HRP20050511B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-06-17 NO NO20052978A patent/NO332734B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-17 HK HK06103394A patent/HK1087913A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2566343C (en) | Nutritional composition for increasing creatine uptake in skeletal muscle | |
JPH09512552A (ja) | 腎疾患および不全の治療方法ならびに組成物 | |
US5462924A (en) | Product containing growth factor and glutamine and use of growth factor for the treatment of intestinal mucosa | |
US9833426B2 (en) | Agent for preventing deterioration in vascular endothelial function or improving vascular endothelial function | |
RU2314824C2 (ru) | Препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения и ее применение | |
KR102432193B1 (ko) | 유청단백 가수분해물을 유효성분으로 함유하는 근감소증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP0715850A1 (en) | Use of proline and/or derivatives as an antihepatitis agent | |
NZ539050A (en) | Formulation, which can be administered gastrointestinally, containing green tea extract and an NO donor | |
CA2672585C (en) | Composition containing agaricus blazei murill | |
EP1744746B1 (en) | Use of melatonin in preventing postoperative complications | |
WO2002098405A1 (fr) | Inhibiteurs de fibrose du foie | |
ZA200609169B (en) | Nutritional composition for increasing creatine uptake in skeletal muscle | |
CN112638180A (zh) | 用于短期肾功能的蛋白质水解产物 | |
EA037869B1 (ru) | Применение фенилкреатина для профилактики или лечения экстрасистолии | |
WO2004002471A1 (en) | Composition comprising phenolic compound for preventing and treating liver cirrhosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181114 |