RU2302002C2 - Способ диагностики шизофрении с использованием крови - Google Patents

Способ диагностики шизофрении с использованием крови Download PDF

Info

Publication number
RU2302002C2
RU2302002C2 RU2005112719/15A RU2005112719A RU2302002C2 RU 2302002 C2 RU2302002 C2 RU 2302002C2 RU 2005112719/15 A RU2005112719/15 A RU 2005112719/15A RU 2005112719 A RU2005112719 A RU 2005112719A RU 2302002 C2 RU2302002 C2 RU 2302002C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
genbank
protein
homo sapiens
clone
gene
Prior art date
Application number
RU2005112719/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005112719A (ru
Inventor
Хироюки НАВА (JP)
Хироюки НАВА
Тосиюки СОМЕЙА (JP)
Тосиюки СОМЕЙА
Тацуюки МУРАТАКЕ (JP)
Тацуюки МУРАТАКЕ
Меико КАВАМУРА (JP)
Меико КАВАМУРА
Original Assignee
Джапэн Сайнс Энд Текнолоджи Эйдженси
Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Ниигата Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джапэн Сайнс Энд Текнолоджи Эйдженси, Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Ниигата Юниверсити filed Critical Джапэн Сайнс Энд Текнолоджи Эйдженси
Publication of RU2005112719A publication Critical patent/RU2005112719A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2302002C2 publication Critical patent/RU2302002C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
    • G01N2800/302—Schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается способа диагностики шизофрении. Способ предусматривает стадии: получения мононуклеарных клеток крови, содержащих нуклеиновую кислоту от указанного субъекта, измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента или нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках, и определения, является ли изменение этого количественного уровня (уровней) статически значимым. Преимущество изобретения заключается в повышении точности. 11 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к объективному способу диагностики шизофрении с использованием экспрессии генов в крови в качестве индекса.
Уровень техники
Шизофрения является психическим нарушением, и приблизительно 0,8% населения страдают от шизофрении в молодости. Поскольку восстановление от шизофрении требует много времени, социальная потеря вследствие шизофрении является безмерно большой. Таким образом, проводились полные энтузиазма исследования во многих лабораториях по всему миру для развития терапий и диагностики шизофрении. В частности, значительный прогресс был достигнут в развитии терапий начиная с разработки антагонистов рецепторов допамина, таких как хлорпромазин. В противоположность этому, диагноз шизофрения все еще классифицируется на основе физиологических симптомов, таких как параноидный тип, дезорганизационный тип, кататонический тип и тип, не поддающийся классификации, даже в самой последней диагностической ссылке США "DCMIV". Таким образом, диагностика шизофрении основывается, в конечном счете, на субъективном диагнозе, поставленном лечащим врачом, и, следовательно, диагностическая точность шизофрении была недостаточной. В этих обстоятельствах хромосомное картирование гена, ответственного за шизофрению, и идентификация этого гена проводились с большим энтузиазмом. Однако все еще не были сделаны окончательные сообщения о таком гене.
В случае шизофрении известно, что значительный генетический фон лежит в основе в качестве факторов риска. Согласно недавнему прогрессу в генетическом анализе выявлено, что в шизофрении участвует множество генов (Chiu YF et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(6): 658-664; Ссылка 1). Кроме того, из вышеупомянутой патогномии это заболевание само рассматривается как комплексное заболевание, включающее множественные нарушения (Kirkpatrick В et al.. Arch Gen Psychiatry, 2001; 58(2): 165-171; Ссылка 2).
Недавно стало известно, что шизофрения является не только локальным заболеванием с вовлечением церебральной нервной системы, но и системным заболеванием с вовлечением иммунной системы и т.д. Действительно, было обнаружено, что компоненты периферической сыворотки, такие как эпидермальный фактор роста (Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(7): 673-682; Ссылка 3), происходящий из головного мозга нейротрофический фактор (Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 110(3): 249-257; Ссылка 4) и интерлейкин-8 (Akiyama et al., Schizophr Res., 1995; 37(1): 97-106; Ссылка 5), обнаруживают изменение в их уровнях экспрессии в соответствии с появлением этого заболевания. Таким образом, хотя очевидные свойства в отношении этих компонентов были получены в качестве способа диагностики этого заболевания, точность определения оставалась низкой.
Кроме того, в качестве предыдущих ссылок, касающихся патологической диагностики посредством мультиизмерений с использованием ДНК-микромассива или ДНК-чипа, могут быть перечислены ссылки следующих пунктов (6), (7) и (8). Кроме того, могут быть перечислены литературные ссылки, касающиеся анализа с использованием ткани головного мозга (не использующего периферическую кровь, как в данном исследовании) посредством ДНК-микромассивов или ДНК-чипа, ссылки следующих пунктов (9) и (10). Кроме того, в качестве известного уровня, описывающего диагностику шизофрении с использованием белков крови, могут быть перечислены ссылки следующих пунктов (11), (12) и (13). Далее в дополнение к вышеупомянутым ссылкам могут быть перечислены публикация патента №JP 2001-235470, публикация патента JP 2001-245661, заявка на патент JP 2000-331742, заявка на патент JP 2001-228038 (публикация патента JP 2003-038198) и заявка на патент JP 2002-0369937 (публикация патента JP 2003-235557).
Список ссылок
(1) Chiu YF et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(6): 658-664.
(2) Kirkpatrick В et al., Arch Gen Psychiatry, 2001; 58(2): 165-171.
(3) Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 7(7): 673-682.
(4) Nawa H et al., Mol Psychiatry, 2002; 110(3): 249-257.
(5) Akiyama et al., Schizophr Res., 1995; 37(1): 97-106.
(6) Bertucci F, Viens P, Hingamp P, Nasser V, Houlgatte R, Bimbaum D., Int. J Cancer. 2003; 103(5): 565-571.
(7) Staudt LM., N. Engl. J. Med., 2003; 348(18): 1777-1785.
(8) Bertucci F, Houlgatte R, Nguyen C, Viens P, Jordan BR, Bimbaum D., Lancet Oncol. 2001; 2(11): 674-682.
(9) Hakak, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 4746-4751.
(10) Mimics, К. et al., Neuron. 2000; 28: 53-67.
(11) Toyooka, К. et al., Neurosci Res., 2003; 46: 299-307.
(12) Futamura, T. et al., Mol Psychiatry, 2002; 7: 673-682.
(13) Toyooka, K. et al., Psychiatry Res., 2002; 110: 249-257.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение выполнено для решения вышеупомянутых проблем. Целью данного изобретения является обеспечение надежного способа диагностики шизофрении с использованием небольшого количества крови в качестве пробы без причинения риска или боли пациенту.
Для решения указанных проблем данное изобретение обеспечивает способ диагностики, страдает или не страдает испытуемый субъект (тест-субъект) шизофренией, причем этот способ предусматривает стадии:
получения мононуклеарных клеток в крови, содержащих нуклеиновую кислоту, из указанного субъекта,
измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
определения, является ли изменение количественного уровня (уровней) этого гена (генов) в указанном тест-субъекте статистически значимым по сравнению с количественным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или субъектов с шизофренией, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный субъект шизофренией.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, причем этот способ предусматривает стадии:
получения белка, происходящего из мононуклеарных клеток крови, из указанного тест-субъекта,
измерения содержания по меньшей мере одного белка, выбранного из группы, состоящей из белка (белков) (в том числе его фрагмента), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении, или белка (белков) (в том числе его фрагмента), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
определения, является ли изменение количественного уровня этого белка (белков) в указанном тест-субъекте статистически значимым по сравнению с количественным уровнем (уровнями) указанного белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении, или указанного белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или пациентов шизофрении, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный субъект шизофренией.
В соответствии со способом данного изобретения можно объективно без инвазии диагностировать, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией. Способ данного изобретения обеспечивает научный и надежный способ по сравнению с общепринятыми субъективными способами диагностики шизофрении и дополняет общепринятые диагностические способы, основанные на психологических симптомах.
Далее данное изобретение будет объяснено подробно. Однако это подробное описание предпочтительных вариантов и примеров не означает какой-либо рестрикции или какого-либо ограничения объема данного изобретения.
Краткое описание фигур
Фиг.1 является фигурой, показывающей распределение здоровых субъектов, хронических пациентов и пациентов с острым возникновением заболевания ("острых" пациентов) в кластер-анализе Mahalanobis.
Фиг.2 является диаграммой, показывающей точки дифференциации, анализируемые по уровням мРНК киназ/фосфатаз.
Фиг.3 является диаграммой, показывающей результат кластер-анализа Mahalanobis с использованием киназ/фосфатаз.
Осуществление изобретения
Данное изобретение было выполнено на. основе знания, полученного авторами данного изобретения, что уровни экспрессии мРНК 132 типов генов, перечисленных в таблице 1, представленной ниже, изменяются при наличии шизофрении со статистической значимостью. Кроме того, уровни экспрессии мРНК 34 типов генов, перечисленных в таблице 2, представленной ниже, изменяются при прогрессировании шизофрении со статистической значимостью. Как описано подробно в следующих примерах, авторы данного изобретения обнаружили 152 гена, проявляющих измененную экспрессию при этом заболевании, посредством сравнения уровней экспрессии приблизительно 12000 типов генов из периферических мононуклеарных клеток из "острых" и хронических пациентов с шизофренией в больнице с уровнями экспрессии этих генов у нормальных индивидуумов. Кроме того, статистические величины, измеренные для этих генов, показаны в таблице 3, представленной ниже.
Кроме того, среди генов, перечисленных в таблице 1, 24 гена проявляли измененную экспрессию у не получавших лечения пациентов с острой шизофренией по сравнению с нормальными индивидуумами. Кроме того, 111 генов проявляли измененную экспрессию у пациентов с хронической шизофренией в больнице. Между тем, 3 гена проявляли чрезмерно измененную экспрессию в обеих группах пациентов.
Кстати, "нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении", обозначает в данном описании нуклеиновую кислоту (нуклеиновые кислоты), представленные в таблице 1, которые определены названием гена, названием белка, являющегося продуктом гена, и названием последовательности нуклеиновой кислоты, а также номером доступа GenBank, указанным с этими названиями. Среди генов, перечисленных в таблице 1, №1-№99 и №129-№132 включены в группу генов, проявляющих уменьшенную экспрессию при шизофрении. В то время как среди генов, перечисленных в таблице 1, №99-№128 включены в группу генов, проявляющих увеличенную экспрессию при шизофрении.
Кроме того, "нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении", обозначает в данном описании нуклеиновую кислоту (нуклеиновые кислоты), представленные в таблице 2, которые определены названием гена, названием белка, являющегося продуктом гена, и названием последовательности нуклеиновой кислоты, а также номером доступа GenBank, указанным с этими названиями. Как описано в следующем примере, гены, представленные в таблице 1 и таблице 2, состоящие в целом из 152 генов, применимы для цели данного изобретения, заключающейся в диагностике шизофрении. В данном случае статистические величины 152 генов, представленных в таблицах 1 и 2, представлены в таблице 3, и гены с отметкой "NS" в таблице 3 являются генами, проявляющими измененную экспрессию при прогрессировании шизофрении, и соответствуют генам, перечисленным в таблице 3.
Способ в соответствии с данным изобретением применим также для диагностики, страдает или не страдает тест-животное, отличное от человека, в частности млекопитающее, шизофренией. В последующем описании термин тест-животное обозначает животное, отличное от человека, предпочтительно млекопитающее.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает также способ диагностики, страдает или не страдает тест-животное шизофренией, причем этот способ предусматривает стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих нуклеиновую кислоту, из указанного тест-животного,
измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
определения, является ли изменение количественного уровня (уровней) этого гена (генов) в указанном тест-животном статистически значимым по сравнению с количественным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых животных или животных с шизофренией, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанное животное шизофренией.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ диагностики, страдает или не страдает тест-животное шизофренией, причем этот способ предусматривает стадии:
получения белка, происходящего из мононуклеарных клеток крови, из указанного тест-животного,
измерения содержания по меньшей мере одного белка, выбранного из группы, состоящей из белка (белков) (в том числе его фрагмента), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или белка (белков) (в том числе его фрагмента), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
определения, является ли изменение количественного уровня этого белка (белков) в указанном тест-животном статистически значимым по сравнению с количественным уровнем (уровнями) указанного белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанного белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых животных или животных с шизофренией, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанное животное шизофренией.
Таблица 1
№ Genbank Название гена
1 AI677689 кДНК Homo sapiens, 3-конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1
2 Z23115 Bcl-X1
3 X69115 мРНК ZNF37A для цинкового пальца
4 X07024 мРНК белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, хромосомы Х человека HSCCG1
5 L42243 Рецептор интерферона, рецептор альтернативно сплай-сированного интерферона (IFNAR2)
6 HG960-HT960 Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида
7 Z12173 Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы
8 X98176 Белок МАСН-бета-1 (каспаза 8)
9 W25921 кДНК Homo sapiens 15a11/gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723
10 Z35102 Протеинкиназа Ndr
11 U28964 Белок 14-3-3
12 X74262 мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы
13 Y09568 Белок SNAP23B
14 AF038960 Белок SKDI
15 AI955897 кДНК Homo sapiens, 3-конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1
16 Х69086 Утропин
17 М80629 Сdс2-родственная протеинкиназа (CHED)
18 U12022 Кальмодулин типа 1 (CALM1)
19 Х74594 Белок Rb2/p 130
20 М64174 Протеинтирозинкиназа JAK1
21 М28212 GTP-связывающий белок RAB6
22 U94333 Рецептор C1qR(p) C1q/MBL/SPA
23 U13948 Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10)
24 U96919 Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа 1-бета
25 U26398 Инозитполифосфат-4-фосфатаза
26 AF068836 Цитогезинсвязывающий белок НЕ
27 L43821 CAS-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1)
28 U17032 Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В)
29 АВ022017 АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1
30 AF038897 Синтаксин 16
31 HG846-HT846 Циклофилин-родственный белок
32 L04288 Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером
33 S66213 Интегрин альфа 6В (CD49f)
34 AF052160 мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens
35 АВ015982 Протеинкиназа CNu (EPK2), мРНК ЕРК2 для серин/треонин-Киназы
36 S79325 мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3'-гены, 585 нт], [синовиальные саркомы, частичный мутант мРНК, 3'-гены, 585 нт]
37 М55536 Псевдоген транспортера глюкозы
38 Х97674 Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2), промежуточный фактор 2 транскрипции
39 U16028 Фактор транскрипции CRE-BP1
40 М27504 Топоизомераза типа II бета (Торо II)
41 U13044 Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2
42 АС004990 РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21
43 AF048732 Циклин T2b
44 AF061261 Белок цинковый палец типа СЗН (MBLL)
45 U29671 МЕК-киназа (Mekk)
46 АВ023967 Rod1
47 U07794 Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK
48 U48736 Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h)
49 AJ001810 Пре-мРНК субъединицы Im фактора расщепления I
50 А1961669 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11x1
51 Z48579 Дезинтегрин-металлопротеаза
52 AF047432 Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6)
53 U50553 Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс, геликаза-подобный белок 2 (DDX14)
54 U57317 Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF)
55 U08316 Киназа рибосомального белка S6, инсулин-стимулируемая протеинкиназа 1 (ISPK-1)
56 Х77794 Циклон G1
57 U43083 Гуанинсвязывающий белок типа q, G-альфа-q (Gaq)
58 AF094481 Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP)
59 L12002 Субъединица 4 интегрина альфа
60 АВ002450 Хромосома 5q21-22, клон-А3-А
61 Х77723 Неизвестный белок эндометрия матки
62 М97935 Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91)
63 АС002086 РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23
64 AF100539 Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A)
65 AJ001683 Пектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (NKG2F)
66 U13896 Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2)
67 U57452 SNF1-подобная протеинкиназа человека
68 Х14798 ДНК человека для протоонкогена c-ets-1
69 D16815 EAR-1r
70 L22075 Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13)
71 L49229 Белок чувствительности ретинобластомы (RB1)
72 D13540 SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы
73 W25874 кДНК EST 14e9 Homo sapiens
74 AF007111 МОМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX)
75 ААО13084 кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208 EST ze27c09.r1
76 J04101 Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1)
77 Х74837 HUMM9, Мап9-маннозидаза альфа, класса 1А
78 Х65873 Тяжелая цепь кинезина 5В
79 U50648 Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr)
80 XI5949 Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2)
81 AI1 89226 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789 EST qd04h11.x1
82 D32039 Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон), протеогликан PG-M(V3)
83 AL049962 мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823)
84 W27675 кДНК Homo sapiens 36b3
85 AW006742 КДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058 EST wr28g10.x1
86 AA457029 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515 EST aa38b10.s1
87 J03069 Протоонкоген c-myc (MYCL2)
88 Z24459 Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1
89 AB018340 мРНК Homo sapiens для белка KIAA0797
90 X02751 N-ras
91 U94747 Белок WD-повтора HAN11
92 AB028971 МРНК Homo sapiens для белка KIAA1048
93 AB007923 МРНК Homo sapiens для белка KIAA0454
94 AB026891 Транспортер цистина/глутамата
95 U04735 АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch)
96 X07767 Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой
    протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37)
97 АА058762 кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691
98 М69177 Моноаминоксидаза В (МАОВ)
99 М20560 Липокортин-III (аннексины A3)
100 АВ007977 Специфический транскрипт хромосомы 1 человека KIAA0508
101 D10202 Рецептор активирующего тромбоциты фактора
102 AL048308 кДНК Homo sapiens DKFZp586A2224_s1
103 Х66363 PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы
104 М94345 Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин
105 W27466 кДНК Homo sapiens 31c9
106 Y15909 Белок 12С изоформы Diaphanous-типа 2, dia-156-protein (DIA-156)
107 Х02160 Предшественник рецептора инсулина
108 L41827 Херегулин типа 1; происходящий из сенсорных и моторных нейронов фактор (HRG альфа)
109 AF026548 Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы)
110 Х71129 Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов
111 U88153 Р160
112 U08015 Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc)
113 АВ011135 мРНК Homo sapiens для белка KIAA0563
114 Х13839 Альфа-актин гладких мышц сосудов
115 AF076838 Рас117-подобный белок (RAD17)
116 AI762213 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.x1
117 L77213 Фосфомевалонаткиназа
118 D17530 Дребин Е
119 D64109 Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2
120 АВ016816 MASL1
121 АВ023211 мРНК Homo sapiens для белка K.IAA0994
122 АА521060 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408 EST aa71e09.s1
123 Х77094 Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox)
124 HG2689-HT2785 Муцин 5b, трахеобронхиальный
125 АС004893 РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1
126 АВ028973 мРНК Homo sapiens для белка KIAA1050
127 AI148772 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69b01.x1
128 AL109724 кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629
129 L12691 Дефенсины альфа 3 (пептид-3 нейтрофилов)
130 М34379 Эластаза/медулласин
131 AF002224 Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A)
132 Х69089 Белок 165 кД скелетных мышц
Таблица 2
№ Genbank Название гена
1 AI677689 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1
2 X74837 HUMM9, Мап9-маннозидаза альфа, класса 1А
3 D32039 Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон), протеогликан PG-M (V3)
4 Z24459 Ген с6. 1В фактора пролиферации зрелых Т-клеток; ген МТСР1
5 X07767 Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37)
6 AW003733 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2497327
7 M20560 Липокортин-III (аннексины A3)
8 X66363 PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы
9 AI762213 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.x1
10 AA522537 кДНК Homo sapiens, 35′-конец/клон=IMAGE-979142 EST ni38e08.s1
11 U66359 Белок Т54 человека (Т54)
12 Z80345 Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD
13 D17530 Дребин Е
14 L36645 Рецепторная протеинтирозинкиназа EphA4 (HEK8)
15 D64109 Фактор трансдукции семейства Tob BRBB2,2
16 AI039144 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913 EST ox31b09.s1
17 AF000573 Гомогентизат-1,2-диоксигеназа
18 АВ016816 MASL1
19 АА528252 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972 EST nh92c11.s1
20 М14648 Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51)
21 AL049435 Кластер, включающий в себя AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220)
22 L40392 мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds
23 АВ023226 мРНК Homo sapiens для белка KIAA1009
24 АВ018259 мРНК Homo sapiens для белка KIAA0716
25 AJ132099 Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1
26 АС004893 РАС-клон DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 Homo sapiens
27 AF001549 ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека
28 Х55544 Белок фактора транскрипцим TREB
29 АВ011120 мРНК Homo sapiens для белка KIAA0548
30 U01877 Р300; адапторный белок транскрипции; ElA-связывающий белок
31 L25851 Предшественник интегрина альфа Е (CD 103)
32 AI 148772 кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1
33 L12691 Дефенсины альфа 3 (пептид-3 нейтрофилов)
34 AL036554 кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262.1
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Было определено, что гены, перечисленные в таблице 1, особенно применимы в качестве показателя для диагностики шизофрении с учетом всех следующих критериев на ДНК-чипе:
(1) наличия достоверной интенсивности сигнала, 2) проявления коэффициента изменения экспрессии гена более чем в два раза или менее чем в два раза, где этот коэффициент изменения экспрессии гена определяют либо "сравнением средних уровней экспрессии между не получавшей лечения группой "острых" пациентов и группой здоровых субъектов", либо "сравнением средних уровней экспрессии между группой хронических пациентов в больнице и группой здоровых пациентов", (3) проявления р-величины 0,05 или менее, полученной из критерия различия в среднем уровне экспрессии генов между группой пациентов и нормальной группой. Авторы обращают внимание на то, что термин "р-величина" является вероятностью измерения определенной статистической величины в соответствии с нулевой гипотезой. Таким образом, таблица 1 состоит из суммы перечня генов, полученной с использованием двух следующих типов статистического сравнения: (1) сравнения средних уровней экспрессии генов между не получавшей лечения группой "острых" пациентов и группой здоровых субъектов и (2) сравнения средних уровней экспрессии генов между группой хронических пациентов и группой здоровых субъектов. Таким образом, при определении группы пациентов как суммы группы не получавших лечения "острых" пациентов и группы хронических пациентов в больнице сравнение между средними уровнями экспрессии генов в группе пациентов и средними уровнями экспрессии в группе здоровых субъектов не обязательно будет приводить к величине р (значимости в вероятности), меньшей, чем 0,05.
Было показано, что гены, перечисленные в таблице 2, могут удовлетворять всем следующим критериям на ДНК-чипе:
(1) наличию достоверной интенсивности сигнала, 2) проявлению отношения изменения экспрессии гена более чем в два раза или менее чем в два раза, где это отношение изменения экспрессии гена определяют "сравнением средних уровней экспрессии между не получавшей лечения группой "острых" пациентов и группой хронических пациентов в больнице", (3) проявлению р-величины 0,05 или менее, полученной из критерия различия в среднем уровне экспрессии генов при сравнении группы не получавших лечения "острых пациентов с группой хронических пациентов в больнице. Эти гены проявляют изменение с прогрессированием шизофрении, и, следовательно, предполагается, что они отражают патологию самой шизофрении. Таким образом, при сравнении только средних уровней экспрессии генов между группой пациентов и здоровыми субъектами это сравнение не обязательно приводит к р-величине, меньшей, чем 0,05.
Однако с целью улучшения точности диагностики и для различения острой фазы и хронической фазы шизофрении (подробности описаны в следующем примере) "ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении", могут быть выбраны для цели этого диагноза, после чего точность диагностики может быть увеличена. Гены и белки, используемые в качестве этого показателя, могут быть выбраны из этих генов или белков и самым простым способом могут быть выбраны только на основе р-величины или только отношения изменения экспрессии генов, а в другом случае могут быть выбраны на основе стандартного отклонения нормальной группы, стандартного отклонения группы не получавших лечения "острых" пациентов или стандартного отклонения группы хронических пациентов в больнице.
При выборе гена-показателя на основе только р-величины в качестве критерия этот ген-показатель может предпочтительно иметь р-величину 0,2 или менее, 0,15 или менее, более предпочтительно 0,10 или менее и более 0,05 или менее. Далее предпочтительно этот ген-показатель может иметь р-величину 0,02 или менее, 0,01 или менее, 0,005 или менее, 0,025 или менее, 0,002 или менее, 0,001 или менее.
При выборе гена-показателя на основе только отношения изменения экспрессии гена в качестве критерия этот ген-показатель может иметь отношение изменения экспрессии гена 2,0 или более, предпочтительно коэффициент изменения экспрессии гена 2,1 или более, 2,2 или более, 2,25 или более, 2,5 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 7,5 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более.
Кроме того, способ данного изобретения может быть использован с целью объективной диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, с использованием экспрессии гена или его фрагмента и/или белка, кодируемого этим геном или его фрагментом, удовлетворяющей вышеупомянутым критериям.
В соответствии с этим описанием термин "шизофрения" включает любой тип шизофрении, такой как параноидная шизофрения, дезорганизованная шизофрения, кататоническая шизофрения и не поддающаяся классификации шизофрения. Что касается генов, имеющих отношение к шизофрении, был известен генетический полиморфизм этих генов. Таким образом, с использованием ДНК-чипа способ, позволяющий улавливать экспрессию большего числа генов, является идентичным, и затем разрабатывается способ диагностики "шизофрении" на основе множественных критериев экспрессии генов, как описано в данном описании. Таким образом, среди генов, приведенных в списках в таблице 1 и таблице 2, представленных выше, экспрессия генов может быть измерена на одном гене, предпочтительно 2 генах, более предпочтительно 5 генах, 10 генах, 20 генах, 30 генах, 50 генах, 100 генах, и это определение может выполняться исчерпывающим образом.
В соответствии со способом данного изобретения по меньшей мере одна нуклеиновая кислота или ее фрагмент и/или по меньшей мере один белок или его фрагмент, кодируемый нуклеиновой кислотой, выбранной из группы, состоящей из генов, представленных номерами доступа Genbank, описанными в таблице 1 и таблице 2, могут быть определены количественно. В некоторых случаях множественные названия белков или множественные номера доступа Genbank могут регистрироваться или становиться популярными для одного гена, и нуклеиновая кислота, указанная как таковая, также включена в объем этого изобретения.
"Нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), комплементарные нуклеиновой кислоте (нуклеиновым кислотам), определяющим ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении", обычно обозначает мРНК или кДНК генов, представленных номерами доступа Genbank, описанными в таблице 1. Кроме того, "нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении", обычно обозначает мРНК или кДНК генов, представленных номерами доступа Genbank, описанными в таблице 2. Кроме того, любые полинуклеотиды, такие как регуляторные последовательности или последовательности полиаденилирования, могут быть включены в терминальных концах района трансляции и/или внутри этих мРНК или кДНК.
"Фрагмент нуклеиновой кислоты, определяющий ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении", обозначает полинуклеотид, состоящий из части нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), представленные номером доступа Genbank, описанным в таблице 1, при сохранении его биологической функции. Обычно он может быть рестрикционным фрагментом мРНК или кДНК, соответствующей гену, представленному номером доступа Genbank, описанным в таблице 1. Таким же образом, "фрагмент белка, кодируемого нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении", обозначает полипептид, состоящий из части белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген, представленный номером доступа Genbank, описанным в таблице 1, при сохранении его биологической функции.
Кроме того, "фрагмент нуклеиновой кислоты, определяющий ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении", обозначает полинуклеотид, состоящий из части нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), представленный номером доступа Genbank, описанным в таблице 2, при сохранении его биологической функции. Обычно он может быть рестрикционным фрагментом мРНК или кДНК, соответствующей гену, представленному номером Genbank, описанным в таблице 2. Таким же образом, "фрагмент белка, кодируемого нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении", обозначает полипептид, состоящий из части белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), определяющими ген, представленный номером доступа Genbank, описанным в таблице 2, при сохранении его биологической функции.
Термин "нуклеиновая кислота", используемый в этом описании, может включать любой полинуклеотид, состоящий из простых нуклеотидов и/или модифицированных нуклеотидов, такой как кДНК, мРНК, тотальная РНК и гнРНК. Термин "модифицированные нуклеотиды" может включать фосфорные эфиры, такие как инозин, ацетилцитидин, метилцитидин, метиладенозин и метилгуанозин, а также другие постнатальные нуклеотиды, которые могут быть образованы действием ультрафиолетовых лучей или химических веществ.
Мононуклеарная клетка крови, называемая также моноцитом, является клеткой крови, имеющей единственное ядро, и соответствует большому лимфоциту. Макрофаг (образуемый из моноцита) в воспалительных участках также включен здесь, и он проявляет сильное фагоцитарное действие. Эритроциты могут быть удалены из общей фракции клеток крови, обработанной антикоагулянтом при неизотонических условиях, и полученная таким образом фракция клеток крови может быть очищена посредством классификации в соответствии с объемом клеток с использованием способа центрифугирования в градиенте плотности сахарозы или способа центрифугирования с использованием фиколла.
Обычно для получения количественного определения нуклеиновых кислот может быть получена проба из тест-субъекта с последующей экстракцией рибонуклеиновой кислоты из этой пробы. Экстракция нуклеиновых кислот из компонента живого организма может выполняться любым способом экстракции, таким как фенольная экстракция, и осаждением этанолом. Для получения экстракции мРНК проба должна быть пропущена через олиго-dT-колонку.
В случае когда количество нуклеиновой кислоты не является большим, нуклеиновая кислота может быть амплифицирована, если это необходимо. Нуклеиновая кислота может быть амплифицирована с помощью полимеразной цепной реакции (далее называемой просто "ПЦР"), например, ПЦР с использованием обратной транскриптазы (ОТ-ПЦР). Кроме того, как описано в последующем описании, амплификация может выполняться в виде количественной операции или эта количественная операция может комбинироваться с другими операциями.
После проведения процедуры экстракции и/или процедуры амплификации (если это необходимо), по меньшей мере одна нуклеиновая кислота или ее фрагмент, выбранные из группы, состоящей из нуклеиновых кислот, определяющих гены, представленные номерами доступа GenBank, перечисленными в таблице 1 или 2, могут быть определены количественно. Альтернативно по меньшей мере один белок или его фрагмент, кодируемый этой нуклеиновой кислотой, может быть определен количественно.
Нуклеиновая кислота может быть определена количественно любым общепринятым известным способом, таким как количественная ПЦР, Нозерн-блоттинг, картирование РНКазной защиты, или комбинацией таких способов. Эти методы количественной ПЦР, Нозерн-блоттинга, картирования РНКазной защиты могут быть эффективны в том случае, когда типы определяющих количественно генов являются небольшими. В этом примере используют ДНК-чип, однако вышеупомянутые процедуры являются более простыми и менее дорогостоящими. Однако этот вариант осуществления данного изобретения не ограничивается вариантом осуществления, использующим ДНК-чип.
Внутренние нуклеотиды амплифицированных продуктов могут быть помечены в количественной ПЦР, обычно с использованием радиоактивно меченных нуклеотидов (например, 32P). Альтернативно, амплифицированный продукт может помечен изнутри с использованием радиоактивно меченных праймеров. Свободные радиоактивно меченные нуклеотиды или радиоактивно меченные праймеры могут быть отделены от меченых амплифицированных продуктов с использованием некоторых известных способов, в том числе гель-фильтрации, осаждения спиртом, осаждения трихлоруксусной кислотой и физической абсорбцией с использованием стеклянного фильтра. После этого могут выполняться (или могут не выполняться) такие процедуры, как электрофорез и гибридизация, и амплифицированные продукты могут быть определены количественно с использованием жидкостной сцинтилляции, радиоавтографии и визуализирующей пластинки Bio-Imaging Analyzer (BAS; Fuji Photo Film Co., Ltd.). В качестве метящего вещества вместо такого радиоактивно меченного вещества может быть использовано флуоресцентное вещество или люминесцентное вещество, и амплифицированный продукт может быть определен количественно при помощи спектрофотомера, флуоромикропланшет-ридера или камеры CCD. Кроме того, в случае когда включение метящего вещества в амплифицированный продукт не выполняется во время операции ПЦР, может быть использован интеркалирующий флуоресцентный пигмент, такой как бромид этидия, SYBR Green I™, PicoGreen™ (изготовляемые и продаваемые Molecular Probes) для детектирования амплифицированного продукта.
В случае когда количественная ПЦР не может быть выполнена, проба, содержащая нуклеиновую кислоту, может быть подвергнута электрофорезу и затем проанализирована блоттингом по Саузерну или Нозерн-блоттингом, после чего количественное определение может быть достигнуто с использованием зонда, меченного детектируемым маркером.
В случае когда многие типы нуклеиновых кислот должны одновременно определяться количественно, может быть использован ДНК-чип или ДНК-микромассив вместе с вышеупомянутыми способами или вместо вышеупомянутых способов. В этом случае многочисленные типы нуклеиновых кислот могут определяться количественно и анализироваться в одной процедуре, и подобные способы применимы для умножения возможностей и для линейного дискриминантного анализа. Кроме того, ДНК-чип или ДНК-микромассив, на котором иммобилизована "нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении", могут быть приготовлены с целью применения для диагностики шизофрении, и может быть также приготовлен набор. Различные способы могут быть использованы для приготовления ДНК-чипа или ДНК-микромассива, на котором иммобилизована нуклеиновая кислота, и такие способы хорошо известны специалистам с квалификацией в данной области. Конкретно ДНК может быть помещена на субстрат при чрезвычайно высокой плотности, и эта размещенная ДНК может быть проанализировна; альтернативно ДНК может быть синтезирована непосредственно на субстрате. Размещение ДНК на субстрате при чрезвычайно высокой плотности может быть достигнуто с использованием коммерчески доступного устройства для нанесения пятен.
Вместо количественного определения нуклеиновой кислоты или вместе с количественным определением нуклеиновой кислоты величина экспрессии гена может быть косвенным образом определена количественным определением количества белка, производимого из этой нуклеиновой кислоты (гена). При диагностике шизофрении в соответствии со способом данного изобретения во многих случаях этот непрямой способ количественного определения белка (белков), кодируемых нуклеиновой кислотой (нуклеиновыми кислотами), может быть более применимым, чем прямой способ количественного определения нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот). Таким образом, в случае нуклеиновой кислоты, которая должна быть определена количественно опосредованно, т.е. количественным определением белка, предпочтительно исследовать степень изменения белка, подлежащего количественному измерению, наблюдаемого у пациента с шизофренией, по сравнению со здоровыми субъектами (психически здоровыми пациентами).
Для способа экстракции белка из клеток и для способа количественного определения белка могут использоваться любые способы, известные в данной области.
Белки (продукты генов), продуцируемые во многих клетках крови, высвобождаются в кровь во многих случаях, и, следовательно, белки в крови, плазме или сыворотке могут быть использованы в качестве пробы тестируемого субъекта. Примеры способов количественного определения белков могут включать способ Вестерн-блоттинга и способ связанного с ферментом иммуносорбентного анализа, в том числе твердофазного связанного с ферментом иммуносорбентного анализа, иммуноцитохимический анализ и иммуногистохимический анализ. Альтернативно в том случае когда доступно антитело против белка-мишени, клетки могут быть помечены флуоресценцией с использованием иммуноцитохимии и интенсивность флуоресценции этих клеток может определяться количественно при помощи сортера клеток, посредством чего может быть достигнуто определение.
В данном случае в этом описании в качестве примеров дается только краткое изложение общепринятых процедур, однако такое описание не должно рассматриваться как ограничение диапазона данного изобретения. Таким образом, могут быть также использованы модифицированные или альтернативные способы вышеупомянутых способов.
Экстракция, амплификация, выделение и количественное определение нуклеиновых кислот могут проводиться автоматически с использованием автоматического операционного устройства, доступного в продаже в настоящее время, в котором объединены устройство для электрофореза и ПЦР-устройство и т.п., и, следовательно, применение такого устройства может быть предпочтительным. С использованием такого автоматического устройства диагностика шизофрении может выполняться таким же образом, как и рутинные клинические тесты.
После количественного определения указанной нуклеиновой кислоты с использованием определенной количественной величины в качестве показателя может быть определено, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией. В том случае если диагноз поставлен с использованием количественной величины единственной нуклеиновой кислоты в качестве показателя, величина порога может быть определена подходящим образом со ссылкой на нормальную величину. Затем, если определенная количественно величина является более высокой или более низкой, чем величина порога, существует высокая вероятность того, что данный тестируемый субъект страдает шизофренией. В группе генов, перечисленных в таблице 1, гены под №1-№98 и №129-№132 проявляют экспрессию, уменьшенную при наличии шизофрении. Таким образом, если определенная количественно величина является более низкой, чем заранее определенный порог здоровых субъектов, этот тестируемый субъект может быть с высокой вероятностью диагностироваться как имеющий шизофрению.
В данном случае в группе генов, перечисленных в таблице 1, гены представленных №99-№128 проявляют экспрессию, увеличенную при наличии шизофрении. Таким образом, если определенная количественно величина является более высокой, чем заранее определенный порог здоровых субъектов, этот тестируемый субъект может быть с высокой вероятностью диагностироваться как имеющий шизофрению. Кроме того, в группе генов, показанных в таблице 3, 24 гена с пометкой "CN" включены в группу генов, полученных сравнением между здоровыми субъектами и не получавшими лечения пациентами, тогда как 111 генов с пометкой "CS" включены в группу генов, полученную сравнением между здоровыми субъектами и хроническими пациентами.
Наоборот, что касается генов, представленных №1-№98 и №129-№132 таблицы 1, когда определенные количественно величины этих нуклеиновых кислот, полученных из тестируемого субъекта, являются более высокими, чем известный порог всей группы с шизофренией, тогда этот субъект не включают в группу пациентов. То есть этот тестируемый субъект диагностируется как являющийся "нормальным". Таким же образом, что касается генов, представленных №99 - "128 таблицы 1, когда определенные количественно величины этих нуклеиновых кислот, полученных из тестируемого субъекта, являются более низкими, чем известный порог группы с "острой" и хронической шизофренией, тогда этот субъект не включают в группу пациентов. То есть этот тестируемый субъект диагностируется как являющийся "нормальным".
В настоящее время шизофрения рассматривается как синдром, состоящий из множества заболеваний (шизофрения параноидного типа, шизофрения дезорганизованного типа, шизофрения кататонического типа и не поддающаяся классификации шизофрения). Таким образом, желательной является исчерпывающая диагностика посредством комбинации множества генов, применимых для определения шизофрении с высокой вероятностью, а не диагностика, основанная только на единственном гене.
Величина порога может быть выбрана в зависимости от точности требуемого диагноза, как показано ниже.
При выяснении распределения относительно степени экспрессии генов как на группе без шизофрении (далее называемой нормальной группой), так и на группе с шизофренией (далее называемой просто группой пациентов), верхний порог или нижний порог может быть выбран таким образом, что индивидуум (из которого были получены нуклеиновые кислоты, которые должны быть определены) принадлежит к нормальной группе с вероятностью 10%, 5% или 1%.
При выяснении распределения относительно степени экспрессии генов только для нормальной группы можно гипотетически предположить, что индивидуум (из которого были получены нуклеиновые кислоты, которые должны быть определены) принадлежит к нормальной группе. При такой гипотезе порог (количество или концентрация нуклеиновой кислоты) может быть определен таким образом, что такая количественная величина может быть получена с вероятностью (далее называемой р-величиной, и односторонняя вероятность может быть также использована, когда направление изменения известно заранее) 10%, предпочтительно 5%, более предпочтительно 1%. Например, нулевая гипотеза может быть подтверждена с использованием величины уровня экспрессии гена, полученной из ДНК-чипа, в соответствии с пороговой величиной 5% или пороговой величиной 1%, представленных в таблице 3, то есть проба, имеющая определенную величину, включается в нормальную группу или группу пациентов.
В способе определения нуклеиновой кислоты без использования ДНК-чипа, когда часть генов или множество генов, представленных в таблице 1 и таблице 2, берутся для определения, является ли субъект "нормальным" или "патологическим", распределение и дисперсия конкретного гена могут предпочтительно исследоваться на здоровых субъектах и пациентах с шизофренией заранее. В этом случае при выяснении распределения экспрессии конкретного гена только на одной из группы здоровых субъектов или группы пациентов анализ может быть выполнен с использованием идентичного статистического способа. Величина р может быть рассчитана с использованием такого статистического способа, как анализ с t-критерием или непараметрический анализ.
Для выяснения статистического распределения экспрессии генов на нормальной группе и/или группе пациентов обычно требуются по меньшей мере 5 индивидуумов, предпочтительно 10 индивидуумов, более предпочтительно 20, более предпочтительно 30 индивидуумов, еще более предпочтительно 50 индивидуумов и наиболее предпочтительно 100 индивидуумов для проведения измерений.
Кроме того, в зависимости от корреляции с шизофренией или надежности определения множество выбранных генов может быть обработано сложением при различных весах, и на величинах уровней экспрессии индивидуальных генов может выполняться умножение или математическое преобразование для увеличения точности определения. Можно также определить, страдает или не страдает тестируемый субъект шизофренией, с более высокой точностью с использованием произвольных статистических способов разного рода, и, следовательно, диагностический способ, использующий такие статистические способы, должен быть включен в объем данного изобретения.
В том случае когда диагностика выполняется с использованием количественной величины единственной нуклеиновой кислоты в качестве показателя, как описано подробно в следующих примерах, эта единственная нуклеиновая кислота может предпочтительно удовлетворять следующим критериям: (1) степень экспрессии либо в нормальной группе, либо в группе пациентов является высокой, (2) отношение абсолютного изменения экспрессии гена между нормальной группой и группой пациентов равно 2,0 или более (см. "Примеры") и (3) р-величина в критерии различия средних величин равна 5% или менее.
В том случае когда диагностика выполняется с использованием количественных величин множества нуклеиновых кислот, должны быть определены подходящие пороги в отношении каждой из этих нуклеиновых кислот. Затем диагностика может выполняться таким же образом, как и при использовании единственной нуклеиновой кислоты в качестве показателя, посредством испытания, является ли степень экспрессии генов более высокой или более низкой, чем порог для индивидуальных генов.
Если одна количественная величина нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) является более высокой или более низкой, чем порог в соответствии с требуемой точностью, то этот тестируемый субъект может быть диагностирован как страдающий шизофренией. Если более чем две количественные величины нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) являются более высокими или более низкими, чем пороги, этот тестируемый субъект может быть диагностирован как страдающий шизофренией с более высокой вероятностью. В том случае когда требуется подтвержденный диагноз, когда большие числа количественных величин нуклеиновых кислот являются более высокими или более низкими по сравнению с порогом, диагностика шизофрении может быть выполнена с большей точностью. Можно также выполнять определение с использованием степени экспрессии этих множественных генов посредством статистического расчета, такого как математическая формула, умножение вероятностей и взвешенное линейное сложение.
Диагностический способ данного изобретения может быть использован вместе с общепринятым субъективным диагностическим способом. Кроме того, если количественная информация о количестве нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) может быть собрана из пациентов, явно страдающих шизофренией (как определено некоторыми способами), и такая информация применима в качестве показателя для диагностического способа данного изобретения, можно выполнять подтвержденную диагностику с использованием только способа данного изобретения.
Таким образом, предметом данного изобретения является обеспечение способа объективной диагностики шизофрении, а не только обеспечение конкретных отдельных процедур для экстракции, амплификации и анализа, описанных конкретно в этом описании. Таким образом, следует отметить, что диагностические способы, использующие другие, чем вышеупомянутые процедуры, также включены в объем данного изобретения.
Как описано выше, в соответствии со способом данного изобретения может быть поставлен объективный диагноз в отношении того, страдает или не страдает тестируемый субъект шизофренией, с использованием степени экспрессии нуклеиновой кислоты (гена) в качестве показателя.
Кроме того, способ данного изобретения применим также для диагностики перехода шизофрении; т.е. из острой фазы в хроническую фазу шизофрении. Конкретно гены, представленные в таблице 2, включены в группу генов, проявляющих различие в экспрессии между группой "острых" пациентов и группой хронических пациентов, и, следовательно, эти гены отражают патологическое изменение шизофрении. Таким образом, с использованием генов, перечисленных в таблице 2, в качестве показателя может быть выполнена объективная диагностика в отношении того, находится ли патология тестируемого субъекта в острой фазе шизофрении или патология тестируемого субъекта изменяется в направлении хронической шизофрении.
Диагностический способ данного изобретения может быть применен к психиатрической оценке с целью испытания, является или не является субъект юридически несущим ответственность за его действия, и к психиатрической оценке, выполняемой для других целей.
Кроме того, способ данного изобретения может быть использован для разработки лекарственного средства для лечения шизофрении. В этом случае кандидатное соединение, подвергаемое скринингу, может быть введено в модельное в отношении шизофрении животное. Если это модельное животное излечивается от шизофрении, можно сделать вывод, что указанное кандидатное вещество является эффективным в качестве агента против шизофрении. Конкретно, например, когда количественный уровень нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие уменьшенную при шизофрении экспрессию (таблица 1, №№1-98 и №№129-132), приближается к контрольному уровню со значимостью, сравнимой с уровнем нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), измеренным перед введением указанного кандидатного соединения, тогда указанное кандидатное соединение может быть эффективным в качестве агента против шизофрении. Например, если уровень нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию, со значимостью у не получавших лечения "острых" пациентах, описанной в таблице 3, или их генных продуктов определяют количественно и этот определенный количественно уровень приближается к нормальному уровню относительно хронического пациента в больнице, который получал лечение лекарственным средством, предполагается, что такое изменение количественно определенной величины (величин) этого гена (этих генов) отражает действие этого лекарственного средства. Конкретно №1 (кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2329930 EST wd33c06.x1: GenBank No. AI677689), №99 (липокортин-III: GenBank No. M20560), №146 (кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1: GenBank No. AI487729), №139 (PAC-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1: GenBank No. AC004893) и дефенсин альфа 3: GenBank No. L12691) включены в такие гены.
Кроме того, в генах, перечисленных в таблице 1 или таблице 2, определение уровней экспрессии генов (количества мРНК), участвующих в фосфорилировании или дефосфорилировании белков, является особенно применимым для диагностики шизофрении. Конкретно посредством линейного дискриминантного анализа на уровнях экспрессии генов, кодирующих следующие 16 разновидностей белков, можно отличить пациентов с шизофренией от здоровых субъектов; (1) протеинкиназу Ndr (GenBank No. Z3 5102), (2) протеинтирозинкиназу JAK1 (GenBank No. M64174), (3) инозитполифосфат-4-фосфатазу типа I-бета (GenBank No. U96919), (4) АМФ-активируемую протеинкиназу альфа-1 (GenBank No. AB022017), (5) протеин С-киназу Nu (ЕРК2): мРНК ЕРК2 для серин/треонинкиназы (GenBank No. AB015982), (6) МЕК-киназу (Mekk) (GenBank No. U29671), (7) тирозинкиназу человека HSTXK (ТХК) (GenBank No. U07794), (8) серин/треонинпротеинкиназу PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736), (9) киназу рибосомального белка S6, инсулин-стимулируемую протеинкиназу 1 (ISPK-1) (GenBank No. U08316), (10) протеинкиназу SNF1-подобного белка человека (GenBank No. U57452), (11) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы-(GenBank No. D13540), (12) индуцируемую интерфероном РНК-зависимую протеинкиназу (Pkr) (GenBank No. U50648), (13) каталитическую субъединицу типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767), (14) PCTAIRE для серин/треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363), (15) предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназу) (GenBank No. AF026548) и (16) фосфомевалонаткиназу (GenBank No. L77213).
Уровни этих генов не изменяются у пациентов с депрессией и при нарушениях с проявлением паники по сравнению с контролем, и тогда диагностический способ в соответствии с этим способом является эффективным для дифференциации шизофрении от этих других психиатрических заболеваний. Кроме того, в варианте осуществления, в котором при диагностике объединяются множество генов, вышеупомянутые 16 генов могут быть предпочтительно включены в совокупности генов-мишеней, подлежащих измерению, с целью достижения более высокой точности.
Теперь данное изобретение будет объяснено дополнительно в деталях со ссылкой на экспериментальные примеры, что никоим образом не будет ограничивать объем данного изобретения.
Примеры
В этом варианте осуществления будет обеспечено объяснение в отношении генов, идентифицированных авторами данного изобретения и пригодных в качестве маркера для диагностики шизофрении
В данном исследовании пробу крови получали у (1) пациентов с "острой" шизофренией (не получавших лечение, пробы N1-N5, (2) пациентов с хронической шизофренией в больнице (получавших лекарственное средство, пробы S1-S12) и (3) нормальных добровольцев без психиатрического заболевания (пробы С1-С9), в присутствии антикоагулянта с использованием пробирки Venoject vacuum tube для сбора крови. Затем из крови выделяли и очищали мононуклеарные клетки и экстрагировали РНК с использованием набора для экстракции нуклеиновых кислот Isogen (Nippon Gene).
Согласно протоколу, обеспеченному Affymetrix Co., кДНК синтезировали с помощью транскриптазы с использованием олиго-dT-праймера с промотором Т7 и двухцепочечную ДНК получали с использованием ДНК-полимеразы Е.coli. Эту ДНК очищали и кРНК транскрибировали с помощью РНК-синтазы Т4 с использованием биотин-УТФ в качестве субстрата. Полученную кРНК фрагментировали обработкой раствором, содержащим ацетат магния и ацетат натрия. 30 мкг этой кРНК гибридизовали с Ген-чипом-U95А (version 2, Affymetrix), после чего измеряли экспрессию этого гена и выполняли определение профиля (определение профиля молекулярной экспрессии). Сигнал гибридизации визуализировали по флуоресценции с использованием авидин/R-фикоэритрин. Этот сигнал считывали с использованием ридера флуоресценции (Gene array Scanner G2500A, Hewlett-Packard). Сигналы из пятен генов анализировали с использованием программы Microarray Suite (Affymetrix). Интенсивности сигналов определяли из суммы этих сигналов из олиго-зондов точных совпадений (РМ) вычитанием суммы сигналов из олиго-зондов с ошибочным спариванием (ММ). Для компенсации в отношении вариации среди различных ДНК-чипов этот результат калибровали представлением этих величин в виде отношений к медиане положительных генов на каждом из ДНК-чипов для получения нормализованных интенсивностей сигналов.
Для подтверждения генов, проявляющих широко распространенное изменение во множестве пациентов с шизофренией, два сравнения выполняли раздельно, т.е. сравнение между группой с острой шизофренией (пробы N1-N5) и группой нормальных волонтеров (пробы С1-С9) и сравнение между группой с хронической шизофренией (пробы S1-S12) и группой нормальных волонтеров (пробы С1-С9). Таблица 4 показывает данные, полученные при использовании нормальных волонтеров С1-С9. Таблица 4-1 показывает результаты, полученные при использовании отдельных субъектов, а таблица 4-2 показывает средние величины и стандартные отклонения (S.D.), полученные из этих данных. Таблица 5 показывает данные, полученные при использовании не получавших лечения пациентов N1-N5, и данные, полученные при использовании лечившихся хронических пациентов S1-S12. Таблица 5-1 показывает величины, полученные при использовании не получавших лечения пациентов, таблица 5-2 показывает величины, полученные при использовании получавших лечение пациентов соответственно, а таблица 5-3 показывает средние величины и стандартные отклонения, полученные из этих данных.
Таблица 4-1
Genbank Номер отдельного гена Здоровый субъект C1 Здоровый субъект С2 Здоровый субъект С3 Здоровый субъект С4 Здоровый субъект С5 Здоровый субъект С6 Здоровый субъект С7 Здоровый субъект С8 Здоровый субъект С9
U26398 25 1,01 1,25 1,27 0,99 2,33 1,83 1,61 1,40 0,85
J04101 76 0,37 4,55 1,09 4,95 3,33 5,32 2,83 2,96 2,05
AW006742 85 1,71 1,36 1,01 1,73 1,82 1,57 2,02 0,73 1,59
АВ028971 92 1,05 1,60 0,99 1,23 1,26 1,49 1,33 0,83 1,24
AW003733 97 1,36 0,82 1,65 1,02 0,45 1,44 1,05 0,97 0,97
D10202 102 0,50 10,00 1,12 6,54 3,10 2,88 10,00 0,90 2,53
L41827 109 1,05 1,61 1,14 7,85 0,75 2,85 1,08 2,65 1,37
U08015 113 1,21 1,32 1,53 0,85 3,18 1,01 1,03 1,33 1,24
АВ028973 140 0,90 2,74 2,67 1,53 6,77 1,79 1,10 1,33 0,59
AL036554 149 0,36 1,54 0,00 1,46 2,65 1,00 0,77 1,60 1,99
AF002224 151 1,29 1,90 12,03 4,89 26,43 27,89 15,20 0,00 0,00
    -7,0 4,00 3,00 3 7,00 7,00 -1,00 -3,00 0,00
Таблица 4-2
GenBank Среднее значение Стандартное отклонение
U26398 1,39 0,47
J04101 3,05 1,70
AW006742 1,50 0,41
AB028971 1,22 0,24
AW003733 1,08 0,36
D10202 1,73 1.53
L41827 1,43 2,69
U08015 1,24 4,15
AB028973 1,37 2,13
AL036554 1,26 0,82
AF002224 9,96 11,12
Таблица 5-1
GenBank Номер отдельного гена Нелечившийся пациент №1 Нелечившийся пациент №2 Нелечившийся пациент №3 Нелечившийся пациент №4 Нелечившийся пациент №5
U26398 25 0,67 1,31 1,05 0,93 0,73
J04101 76 1,57 3,16 0,00 2,45 0,12
AW006742 85 1,76 1,52 0,71 0,34 0,79
AB028971 92 1,01 0,00 0,79 0,83 0,14
AW003733 97 1,59 1,60 1,37 0.83 1,50
D10202 102 0,40 3,71 0,35 0,44 2,31
L41827 109 0,62 1,21 0,53 0,62 0,74
U08015 113 0,56 1,49 0,44 0,61 1,00
AB028973 140 0,92 0,90 0,60 0,64 0,46
AL036554 149 0,00 0,57 0,00 1,00 0,00
AF002224 151 5,52 27,27 0,00 0,00 0,00
    -7,00 1 -9,00 -11,00 -9,00
Таблица 5-2
GenBank Номер отдельного гена Хронический лечившийся пациент S1 Хронический лечившийся пациент S2 Хронический лечившийся пациент S3 Хронический лечившийся пациент S4 Хронический лечившийся пациент S5 Хронический лечившийся пациент S6 Хронический лечившийся пациент S7 Хронический лечившийся пациент S8 Хронический лечившийся пациент S9 Хронический лечившийся пациент S10 Хронический лечившийся пациент S11 Хронический лечившийся пациент S12
U26398 25 0,42 0,80 1,20 0,00 1,06 0,46 0,00 0,00 1,08 0,51 0,71 1,05
J04101 76 0,00 0,00 0,24 0,00 0,00 0,91 0,00 0,00 2,30 1,15 0,00 0,36
AW006742 85 1,09 0,57 1,65 0,29 0,99 0,14 0,21 0,90 0,36 0,15 0,31 1,35
AB028971 92 0,32 0,71 0,62 0,57 0,18 1,37 1,10 1,06 0,81 1,12 1,57 0,00
AW003733 97 0,08 0,98 1,06 0,78 0,06 0,00 0,00 0,19 0,15 1,09 1,70 1,24
D10202 102 0,32 0,26 0,47 4,80 0,28 0,76 0,39 0,16 0,39 1,61 10,00 1,25
L41827 109 0,66 0,61 0,36 1,14 0,95 1,16 0,58 0,59 0,45 2,45 0,84 2,00
U08015 113 0,67 0,27 0,36 0,49 1,22 1,00 1,12 0,91 0,91 1,10 0,55 0,38
AB028973 140 2,89 0,70 0,61 0,74 0,83 2,02 1,23 1,22 1,67 0,71 0,66 3,19
AL036554 149 3,80 0,00 3,74 1,33 7,19 0,00 6,82 0,72 0,85 1,36 1,14 0,71
AF002224 151 1,37 0,00 2,46 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 6,46
-9,00 -11,00 -9,00 -9,00 -9,00 -7,00 -9,00 -11,00 -9,00 -3,00 -5,00 -5,00
Таблица 5-3
GenBank Среднее значение Стандартное отклонение Отношение средних значений
U26398 0,70 0,42 0,51
J04101 0,72 1,04 0,24
AW006742 0,77 0,55 0,51
AB028971 0,72 0,47 0,59
AW003733 0,84 0,63 0,77
D10202 0,48 0,60 0,28
L41827 0,72 1,63 0,50
U08015 0,62 1,20 0,50
AB028973 0,87 1,92 0,64
AL036554 1,72 2,30 1,36
AF002224 2,53 6,68 0,25
В этом примере гены, представленные в таблице 1, получали скринингом 12000 генов, которые удовлетворяют трем критериям:
(1) имеют надежную интенсивность сигнала при вызове PRESENCE на ДНК-чипе,
(2) проявляют отношение изменения экспрессии более чем в два раза или менее чем в два раза, когда отношение изменения экспрессии генов определяют с использованием любого из "сравнения между средним уровнем экспрессии группы нелечившихся "острых" пациентов и средним уровнем экспрессии здоровых субъектов", "сравнения между средним уровнем экспрессии группы хронических пациентов в больнице и средним уровнем экспрессии группы здоровых субъектов или "сравнения между средним уровнем экспрессии группы нелечившихся "острых" пациентов и средним уровнем экспрессии группы хронических пациентов в больнице", и
(3) проявляют р-величину 0,05 или менее, когда различие в среднем уровне экспрессии генов исследуют с использованием t-критерия Welch для значимого различия на следующих группах: различие между группой пациентов (любой из не получавшей лечения группы (CN) или получавшей лечение хронической группы (CS)) и нормальной группой, или различие между группой не лечившихся "острых" пациентов и лечившейся хронической группой (NS). Двадцать четыре гена идентифицировали сравнением средних уровней экспрессии между группой нелечившихся "острых" пациентов и нормальной группой; 111 генов идентифицировали сравнением средних уровней экспрессии между группой лечившихся хронических пациентов и нормальной группой; и 34 гена идентифицировали сравнением средних уровней экспрессии между группой нелечившихся "острых" пациентов и группой лечившихся хронических пациентов. Эти гены обнаруживали значимое изменение под действием острой или хронической шизофрении.
Таким образом, гены, представленные в таблицах 1 и 3, выбранные в соответствии с вышеуказанными критериями, являются особенно применимыми в качестве показателя для диагностики шизофрении. Данные в отношении средних значений, распределений и вероятностей (описанные в таблице 3), полученные при использовании ДНК-чипов следующих примеров, применимы для создания критериев для практической диагностики шизофрении.
Пример 1: Сингулярное определение
В этом примере будет дано описание способа диагностики шизофрении, основанного на одном гене, с использованием периферической крови пациента и принятием уровня экспрессии мРНК для белка-гомолога 1 (ETS-1) онкогена вируса эритробластоза (гомолога 1 онкогена Е26 птичьего вируса эритробластоза v-ets, GenBank Accession No. J04101) в качестве критерия.
Сначала из периферической крови пациента выделяли мононуклеарные клетки и экстрагировали чистую РНК экстракцией смесью кислота-фенол. Эту РНК обрабатывали в соответствии с протоколом, обеспеченным Affymetrix, получали кДНК, дДНК и кРНК и затем их фрагментировали и гибридизовали с ДНК-чипом (U34 человека). Количество мРНК для белка ETS-1 (GenBank Accession No. J04101) определяли и результат представляли в виде отношения относительно медианы, полученной из всех генов, которые давали значимые сигналы на ДНК-чипе, для нормализации этих результатов.
Из данных, приведенных в таблицах 4 и 5, распределения, полученные на контрольной группе и на группе пациентов, являются следующими:
(1) Распределение контрольной группы (N=9): Среднее 3,05; стандартное отклонение 1,70; 5% порог нижней границы, 0,33.
(2) Распределение группы пациентов (N=17): Среднее 0,72; стандартное отклонение 1,04; 5% порог верхней границы 2,38; 1% порог верхней границы 3,13.
Как видно из таблиц 3 и 4, величины всех 26 проб, фактически используемых для этого исследования, были: (С1) 0,37, (С2) 4,55, (СЗ) 1,09, (С4) 4,95, (С5) 3,33, (С6) 5,32, (С7) 2,83, (С8) 2,96, (С9) 2,05, (N1) 1,57, (N2) 3,16, (N3) 0,00, (N4) 2,45, (N5) 0,12, (S1) 0,00, (S2) 0,00, (S3) 0,24, (S4) 0,00, (S5) 0,00, (S6) 0,91, (S7) 0,00, (S8) 0,00, (S9) 2.30, (S10) 1,15, (S11) 0,00 и (S12) 0,36. Величины из четырех субъектов (С2, С4, С5 и С6) были более высокими, чем 1% порог верхней границы распределения группы пациентов (3,13), и было определено, что они не включены в группу с шизофренией с 99% надежностью. То есть они были оценены как "нормальные".
В противоположность этому уровни экспрессии гена, полученные у десяти пациентов (N3, N5, S1, S2, S3, S4, S5, S7, S8 и S11), были более низкими, чем 5% порог нижней границы распределения контрольной группы (0,33). Таким образом, было определено, что они не были включены в группу без шизофрении (нормальную) при 95% надежности. То есть они были определены как "патологические". Что касается остальных 12 субъектов, у них не мог быть поставлен диагноз. Таким образом, при использовании вышеуказанных критериев, можно избежать ложного диагноза, такого как принятие субъекта в контрольной группе за "патологического" субъекта или принятие субъекта, включенного в группы пациентов, за "нормального" субъекта.
Пример 2: Комбинированное определение
В этом примере будет дано описание диагностического способа с более высокой точностью. В этом способе использовали мононуклеарные клетки периферической крови и определяли уровень экспрессии одного гена; т.е. мРНК для белка-гомолога 1 (ETS-1) онкогена вируса эритробластоза (гомолога 1 онкогена Е26 птичьего вируса эритробластоза v-ets, GenBank Accession No. J04101), и этот уровень экспрессии комбинировали с уровнями экспрессии двух генов: т.е. гена для белка KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971) и гена для кДНК-клона IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3'-сходного с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD (GenBank Accession No. AW003733).
Как описано в примере 1, для анализа уровня экспрессии гена для белка KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971) использовали ДНК-чипы (U95A, version 2). 1% нижний порог гена для белка KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971) был 0,66 для распределения контрольной группы и 1% верхний порог этого гена был 1,80 для распределения группы пациентов, и уровень пробы, нормализованный по медиане, сравнивали с этими порогами, посредством чего можно было проводить сингулярное определение таким же образом, что и в примере 1. В целом из 26 проб, приведенных в таблицах 4 и 5 (сумма групп С, N и S), ни одна проба не имела величину, более высокую, чем 1,80, и они были определены как являющиеся "нормальными". В противоположность этому было определено, что семь субъектов (N2, N5, S1, S3, S4, S5 и S12) являются "патологическими", так как они имели величины, более низкие, чем 0,66. Таким образом, при использовании вышеуказанных порогов можно было избежать ложного диагноза, например, принятия субъекта, включенного в контрольную группу, за "патологического" или принятия субъекта, включенного в группы пациентов, за "нормального".
То же самое сингулярное определение, что и в примере 1, выполняли на гене для кДНК-клона IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3'-сходного с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD (GenBank Accession No. AW003733). 1% нижний порог этого гена был 0,25 для распределения контрольной группы и 5% верхний порог этого гена был 1,82 для распределения группы пациентов, и уровень неизвестной пробы, нормализованный по медиане, сравнивали с этими порогами. В целом из 26 проб, приведенных в таблицах 4 и 5 (сумма групп С, N и S), ни одна проба не имела величину, более высокую, чем 1,82, и они были определены, как являющиеся "нормальными". В противоположность этому было определено, что шесть субъектов (S1, S5, S6, S7, S8 и S9) являются "патологическими", так как они имели величину, более низкую, чем 0,25. Таким образом, при использовании вышеуказанных порогов можно было избежать ложного диагноза, например, принятия субъекта, включенного в контрольную группу, за "патологического" или принятия субъекта, включенного в группы пациентов, за "нормального".
С использованием уровней экспрессии на гене для белка EST-1 (GenBank Accession No.J04101), белка tKIAA1048 (GenBank Accession No.AB028971) и кДНК-клона IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3'-сходного с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD, (GenBank Accession No. AW003733) определения, основанные на этих трех генах, объединяли и любое из этих определений брали как конечное определение. В результате в целом из 9 субъектов в нормальной группе четыре субъекта (С2, С4, С5 и С6) были определены как являющиеся "нормальными". В группе пациентов 14 субъектов из 17 субъектов были определены как являющиеся "патологическими" за исключением трех субъектов (N1, N4 и S10). Таким образом, при использовании вышеуказанных критериев можно было избежать ложного диагноза, например, принятия субъекта контрольной группы за "патологического" или принятия субъекта группы пациентов за "нормального".
Таким образом, если степень экспрессии в случае любого гена проявляет значимое различие (даже в сингулярном гене), этот пациент может быть диагностирован как являющийся шизофреническим. Таким образом, диагностика шизофрении может достигаться с более высокой точностью.
Пример 3: Определение исчерпывающей вероятности
В этом примере будет объяснена попытка обеспечения более надежного способа для диагностики шизофрении. В этом примере множество генов, проявляющих атипичный уровень экспрессии (не находящийся в нормальном диапазоне), в группе пациентов учитывались посредством комбинированных и статистических распределений уровней экспрессии генов в нормальной контрольной группе.
В этом примере распределения и отклонения уровней экспрессии у нормальных субъектов (единица: отношение к медиане ДНК-чипов) представлены для следующих 11 генов. В данном случае поскольку уровни экспрессии следующих трех генов: 6) рецептора активирующего тромбоциты фактора (GenBank Accession No. D10202), 7) изоформы HRG-альфа нейрегулина 1 (GenBank Accession No. L41827) и 8) цитозольного компонента ядерного фактора активированных Т-клеток (GenBank Accession No. U08015), увеличивались вместе с шизофренией, были представлены распределения соответственных номеров для этих трех генов. Средние значения, стандартные отклонения и пороги уровней экспрессии в нормальной контрольной группе, а также данные проб, полученные на этих индивидуальных генах, представлены в таблицах 3 и 4.
1) инозитполифосфат-4-фосфатаза, тип 1, изоформа b (GenBank Accession No. U26398), среднее ± стандартное отклонение =1,39±0,47.
2) гомолог 1 онкогена Е26 птичьего вируса эритробластоза v-ets (GenBank Accession No. J04101), среднее ± стандартное отклонение =3,05±1,70.
3) кДНК-клон IMAGE:2489058 Homo sapiens NCI_CGAP_Pr28, 3′-сходный с TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1 (GenBank Accession No. AW006742), среднее ± стандартное отклонение =1,50±0,41.
4) источник: мРНК для белка KIAA1048 Homo sapiens, полная cds (кодирующая последовательность), белок KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971), среднее ± стандартное отклонение =1,22±0,24.
5) кДНК-клон IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3′-сходный с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD (GenBank Accession No. AW003733), среднее ± стандартное отклонение =1,08±0,36.
6) рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank Accession No. D10202), среднее ± стандартное отклонение =1,73±3,75.
7) изоформа HRG-альфа нейрегулина 1 (GenBank Accession No. L41827), среднее ± стандартное отклонение =1,43±2,22.
8) цитозольный компонент ядерного фактора кальцицеурин-зависимых активированных Т-клеток (GenBank Accession No. U08015), среднее ± стандартное отклонение =1,24±0,69.
9) мРНК для белка KIAA1050 Homo sapiens (GenBank Accession No. AB028973), среднее ± стандартное отклонение =0,73±0,47.
10) кДНК клон DKFZp564J2262 Homo sapiens (GenBank Accession No. AL036554), среднее ± стандартное отклонение =1,26±0,82.
11) ген синдрома Энгельмана, протеинлигаза 3А убиквитина Е6-АР (GenBank Accession No. AF002224), среднее ± стандартное отклонение =9,96±11,12.
Как описано в таблицах 4 и 5, +1 дается, если степень экспрессии тестируемого гена является более высокой, чем степень средней экспрессии в нормальном контроле, тогда как -1 дается, если степень экспрессии является более низкой, чем степень в нормальном контроле. Например, в случае N1, +1 дается в случае девяти генов 1), 2), 4), 6), 7), 8), 9), 10) и 11), что дает балл +9, -1 дается в случае двух генов 3) и 5), что дает балл -2, следовательно, общий балл равен +7. Кроме того, в случае N2, +1 дается в случае шести генов 2), 3), 5), 6), 8) и 11), что дает балл +6, -1 дается в случае пяти генов 1), 4), 7), 9) и 10), что дает -5, следовательно, общий балл равен +1.
Как описано выше, сравнение и сложение баллов выполняли на 11 описанных выше генах. В том случае когда общий балл субъекта был -8 или ниже, этот субъект определялся как "страдающий шизофренией (патологический)" (Р<(1/2)8<0,004), тогда как в том случае когда этот балл находился между 5 и 7 (Р=0,03-0,008), этот субъект определялся как являющийся "псевдоположительным (подозреваемым, что он является патологическим)". В результате среди 17 пациентов было обнаружено, что 11 пациентов (N3, N4, N5, S1, S2, S3, S4, S5, S7, S8 и S9) были определены как являющиеся "положительными в отношении шизофрении (патологическими)", 4 пациента (N1, S6, S11 и S12) были определены как являющиеся "псевдоположительными (подозреваемыми, что они являются патологическими)" и два пациента (N2, S10) были определены как являющиеся "неподтвержденными", соответственно. Таким образом, было продемонстрировано, что могла выполняться диагностика на субъекте в отношении того, является ли этот субъект страдающим шизофренией или не является, с высокой надежностью. Для достижения этого уровни экспрессии (в том числе распределение и дисперсия) множества генов сравнивали с уровнями экспрессии нормального контроля, и соответственно рассчитывали мультипликативные величины вероятностей. Как видно из приведенного выше описания, одновременное измерение уровней экспрессии генов может быть достигнуто для многих проб, и использование ДНК-чипов является предпочтительным.
Пример 4: Линейный дифференциальный (дискриминантный) анализ
В этом примере использовали множество генов, проявляющих измененную экспрессию между группой хронических пациентов и группой "острых" пациентов, и величины, измеренные на хронических и "острых" пациентах, обрабатывали с использованием взвешенной линейной дискриминантной (классифицирующей) функции, вследствие чего диагностика шизофрении достигалась с более высокой надежностью. Далее будет объяснен пример, описанный в таблице 6.
Таблица 6
    Дискриминантный балл Y
Здоровый субъект С1 8,87
Здоровый субъект С2 15,02
Здоровый субъект С3 3,54
Здоровый субъект С4 12,05
Здоровый субъект С5 13,00
Здоровый субъект С6 11,19
Здоровый субъект С7 12,67
Здоровый субъект С8 7,07
Здоровый субъект С9 7,98
"Острый" пациент N1 -2,80
"Острый" пациент N2 -8,65
"Острый" пациент N3 -10,74
"Острый" пациент N4 -11,45
"Острый" пациент N5 -12,55
"Хронический" пациент S1 -12,81
"Хронический" пациент S2 -5,24
"Хронический" пациент S3 -5,12
"Хронический" пациент S4 -16,51
"Хронический" пациент S5 -11,67
"Хронический" пациент S6 -10,66
"Хронический" пациент S7 -4,67
"Хронический" пациент S8 -4,52
"Хронический" пациент S9 -6,30
"Хронический" пациент S10 -17,77
"Хронический" пациент S11 -11,84
"Хронический" пациент S12 -19,31
В этом примере уровни экспрессии мРНК следующих генов измеряли с использованием мононуклеарных клеток периферической крови, полученной из тестируемого субъекта, т.е. пяти генов (генов 1, 2, 3, 7 и 9), проявляющих экспрессию, измененную при острой шизофрении; трех генов (генов 4, 8 и 10), проявляющих экспрессию, измененную при хронической шизофрении; и двух генов (генов 5 и 6), проявляющих экспрессию, измененную при переходе из острой фазы в хроническую фазу шизофрении.
1) инозитполифосфат-4-фосфатаза, тип 1, изоформа b (GenBank Accession No. U26398). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X1.
2) гомолог 1 онкогена Е26 птичьего вируса эритробластоза v-ets (GenBank Accession No. J04101). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х2.
3) кДНК-клон IMAGE:2489058 Homo sapiens NCI_CGAP_Pr28, 3′-сходный с TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1; ESTwr 28gIO X1 (GenBank Accession No. AW006742). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х3.
4) источник: мРНК для белка KIAA1048 Homo sapiens, полная cds (кодирующая последовательность), белок KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х4.
5) кДНК-клон IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3′-сходный с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD (GenBank Accession No. AW003733). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х5.
6) кДНК клон DKFZp564J2262 Homo sapiens (GenBank Accession No. AL036554). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х6.
7) ген синдрома Энгельмана, протеинлигаза ЗА убиквитина Е6-АР (GenBank Accession No. AF002224). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х7.
8) изоформа HRG-альфа нейрегулина 1 (GenBank Accession No. L41827). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х8.
9) цитозольный компонент ядерного фактора активированных Т-клеток (GenBank Accession No. U08015). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х9.
10) мРНК для белка KIAA1050 Homo sapiens (GenBank Accession No. AB028973). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х10.
Уровни экспрессии вышеуказанных генов, представленные параметрами X1-X10, использовали для расчета дискриминантного балла Y в соответствии со следующей формулой (формулой 1), которая была заранее оптимизирована линейным дискриминантным анализом,
[Формула 1]
Y=9,35×(Х1)-0,15×(Х2)+7,50×(Х3)+8,46×(Х4)+0,99×(Х5)-0,66×(Х6)-0,42×(Х7)-5,59×(Х8)-3,17×(Х9)-1,89×(Х10)-13,03.
В качестве примера дискриминантный балл Y рассчитывали для 26 проб, использованных в данном исследовании.
(1) Y=8,87 для нормального субъекта С1; 15,02 для нормального субъекта С2; 3,54 для нормального субъекта С3; 12,0 для нормального субъекта С4; 13,00 для нормального субъекта С5; 11,19 для нормального субъекта С6; 12,67 для нормального субъекта С7; 7,07 для нормального субъекта С8 и 7,98 для нормального субъекта С9.
(2) Y=-2,80 для "острого" пациента N1; -8,65 для "острого" пациента N2; -10,74 для "острого" пациента N3; -11,45 для "острого" пациента N4 и -12,55 для "острого" пациента N5.
(3) Y=-12,81 для хронического пациента S1; -5,24 для хронического пациента S2; -5,12 для хронического пациента S3; -16,51 для хронического пациента S4; -11,67 для хронического пациента S5; -10,66 для хронического пациента S6; -4,67 для хронического пациента S7; -4,52 для хронического пациента S8; -6,30 для хронического пациента S9; -17,77 для хронического пациента S 10; -11,84 для хронического пациента S11 и -19,31 для хронического пациента S12.
Затем в том случае если дискриминантный балл Y, используемый в качестве критерия, давал отрицательную величину у субъекта, этот субъект определяли как страдающего шизофренией; тогда как в случае, если дискриминантный балл Y давал положительную величину, субъект определяли как не страдающего шизофренией. Таким образом, уровни экспрессии множества генов (в том числе генов, проявляющих экспрессию, измененную при переходе из острой фазы в хроническую фазу шизофрении) измеряли, и эти результаты обрабатывали с использованием взвешенного линейного дискриминантного анализа. Посредством этого диагностика, страдает или не страдает субъект шизофренией, могла достигаться с высокой надежностью.
Пример 5: Дифференциальный (дискриминантный) анализ Махаланобиса (Mahalanobis)
В этом примере использовали множество генов, проявляющих измененную экспрессию между группой хронических пациентов и группой "острых" пациентов, и индивидуальные уровни экспрессии, измеренные на хронических и "острых" пациентах, обрабатывали линейным сложением с различными весами двумя способами и полученные результаты строили в виде графика в двумерной системе координат. С использованием этого способа можно было сразу различать острую фазу и хроническую фазу пациента. Объяснение будет сделано с использованием таблицы 7 и фигуры 1.
Таблица 7
Коэффициент канонической дискриминантной функции
  Функция
1 2
X1 1,887 -0,842
Х2 0,135 0,604
Х3 1,652 -0,179
Х4 1,380 -1,930
Х5 0,581 1,272
Х6 -0,092 -0,284
Х7 -0,091 0,016
Х8 -0,853 1,489
Х9 -0,967 -0,887
Х10 -0,090 1,215
(константа) -2,467 -0,783
нестандартизованный коэффициент
В этом варианте осуществления уровни экспрессии мРНК следующих генов измеряли с использованием мононуклеарных клеток периферической крови, полученной из тестируемого субъекта, т.е. пяти генов (генов 1, 2, 3, 7 и 9), проявляющих экспрессию, измененную при острой шизофрении; трех генов (генов 4, 8 и 10), проявляющих экспрессию, измененную при хронической шизофрении; и двух генов (генов 5 и 6), проявляющих экспрессию, измененную при переходе из острой фазы в хроническую фазу шизофрении.
1) инозитполифосфат-4-фосфатаза, тип 1, изоформа b (GenBank Accession No. U26398). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х1.
2) гомолог 1 онкогена Е26 птичьего вируса эритробластоза v-ets (GenBank Accession No. J04101). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х2.
3) кДНК-клон IMAGE:2489058 Homo sapiens NCI_CGAP_Pr28, 3′-сходный с TR:Q15810 Q15810 CLONE 137308 ORF1; ESTwr 28gIO X1 (GenBank Accession No. AW006742). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром ХЗ.
4) источник: мРНК для белка KIAA1048 Homo sapiens, полная cds (кодирующая последовательность), белок KIAA1048 (GenBank Accession No. AB028971). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х4.
5) кДНК-клон IMAGE:2497327 Homo sapiens NCI_CGAP_Kid11, 3′-сходный с SW:RHOD_HUMAN 000212 RHO-RELATED GTP-BINDING PROTEIN RHOD (GenBank Accession No. AW003733). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х5.
6) кДНК клон DKFZp564J2262 Homo sapiens (GenBank Accession No. AL036554). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х6.
7) ген синдрома Энгельмана, протеинлигаза 3А убиквитина Е6-АР (GenBank Accession No. AF002224). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х7.
8) изоформа HRG-альфа нейрегулина 1 (GenBank Accession No. L41827). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х8.
9) цитозольный компонент ядерного фактора активированных Т-клеток (GenBank Accession No. U08015). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х9.
10) мРНК для белка KIAA1050 Homo sapiens (GenBank Accession No. AB028973). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х10.
Уровни экспрессии вышеуказанных генов, представленные параметрами X1-X10, использовали и положение тест-субъекта в системе координат (X, Y) рассчитывали в соответствии со следующими формулами (формулой 2, формулой 3), которые были заранее оптимизированы линейным дискриминантным анализом.
[Формула 2]
Х=1,187×(Х1)+0,135×(Х2)+1,652×(Х3)+1,380×(Х4)+0,581×(Х5)-0,092×(Х6)-0,091×(Х7)-0,853×(Х8)-0,967×(Х9)-0,090×(Х10)-2,467.
[Формула 3]
Y=-0,842×(Х1)+0,604×(X2)-0,179×(X3)-1,930×(X4)+1,272×(X5)+0,284×(X6)+0,016×(X7)+1,489×(X8)-0,887×(X9)+1,215×(X10)-0,783.
В качестве примера расчет выполняли для 26 проб, использованных в данном изобретении. В результате, как показано на фиг.1, было обнаружено, что графики из каждой группы, т.е. группы нормальных субъектов, группа пациентов с острой шизофренией и группа пациентов с хронической шизофренией, собирались в определенных областях этой системы координат. Таким образом, с использованием следующих критериев, для всех из этих проб могут быть сделаны определения "острая шизофрения", "хроническая шизофрения" и "отсутствие шизофрении". В данном случае они не могли быть определены в другой области.
-1,5<Х<1 & 1,1<Y<5: острая шизофрения
-4<X<0 & -3<Y<1,1: хроническая шизофрения
1<X<4 & -2<Y<2: отсутствие шизофрении
Таким образом, уровни экспрессии множества генов (в том числе генов, проявляющих экспрессию, измененную при переходе из острой фазы в хроническую фазу шизофрении) измеряли и эти результаты обрабатывали с использованием взвешенного линейного сложения множественными способами. Посредством этого диагностика, страдает или не страдает субъект шизофренией, могла достигаться с высокой надежностью.
Пример 6: Анализ уровня мРНК киназы/фосфатазы
Гены, представленные в таблице 1, были генами, проявляющими экспрессию мРНК, измененную при шизофрении, в мононуклеарных клетках пациентов, и функции этих генов были классифицированы. В результате было обнаружено, что наибольшая часть этих генов, как было выяснено, являются киназами/фосфатазами, которые являются ответственными за фосфорилирование или дефосфорилирование молекул, таких как белки. На основании этого феномена было сделано предположение, что при шизофрении могут существовать некоторые отклонения от нормы в состоянии фосфорилирования мононуклеарных клеток. Обратив свое внимание на этот феномен, авторы данного изобретения выбрали шестнадцать генов, участвующих в реакциях фосфорилирования (киназ/фосфатаз), описанных ниже. Затем исследовали изменение уровней мРНК для этих генов у пациентов.
1) Серин/треонинпротеинканаза Ndr (GenBank Accession No. Z35102). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X1.
2) киназа Януса 1 (GenBank Accession No. M64174). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х2.
3) инозитполифосфат-4-фосфатаза, тип 1, изоформа b (GenBank Accession No. U96919). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х3.
4) протеинкиназа, АМФ-активируемая, каталитическая субъединица альфа 1 (GenBank Accession No. AB022017). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х4.
5) протеинкиназа С, nu (GenBank Accession No. AB015982). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х5.
6) МЕК-киназа (активируемая митогеном киназа) (GenBank Accession No. U29671). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х6.
7) тирозинкиназа (GenBank Accession No. U07794). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х7.
8) гомолог серин/треонинпротеинкиназы PRP4 (GenBank Accession No. U48736). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х8.
9) рибосомальная протеин-S6-киназа, 90 кД, полипептид 3 (GenBank Accession No. U08316). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х9.
10) SNF1-подобная протеинкиназа (GenBank Accession No. U57452). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х10.
11) протеинтирозинфосфатаза (GenBank Accession No. D13540). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X11.
12) индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (GenBank Accession No. U50648). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X12.
13) протеинкиназа, цАМФ-зависимая, каталитическая, альфа (GenBank Accession No. X07767). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром Х13.
14) протеинкиназа PCTAIRE (GenBank Accession No. X66363). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X14.
15) киназа дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (GenBank Accession No. AF026548) Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X15.
16) фосфомевалонаткиназа (GenBank Accession No. L77213). Уровень мРНК этого гена на чипе генов, калиброванный по медиане, был представлен параметром X16.
В этом примере выполняли линейный дискриминантный анализ на группе "острых" пациентов, включающей шесть пациентов (N1-N6), группе хронических пациентов, включающей 12 пациентов (S1-S12), и нормальной группе, включающей 12 нормальных субъектов (С1-С12). Затем измеряли изменение уровня мРНК на вышеупомянутых ферментах. Конкретно интенсивности сигнала мРНК этих генов на чипе генов приписывали параметрам X1-X16 и дискриминантный балл Y рассчитывали в соответствии с формулой (формулой 4), которая была заранее оптимизирована линейным дискриминантным анализом.
[Формула 4]
Y=-4,60Х1-5,77Х2+7,74Х3-13,9Х4+24,2Х5+4,11Х6+3,20Х7-7,41Х8+5,76Х9-1,06Х10+34,1Х11+0,15Х12+4,16Х13-2,51Х14+14,9Х15-2,85Х16+3,50
Эти результаты показаны в таблице 8 и на фигуре 2. Как видно из фиг.2, уровни мРНК генов, кодирующих ферменты, ответственные за фосфорилирование мононуклеарных клеток, изменялись у пациентов с шизофренией (S1-S12 и N1-N6). В результате уровни мРНК у пациентов с шизофренией были явно отличимыми от уровней мРНК нормальных субъектов (С1-С12).
Таблица 8
Субъект Дискриминантный балл
С1 -3,1574
C10 -3,84504
С11 -5,49943
С12 -4,73543
С2 -4,90849
СЗ -3,73479
С4 -5,41805
С5 -4,27379
С6 -5,45122
С7 -3,9983
С8 -4,78686
С9 -4,95949
N1
N2		 1,8629
3,14171
N3 3,47818
N4 2,33664
N5 3,04534
N6 1,88635
S1 3,14728
S10 4,12939
S11 5,0998
S12 1,68138
S2 4,01308
S3 2,60176
S4 4,45117
S5 2,4072
S6 1,22822
S7 2,21729
S8 4,90192
S9 3,13867
     
  Среднее значение Стандартное отклонение (S.D.)
С -4,56402 0,758766
N 2,625187 0,690093
S 3,25143 1,269113
Пример 7: Исследования на пациентах с другими психиатрическими заболеваниями
Что касается пациентов, страдающих депрессией или синдромом паники (В1-В6), которые могут проявлять симптомы, сходные с шизофренией, с использованием линейной дискриминантной функции (формулы 4), показанной в примере 6, определение профиля экспрессии генов проводили на генах мононуклеарных клеток крови пациентов с использованием ДНК-чипов по способу, описанному выше. Таким же образом, как и в примере 6, интенсивности сигнала мРНК, кодирующих 16 ферментов, участвующих в реакции фосфорилирования, применяли к той же самой формуле (формуле 4), используемой в примере 6, для получения дискриминантного балла Y. Эти результаты показаны в таблице 9.
Как показано в таблице 9, у пяти пациентов за исключением пациента ВЗ все дискриминатные баллы были отрицательными величинами, и, следовательно, было определено, что эти пациенты не страдали шизофренией. Что касается пациента ВЗ, его балл Y был равен +1,6 и был слабо положительным. Этот результат данного биологического теста может позволить предположить возможность того, что пациент В3 страдает шизофренией. Как видно из вышесказанного, дискриминант в соответствии с формулой 4, использующий уровни мРНК генов, кодирующих киназы/фосфатаза, может быть применим для определения психиатрических заболеваний, в том числе шизофрении.
Таблица 9
Субъект Дискриминантный балл
В1 -4,37615
В2 -4,96375
В3 1,60492
В4 -4,34437
В5 -2,23161
В6 -1,29941
Пример 8: Дифференциальный (дискриминантный) анализ Махаланобиса (Mahalonobis)
В этом примере интенсивности мРНК генов, кодирующих ферменты, участвующие в фосфорилировании или дефосфорилировании (киназы/фосфатаза), измеряли, как в примере 6, и определяли две первичные дискриминантные функции с использованием кластер-анализа Махаланобиса. Дискриминатные баллы каждой пробы строили на двумерной плосткости, после чего эти результаты разделяли на три группы, т.е. группу острых пациентов (N1-N6), группу хронических пациентов (S1-S12) и нормальную группу (С1-С12). Интенсивности экспрессии мРНК (XI-XI 6) получали для 16 генов в примере 6 на ДНК-чипе, и эти результаты применяли к следующим двум линейным уравнениям (формуле 5 и формуле 6). Координаты состояли из (X, Y) в таблице 10 и таблице 11, и положения в этих координатах рассчитывали для тестируемых субъектов. Результаты, полученные при использовании пациентов с шизофренией (S1-S12 и N1-N6: те же, что и в таблице 8) и нормальных субъектов (С1-С12), показаны в таблице 10. Кроме того, результаты, полученные при использовании шести пациентов (В1-В6: те же, что и в таблице 9), страдающих психиатрическими заболеваниями, другими, чем шизофрения, показаны в таблице 11. Результаты, показанные в таблице 10 и таблице 11, строили на двумерной диаграмме дискриминации, показанной на фиг.2. На фиг.2 черные столбцы представляют результаты для пациентов с хронической шизофренией, светлые столбцы представляют результаты для пациентов с острой шизофренией, а заштрихованные столбцы представляют результаты для нормальных субъектов.
[Формула 5]
Х=-4,32Х1-6,96Х2-0,31Х3-12,4Х4+14,4Х5+4,84Х6+2,97Х7-21,5Х8+8,11Х9+8,30Х10+46,8Х11-0,89Х12+4,26Х13-2,48Х14+16,7Х15-4,97Х16+7,03.
[Формула 6]
Y=-1,96Х1-0,30Х2+13,8X3-6,74Х4+21,8Х5+0,37Х6+1,42Х7+17,1Х8-1,31Х9-13,4Х10-6,13Х11+1,50Х12+1,26Х13-0,90Х14+2,48Х15+1,99Х16-3,72.
Таблица 10
Субъект Дискриминантный балл Х Дискриминатный балл Y
С1 -3,31117 -0,86085
С10 -5,52444 1,02784
С11 -6,2157 -0,87543
С12 -5,15963 -1,02175
С2 -5,15608 -1,3264
СЗ -4,24532 -0,561
С4 -6,69962 -0,06117
С5 -4,37362 -1,31594
С6 -5,35035 -1,996
С7 -5,77044 1,10472
С8 -5,55691 -0,55805
С9 -4,76531 -1,95843
N1 0,04866 3,15851
N2 0,48305 4,76873
N3 1,74519 3,59529
N4 0,44795 3,42336
N5 1,44364 3,26529
N6 0,46093 2,62548
S1 4,27598 -0,49912
S10 6,49481 -1,88558
S11 5,64561 0,97659
S12 3,5928 -2,08721
S2 5,83667 -1,17126
S3 4,23527 -1,38722
S4 6,12612 -0,81531
S5 5,07678 -2,89504
S6 2,49265 -1,34124
S7 3,75289 -1,38186
S8 5,50818 0,8251
S9 4,46141 -0,77205
Таблица 11
  Дискриминантный балл Х Дискриминантный балл Y
В1 -6,84479 1,94521
В2 -6,09437 -0,11655
В3 0,93432 1,47941
В4 -2,07503 -4,63643
В5 -4,18643 1,96029
В6 -1,44387 -0,24133
Как показано кружками на фиг.3, баллы из "группы острой шизофрении", "группы хронической шизофрении" и "нормальной группы" собраны в определенной области на этом графике, и, следовательно, эти три группы были полностью отличимы одна от другой. Кроме того, получали "слепые" данные из группы пациентов, страдающих психиатрическими заболеваниями, другими, чем шизофрения (В1-В6), и эти данные также обрабатывали с использованием тех же самых формул (формулы 5 и формулы 6). Результаты наносили на ту же самую фигуру в виде пометок "X" для выявления, что эти пациенты не принадлежат в областям, соответствующим "группе острой шизофрении", "группе хронической шизофрении" и "нормальной группе", описанным выше. Это позволяет предположить, что эта дискриминантная функция применима также для дифференциации психиатрических заболеваний, других, чем шизофрения.
Способ данного изобретения обеспечивает группу генов, применимых для объективной диагностики, неинвазивным образом, в отношении того, страдает или не страдает тестируемый субъект шизофренией. Таким образом, с использованием знаний, полученных в данном изобретении, может быть достигнуто развитие ДНК-чипа, содержащего гены, эффективные для диагностики шизофрении.

Claims (22)

1. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
измерения профиля экспрессии генов у указанного тест-субъекта с использованием ДНК-микромассива или ДНК-чипа, на котором иммобилизована нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), которые представлены ниже как перечень (1)-(152) с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15а11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No. L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982).
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления I пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208 EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Маn9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789 EST qd04h11.x1 (GenBank No. AH 89226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6. 1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0797 (GenBank No. ABO 018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (MAOB) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека KIAA0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1(HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) Р160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. XI 3839)
(116) Rad17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK-8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка KIAA1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка KIAA0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (CD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. АI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKF2р56412262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
определения, проявляет или не проявляет количественный уровень у указанных тест-субъектов статистически значимое изменение по сравнению с профилем экспрессии генов у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией для диагностики, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией.
2. ДНК-микромассив или ДНК-чип, используемый в способе по п.1, на котором иммобилизована нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты, определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, которые представлены ниже как перечень (1)-(152) с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. Х69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15a11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U 12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JАК1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M282I2)
(22) Рецептор Clq/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No.L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No.L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. ABO 15982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления I пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No.AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-A (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1A домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No.U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208 EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04I01)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789 EST qd04h11.x1 (GenBank No. АI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28gl0.xl (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген MTCP1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1(HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Rаd17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.x1 (GenBank No.AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No.AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. АI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
3. ДНК-микромассив или ДНК-чип по п.2, на котором иммобилизована нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты) определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении,
где указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбраны из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, представленными ниже в (1) - (152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15а11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11 Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBankNo. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа I (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор Clq/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No.L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBankNo. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBankNo. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185I07 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления I пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208 EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789 EST qd04h11.x1 (GenBank No. АI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69I77)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1(HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Radl7-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039I44)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. ABOI8259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. AI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L1269I)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
4. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих нуклеиновую кислоту, из указанного субъекта,
измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие измененную экспрессию при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
определения, является ли изменение количественного уровня (уровней) этого гена (генов) у указанного тест-субъекта статистически значимым по сравнению с количественным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или пациентов с шизофренией, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный субъект шизофренией,
где указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, представленными ниже в (1)-(152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. Х69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15а11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. UI3948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No. L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (T1F2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа СЗН (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBankNo. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления 1 пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No.AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Пектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МОМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=1МАСЕ-360208 EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789 EST qd04h11.x1 (GenBank No. AI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24439)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB02689I)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1(HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Rad17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055 EST wi54d04.xl (GenBank No.AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X770094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. АJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L 25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. AI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
5. Способ по п.4, где уровни экспрессии 2-50 типов генов, происходящих из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для диагностики, страдает или не страдает этот тест-субъект шизофренией.
6. Способ по п.4, где уровни экспрессии 2-20 типов генов, происходящих из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для диагностики, страдает или не страдает этот тест-субъект шизофренией.
7. Способ по п.4, где уровни экспрессии 2-10 типов генов, происходящих из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для диагностики, страдает или не страдает этот тест-субъект шизофренией.
8. Способ по п.4, где уровни экспрессии 1 типа гена, происходящего из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющего ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для диагностики, страдает или не страдает этот тест-субъект шизофренией.
9. Способ анализа, является или не является уровень (уровни) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у тестируемого субъекта статистически исключенным из диапазона уровня (уровней) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) у пациентов с шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих нуклеиновую кислоту, из указанного тестируемого субъекта,
измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках и
сравнения определенного уровня (уровней) у указанного тест-субъекта с определенным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или пациентов с шизофренией, для анализа, является или нет изменение указанного определенного уровня у указанного тестируемого субъекта статистически значимым,
где указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, представленными ниже в (1)-(152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15a11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No. L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB0220I7)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа СЗН (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rodi (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления 1 пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208 EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789, EST qd04h11.x1 (GenBank No. АI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка KIAAI048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа I (HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Rad17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2.2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnnl; белок VNNI (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. AI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148)Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
10. Способ по п.9, где уровни экспрессии 2-50 типов генов, полученных из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для анализа, является или не является этот уровень (эти уровни) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, статистически исключенными из диапазона уровня (уровней) экспрессии у пациентов с шизофренией.
11. Способ по п.9, где уровни экспрессии 2-20 типов генов, происходящих из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для анализа, является или не является этот уровень (эти уровни) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, статистически исключенными из диапазона уровня (уровней) экспрессии у пациентов с шизофренией.
12. Способ по п.9, где уровни экспрессии 2-10 типов генов, происходящих из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для анализа, является или не является этот уровень (эти уровни) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, статистически исключенными из диапазона уровня (уровней) экспрессии у пациентов с шизофренией.
13. Способ по п.9, где уровень экспрессии 1 типа гена, происходящего из указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, используют в качестве показателя для анализа, является или не является этот уровень (эти уровни) экспрессии нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, статистически исключенными из диапазона уровня (уровней) экспрессии у пациентов с шизофренией.
14. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
иммобилизации по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты указанных мононуклеарных клеток на ДНК-микромассиве или ДНК-чипе в качестве зонда, причем эта нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении,
определения уровня (уровней) экспрессии указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, всех вместе с использованием указанного ДНК-микромассива или указанного ДНК-чипа, с которым иммобилизована эта нуклеиновая кислота, и
сравнения определенного уровня (уровней) с определенным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией для определения, является или не является это изменение указанного определенного уровня (уровней) у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, предоставленными ниже в (1)-(152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15a11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/pl30 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBankNo. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No. L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления 1 пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-t) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789, EST qd04h11.x1 (GenBank No. AI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBankNo. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1 (HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Radl7-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBankNo. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. AI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка KIAA1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. AI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-rl (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
15. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
измерения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках, и
сравнения мультипликативных величин вероятностей, полученных из статистических распределений или отклонений количественной величины (величин) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у указанного тест-субъекта с мультипликативными величинами вероятностей у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией для определения, является или не является изменение содержания этого гена у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, представленными ниже в (1)-(152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. A1677689)
(2) Bcl-Xl1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. Z12173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. Х98176)
(9) EST 15a11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No.L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S662I3)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления 1 пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF09448I)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-A (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-325N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Пектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789, EST qd04h11.x1 (GenBank No. АI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1 (HRG альфа) (GenBank No. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) P160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Rad17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. АI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No.AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), 3′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnnl; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. X55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (СD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. АI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. АI109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
16. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
определения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках, и
сравнения дискриминантной величины (величин), полученных линейным взвешенным сложением количественной величины (величин), указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, с дискриминантной величиной (величинами) у здоровых субъектов или пациентов с шизофренией, полученными линейным взвешенным сложением, для определения, является или не является изменение дискриминантной величины (величин) гена указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией, причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющие ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяемых названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, представленными ниже в (1)-(152) с указанными в скобках номерами банка генов (GenBank).
(1) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2329930, EST wd33c06.x1 (GenBank No. AI677689)
(2) Bcl-X1 (GenBank No. Z23115)
(3) мРНК для цинкового пальца ZNF37A (GenBank No. X69115)
(4) мРНК для белка CCG1, участвующего в пролиферации клеток, Х-хромосомы человека HSCCG1 (GenBank No. X07024)
(5) Рецептор интерферона типа 2 (IFNAR2) (GenBank No. L42243)
(6) Фактор 1 обмена гуанинового нуклеотида (GenBank No. HG960-HT960)
(7) Предшественник глюкозамин-6-сульфатазы (GenBank No. ZI2173)
(8) Белок МАСН-бета-1 (Каспаза 8) (GenBank No. X98176)
(9) EST 15a11 кДНК Homo sapiens /gb=W25921/gi=1306044/мкг=Hs.164036/len=723 (GenBank No. W25921)
(10) Протеинкиназа (GenBank No. Z35102)
(11) Белок 14-3-3 (GenBank No. U28964)
(12) мРНК RbAp48, кодирующая связывающий белок ретинобластомы (GenBank No. X74262)
(13) Белок SNAP23B (GenBank No. Y09568)
(14) Ингибиторный белок для калий-индуцируемой недостаточности типа 1 (гомолог SKD1) (GenBank No. AF038960)
(15) кДНК Homo sapiens, 3′конец/клон=IMAGE-2509049, EST wt31b09.x1 (GenBank No. AI955897)
(16) Утропин (GenBank No. X69086)
(17) cdc-2-родственная протеинкиназа (GenBank No. M80629)
(18) Кальмодулин типа 1 (CALM1) (GenBank No. U12022)
(19) Белок Rb2/p130 (GenBank No. X74594)
(20) Протеинтирозинкиназа JАК1 (GenBank No. M64174)
(21) ГТФ-связывающий белок RAB6 (GenBank No. M28212)
(22) Рецептор C1q/MBL/SPA C1qR(p) (GenBank No. U94333)
(23) Белок цинковый палец/лейциновая молния (AF10) (GenBank No. U13948)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(25) Инозитполифосфат-4-фосфатаза (GenBank No. U26398)
(26) Цитогезин-связывающей белок НЕ (GenBank No. AF068836)
(27) Cas-подобный белок для стимулятора образования нитей (HEF1) (GenBank No.L43821)
(28) Активируемый ГТФ-азой Rho белок типа 5 (р190-В) (GenBank No. U17032)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(30) Синтаксин 16 (GenBank No. AF038897)
(31) Циклофилин-родственный белок (GenBank No. HG846-HT846)
(32) Последовательность узнавания опухоли природной клеткой-киллером (GenBank No. L04288)
(33) Интегрин альфа 6В (CD49f) (GenBank No. S66213)
(34) мРНК-последовательность клона 24629 Homo sapiens (GenBank No. AF052160)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(36) мРНК для района-мишени транслокации SYT.SSX1 синовиальных индуцибельных сарком человека [частичный мутант, 3′-гены, 585 нт] (GenBank No. S79325)
(37) Псевдоген транспортера глюкозы (GenBank No. M55536)
(38) Промежуточный фактор активации 2 ядерного рецептора (TIF2) (GenBank No. X97674)
(39) Фактор транскрипции CRE-BP1 (GenBank No. U16028)
(40) Топоизомераза типа II (Торо II) (GenBank No. M27504)
(41) Субъединица альфа ядерного респираторного фактора-2 (GenBank No. U13044)
(42) РАС-клон DJ1185107 из 7q11.23-q21 RP5-1185107 (GenBank No. AC004990)
(43) Циклин T2b (GenBank No. AF048732)
(44) Белок цинковый палец типа С3Н (MBLL) (GenBank No. AF061261)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(46) Rod1 (GenBank No. AB023967)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (PRP4h) (GenBank No. U48736)
(49) Субъединица Im фактора расщепления 1 пре-мРНК (GenBank No. AJ001810)
(50) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2512364, EST wt65e11.x1 (GenBank No. AI961669)
(51) Дезинтегрин-металлопротеаза (GenBank No. Z48579)
(52) Фактор АДФ-рибозилирования №6 (ARF6) (GenBank No. AF047432)
(53) Геликаза-подобный белок 2, содержащий DEAD/H-бокс (DDX14) (GenBank No. U50553)
(54) Р300/СВР-ассоциированный фактор (P/CAF) (GenBank No. U57317)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(56)Циклин G1 (GenBank No. X77794)
(57) Гуанинсвязывающий белок типа q (Gaq) (GenBank No. U43083)
(58) Трехнуклеотидный повтор CGG-ДНК-связывающий белок p20-CGGBP (CGGBP) (GenBank No. AF094481)
(59) Субъединица 4 интегрина альфа (CD49d) (GenBank No. L12002)
(60) Хромосома 5q21-22, клон-А3-А (GenBank No. AB002450)
(61) Неизвестный белок эндометрия матки (GenBank No. X77723)
(62) Фактор транскрипции ISGF-3 (STAT91) (GenBank No. M97935)
(63) РАС-клон человека DJ525N14 из Xq23 RP3-525N14 (GenBank No. AC002086)
(64) Изоформа В белка 1А домена SH2 (SH2D1A) (GenBank No. AF100539)
(65) Лектин-подобный рецептор клетки-киллера NKG2F (GenBank No. AJ001683)
(66) Человеческий гомолог гена discs Drosophila, изоформа 2 (hdlg-2) (GenBank No. U13896)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(68) ДНК человека для протоонкогена c-ets-1 (GenBank No. X14798)
(69) EAR-1r (GenBank No. D16815)
(70) Регуляторный белок гуанинового нуклеотида (G альфа 13) (GenBank No. L22075)
(71) Белок чувствительности ретинобластомы (RB1) (GenBank No. L49229)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(73) кДНК EST 14e9 Homo sapiens (GenBank No. W25874)
(74) МDМ2-подобный р53-связывающий белок (MDMX) (GenBank No. AF007111)
(75) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-360208, EST ze27c09.r1 (GenBank No. AA013087)
(76) Гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза (ets-1) (GenBank No. J04101)
(77) HUMM9, Man9-маннозидаза (GenBank No. X74837)
(78) Тяжелая цепь кинезина 5В (GenBank No. X65873)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(80) Регуляторный фактор-2 интерферона (IRF-2) (GenBank No. X15949)
(81) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1722789, EST qd04h11.x1 (GenBank No. AI189226)
(82) Хондроитинсульфат-протеогликан PG-M (бурсикон) (GenBank No. D32039)
(83) мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp564P0823 (из клона DKFZp564P0823) (GenBank No. AL049962)
(84) кДНК Homo sapiens EST36b3 (GenBank No. W27675)
(85) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2489058, EST wr28g10.x1 (GenBank No. AW006742)
(86) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-815515, EST aa 38b10.s1 (GenBank No. AA457029)
(87) Протоонкоген c-myc (MYCL2) (GenBank No. J03069)
(88) Ген фактора пролиферации зрелых Т-клеток с6.1В; ген МТСР1 (GenBank No. Z24459)
(89) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0797 (GenBank No. AB018340)
(90) N-ras (GenBank No. X02751)
(91) Белок WD-повтора HAN11 (GenBank No. U94747)
(92) мРНК Homo sapiens для белка KIAA1048 (GenBank No. AB028971)
(93) мРНК Homo sapiens для белка KIAA0454 (GenBank No. AB007923)
(94) Транспортер цистина/глутамата (GenBank No. AB026891)
(95) АТФ-азная центральная часть белка 70 микросомального стресса (stch) (GenBank No. U04735)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(97) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-2497327 (GenBank No. AW003733)
(98) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=IMAGE-487691 (GenBank No. AA058762)
(99) Моноаминоксидаза В (МАОВ) (GenBank No. M69177)
(100) Липокортин-III (аннексины A3) (GenBank No. M20560)
(101) Специфический транскрипт хромосомы 1 человека КIАА0508 (GenBank No. AB007977)
(102) Рецептор активирующего тромбоциты фактора (GenBank No. D10202)
(103) кДНК Homo sapiens EST DKFZp586A2224_s1 (GenBank No. AL048308)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(105) Гелсолин; белок кэппинга макрофагов; виллин (GenBank No. M94345)
(106) кДНК Homo sapiens EST 31c9 (GenBank No. W27466)
(107) Белок 12С изоформы diaphanous типа 2, dia-156-protein (DIA-156) (GenBank No. Y15909)
(108) Предшественник рецептора инсулина (GenBank No. X02160)
(109) Херегулин типа 1 (HRG альфа) (GenBankNo. L41827)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназы) (GenBank No. AF026548)
(111) Бета-субъединица флавопротеина транспорта электронов (GenBank No. X71129)
(112) Р160 (GenBank No. U88153)
(113) Ядерный фактор кальцицеурин-зависимо активированной Т-клетки (NF-Atc) (GenBank No. U08015)
(114) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0563 (GenBank No. AB011135)
(115) Альфа-актин гладких мышц сосудов (GenBank No. X13839)
(116) Rad17-подобный белок (RAD17) (GenBank No. AF076838)
(117) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-2394055, EST wi54d04.x1 (GenBank No. AI762213)
(118) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-979142, EST ni38e08.s1 (GenBank No. AA522537)
(119) Белок Т54 человека (Т54) (GenBank No. U66359)
(120) Ацил-СоА-дегидрогеназа; ген SCAD (GenBank No. Z80345)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
(122) Дребин Е (GenBank No. D17530)
(123) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа EphA4 (HEK8) (GenBank No. L36645)
(124) Фактор трансдукции семейства Tob ERBB2,2 (GenBank No. D64109)
(125) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1657913, ESTox31b09.s1 (GenBank No. АI039144)
(126) Гомогентизат-1,2-диоксигеназа (GenBank No. AF000573)
(127) Последовательность MFH-пролиферации (MASL1) (GenBank No. AB016816)
(128) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0994 (GenBank No. AB023211)
(129) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-826408, EST aa71e09.s1 (GenBank No. AA521060)
(130) Цитоплазматический фактор типа 4 нейтрофилов (P40phox) (GenBank No. X77094)
(131) Муцин 5b (GenBank No. HG2689-HT2785)
(132) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-965972, EST nh92c11.s1 (GenBank No. AA528252)
(133) Альфа-субъединица рецептора белка клеточной адгезии (витронектина) (CD51) (GenBank No. M14648)
(134) Кластер, включающий AL049435: мРНК Homo sapiens; кДНК DKFZp586B0220 (из клона DKFZp586B0220) (GenBank No. AL049435)
(135) мРНК Homo sapiens (клон S164), З′-конец cds/cds (GenBank No. L40392)
(136) мРНК для белка КIАА1009 (GenBank No. AB023226)
(137) мРНК для белка КIАА0716 (GenBank No. AB018259)
(138) Ванин-подобный ген; ген vnn1; белок VNN1 (GenBank No. AJ132099)
(139) РАС-клон Homo sapiens DJ0808A01 из 7q21.1-q31.1 (GenBank No. AC004893)
(140) мРНК Homo sapiens для белка КIАА1050 (GenBank No. AB028973)
(141) ВАС-клон CIT987SK-A-270G1 хромосомы 16 человека (GenBank No. AF001549)
(142) Белок фактора транскрипции TREB (GenBank No. Х55544)
(143) мРНК Homo sapiens для белка КIАА0548 (GenBank No. AB011120)
(144) р300; адапторный белок транскрипции; E1A-связывающий белок (GenBank No. U01877)
(145) Предшественник интегрина альфа Е (CD103) (L25851)
(146) кДНК Homo sapiens, 3′-конец/клон=IMAGE-1714897 EST qc69h01.x1 (GenBank No. AI148772)
(147) кДНК-клон полноразмерного инсерта мРНК Homo sapiens EUROIMAGE 417629 (GenBank No. AL109724)
(148) Дефенсины альфа 3 (GenBank No. L12691)
(149) кДНК Homo sapiens, 5′-конец/клон=DKFZp564J2262-r1 (GenBank No. AL036554)
(150) Эластаза/медулласин (GenBank No. M34379)
(151) Ген синдрома Энгельмана, Е6-АР убиквитинпротеинлигаза 3А (UBE3A) (GenBank No. AF002224)
(152) Белок 165 кД скелетных мышц (GenBank No. X69089)
17. Способ диагностики, страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
определения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках, и
сравнения дискриминантной величины (величин), полученных линейным взвешенным сложением количественной величины (величин) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, с дискриминантной величиной (величинами) у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией, полученными линейным взвешенным сложением, для определения, является или не является изменение дискриминантной величины (величин) гена у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), кодирующей фермент (ферменты), катализирущий перенос фосфатной группы (фосфатных групп), (киназу или фосфатазу), определяемой названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, которые выбраны из перечня (1)-(152) по п.1 и представлены ниже с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа 1-бета (GenBank No. U96919)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (GenBank No. U48736)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой
протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназа) (GenBank No. AF026548)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
18. Способ дифференциации субъекта, страдающего шизофренией, от субъекта, страдающего другими психиатрическими заболеваниями, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, у указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
определения содержания по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, выбранной из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, в указанных мононуклеарных клетках, и
сравнения дискриминантной величины (величин), полученных линейным взвешенным сложением количественной величины (величин) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, с дискриминантной величиной (величинами) у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией, полученными линейным взвешенным сложением, для определения, является или не является изменение дискриминантной величины (величин) гена у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), кодирующей фермент (ферменты), катализирузощий, перенос фосфатной группы (фосфатных групп), (киназу или фосфатазу), и определяемой названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, которые выбраны из перечня (1)-(152) по п.1 и представлены ниже с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (GenBank No. U48736)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(67) SNF1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(104) PCTAIRE-1 для серин-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназа) (GenBank No. AF026548)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213).
19. Способ диагностики страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
иммобилизации по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты указанных мононуклеарных клеток на ДНК-микромассиве или ДНК-чипе в качестве зонда, причем эта нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении,
определения уровня (уровней) экспрессии указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген(гены), проявляющие экспресию, измененную при прогрессировании шизофрении, всех вместе с использованием указанного ДНК-микромассива или указанного ДНК-чипа, на котором иммобилизованна эта нуклеиновая кислота, и
сравнения определенного уровня (уровней) с определенным
уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией для определения, является или не является это изменение указанного определенного уровня (уровней) у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), кодирующей фермент (ферменты), катализирующий перенос фосфатной группы (фосфатных групп), (киназу или фосфатазу), и определяемой названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, которые выбраны из перечня (1)-(152) по п.1 и представлены ниже с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(10) Протеинкиназа Ndr (GenBank No. Z35102)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982)
(45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (GenBank No. U48736)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(67) SNF1. 1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(104) PCTAIRE-1 для серии-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназа) (GenBank No. AF026548)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213)
20. Способ диагностики страдает или не страдает тест-субъект шизофренией, предусматривающий стадии:
получения мононуклеарных клеток крови, содержащих рибонуклеиновую кислоту, из указанного субъекта и экстракции указанной рибонуклеиновой кислоты из крови,
иммобилизации по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты указанных мононуклеарных клеток на ДНК-микромассиве или ДНК-чипе в качестве зонда, причем эта нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот) (в том числе ее фрагмента и нуклеиновой кислоты, комплементарной этой нуклеиновой кислоте), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении,
определения уровня (уровней) экспрессии указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, всех вместе с использованием указанного ДНК-микромассива или указанного ДНК-чипа, на котором иммобилизована эта нуклеиновая кислота, и
сравнения определенного уровня (уровней) с определенным уровнем (уровнями) указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанной нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), определяющих ген (гены), проявляющие экспрессию, измененную при прогрессировании шизофрении, у здоровых субъектов или у пациентов с шизофренией для определения, является или не является это изменение указанного определенного уровня (уровней) у указанного тест-субъекта статистически значимым, с диагностированием посредством этого, страдает или не страдает указанный тест-субъект шизофренией,
причем указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при наличии шизофрении, или указанная нуклеиновая кислота (нуклеиновые кислоты), определяющая ген (гены), проявляющий экспрессию, измененную при прогрссировании шизофрении, выбрана (выбраны) из нуклеиновой кислоты (нуклеиновых кислот), кодирующей фермент (ферменты), катализирующий перенос фосфатной группы (фосфатных групп), (киназу или фосфатазу), и определяемой названием гена, названием белка, который является генным продуктом, или названием последовательности нуклеиновой кислоты, которые выбраны из перечня (1)-(152) по п.1 и представлены ниже с указанием в скобках номеров банка генов (GenBank).
(10) Протеинкиназа (GenBank No. Z35102)
(20) Протеинтирозинкиназа JAK1 (GenBank No. M64174)
(24) Инозитполифосфат-4-фосфатаза типа I-бета (GenBank No. U96919)
(29) АМФ-активируемая протеинкиназа альфа-1 (GenBank No. AB022017)
(35) Протеинкиназа С Nu (EPK2) (GenBank No. AB015982) (45) МЕК-киназа (Mekk) (GenBank No. U29671)
(47) Тирозинкиназа человека (ТХК) HSTXK (GenBank No. U07794)
(48) Серин/треонинпротеинкиназа PRP4h (GenBank No. U48736)
(55) Киназа рибосомального белка S6 (ISPK-1) (GenBank No. U08316)
(67) SNF1. 1-подобная протеинкиназа человека (GenBank No. U57452)
(72) SH-PTP3 для протеинтирозинфосфатазы (GenBank No. D13540)
(79) Индуцируемая интерфероном РНК-зависимая протеинкиназа (Pkr) (GenBank No. U50648)
(96) Каталитическая субъединица типа альфа цАМФ-зависимой протеинкиназы (ЕС 2.7.1.37) (GenBank No. X07767)
(104) PCTAIRE-1 для серии-треонинпротеинкиназы (GenBank No. X66363)
(110) Предшественник киназы дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью (BCKD-киназа) (GenBank No. AF026548)
(121) Фосфомевалонаткиназа (GenBank No. L77213).
Приоритет по пунктам:
27.09.2002 по пп.1-16;
25.09.2003 по пп.17-20.
RU2005112719/15A 2002-09-27 2003-09-26 Способ диагностики шизофрении с использованием крови RU2302002C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002284351 2002-09-27
JP2002-284351 2002-09-27
JP2003334170A JP2004135667A (ja) 2002-09-27 2003-09-25 血液を用いた統合失調症の診断方法
JP2003-334170 2003-09-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005112719A RU2005112719A (ru) 2005-11-20
RU2302002C2 true RU2302002C2 (ru) 2007-06-27

Family

ID=32044647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005112719/15A RU2302002C2 (ru) 2002-09-27 2003-09-26 Способ диагностики шизофрении с использованием крови

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060099593A1 (ru)
EP (1) EP1548129A4 (ru)
JP (1) JP2004135667A (ru)
CA (1) CA2500272A1 (ru)
RU (1) RU2302002C2 (ru)
WO (1) WO2004029293A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005078124A2 (de) * 2004-02-16 2005-08-25 Proteosys Ag Diagnostische marker für krebs
CA2603550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders
WO2007045865A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Cambridge Enterprise Limited Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders such as schizophrenia
WO2008107700A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Cambridge Enterprise Limited Diagnosing psychotic disorders
JP2009112266A (ja) * 2007-11-07 2009-05-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 精神神経疾患診断マーカ、診断方法、および治療薬評価方法
GB0724735D0 (en) * 2007-12-19 2008-01-30 Psynova Neurotech Ltd Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders
WO2010025216A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 H. Lundbeck A/S System and methods for measuring biomarker profiles
GB0915736D0 (en) 2009-09-09 2009-10-07 Cambridge Entpr Ltd Biomarkers
JP5695328B2 (ja) * 2010-02-24 2015-04-01 国立大学法人大阪大学 統合失調症のかかり易さの検出方法
JP5641471B2 (ja) * 2010-06-29 2014-12-17 国立大学法人名古屋大学 統合失調症マーカー及びその利用
US20140200150A1 (en) 2010-12-20 2014-07-17 Cambridge Enterprise Limited Biomarkers
GB201021502D0 (en) 2010-12-20 2011-02-02 Cambridge Entpr Ltd Biomarkers
US20150259740A1 (en) * 2011-09-14 2015-09-17 Harvey Pollard Processes and kits to detect and monitor for diagnostic biomarkers for post traumatic stress disorder (ptsd) and to differentiate between suicidal and non-suicidal form of the disorder
JP5758479B2 (ja) * 2013-12-17 2015-08-05 学校法人藤田学園 精神神経疾患診断マーカ、診断方法、および治療薬評価方法
GB201404189D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Cambridge Entpr Ltd Novel biomarkers

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000882A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Molecular correlates of schizophrenia and methods of diagnosing schizophrenia via these molecular correlates
JP3507884B2 (ja) * 2000-03-07 2004-03-15 新潟大学長 遺伝子発現を指標とする統合失調症の客観的診断法
JP2003531587A (ja) * 2000-03-31 2003-10-28 三菱ウェルファーマ株式会社 精神分裂病関連遺伝子
EP1348963A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-01 Mitsubishi Pharma Corporation Schizophrenia related gene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRASAD S. et. al. Molecular genetics of Schizophrenia, past, present and future, J.Biosci, 2002, February, v.26(1). (Suppl.1), pp.35-52. MARCOTTE E.R. et. al. DNA microarrays in neuropsychopharmacology., Trends. Pharmacol, Sci., 2001, August, v.22(8), pp.424-436. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004029293A1 (ja) 2004-04-08
JP2004135667A (ja) 2004-05-13
CA2500272A1 (en) 2004-04-08
EP1548129A1 (en) 2005-06-29
EP1548129A4 (en) 2006-05-17
RU2005112719A (ru) 2005-11-20
US20060099593A1 (en) 2006-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9803243B2 (en) Biomarkers for diagnosis of stroke and its causes
RU2302002C2 (ru) Способ диагностики шизофрении с использованием крови
US11591655B2 (en) Diagnostic transcriptomic biomarkers in inflammatory cardiomyopathies
EP2812693B1 (en) A multi-biomarker-based outcome risk stratification model for pediatric septic shock
WO2012121978A2 (en) Biomarkers for the diagnosis of lacunar stroke
WO2022022060A1 (zh) Mci诊断标志物、mci诊断试剂盒及相应的检测方法
JP3507884B2 (ja) 遺伝子発現を指標とする統合失調症の客観的診断法
WO2018020042A1 (en) Rna editing as biomarkers for mood disorders test
CN114410773A (zh) 用于预测或诊断抑郁症复发的标志物组合及其应用
WO2021230379A1 (ja) パーキンソン病の検出方法
US20130217656A1 (en) Methods and compositions for diagnosing and treating lupus
JP3771502B2 (ja) 精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸を解析する方法
US20070218513A1 (en) Differentially Expressed Genes Related to Coronary Artery Disease
CN114438191A (zh) 缺氧诱导因子1α作为标志物在抑郁症复发诊断中的应用
Bizjak et al. Pro-inflammatory and (Epi-) genetic markers in saliva for disease risk in childhood obesity
JP2003038198A (ja) 精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸を解析する方法
JP2021129513A (ja) びまん性肺胞障害型薬剤性間質性肺炎のｍｉＲＮＡ診断バイオマーカー
US20070238124A1 (en) Differentially expressed genes related to coronary artery disease
EP3868895A1 (en) In vitro method for the diagnosis and/or prognosis of calcific aortic valve disease or subclinical aortic-valve calcification
CN113817812B (zh) 一种蛋白酶基因甲基化作为脑卒中早期诊断的潜在标志物
JP2023045067A (ja) 不眠の検出方法
EP2818546B1 (en) Method for determining rheumatoid arthritis activity indicator, and biomarker used therein
JP2024519129A (ja) 肥満症に罹患している患者が超低カロリーケトン食療法（ｖｌｃｋｄ）に応答しているか否かまたは応答するか否かを監視または予測するための方法
CN114736961A (zh) 基于转录因子识别老年期抑郁症的诊断试剂、应用及系统
JP2023048811A (ja) 疲労の検出方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070927