RU2273631C1 - Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов - Google Patents
Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2273631C1 RU2273631C1 RU2004133257/04A RU2004133257A RU2273631C1 RU 2273631 C1 RU2273631 C1 RU 2273631C1 RU 2004133257/04 A RU2004133257/04 A RU 2004133257/04A RU 2004133257 A RU2004133257 A RU 2004133257A RU 2273631 C1 RU2273631 C1 RU 2273631C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- alkoxy
- hydrogen atom
- halide
- Prior art date
Links
- 0 CCC12C(*)(CCC(*C)CC3)C(*)[C@]3(C)[C@@]1C2* Chemical compound CCC12C(*)(CCC(*C)CC3)C(*)[C@]3(C)[C@@]1C2* 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам (вариантам) получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода; R2=С1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода; R3=C1-С6-алкил;
а также к способу получения промежуточных галоидметильных производных эфиров фенолов общей формулы II
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген, которые известны как промежуточные соединения в синтезе лекарственных препаратов. Способ получения нитрилов заключается в галоидметилировании эфиров фенолов формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении их в моль 1:0,15-0,35 в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся галоидметильных производных. Способ позволяет выделять промежуточные галоидметильные производные эфиров фенолов. 3 и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способам получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил,
а также к способу получения промежуточных галоидметильных производных эфиров фенолов, общей формулы II
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген, которые известны как промежуточные соединения в синтезе таких лекарственных препаратов как гидрохлорид дротоверина, никошпан, папазол, папаверин и др.
Известен способ получения нитрилов алкоксифенилуксусной кислоты алкилированием фенола алкилирующим агентом с последующим пропусканием газообразного хлористого водорода (полученного из смеси соляной и серной кислот в отдельной реакционной емкости) через полученную смесь. Затем осуществляют цианирование образующего продукта раствором цианистого натрия. Выход целевого продукта 3,4-диметоксифенилацетонитрила составляет ~25 вес.% на фенол и 38% на прореагировавший эфир (А.Г.Байчиков "Синтетические химико-фармацевтические препараты", Медицина, Москва, 1971 г., с.225, 227 /1/).
Недостатком способа является использование газообразного хлористого водорода, выделение промежуточного продукта - эфира фенола, в частности из-за образующейся трудноразделимой эмульсии при хлорметилировании без такого выделения, а также недостаточно высокий выход целевого продукта нитрила диметоксифенилуксусной кислоты.
Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения нитрилов общей формулы I галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты с ее солью или серной кислотой в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся производных цианидом щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и едкого натра (патент РФ № 2133736, МПК С 07 С 253/14, 255/37, 1999 г.).
Недостатком способа является невысокие выходы продуктов (35-42% на исходный эфир).
Задачей изобретения является разработка технологического способа получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот и их промежуточных продуктов - галоидметильных производных эфиров фенолов.
Техническим результатом изобретения является повышение выхода целевых продуктов.
Технический результат (повышение выхода нитрилов) достигается тем, что в способе получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I галоидметилированием эфиров общей формулы III формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя с последующим цианированием образующихся производных, отличительным признаком является использование в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании смеси галоидводородной кислоты и галоидангидрида. При этом оптимальным соотношением галоидводородной кислоты и галоидангидрида является, в моль 1:0,15-0,35. В качестве галоидангидрида могут быть использованы, например, хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом. Цианирование может быть проведено, например, или водным раствором цианида щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
Технический результат (повышение выхода нитрилов) достигается также тем, что галоидметильные производные эфиров фенолов общей формулы II
где R1, R2, R3, Gal имеют вышеприведенные значения, цианируют в инертном растворителе водным раствором щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью циангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
Технический результат (повышение выхода галоидметильных производных) достигается тем, что эфиры общей формулы III галоидметилируют в присутствии инертного растворителя формальдегидом и смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида. Оптимальным соотношением галоидводородной кислоты и галоидангидрида является, в моль 1:0,15-0,35. В качестве галоидангидрида могут выступать хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
Группа изобретений удовлетворяет критерию изобретательского уровня, т.к. не известно галоидалкилирование эфиров смесью галоидводородной кислоты и галоидангидрида. Известно использование для этих целей смеси галоидводородной кислоты с ее солью или серной кислотой (патент РФ №2133736, МПК С 07 С 253/14, 255/37, 1999 г.). Не известно также цианирование галоидметильных производных в инертном растворителе (например, толуоле) водным раствором цианида щелочного металла в присутствии диметилформамида или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида. Известно цианирование в присутствии диметилформамида выделенных из реакционной массы галоидметильных производных эфиров фенолов /Arch. Pharm., 296(9)591-7 (1963)/. В предлагаемом случае возможно проведение цианирования без выделения из реакционной массы галоидметильных производных.
Ниже приведены примеры осуществления способов.
Пример 1. Получение 3,4-диэтоксифенилацетонитрила.
В колбе перемешивают 100 мл толуола, 100 г (0,6 моль) 1,2-диэтоксибензола, 19 г (0,63 моль) параформа, 100 мл (1,13 моль) концентрированной соляной кислоты и 25 мл (0,28 моль) хлористого фосфора (III). Смесь выливают в воду, а затем отгоняют водный слой. Органический слой цианируют, добавляя 35 г (0,7 моль) цианистого натрия в 35 мл воды в присутствии 20 мл диметилформамида (ДМФА) при нагревании. Выход целевого продукта составляет 58 г (47%). Т.пл. 38°С /Т.пл. лит. 36°С, пат. США 2783265/.
Пример 2. Получение 2-пропил-4,5-диметоксифенилацетонитрила.
2а. В колбе перемешивают 100 мл толуола, 112 г (0,6 моль) 1,2-диметокси-4-n-пропилбензола, 19 г (0,63 моль) параформа и 100 мл (1,15 моль) концентрированной соляной кислоты, добавляя 45 г (0,3 моль) хлорокиси фосфора. Смесь выливают в воду, а затем отгоняют водный слой.
2б. В раствор 28 г (0,7 моль) едкого натра в 50 мл воды добавляют 60 г (0,7 моль) ацетонциангидрина, а затем 30 мл диметилформамида и органический слой, полученный по 2а.
Смесь нагревают при перемешивании, затем отделяют органический слой. После перегонки получают 74 г (54%) конечного продукта в виде вязкого масла с т.кип. 192-198°С при р=2-4 мм рт.ст. Спектр ПМРМ.Д.: 0,9-т (3Н, СН3); 1,4-м (2Н, СН2); 2,6-т (2Н, СН3); 3,7-с (2Н, СН2); 3,8-с (6Н, 2OСН3); 6,7-с (Наром); 6,8-с (Наром).
Пример 3. Получение 3-метил-4-метоксифенилацетонитрила.
В колбе перемешивают 75 мл толуола, 61 г (0,5 моль) 2-метиланизола, 16 г (0,53 моль) параформа, 25 г (0,15 моль) 48% бромистоводородной кислоты и 54 г (0,2 моль) трехбромистого фосфора. Затем смесь выливают в воду, органический слой отделяют и промывают водой. Полученный бромистый 3-метил-4-метоксибензил цианируют, добавляя 30 г (0,6 моль) цианистого натрия в 40 мл воды и 20 мл диметилформамида. Органический слой перегоняют в вакууме. Выход продукта 47 г (58%). Т.пл. 54-56°С. Спектр ПМРМ.Д.: 2,1-с (3Н, СН3); 3,8-с (2Н, СН2); 3,85-с (3Н, ОСН3); 6,8-с (Наром); 6,9-д (Наром); 7,3-д (Наром).
Пример 4. Получение хлористого 3,4-диметоксибензила.
Аналогично примеру 1 при использовании в качестве источника хлористого водорода 47,6 г (0,4 моль) хлористого тионила получают органический слой хлористого 3,4-диметоксибензила, который промывают водой до нейтральной реакции. Выход продукта 83 г (74%). Т.кип.=127°С при р=5-7 мм рт.ст. Т.пл.=45°C /Т.пл. лит. 46-48°С, С.А. 1966, № 65, 13594 с./.
Пример 5. Получение 3,4-диметоксифенилацетонитрила (из бензилхлорида).
К 83 г (0,44 моль) 3,4-диметоксибензилхлорида в 50 мл толуола добавляют 25 г цианистого натрия в 25 мл воды и 20 мл ДМФА при комнатной температуре. Выход продукта составляет 74 г (94%). Т.пл.=64°С /Т.пл. лит.=63,5°С, Beil. 10(1), 198/.
Claims (6)
1. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил;
галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя, с последующим цианированием образующихся галоидметильных производных, отличающийся тем, что в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании используют смесь галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении галоидводородной кислоты и галоидангидрида, моль, 1:0,15÷0,35.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галоидангидриды выбирают из ряда хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что цианирование проводят добавлением водного раствора цианида щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра в присутствии диметилформамида.
4. Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот общей формулы I
где R1=C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил,
заключающийся в том, что проводят цианирование галоидметильных производных алкоксифенилуксусных кислот общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, a Gal - галоген в инертном растворителе, в присутствии диметилформамида водным раствором цианида щелочного металла или смесью ацетонциангидрина и водного раствора едкого натра.
5. Способ получения галоидметильных производных эфиров фенолов общей формулы II
где R1=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R2=C1-C6-алкил, C1-С6-алкокси, атом водорода;
R3=C1-С6-алкил;
Gal=галоген,
галоидметилированием эфиров фенолов общей формулы III
где R1, R2, R3 имеют вышеприведенные значения, формальдегидом и источником галоидводорода в присутствии инертного растворителя, отличающийся тем, что в качестве источника галоидводорода при галоидметилировании используют смесь галоидводородной кислоты и галоидангидрида при соотношении галоидводородной кислоты и галоидангидрида, моль, 1:0,15÷0,35.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что галоидангидриды выбирают из ряда хлористый фосфор (PCl3), пятихлористый фосфор (PCl5), хлорокись фосфора (POCl3), хлористый тионил (SOCl2) и аналогичные соединения с бромом и йодом.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004133257/04A RU2273631C1 (ru) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004133257/04A RU2273631C1 (ru) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2273631C1 true RU2273631C1 (ru) | 2006-04-10 |
Family
ID=36459070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004133257/04A RU2273631C1 (ru) | 2004-11-15 | 2004-11-15 | Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2273631C1 (ru) |
-
2004
- 2004-11-15 RU RU2004133257/04A patent/RU2273631C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS58206581A (ja) | ピロガロ−ルの新規な環置換誘導体 | |
| EP0080700B2 (en) | A process for producing nitrile compounds | |
| RU2273631C1 (ru) | Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) и галоидметильных производных эфиров фенолов | |
| AU2004210259B2 (en) | Breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor | |
| KR101539761B1 (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
| EP1868978B1 (en) | Novel 1-bromo-4- (4'-bromophenoxy)-2-pentadecyl benzene and a process for the preparation thereof | |
| US10508072B2 (en) | Method for producing acid halide solution, mixed solution, and method for producing monoester compound | |
| JPH0430387B2 (ru) | ||
| EP1873145B1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| US6596877B2 (en) | Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols | |
| RU2133736C1 (ru) | Способ получения нитрилов алкоксифенилуксусных кислот (варианты) | |
| KR20210126614A (ko) | 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 | |
| CN111699172B (zh) | 三氟甲硫基烷基化合物的制造方法和三氟甲硫基卤烷化合物的组合物 | |
| JP4951957B2 (ja) | フルフラール類の製造方法 | |
| EP3092222B1 (en) | Improved fingolimod process | |
| US1832484A (en) | Derivatives of para-hydroxy-diphenyl | |
| JP2004262863A (ja) | オルトベンジジン化合物の製造法 | |
| JP2003176247A (ja) | ４−トリフルオロメトキシベンジルハライド化合物の製法 | |
| CN108623581B (zh) | 一种制备哌尼诺安化合物的方法 | |
| CN110467531B (zh) | 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法 | |
| US2785201A (en) | Compounds of bis quaternary ammonium derivatives of phenylethylamine | |
| JP5142241B2 (ja) | ニコチン酸エステル化合物の製造方法 | |
| JPWO2017130871A1 (ja) | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 | |
| KR900003509B1 (ko) | 피레스로이드계 에스테르 화합물의 제조방법 | |
| WO2002064538A1 (fr) | Procede permettant la production d'un compose 4-trifluoromethoxybenzyle halogene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081116 |