RU2204412C2 - Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями - Google Patents

Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями Download PDF

Info

Publication number
RU2204412C2
RU2204412C2 RU2001117669/14A RU2001117669A RU2204412C2 RU 2204412 C2 RU2204412 C2 RU 2204412C2 RU 2001117669/14 A RU2001117669/14 A RU 2001117669/14A RU 2001117669 A RU2001117669 A RU 2001117669A RU 2204412 C2 RU2204412 C2 RU 2204412C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antigens
vaccine
opportunistic
ethylene
carboxyethyl
Prior art date
Application number
RU2001117669/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Н.А. Михайлова
А.В. Некрасов
гина О.В. Кун
О.В. Кунягина
Н.Г. Пучкова
Р.В. Петров
Р.М. Хаитов
Original Assignee
Михайлова Наталья Александровна
Некрасов Аркадий Васильевич
Кунягина Ольга Владимировна
Пучкова Наталья Григорьевна
Петров Рэм Викторович
Хаитов Рахим Мусаевич
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Михайлова Наталья Александровна, Некрасов Аркадий Васильевич, Кунягина Ольга Владимировна, Пучкова Наталья Григорьевна, Петров Рэм Викторович, Хаитов Рахим Мусаевич filed Critical Михайлова Наталья Александровна
Priority to RU2001117669/14A priority Critical patent/RU2204412C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2204412C2 publication Critical patent/RU2204412C2/ru

Links

Images

Landscapes

  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается вакцины против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, и может быть использовано для профилактики и лечения гнойно-септических заболеваний. Вакцина представляет собой соединение антигенов условно-патогенных микроорганизмов с высокомолекулярным синтетическим носителем - сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида молекулярной массы 30000-120000 Д, имеющее соотношение антигены : носитель 1 : 5-50, при этом соединение представлено конъюгатом или получено в результате реакции комплексообразования. Преимущество изобретения заключается в повышении иммуногенности. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в иммунологии, в частности, для профилактики и лечения гнойно-септических заболеваний.
Известна стафило-протейно-псевдомонас вакцина (1), содержащая комплекс водорастворимых поверхностных антигенов, извлеченных из штаммов стафилококка, мирабельного протея и шести штаммов синегнойной палочки.
Однако она не предусматривает применения в профилактических целях и предназначена только для лечения неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания. При этом, ввиду низкой антигенности используемых компонентов, упомянутая вакцина требует многократности введения для достижения желаемого терапевтического эффекта, а потому не находит широкого применения.
Наиболее близкой из известных к описываемому изобретению является вакцина для профилактики инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями (2), на основе антигенов условно-патогенных микроорганизмов. Известная стафило-протейно-синегнойная ассоциированная (СПСА, ВФС 42-2685-96) вакцина обеспечивает достаточно высокий протективный эффект, характеризуется некоторой иммуногенной активностью и рекомендована для использования в хирургических клиниках различного профиля.
Однако известная вакцина содержит значительное количество балластных субстанций, которые обуславливают реактогенность препарата и могут вызвать побочные эффекты. При этом, высокая белковая нагрузка антигенов является причиной аллергенности вакцины, а используемый носитель - гель гидроокиси алюминия - обладает свойством вызывать местное раздражающее действие, что снижает потребительские качества известного коммерческого препарата и делает его небезопасным для вакцинопрофилактики, особенно в послеоперационных условиях.
Кроме того, известная вакцина обладает относительно низкой иммуногенной активностью, и для создания необходимого иммунного ответа требуется введение достаточно высоких доз препарата.
Таким образом, технический результат, получаемый от реализации настоящего изобретения, состоит в создании безопасной, высокоиммуногенной вакцины против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, в повышении ее профилактической эффективности при значительном снижении вакцинирующей дозы препарата.
Указанный технический результат достигается тем, что вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, на основе антигенов условно-патогенных микроорганизмов представляет собой макромолекулярную систему, содержащую соединение антигенов условно-патогенных микроорганизмов с высокомолекулярным синтетическим носителем - сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида молекулярной массы 30000-120000 Д, имеющее соотношение антигены:носитель 1:5-50 и общую формулу
Figure 00000002

где R - место присоединения антигенов условно-патогенных возбудителей;
n=350-1000 - количество элементарных звеньев;
q=(0,2-0,4)n - количество алкилированных звеньев;
z=(0,6-0,8)n - количество окисленных звеньев;
При этом соединение антигенов условно-патогенных микроорганизмов с сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида может быть получено в виде конъюгата с ковалентной связью между этими компонентами.
Вакцина может также представлять собой макромолекулярную систему, содержащую соединение условно-патогенных микроорганизмов с сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, полученное в результате реакции комплексообразования.
В качестве антигенов условно-патогенных возбудителей могут быть использованы цитоплазматический антиген стафилококка, протейный поливалентный антиген, анатоксин синегнойной палочки и анатоксин стафилококковый или их ассоциации.
В результате использования высокомолекулярного полимерного носителя - сополимера N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, обладающего самостоятельной иммунотропной активностью, данное изобретение обеспечивает высокую иммуногенность и стабильность антигенов условно-патогенных микроорганизмов, позволяет сформировать иммунную память, существенно (примерно в два раза по сравнению с общепринятым стандартом для аналогичных вакцин) снизить прививочную дозу антигенов, а также повысить устойчивость организма к другим инфекциям.
Вакцина в соответствии с настоящим изобретением характеризуется стабильным воспроизводством физико-химических параметров и физиологических свойств, обладает высокой стойкостью к внешним факторам.
Описываемая вакцина может быть получена в виде конъюгата с прочной ковалентной связью между вакцинными антигенами условно-патогенных возбудителей и водорастворимым высокомолекулярным синтетическим носителем, либо как комплексный препарат с устойчивой электростатической связью между этими компонентами.
Полученная химическим или электростатическим связыванием антиген-полимерная вакцина обеспечивает активацию иммуноцитов и фенотипическую коррекцию генного контроля иммунного ответа, характеризуется слабой реактогенностью и безвредна для вакцинации.
Для получения описываемой вакцины использовали следующие антигены условно-патогенных микроорганизмов:
- цитоплазматический антиген стафилококка (ЦПА), представляющий собой комплекс, выделенный из цитоплазмы микробной клетки стафилококка двукратным соляно-кислотным осаждением с последующим ферментативным гидролизом, и включающий 2-3 мг/мл белка, не менее 1,6 мг/мл нуклеиновых кислот, 0,6-0,8 мг/мл общих сахаров при сухом весе 5-6 мг/мл;
- анатоксин стафилококковый очищенный,
- протейный поливалентный антиген, представляющий собой смесь белково-липополисахаридных антигенных комплексов шести штаммов Pr. mirabilis, полученный ограниченным протеолизом микробной массы с последующей очисткой, ультрафильтрацией, осаждением этанолом, лиофильным высушиванием и растворением. Содержит в 1 мл 250 мг растворимых антигенов, взятых в равном соотношении. Препарат включает 52,5±6,7% белка и 21,6±6,3% углеводов;
- анатоксин синегнойной палочки (ВФС 42-2843-97, ЭПР 404-92), полученный путем обезвреживания анатоксина "А" формалином и теплом с последующей очисткой с помощью ультрафильтрации, включающий антигены экзотоксина, слизи и протеазы. Содержит в 1 мл 300 мг белка с молекулярной массой 70000 Д.
Эти антигены отвечают за процесс формирования антительного иммунного ответа и обеспечивают защиту против заражения соответствующими возбудителями, поскольку антитела к упомянутым антигенам обладают протективной активностью.
Сополимер N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида получают путем синтеза бициклического мономера методом "живой" катионной полимеризации с последующей модификацией исходного полиамина путем полимераналогичных превращений (3). Полученное таким образом вещество представляет собой синтетическое водорастворимое, нетоксичное, биогенное соединение, обладающее собственной физиологической и фармакологической активностями, выраженными иммуномодулирующими свойствами.
Модификация вакцинных антигенов указанным высокомолекулярным водорастворимьм носителем - иммуномодулятором позволяет усилить иммуногенную активность субъединиц. За счет образования устойчивых ковалентных или электростатических (в зависимости от поставленной задачи и способа получения соединения) связей упомянутого выше полимерного носителя с вакцинными антигенами условно-патогенных микроорганизмов обеспечивается высокая стабильность последних и усиление их иммуногенности, что позволяет снизить прививочную дозу антигенов. При этом имеет место более эффективное формирование иммунологической памяти к указанным антигенам. Одновременно за счет повышения перекрестного действия повышаются защитные свойства организма к другим инфекциям, а следовательно, усиливается общая профилактическая эффективность вакцины. Кроме того, использование нетоксичного водорастворимого носителя способствует повышению безопасности вакцины, что улучшает переносимость, а следовательно, и потребительские качества препарата.
Вакцину на основе конъюгата протективных антигенов условно-патогенных возбудителей с сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида (СПЛ) получают следующим образом.
Предварительно получают активированную форму СПЛ, с этой целью исходный СПЛ модифицируют гидразингидратом. Полученный после активации гидразид СПЛ смешивают с протективными антигенами условно-патогенных возбудителей в соотношении 5÷50 и проводят реакцию их взаимодействия азидным методом. В результате ковалентного связывания вакцинных антигенов с высокомолекулярным синтетическим носителем образуется устойчивая ковалентная амидная связь между карбоксильной группой полимерного носителя и первичной аминогруппой лизинового остатка молекул белков.
Описываемая вакцина может быть получена также путем реакции комплексообразования СПЛ с протективньми антигенами условно-патогенных возбудителей. Для этого СПЛ растворяют в фосфатном буфере при рН 5,8. К полученному раствору добавляют раствор вакцинных антигенов в том же буфере.
Реакцию комплексообразования проводят медленным добавлением раствора ассоциации антигенов к раствору полимера в соотношениях антигены:носитель 5÷50. При указанном значении рН макромолекулы полимерного носителя СПЛ и поверхностных антигенов условно-патогенных микроорганизмов заряжены противоположно и в результате описываемой реакции образуют устойчивую электростатическую связь.
Анализ состава полученных соединений и их специфических свойств с использованием таких методик, как SDS-электрофорез в ПААГ, электронная и флуоресцентная микроскопия, методы кругового дихроизма, позволил количественно оценить степень связывания белка с носителем, определить локализацию связи и подтвердить конформационную стабильность белка в составе конъюгата.
Оценка иммуногенных и протективных свойств полученных соединений проводилась путем исследования реакции иммунной системы и организма в целом на экспериментальных животных.
Для испытаний использовали экспериментальные серии вакцины при неизменном содержании СПЛ в составе соединений в виде конъюгата (препараты 1-3) с содержанием антигенов, соответствующим:
- дозе антигенов в СПСА-вакцине (препарат 1),
- дозе антигенов при двукратном разведении СПСА-вакцины (препарат 2),
- дозе антигенов при четырехкратном разведении СПСА-вакцины (препарат 3),
а также в виде полиэлектролитного комплекса (препарат 4) с содержанием антигенов, соответствующем дозе антигенов при двукратном разведении СПСА-вакцины.
Для сравнения во всех биологических экспериментах использовалась коммерческая СПСА-вакцина (препарат 5). Контрольные группы животных получали несорбированную стафило-протейно-синегнойную вакцину (препарат 6).
Ниже представлены конкретные примеры экспериментальной оценки биодоступности и эффективности описываемой вакцины.
Пример 1. Изучение токсичности, специфической безвредности и безопасности препарата.
Исследования токсичности проводились на белых мышах линии (СВАхС51B1/6)F1 . Препараты вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 0,5 мл. Наблюдение осуществляли в течение 7 суток, отмечая изменение общего состояния и массы каждого животного.
По результатам исследований токсичности установлено, что реакций на месте введения описываемой вакцины не наблюдалось, признаков заболевания не выявлено. В то же время введение СПСА-вакцины у большинства морских свинок сопровождалось образованием подкожных уплотнений на месте инъекции в виде узелка размерами 5-10 мм.
Исследование специфической безвредности проводили на морских свинках. Препараты вводили подкожно по 1,5 мл в каждый бок животного. В течение 21 дня регистрировали изменения в состоянии здоровья, массы каждого животного и реакции на месте введения.
Установлено, что в первые сутки после введения препаратов у животных опытных и контрольной групп зарегистрирована потеря веса до 3,67%, который восстанавливался в течение первой недели наблюдения, что свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при действии вакцины.
Программа доклинического изучения безопасности вакцины осуществлялась в соответствии с существующими нормативными и методическими документами и включала в себя оценку острой и хронической токсичности, местного раздражающего действия, пирогенности, влияния на кровеносную систему и на центральную нервную систему, в том числе с использованием фармакологических проб.
Установлено, что в течение всего времени наблюдения поведение и внешний вид, потребление корма и воды опытных животных не отличались от контрольных. Ежедневное введение указанных выше доз вакцины в течение 14 недель практически не оказало влияния на прирост массы тела опытных животных. Осмотр и вскрытие животных показали, что внешний вид, состояние шерсти, кожных покровов и скелета в подопытных группах животных не отличались от контрольных. На месте введения (кожа, подкожная клетчатка, мышцы) признаки деструкции и воспаления тканей отсутствовали. Расположение внутренних органов обычное. Полости тела выстланы гладкими, влажными, серовато-розовыми серозными оболочками, без экссудата.
Проведенные исследования показали, что описываемая вакцина не обладает раздражающим и аллергизирующим действием, не оказывает отрицательного действия на морфологические структуры кожи и внутренних органов, не вызывает общетоксического действия на организм подопытных животных. Животные не отставали в прибавлении веса от контрольных, были активны, подвижны, имели блестящую шерсть, хороший аппетит. При анализе влияния препарата-прототипа установлено аллергизирующее действие на животных, которое выражалось в нарушении пигментации отдельных участков кожи и расчесывании кожи. Таким образом, результаты клинических наблюдений и клинико-медицинских исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия описываемого препарата на организм подопытных животных.
Пример 2. Изучение иммуногенной активности препарата.
Испытания проводились в отношении вакцинных штаммов Pseudomonas Aeruginosa Pa-7, Proteus Pmirabilis 6 и 40, Staphylococcus Aureus Б-243.
Иммуногенность препаратов оценивали в тесте активной защиты мышей. Животных иммунизировали однократно внутрибрюшинно в дозе 0,5 мл. Инфицирование вакцинными штаммами проводили через 7 или 14 суток после иммунизации в дозах от 2 до 10 LD50. Иммуногенную активность оценивали по проценту выживших животных.
По результатам исследований установлено, что все экспериментальные препараты обладают выраженной иммуногенной активностью при заражении 2 LD50 культуры синегнойной палочки и протея, при этом выживаемость составляла 75-100%.
При заражении 2 LD50 культуры стафилококка преимущественной активностью обладали препараты 1 и 2.
При использовании больших доз синегнойной палочки (6,5 LD50) и протея (10 LD50 ) защитный эффект сохранялся.
Результаты, иллюстрирующие иммуногенные свойства экспериментальных серий описываемой вакцины, представлены в виде графиков на чертежах, где:
на фиг. 1 представлены данные, иллюстрирующие иммуногенную активность препаратов при заражении Pseudomonas Aeruginosa Pa-7 (6,5 LD50), на фиг. 2 - при заражении Proteus Pmirabilis 6 (10 LD50 ), на фиг 3 - при заражении Staphylococcus Aureus Б-243 (2 LD50 ). Полученные данные наглядно свидетельствуют о высокой иммуногенной активности изучаемой вакцины в условиях снижения вдвое доз стафило-протейно-синегнойных антигенов.
Пример 3. Изучение протективной активности вакцины.
Иммунизацию животных проводили аналогично примеру 2 препаратами 2 и 4, т. е. использовались серии вакцины с уменьшенными в два раза дозами стафило-протейно-синегнойных антигенов.
Результаты экспериментов показали высокую протективную активность препарата. Так, выживаемость животных при заражении 3-4 LD50 культуры синегнойной палочки и 2-3 LD50 культуры протея составила 90-100%, а при заражении 2-2,5 LD50 культуры стафилококка - 60-70%, что свидетельствует о возможности уменьшения антигенной нагрузки в препарате без потери его протективной активности.
Пример 4. Изучение перекрестной протективной активности вакцины.
Исследования проводили путем активной защиты групп мышей в отношении бактерий - возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний семейства Enterobacteriactae, выделенных в клиниках. Животных иммунизировали однократно внутрибрюшинно препаратами 1, 2, 4 и 5 дозой 0,5 мл. Через 1 и 14 суток после вакцинации мышей заражали 5 штаммами E.coli, 5 штаммами К. Pneumoniae, 3 штаммами Enterobacterr spp., 2 штаммами Citrobacter spp. Протективную активность оценивали по проценту выживших животных. Каждый опыт сопровождался контролем вирулентности заражающего штамма.
Данные, приведенные в табл. 1, свидетельствуют о перекрестном эффекте, выраженном в способности вакцины повышать иммунитет к другим инфекциям.
Особенно высокую защиту животных (50-100%) исследуемые препараты обеспечивали при введении 2-3 LD50 культур через сутки после иммунизации.
Пример 5. Изучение аллергизирующего действия вакцины.
Оценку аллергизирующих свойств описываемой вакцины производили по способности препарата индуцировать аллергические реакции немедленного и замедленного типа при повторном контакте организма экспериментальных животных с вакциной.
Исследования аллергизирующего действия вакцины в реакции гиперчувствительности немедленного типа проводили на морских свинках в системной анафилактической реакции, развивающейся при повторном контакте с веществами, содержащими аллерген. Количество вводимых препаратов определялось из условий рекомендуемых для введения человеку доз (ЧД) - 0,7 мл описываемой вакцины и 1,0 мл СПСА-вакцины.
Сенсибилизацию морских свинок массой тела 250-300 г осуществляли по оптимальной для выявления аллергизации схеме: 3- кратно через день по одной человеческой дозе (ЧД) - одна инъекция подкожно, две последующие инъекции внутримышечно. На 21 сутки от начала сенсибилизации внутрисердечно вводили разрешающую дозу препарата. Для исследуемой вакцины она составляла 2 или 3 ЧД. Для СПСА-вакцины аналогичные объемы внутрисердечного препарата составляли 1,5 и 2 ЧД.
Оценку возможных аллергизирующих свойств описываемой вакцины проводили с применением дополнительной схемы: сенсибилизация морских свинок исследуемой вакциной с последующей разрешающей инъекцией известной вакциной. Для оценки неспецифических, псевдоаллергических реакций при введении животным обеих вакцин несенсибилизированным морским свинкам внутрисердечно вводили вакцины в указанных дозах.
Оценку реакции проводили на основании принятой 4-балльной системы, регистрируя в течение 10 мин после разрешающей инъекции различную степень проявления системной анафилактической реакции (от почесывания мордочки до смерти животного) с вычислением среднего анафилактического индекса (4).
По результатам эксперимента установлено, что у вакцины согласно изобретению анафилактогенных свойств не обнаружено, в то время как известная вакцина проявляет некоторые анафилактогенные свойства, выражающиеся в почесывании мордочки и/или "жевании" животных.
Условия эксперимента и результаты представлены в табл. 2.
Исследование возможности индукции реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) при введении вакцин проводили в планетарном тесте в условиях интенсивной сенсибилизации мышей указанными вакцинами подкожно в полном адъюванте Фрейда (ПАФ). Для этого по 0,1 мл вакцин смешивали с 0,1 мл ПАФ и вводили мышам в объеме 0,2 мл в основание хвоста. Использовались мыши гибриды (СВАхC57B1/6)F1, массой 19-21 г. Контрольным животным вводили ПАФ с забуференным физиологическим раствором (ЗФР) в соотношении 1:1. Через 5 дней производили разрешающую инъекцию вакцин в подушечку задней лапы в объеме 50 мкл, в контрольную лапку вводили в том же объеме физиологический раствор. Индекс реакции определяли через 24 ч как отношение разницы масс опытной и контрольной лапок к массе контрольной лапки и выражали в процентах.
Представленные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что введение вакцины в соответствии с настоящим изобретением в подушечку лап интактных животных практически не приводит к развитию местной воспалительной реакции (индекс реакции не превышает 5%), в то время как индекс реакции, зарегистрированный для СПСА-вакцины (более 10%), позволяет сделать вывод о наличии у СПСА-вакцины местного раздражающего действия.
Проведенные эксперименты не выявили способности вакцины индуцировать реакции гиперчувствительности замедленного типа, что свидетельствует об отсутствии аллергизирующего действия вакцины против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями.
Таким образом, вакцина для профилактики и лечения инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями,Ю в соответствии с настоящим изобретением является безопасным, нетоксичным препаратом, позволяющим значительно снизить дозы антигенов при сохранении его высокой иммуногенности.
Источники информации:
1. Крейнин Л.С., Егорова Н.Б. и др. Ассоциированная стафило-протейно-псевдомонас вакцина. Сообщение 11. Токсичность вакцины в "хронических" опытах и ее способность защищать животных от заражения протеем и стафилококком. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1983, 5, с.87-92.
2. Патент РФ 2035189, МКИ А 61 К 39/116, oпубл. 95 г.
3. Патент РФ 2073031, МКИ А 61 К 31/785, oпубл 97 г.
4. Weigle et. al, J. Immunol., 1960, 95, 5.

Claims (4)

1. Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями, на основе антигенов условно-патогенных микроорганизмов, отличающаяся тем, что она представляет собой макромолекулярную систему, содержащую соединение антигенов условно-патогенных микроорганизмов с высокомолекулярным синтетическим носителем - сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида молекулярной массы 30000-120000 Д, имеющее соотношение антигены-носитель 1: 5-50 и общую формулу
Figure 00000003

где R - место присоединения антигенов условно-патогенных микроорганизмов;
n = 350-1000 - количество элементарных звеньев;
q = (0,2-0,4)n - количество алкилированных звеньев;
z = (0,6-0,8)n - количество окисленных звеньев.
2. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой конъюгат антигенов условно-патогенных микроорганизмов с сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-2,4-этиленпиперазиний бромида.
3. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что макромолекулярная система содержит соединение антигенов условно-патогенных микроорганизмов с высокомолекулярным синтетическим носителем - сополимером N-окиси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, полученное в результате реакции комплексообразования.
4. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве антигенов условно-патогенных микроорганизмов используют цитоплазматический антиген стафилококка, и/или протейный поливалентный антиген, и/или анатоксин синегнойной палочки, и/или анатоксин стафилококковый, или их ассоциации.
RU2001117669/14A 2001-06-29 2001-06-29 Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями RU2204412C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001117669/14A RU2204412C2 (ru) 2001-06-29 2001-06-29 Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001117669/14A RU2204412C2 (ru) 2001-06-29 2001-06-29 Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2204412C2 true RU2204412C2 (ru) 2003-05-20

Family

ID=20251169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001117669/14A RU2204412C2 (ru) 2001-06-29 2001-06-29 Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2204412C2 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Некрасов А.В. Тетрациклические амины и их производные. Синтез, свойства, пути практического использования в медицине. Автореферат на соискание ученой степени доктора хим. наук. - М., 1985, с.10-19. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2197563C (en) Capsular polysaccharide immunomodulator
EA006602B1 (ru) Применение стафилококковых и энтерококковых вакцин для защиты иммунокомпромиссного субъекта от бактериальных инфекций
EP3035957B1 (en) A bacterial vaccine and methods for manufacture thereof
KR20110100189A (ko) 백신 생산 방법
EP0694309A2 (en) Vaccine, antigens and antibodies containing compound for inhibiting and preventing induced staphylococcus infection
US4157389A (en) Mixed vaccine against infections by pseudomonas aeruginosa
RU2428991C1 (ru) Сополимеры гетероцепных алифатических поли-n-оксидов, вакцинирующие и лекарственные средства на их основе
RU2204412C2 (ru) Вакцина против инфекций, вызываемых условно-патогенными возбудителями
US5232690A (en) Use of zinc calcium hydroxide, lecithin and pao as an adjuvant for antigen solutions, and antigen solutions treated with an adjuvant of this type
JPH03151400A (ja) 化学修飾されたアレルゲン類およびそれらの調製方法
WO2005007804A2 (en) Anthrax conjugate vaccine and antibodies
AU696748B2 (en) Compounds for the prevention and treatment of helminth infections
RU2112542C1 (ru) Препарат для лечения патологических состояний соединительной ткани
US5503830A (en) Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof
JP2021502957A (ja) ワクチン
RU2396978C1 (ru) Способ профилактики развития лейкоза крупного рогатого скота
RU2115433C1 (ru) Вакцина сибиреязвенная комбинированная
RU2252779C1 (ru) Способ профилактики и лечения язв желудочно-кишечного тракта
RU2021817C1 (ru) Способ получения вакцины против холеры
WO2022083694A1 (zh) 叶酸和叶酸修饰在诱导B细胞免疫耐受和靶向mIgM阳性表达的B细胞淋巴瘤中的用途
RU2111012C1 (ru) Вакцинный препарат для профилактики брюшного тифа
AU731383B2 (en) Compounds for the prevention and treatment of helminth infections
Sleptsov et al. Structure and biological properties of artificial vaccinating compounds for treating brucellosis in agricultural animals
RU2647369C2 (ru) Способ лечения острой ожоговой токсемии организма и способ получения противоожоговой сыворотки реконвалесцентов для лечения ожоговой токсемии организма
FI62540B (fi) Foerfarande foer framstaellning av elastastoxoid som anvaends vid framstaellning av mot pseudomonas aeruginosa-infektion verksam trekomponentvaccin

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20051228

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160630