RU2185188C2

RU2185188C2 - Pharmaceutical compositions

Info

Publication number: RU2185188C2
Application number: RU99121398/14A
Authority: RU
Inventors: Йонг Су ВУ
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2002-07-20
Also published as: PE59499A1; GB2337703A; PL335729A1; JP2000514831A; CO4940404A1; AU6729398A; CA2283901A1; TR199902229T2; HUP0001515A3; DE19882184T1; KR19980073479A; SK123299A3; BR9808324A; ID23531A; KR20000075940A; HUP0001515A2; IL131703A0; NO994436D0; CN1250378A; NO994436L

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to preparing cyclosporin preparations. Invention claims the preparation comprising cyclosporin, propylene carbonate, surface-active substance with value of hydrophilic-lipophilic balance 8-17 and at least one compound taken among the group including ester of fatty acid and primary alcohol, fatty acid triglyceride of mean long chain and fatty acid monoglyceride as a lubricant. By the second variant the preparation comprises cyclosporin and propylene carbonate. Invention ensures to prepare medicinal form of cyclosporin retaining stability for the total period of their storage being without any alternation of their availability and therefore the effect of cyclosporin can maintain at the constant level. EFFECT: improved properties of compositions. 10 cl, 4 tbl, 19 ex

Description

Изобретение относится к препарату, например, в виде капсулы с мягким покрытием, содержащему в качестве действующего вещества циклоспорин. В частности, настоящее изобретение относится к препарату в виде капсулы с мягким покрытием, содержащему циклоспорин в качестве действующего вещества, пропиленкарбонат или полиэтиленгликоль или их смесь, одно соединение или смесь двух или нескольких соединений, выбранного(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи и моноглицерид жирной кислоты, в качестве замасливателя и поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 8 до 17. The invention relates to a preparation, for example, in the form of a soft-coated capsule containing cyclosporin as an active substance. In particular, the present invention relates to a soft-coated capsule preparation containing cyclosporin as an active substance, propylene carbonate or polyethylene glycol or a mixture thereof, one compound or a mixture of two or more compounds selected from the group comprising a fatty acid ester and primary alcohol, medium chain fatty acid triglyceride and fatty acid monoglyceride, as a lubricant and a surfactant having an HLB value (hydrophilic-lipophilic balance) of 8 to 17 .

Циклоспорин представляет собой определенное макромолекулярное (молекулярная масса 1202,64) циклическое пептидное соединение, состоящее из 11 аминокислот и обладающее широким спектром ценных фармакологических действий, в частности иммуносупрессорной активностью и противовоспалительной активностью. Поэтому циклоспорин применялся для подавления врожденных иммунологических реакций живого организма, вызываемых трансплантацией ткани и органа, например, трансплантацией сердца, легкого, печени, почки, панкреатической железы, костного мозга, кожи и роговицы, и прежде всего трансплантацией чужеродных тканей и органов. Кроме того, циклоспорин пригоден для лечения гематологических нарушений, таких, как анемия, различных аутоиммунных болезней, таких, как системная красная волчанка, идиопатический синдром мальабсорбции и т.д., и воспалительных болезней, таких, как артрит, ревматоидные заболевания и т.д. Циклоспорин полезен при лечении болезней, вызванных простейшими, таких, как малярия, шистосомоз и т.д., а в настоящее время его, кроме того, также применяют в химиотерапии. Cyclosporin is a specific macromolecular (molecular weight of 1202.64) cyclic peptide compound consisting of 11 amino acids and having a wide range of valuable pharmacological actions, in particular immunosuppressive activity and anti-inflammatory activity. Therefore, cyclosporine was used to suppress the innate immunological reactions of a living organism caused by transplantation of tissue and organ, for example, transplantation of the heart, lung, liver, kidney, pancreatic gland, bone marrow, skin and cornea, and especially transplantation of foreign tissues and organs. In addition, cyclosporine is suitable for the treatment of hematological disorders, such as anemia, various autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, idiopathic malabsorption syndrome, etc., and inflammatory diseases, such as arthritis, rheumatoid diseases, etc. . Cyclosporin is useful in the treatment of diseases caused by protozoa, such as malaria, schistosomiasis, etc., and now it is also used in chemotherapy.

Циклоспорин является высоко липофильным и гидрофобным соединением. Поэтому циклоспорин слабо растворим в воде и растворим в органических растворителях, таких, как метанол, этанол, ацетон, простой эфир, хлороформ и т.д. Вследствие того, что циклоспорин обладает вышеуказанными характеристиками слабой растворимости в воде, то биологическая доступность циклоспорина при введении его оральным путем является чрезвычайно низкой, и на нее могут оказывать сильное влияние индивидуальные особенности пациента. Поэтому очень трудно поддерживать его эффективную в терапевтическом отношении концентрацию. Кроме того, циклоспорин может оказывать значительные побочные действия, такие, как нефротоксичность. Вследствие низкой растворимости циклоспорина в воде очень трудно изготавливать на его основе препараты для орального введения. В связи с этим были проведены обширные исследования, направленные на создание пригодного для эффективного введения циклоспорина оральным путем препарата, который мог бы обеспечить приемлемую стандартную дозу и соответствующую биологическую доступность. Cyclosporin is a highly lipophilic and hydrophobic compound. Therefore, cyclosporin is slightly soluble in water and soluble in organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, ether, chloroform, etc. Due to the fact that cyclosporin has the above characteristics of poor solubility in water, the bioavailability of cyclosporin when administered orally is extremely low, and individual characteristics of the patient can strongly influence it. Therefore, it is very difficult to maintain its therapeutically effective concentration. In addition, cyclosporine can have significant side effects, such as nephrotoxicity. Due to the low solubility of cyclosporin in water, it is very difficult to formulate oral preparations for it. In this regard, extensive studies have been conducted aimed at creating a drug suitable for the effective administration of cyclosporin by the oral route, which could provide an acceptable standard dose and appropriate bioavailability.

Согласно известным из уровня техники решениям препараты, пригодные для орального введения слабо растворимого в воде циклоспорина, обычно изготавливали в форме предварительно концентрированной эмульсии. According to prior art solutions, preparations suitable for oral administration of slightly water-insoluble cyclosporin are usually made in the form of a pre-concentrated emulsion.

Один из обычных способов применения такой комбинации предложен в патенте US 4388307, выданном 14 июня 1983 г. В этом патенте описана жидкая композиция на основе циклоспорина с использованием этанола. Согласно способу, изложенному в описании к этому патенту, для получения жидкой композиции циклоспорин объединяют с носителем, содержащим этанол в качестве вторичного поверхностно-активного вещества, оливковое масло в качестве растительного масла и продукт переэтерификации триглицерида природного растительного масла и полиалкиленполиола в качестве поверхностно-активного вещества. One common use for such a combination is proposed in US Pat. No. 4,388,307, issued June 14, 1983. This patent describes a liquid cyclosporin-based composition using ethanol. According to the method described in the description of this patent, to obtain a liquid composition, cyclosporin is combined with a carrier containing ethanol as a secondary surfactant, olive oil as a vegetable oil and a transesterification product of triglyceride of natural vegetable oil and polyalkylene polyol as a surfactant .

Однако полученную жидкую композицию вводят в форме водных разбавленных растворов, что сильно затрудняет адаптацию индивидуума к ее введению и приготовление стандартной дозы для орального введения. However, the resulting liquid composition is administered in the form of aqueous dilute solutions, which greatly complicates the adaptation of the individual to its administration and the preparation of a standard dose for oral administration.

Для уменьшения неудобства, связанного с растворением жидкой композиции на основе циклоспорина в воде, перед оральным введением жидкую композицию в форме предварительно приготовленного эмульсионного концентрата вносили в капсулу с мягким покрытием, и такой препарат в настоящее время поступает в продажу под названием Sandimmune (зарегистрированный товарный знак). В этом случае в состав содержащей циклоспорин капсулы с мягким покрытием входит этанол, что обусловлено требованиями, связанными с растворимостью циклоспорина. Однако поскольку этанол может проникать через желатиновую оболочку капсулы, так как он является летучим даже при нормальной температуре, для предотвращения испарения этанола из композиций в виде капсул с мягким покрытием при хранении и продаже такие композиции в виде капсул с мягким покрытием могут быть заключены в оболочку из специального упаковочного материала, например, в блистерную упаковку типа алюминий-алюминий. To reduce the inconvenience of dissolving a cyclosporin-based liquid composition in water, a liquid composition in the form of a pre-prepared emulsion concentrate was placed in a soft-coated capsule before oral administration, and such a preparation is currently marketed under the name Sandimmune (registered trademark) . In this case, ethanol is included in the soft-coated cyclosporin-containing capsule, which is due to the requirements related to the solubility of cyclosporin. However, since ethanol can penetrate the gelatin shell of the capsule, since it is volatile even at normal temperature, to prevent the evaporation of ethanol from the soft-capsule compositions during storage and sale, such soft-capsule compositions can be enclosed in a shell of special packaging material, for example, in an aluminum-aluminum blister pack.

Недавно оказалось возможным создать препарат на основе циклоспорина, который сохраняет стабильность в течение всего расчетного периода хранения и, кроме того, практически не изменяет биологическую доступность, которая является одинаковой для отдельных пациентов, вследствие чего биологическое действие циклоспорина может поддерживаться на постоянном уровне. Один из препаратов, разработанных для этой цели, описан в корейской выложенной заявке 93-113. Этот препарат поступает в продажу под торговым знаком Sandimmun Neoral. Однако поскольку в этом препарате также используется этанол, он может иметь некоторые недостатки в отношении стабильности при хранении и в нем может изменяться содержание этанола, что характерно для содержащих этанол препаратов-прототипов. Recently, it has been possible to create a drug based on cyclosporine that maintains stability over the entire estimated storage period and, in addition, practically does not change the bioavailability, which is the same for individual patients, as a result of which the biological effect of cyclosporin can be maintained at a constant level. One of the formulations developed for this purpose is described in Korean Laid-Open Application 93-113. This drug is marketed under the brand name Sandimmun Neoral. However, since ethanol is also used in this preparation, it may have some disadvantages with regard to storage stability and the ethanol content may vary, which is typical for prototype ethanol preparations.

Поэтому авторами изобретения было исследовано большое количество комбинаций различных поверхностно-активных веществ, замасливателей, вторичных поверхностно-активных веществ и т.д. с целью создания композиции на основе циклоспорина, которая являлась бы стабильной и с точки зрения своих фармакокинетических характеристик обеспечивала бы более высокую биологическую доступность и меньшее различие концентраций в крови у отдельных пациентов, чем препараты-прототипы на основе циклоспорина. В результате было обнаружено, что определенная композиция на основе циклоспорина, включающая указанные ниже компоненты, может удовлетворить вышеуказанным требованиям, и тем самым решает положенную в основу настоящего изобретения задачу. Therefore, the inventors have investigated a large number of combinations of various surfactants, lubricants, secondary surfactants, etc. in order to create a composition based on cyclosporine, which would be stable and, in terms of its pharmacokinetic characteristics, would provide higher bioavailability and less difference in blood concentrations in individual patients than prototype cyclosporin-based preparations. As a result, it was found that a particular cyclosporin-based composition comprising the following components can satisfy the above requirements, and thereby solve the problem underlying the present invention.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является композиция, пригодная для приготовления капсул с мягким покрытием, включающая циклоспорин в качестве действующего вещества, гидрофильное вещество полиэтиленгликоль или негидрофильное вещество пропиленкарбонат либо их смесь, замасливатель, как он определен ниже, и поверхностно-активное вещество. Thus, an object of the present invention is a composition suitable for the preparation of soft-coated capsules, comprising cyclosporin as an active substance, a hydrophilic substance polyethylene glycol or a non-hydrophilic substance propylene carbonate, or a mixture thereof, a lubricant as defined below, and a surfactant.

Следующим объектом настоящего изобретения является препарат в виде капсулы с мягким покрытием, содержащий композицию, которая включает циклоспорин в качестве действующего вещества, гидрофильное вещество полиэтиленгликоль, негидрофильное вещество пропиленкарбонат либо их смесь, одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранного(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи (при необходимости) и моноглицерид жирной кислоты, в качестве замасливателя и поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 8 до 17. The next object of the present invention is a preparation in the form of a soft-coated capsule containing a composition that includes cyclosporin as an active substance, a hydrophilic substance polyethylene glycol, a non-hydrophilic substance propylene carbonate or a mixture thereof, one compound or a mixture of two or more compounds selected from the group comprising an ester of a fatty acid and a primary alcohol, a medium chain fatty acid triglyceride (if necessary) and a fatty acid monoglyceride, as a lubricant and surfactant having an HLB value (hydrophilic-lipophilic balance) from 8 to 17.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ изготовления указанного выше препарата в виде желатиновых капсул с мягким покрытием. Another object of the present invention is a method of manufacturing the above preparation in the form of soft gelatin capsules.

Хотя настоящее изобретение описано применительно к желатиновым капсулам с мягким покрытием, следует отметить, что в его объем включена и сама композиция, которая может применяться, например, в виде раствора для питья, например, как Sandimmun Neoral, или в виде иных стандартных дозируемых форм. Although the present invention has been described with reference to soft-coated gelatin capsules, it should be noted that the composition itself is also included in its scope, which can be used, for example, in the form of a solution for drinking, for example, as Sandimmun Neoral, or in other unit dosage forms.

Один из объектов настоящего изобретения относится к содержащей циклоспорин капсуле, которая обладает высокой стабильностью при хранении, так что с течением времени происходит лишь незначительное изменение композиции, и повышенной биологической доступностью и которая содержит композицию, включающую циклоспорин в качестве действующего вещества, гидрофильное вещество полиэтиленгликоль или негидрофильное вещество пропиленкарбонат либо их смесь в качестве второго компонента, замасливатель, как он определен ниже, и поверхностно-активное вещество. One of the objects of the present invention relates to a capsule containing cyclosporine, which has high storage stability, so that over time there is only a slight change in composition, and increased bioavailability and which contains a composition comprising cyclosporin as an active substance, a hydrophilic substance polyethylene glycol or non-hydrophilic substance propylene carbonate or a mixture thereof as a second component, a sizing agent, as defined below, and surface-active e substance.

Для изготовления такого препарата в виде капсулы с мягким покрытием, содержащей композицию на основе циклоспорина, необходимо использовать желатиновую оболочку. Однако, если капсулу с мягким покрытием изготавливают с использованием обычной капсульной оболочки, содержащей в качестве пластификатора глицерин, то препарат в виде капсулы с мягким покрытием имеет определенные недостатки, связанные с тем, что эмульсионное состояние предварительно приготовленного эмульсионного концентрата может изменяться вследствие проникновения глицерина в эмульсию, что приводит к существенному снижению растворимости циклоспорина и в результате этого к осаждению циклоспорина из эмульсии. To make such a preparation in the form of a soft-coated capsule containing a cyclosporin composition, it is necessary to use a gelatin shell. However, if a soft-coated capsule is made using a conventional capsule shell containing glycerin as a plasticizer, the soft-capsule preparation has certain drawbacks due to the fact that the emulsion state of a pre-prepared emulsion concentrate may change due to the penetration of glycerol into the emulsion , which leads to a significant decrease in the solubility of cyclosporine and, as a result, to the precipitation of cyclosporin from the emulsion.

Поэтому в настоящем изобретении в качестве оболочки капсулы с мягким покрытием предпочтительно выбирают желатиновую оболочку, в которой в качестве пластификатора используют смесь пропиленгликоля и полиэтиленгликоля, а не глицерин, что позволяет решить проблему, связанную с проникновением глицерина. Therefore, in the present invention, a gelatin shell, in which a mixture of propylene glycol and polyethylene glycol, rather than glycerol, is used as a plasticizer, is preferably selected as a soft-capsule shell, which allows to solve the problem associated with the penetration of glycerol.

Однако, если ленту оболочек капсул, содержащую пропиленгликоль и полиэтиленгликоль согласно настоящему изобретению, изготавливают методом водяного охлаждения, который обычно применяют для барабанных холодильников, то ее трудно извлечь из барабана. Такую извлекаемость ленты оболочек капсул из охлаждающего барабана можно улучшить путем переохлаждения барабанного холодильника с помощью непрерывной циркуляции воды для понижения температуры ленты приблизительно до 17^oС. Однако лента оболочек капсул, охлажденная до более низкой температуры, может обладать плохой способностью к герметичному запечатыванию в процессе капсулирования, что может привести к снижению производительности.However, if the capsule shell tape containing propylene glycol and polyethylene glycol according to the present invention is made by water cooling, which is usually used for drum coolers, it is difficult to remove it from the drum. Such extractability of the capsule shell tape from the cooling drum can be improved by supercooling the drum refrigerator by continuously circulating water to lower the tape temperature to about 17 ^° C. However, the capsule shell tape cooled to a lower temperature may have poor sealing performance during encapsulation. , which may result in reduced performance.

Поэтому в способе изготовления ленты не содержащих глицериновый пластификатор оболочек капсул по настоящему изобретению вместо применяемого в прототипах метода водяного охлаждения используют метод воздушного охлаждения, при котором ленту оболочек капсул охлаждают до оптимальной температуры путем подвода воздуха от вентилятора, что позволяет легко извлечь ее из барабанного холодильника, и при котором ленту в дальнейшем выдерживают при оптимальной температуре приблизительно 21^oС для улучшения способности герметично запечатываться в процессе капсулирования, что обеспечивает высокую производительность.Therefore, in the method for manufacturing the tape that does not contain glycerol plasticizer of the capsule shells of the present invention, instead of the water cooling method used in the prototypes, the air cooling method is used, in which the tape of capsule shells is cooled to the optimum temperature by supplying air from the fan, which makes it easy to remove it from the drum cooler, and at which the tape is subsequently held at an optimum temperature of approximately 21 ^{° C.} to improve the ability to seal tightly in the process of encapsulation, which provides high performance.

Как указано выше, продукты по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием не содержащей глицерин желатиновой оболочки капсулы и с применением метода воздушного охлаждения композиции, которая не содержит этанол, являющийся летучим растворителем с низкой температурой кипения, и поэтому она обладает высокой стабильностью при хранении, так что с течением времени происходит лишь незначительное изменение композиции, и повышенной биологической доступностью. As indicated above, the products of the present invention can be manufactured using a glycerol-free gelatin capsule capsule and using an air cooling method of a composition that does not contain ethanol, which is a volatile solvent with a low boiling point, and therefore has high storage stability, so that over time there is only a slight change in composition, and increased bioavailability.

Более конкретно настоящее изобретение относится к препарату на основе циклоспорина, содержащему композицию, включающую
1) циклоспорин в качестве действующего вещества,
2) полиэтиленгликоль или пропиленкарбонат либо их смесь,
3) одно соединение или смесь двух или более соединений, выбранного(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи (при необходимости) и моноглицерид жирной кислоты, в качестве замасливателя и
4) поверхностно-активное вещество, имеющее значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 8 до 17, и, например, заключенную в желатиновую оболочку, содержащую в качестве пластификатора полиэтиленгликоль или пропиленгликоль. Другим объектом настоящего изобретения является препарат на основе циклоспорина, который содержит композицию, включающую
1) циклоспорин в качестве действующего вещества и
2) пропиленкарбонат.More specifically, the present invention relates to a cyclosporin-based preparation containing a composition comprising
1) cyclosporin as an active substance,
2) polyethylene glycol or propylene carbonate or a mixture thereof,
3) one compound or a mixture of two or more compounds selected from the group comprising a fatty acid ester of a primary alcohol, a medium chain fatty acid triglyceride (if necessary) and a fatty acid monoglyceride as a lubricant and
4) a surfactant having a HLB value (hydrophilic-lipophilic balance) from 8 to 17, and, for example, enclosed in a gelatin shell containing polyethylene glycol or propylene glycol as a plasticizer. Another object of the present invention is a preparation based on cyclosporine, which contains a composition comprising
1) cyclosporin as an active substance and
2) propylene carbonate.

Еще одним объектом настоящего изобретения является указанная композиция, не содержащая полиэтиленгликоля. Another object of the present invention is the specified composition that does not contain polyethylene glycol.

Такая композиция, также являющаяся композицией по изобретению, может необязательно дополнительно включать любой другой компонент, представленный в настоящем описании, при необходимости в количествах, указанных в настоящем описании. Such a composition, also being a composition of the invention, may optionally further include any other component provided herein, if necessary in amounts indicated in the present description.

Циклоспорин, используемый в качестве фармацевтически активного вещества в композиции по настоящему изобретению, представляет собой циклическое пептидное соединение, обладающее описанной выше ценной иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью. Хотя в качестве циклоспоринового компонента по настоящему изобретению также могут использоваться циклоспорин А, В, С, D, G и т.п., наболее предпочтительным является циклоспорин А, поскольку его клиническая эффективность и фармакологические свойства хорошо известны в данной области. Cyclosporin, used as a pharmaceutically active substance in the composition of the present invention, is a cyclic peptide compound having the valuable immunosuppressive and anti-inflammatory activity described above. Although cyclosporin A, B, C, D, G and the like can also be used as the cyclosporin component of the present invention, cyclosporin A is most preferred since its clinical efficacy and pharmacological properties are well known in the art.

В качестве второго компонента композиции по настоящему изобретению, который может действовать как вторичное поверхностно-активное вещество, могут применяться пропиленкарбонат или полиэтиленгликоль либо их смеси. As the second component of the composition of the present invention, which can act as a secondary surfactant, propylene carbonate or polyethylene glycol or mixtures thereof can be used.

В качестве негидрофильного вещества может использоваться пропиленкарбонат, который имеет высокую температуру кипения (приблизительно 242^oС), является нелетучим, обладает слабой гигроскопичностью и проницаемостью через оболочку и в котором хорошо растворим циклоспорин.Propylene carbonate, which has a high boiling point (approximately 242 ^{° C.} ), is non-volatile, has low hygroscopicity and permeability through the shell, and in which cyclosporin is highly soluble, can be used as a non-hydrophilic substance.

В альтернативном варианте в качестве гидрофильного вещества также может применяться полиэтиленгликоль, который имеет высокую температуру кипения, является нелетучим, не проникает через желатиновую оболочку капсулы с мягким покрытием и в котором хорошо растворим циклоспорин. Хотя в композиции по настоящему изобретению может применяться любой полиэтиленгликоль, который может быть разжижен, предпочтительно следует применять полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой от 200 до 600 (в частности ПЭГ 200). Alternatively, polyethylene glycol, which has a high boiling point, is non-volatile, does not penetrate the soft gelatin capsule shell and in which cyclosporin is highly soluble, can also be used as a hydrophilic substance. Although any polyethylene glycol that can be diluted can be used in the composition of the present invention, polyethylene glycol (PEG) with a molecular weight of from 200 to 600 (in particular PEG 200) should preferably be used.

В настоящем изобретении также может использоваться смесь негидрофильного вещества и гидрофильного вещества, как определено выше. Если в качестве компонента по настоящему изобретению применяют смесь полиэтиленгликоля и пропиленкарбоната, они обычно могут быть объединены в массовом соотношении 1: 0,1-5, предпочтительно 1:0,1-3, наиболее предпочтительно 1:0,2-2. A mixture of a non-hydrophilic substance and a hydrophilic substance, as defined above, can also be used in the present invention. If a mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate is used as a component of the present invention, they can usually be combined in a weight ratio of 1: 0.1-5, preferably 1: 0.1-3, most preferably 1: 0.2-2.

В настоящем изобретении за счет применения полиэтиленгликоля и пропиленкарбоната достигаются определенные преимущества. Так, например, улучшается стабильность при хранении композиции, содержащей циклоспорин, и, следовательно, содержание входящих в нее компонентов сохраняется практически на постоянном уровне. Кроме того, применение пропиленкарбоната может даже увеличить растворимость циклоспорина как действующего вещества и ингибировать проникновение воды из оболочки желатиновой капсулы в композицию, повышая тем самым стабильность композиции. Through the use of polyethylene glycol and propylene carbonate, certain advantages are achieved in the present invention. Thus, for example, storage stability of a composition containing cyclosporin is improved, and therefore, the content of its constituent components is maintained at a substantially constant level. In addition, the use of propylene carbonate can even increase the solubility of cyclosporin as an active substance and inhibit the penetration of water from the shell of the gelatin capsule into the composition, thereby increasing the stability of the composition.

В композиции по настоящему изобретению второй компонент предпочтительно применяют в соотношении от 0,1 до 10 мас.частей, более предпочтительно от 0,5 до 8 мас. частей и наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.частей в пересчете на 1 мас.часть циклоспорина. In the composition of the present invention, the second component is preferably used in a ratio of from 0.1 to 10 parts by weight, more preferably from 0.5 to 8 parts by weight. parts and most preferably from 1 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of cyclosporine.

Третьим компонентом, применяемым в предварительно приготовленном эмульсионном концентрате по настоящему изобретению, является замасливатель. В качестве замасливателя по настоящему изобретению может применяться одно соединение либо смесь двух или более соединений, выбранное(ых) из группы, включающей эфир жирной кислоты и первичного спирта, триглицериды жирной кислоты со средней длиной цепи (если они присутствуют) и моноглицериды жирной кислоты. Эфир жирной кислоты и первичного спирта, который может применяться согласно настоящему изобретению, может включать эфир жирной кислоты с 8-20 атомами углерода и первичного спирта с 2-3 атомами углерода, например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат и т.д., при этом особенно предпочтительным является эфир линолевой кислоты и этанола. Кроме того, в качестве триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи (если он присутствует) может применяться триглицерид насыщенной жирной кислоты, имеющей от 8 до 10 атомов углерода, при этом наиболее предпочтительно использовать в качестве триглицерида насыщенной жирной кислоты и растительного масла триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Моноглицерид жирной кислоты, который также может применяться в качестве замасливателя согласно настоящему изобретению, включает моноглицерид жирной кислоты, имеющей от 18 до 20 атомов углерода, в частности моноглицерид олеиновой кислоты. The third component used in the pre-prepared emulsion concentrate of the present invention is a sizing agent. As the lubricant of the present invention, one compound or a mixture of two or more compounds selected from the group consisting of a fatty acid ester of a primary alcohol, medium chain fatty acid triglycerides (if present) and fatty acid monoglycerides can be used. The fatty acid and primary alcohol ester that can be used according to the present invention may include a fatty acid ester with 8-20 carbon atoms and a primary alcohol with 2-3 carbon atoms, for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate, ethyl oleate, etc., linoleic acid and ethanol esters are particularly preferred. In addition, as a medium chain length fatty acid triglyceride (if present), a saturated fatty acid triglyceride having from 8 to 10 carbon atoms can be used, most preferably caprylic / capric triglyceride as a saturated fatty acid and vegetable oil triglyceride acids. Fatty acid monoglyceride, which can also be used as a lubricant according to the present invention, includes a fatty acid monoglyceride having from 18 to 20 carbon atoms, in particular oleic acid monoglyceride.

В предварительно приготовленном эмульсионном концентрате по настоящему изобретению замасливатель может применяться в соотношении от 1 до 10 мас. частей, предпочтительно от 2 до 6 мас.частей на 1 мас.часть циклоспорина. In the pre-prepared emulsion concentrate of the present invention, the sizing can be used in a ratio of from 1 to 10 wt. parts, preferably from 2 to 6 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporine.

Предпочтительно в качестве замасливателя моноглицерид жирной кислоты и эфир жирной кислоты присутствуют, например, в соотношении от 1:1 до 1:2, например, от 1:1 до 1:1,2. Preferably, the fatty acid monoglyceride and the fatty acid ester are present, for example, in a ratio of from 1: 1 to 1: 2, for example, from 1: 1 to 1: 1.2.

Необязательно также присутствует триглицерид каприловой/каприновой кислоты, например, в соотношении от 1:0,1 до 1:0,2 к этиллинолеату. Optionally, caprylic / capric acid triglyceride is also present, for example, in a ratio of from 1: 0.1 to 1: 0.2 to ethyl linoleate.

В масляной смеси, применяемой в качестве замасливателя по настоящему изобретению, массовое соотношение в смеси моноглицерид жирной кислоты/эфир жирной кислоты и первичного спирта/триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи (если он присутствует) обычно может находиться в интервале 1: 0,1-5:0,1-10, предпочтительно в 1:0,1-3,0:0,1-3,0. In the oil mixture used as a sizing agent of the present invention, the weight ratio in the mixture of fatty acid monoglyceride / fatty acid ester and primary alcohol / triglyceride fatty acid with an average chain length (if present) can usually be in the range 1: 0.1- 5: 0.1-10, preferably in 1: 0.1-3.0: 0.1-3.0.

Четвертым компонентом, применяемым в композиции по настоящему изобретению, является поверхностно-активное вещество. Пригодные для использования согласно настоящему изобретению поверхностно-активные вещества включают любые фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) которых составляет от 8 до 17 и которые обладают способностью стабильно эмульгировать липофильную часть композиции, включающую содержащий циклоспорин замасливатеь, и гидрофильную часть, включающую вторичное поверхностно-активное вещество, в воде с образованием стабильной микроэмульсии. Примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ но настоящему изобретению включают полиоксиэтиленовые продукты гидрогенизированных растительных масел, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и т.п., например, NIKKOL HCO-50, NIKKOL НСО-40, NIKKOL НСО-60, TWEEN 20, TWEEN 21, WEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81 и т.д. В частности, предпочтительно применение гидрогенизированного касторового масла с содержанием этиленоксидных звеньев 50 молей, поступающего в продажу под товарным знаком NIKKOL HCO-50 (фирма NIKKO Chemical Co., Ltd), и сорбитанмонолаурата с содержанием этиленоксидных звеньев 20 молей, поступающего в продажу под товарным знаком TWEEN 20 (фирма ICI Chemicals) и имеющего кислотное число приблизительно 48-56, гидроксильное число 45-55 и значение рН (5%) 4,5-7,0. The fourth component used in the composition of the present invention is a surfactant. Suitable surfactants for use according to the present invention include any pharmaceutically acceptable surfactants whose HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value is from 8 to 17 and which are capable of stably emulsifying the lipophilic part of the composition, including cyclosporin-containing lubricant, and hydrophilic a portion comprising a secondary surfactant in water to form a stable microemulsion. Examples of preferred surfactants but the present invention include polyoxyethylene products of hydrogenated vegetable oils, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like, for example, NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, WEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, etc. In particular, it is preferable to use hydrogenated castor oil containing 50 moles ethylene oxide units sold under the trademark NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd) and sorbitan monolaurate containing 20 moles ethylene oxide units sold under the trademark TWEEN 20 (ICI Chemicals) and having an acid number of approximately 48-56, a hydroxyl number of 45-55, and a pH value (5%) of 4.5-7.0.

Поверхностно-активное вещество может включать либо одно любое из вышеуказанных поверхностно-активных веществ, либо предпочтительно комбинацию двух или более поверхностно-активных веществ, выбранных из вышеуказанных поверхностно-активных веществ. В композиции по настоящему изобретению поверхностно-активные вещества могут применяться в соотношении от 1 до 10 мас.частей, предпочтительно в соотношении от 2 до 8 мас.частей на 1 мас.часть циклоспорина. The surfactant may include either one any of the above surfactants, or preferably a combination of two or more surfactants selected from the above surfactants. In the composition of the present invention, surfactants can be used in a ratio of from 1 to 10 parts by weight, preferably in a ratio of from 2 to 8 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporin.

Кроме того, если в композиции по настоящему изобретению используется смесь двух поверхностно-активных веществ, например, гидрогенизированного касторового масла, содержащего 50 молей этиленоксидных звеньев, и сорбитанмонолаурата, содержащего 20 этиленоксидных звеньев, принятое массовое соотношение гидрогенизированного касторового масла, содержащего 50 молей этиленоксидных звеньев, и сорбитанмонолаурата, содержащего 20 молей этиленоксидных звеньев, предпочтительно находится в диапазоне 1:0,1-5, более предпочтительно в диапазоне 1:0,5-4. In addition, if the composition of the present invention uses a mixture of two surfactants, for example, hydrogenated castor oil containing 50 moles of ethylene oxide units, and sorbitan monolaurate containing 20 ethylene oxide units, the accepted mass ratio of hydrogenated castor oil containing 50 moles of ethylene oxide units, and sorbitan monolaurate containing 20 moles of ethylene oxide units is preferably in the range of 1: 0.1-5, more preferably in the range of 1: 0.5-4.

В композиции по настоящему изобретению четыре компонента предпочтительно присутствуют в массовом соотношении циклоспорин/второй компонент/замасливатель/поверхностно-активное вещество 1:0,1-10:1 -10:1 -10, более предпочтительно 1:0,5-8:2-6:2-8. In the composition of the present invention, four components are preferably present in a mass ratio of cyclosporin / second component / sizing / surfactant 1: 0.1-10: 1-10: 1-10, more preferably 1: 0.5-8: 2 -6: 2-8.

Помимо этой композиции, в качестве дополнительных предпочтительных композиций по настоящему изобретению можно отметить композиции, приведенные в следующих примерах. In addition to this composition, as further preferred compositions of the present invention, mention may be made of the compositions described in the following examples.

Для орального введения композиция по настоящему изобретению, содержащая указанные выше компоненты, может быть изготовлена в виде капсулы с мягким покрытием. Поскольку в препарате в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению не используется этанол в качестве летучего растворителя с низкой температурой кипения, этот препарат является стабильным с фармацевтической точки зрения и может удовлетворять требованиям по улучшению характеристик, в том числе по улучшению биологической доступности. For oral administration, the composition of the present invention containing the above components may be formulated as a soft-coated capsule. Since ethanol is not used as a volatile solvent with a low boiling point in a soft-capsule preparation of the present invention, this preparation is pharmaceutically stable and can meet the requirements for improving performance, including improving bioavailability.

Однако может оказаться, что этой цели трудно добиться при использовании обычной оболочки капсул с мягким покрытием с помощью общепринятого способа изготовления капсул с мягким покрытием. Если капсулу с мягким покрытием изготавливают с использованием обычной оболочки, содержащей в качестве пластификатора глицерин, то изготовленная таким образом капсула с мягким покрытием может иметь определенные недостатки, заключающиеся в том, что эмульсионное состояние предварительно приготовленного эмульсионного концентрата может изменяться вследствие проникновения в эмульсию глицерина и происходящего в результате этого существенного понижения растворимости циклоспорина, что может привести к осаждению циклоспорина из эмульсии. However, it may turn out that this goal is difficult to achieve with a conventional soft-shell capsule shell using a conventional method for manufacturing soft-coated capsules. If a soft-coated capsule is made using a conventional shell containing glycerin as a plasticizer, then the soft-coated capsule made in this way may have certain disadvantages in that the emulsion state of a pre-prepared emulsion concentrate can change due to the penetration of glycerol into the emulsion and what happens as a result of this significant decrease in the solubility of cyclosporin, which may lead to precipitation of cyclosporin from the emulsion .

Поэтому согласно изобретению предусмотрено, что, если оболочку капсулы изготавливают, используя в качестве пластификатора смесь полиэтиленгликоля и пропиленгликоля, а не глицерин, то может быть получен препарат в виде капсулы с мягким покрытием, который сохраняет стабильность в течение длительного периода времени. Хотя в принципе в качестве пластификатора может применяться любой полиэтиленгликоль, который может быть разжижен, предпочтительно применять полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 200 до 600. Therefore, according to the invention, it is provided that if the capsule shell is made using a mixture of polyethylene glycol and propylene glycol rather than glycerol as a plasticizer, then a soft-capsule preparation can be obtained that remains stable for a long period of time. Although, in principle, any polyethylene glycol that can be diluted can be used as a plasticizer, it is preferable to use polyethylene glycol having a molecular weight of from 200 to 600.

В частности, предпочтительно использовать полиэтиленгликоль 200. В оболочке капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению предпочтительно используют смесь полиэтиленгликоля и пропиленгликоля в соотношении от 0,1 до 0,5 мас. частей, более предпочтительно от 0,1 до 0,4 мас.частей и наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,3 мас.частей на 1 мас.часть желатина, используемого для изготовления оболочки капсулы. В смесь полиэтиленгликоля и пропиленгликоля, используемой в качестве пластификатора, пропиленгликоль входит предпочтительно в соотношении от 1 до 10 мас.частей, более предпочтительно в соотношении от 3 до 8 мас.частей и наиболее предпочтительно в соотношении от 3 до 6 мас.частей на 1 мас.часть полиэтиленгликоля. In particular, it is preferable to use polyethylene glycol 200. In the shell of the soft-coated capsule of the present invention, a mixture of polyethylene glycol and propylene glycol is preferably used in a ratio of from 0.1 to 0.5 wt. parts, more preferably from 0.1 to 0.4 parts by weight and most preferably from 0.2 to 0.3 parts by weight per 1 part by weight of gelatin used to make the capsule shell. In a mixture of polyethylene glycol and propylene glycol used as a plasticizer, propylene glycol is preferably present in a ratio of 1 to 10 parts by mass, more preferably in a ratio of 3 to 8 parts by mass, and most preferably in a ratio of 3 to 6 parts by mass per 1 mass Part of polyethylene glycol.

С целью улучшить извлекаемость ленты для оболочек капсул из барабанного холодильника в способе изготовления ленты желатиновых оболочек капсул по настоящему изобретению применяют метод воздушного охлаждения вместо метода водяного охлаждения. При применении этого метода воздушного охлаждения, поскольку лента оболочек капсул не перегревается и легко может быть извлечена из барабанного холодильника, в котором поддерживается оптимальная температура приблизительно 21^oС, способность герметично запечатываться в процессе капсулирования является высокой, что гарантирует высокую производительность, и, следовательно, эффективность осуществления предлагаемого способа достаточно высока.In order to improve the extractability of the capsule shell tape from the drum cooler, the method of manufacturing the gelatin capsule tape of the capsules of the present invention uses an air cooling method instead of a water cooling method. When applying this method of air cooling, since the tape of the shells of the capsules does not overheat and can easily be removed from the drum refrigerator, which maintains an optimum temperature of approximately 21 ^o C, the ability to be sealed during encapsulation is high, which guarantees high performance, and therefore the effectiveness of the proposed method is quite high.

При изготовлении капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению приемлемый объемный расход воздуха в барабанном холодильнике для охлаждения оболочки капсулы предпочтительно составляет от 5 до 15 м³/мин, наиболее предпочтительно приблизительно 10 м³/мин.In the manufacture of the soft-coated capsule of the present invention, an acceptable volumetric flow rate of air in the drum refrigerator for cooling the capsule shell is preferably from 5 to 15 m ³ / min, most preferably about 10 m ³ / min.

Поскольку в качестве второго компонента по настоящему изобретению пропиленкарбонат может быть использован индивидуально или в качестве его основного компонента, при изготовлении содержащего циклоспорин препарата в виде капсулы с мягким покрытием, сохраняющего стабильность в течение длительного периода времени, не требуется использовать определенный пластификатор для желатиновой оболочки. Since propylene carbonate can be used individually or as its main component as the second component of the present invention, in the manufacture of a cyclosporin-containing preparation in the form of a soft-coated capsule that maintains stability over a long period of time, it is not necessary to use a specific gelatin plasticizer.

В таких желатиновых оболочках можно использовать без каких-либо ограничений один или несколько пластификаторов, выбранных из группы, включающей глицерин, сорбит, гексантриол, пропиленкарбонат, гексангликоль, сорбитаны, простой эфир тетрагидрофурилового спирта, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, 1,3-диметил-2-имидазолидон, диметилизосорбид и т.д. Однако следует отметить, что пластификаторы, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению, не ограничены перечисленными выше. In such gelatinous coatings, one or more plasticizers can be used without any restrictions selected from the group consisting of glycerol, sorbitol, hexanetriol, propylene carbonate, hexanglycol, sorbitans, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2- imidazolidone, dimethyl isosorbide, etc. However, it should be noted that plasticizers that can be used according to the present invention are not limited to those listed above.

При изготовлении капсул с мягким покрытием, содержащих композицию по настоящему изобретению, препарат в виде капсулы при необходимости может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые добавки, обычно применяемые при изготовлении капсул с мягким покрытием. Такие добавки включают, например, лецитин, регулятор вязкости, ароматизатор (например, масло мяты перечной и т.д.), антиоксидант (например, токоферол, витамин Е и т.д.), консервант (например, парабен и т.д.), краситель, аминокислоты и т.д. In the manufacture of soft-coated capsules containing the composition of the present invention, the capsule preparation may optionally further contain pharmaceutically acceptable additives commonly used in the manufacture of soft-coated capsules. Such additives include, for example, lecithin, a viscosity regulator, a flavoring (e.g. peppermint oil, etc.), an antioxidant (e.g., tocopherol, vitamin E, etc.), a preservative (e.g., paraben, etc. ), dye, amino acids, etc.

Препарат в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению может быть изготовлен путем тщательного смешения вторичного поверхностно-активного вещества, замасливателя и поверхностно-активного вещества, растворения при перемешивании в этой смеси циклоспорина и осторожного нагревания до температуры приблизительно 60^oС и затем заполнения в машине для изготовления капсул с мягким покрытием с использованием метода воздушного охлаждения приготовленным концентратом с вышеуказанными фармацевтически приемлемыми добавками, обычно применяемыми при изготовлении капсул с мягким покрытием, или без этих добавок, пригодных для циклоспорина капсул с мягким покрытием, желатиновая оболочка которых содержит в качестве пластификатора полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.The soft-capsule preparation of the present invention can be made by thoroughly mixing the secondary surfactant, sizing agent and surfactant, dissolving cyclosporin in this mixture with stirring, and carefully heating to a temperature of approximately 60 ^{° C.} and then filling in a machine for the manufacture of soft-coated capsules using the air cooling method of a prepared concentrate with the above pharmaceutically acceptable additives, typically about the capsules used in the manufacture of soft-coated capsules, or without these additives, suitable for cyclosporine capsules with a soft coating, the gelatin shell of which contains polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer.

Композиции и препаративные формы по настоящему изобретению пригодны при таких же показаниях и могут вводиться таким же путем и в таком же диапазоне доз, что и известные композиции, содержащие циклоспорин, с применением при необходимости регулировки дозы на основе стандартных опытов по оценке биологической доступности на животных, например, на собаках, или на людях, например, как описано ниже. The compositions and formulations of the present invention are suitable for the same indications and can be administered in the same way and in the same dose range as the known compositions containing cyclosporine, using, if necessary, adjusting the dose based on standard experiments to evaluate bioavailability in animals, for example, in dogs, or in humans, for example, as described below.

Если составы каких-либо эксципиентов или компонентов не представлены конкретно в настоящем описании, их перечень можно найти в литературе, например, у Н.Р. Fiedler в Lexikon der Hilfsstoffe, изд-во Edito Cantor, Aulendorf, Германия, 4-е изд., 1996, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, и в The Pharmaceutical Society, Лондон, 2-е изд., 1994, а также в заявке на корейский патент 94-29208, поданной 9.11.94. If the compositions of any excipients or components are not specifically presented in the present description, their list can be found in the literature, for example, N.R. Fiedler at Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor, Aulendorf, Germany, 4th ed., 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, and The Pharmaceutical Society, London, 2nd ed., 1994, as well as in the application for Korean patent 94-29208, filed November 9, 94.

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано на следующих примерах. Однако следует подчеркнуть, что эти примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения. The present invention is illustrated in more detail in the following examples. However, it should be emphasized that these examples in no way limit the scope of the invention.

Примеры 1-5 представлены в табл.1а. Examples 1-5 are presented in table 1A.

Пример 6
Препарат в виде капсулы с мягким покрытием, содержащий композицию из примера 1, изготавливали с использованием приведенной ниже композиции для оболочки капсулы и затем визуально наблюдали за изменением характеристик и состояния содержимого в результате проникновения глицерина.Example 6
A soft-coated capsule preparation containing the composition of Example 1 was made using the capsule shell composition below and then visually observed changes in the characteristics and condition of the contents as a result of the penetration of glycerol.

6.1 (Контрольная группа)
Компонент - Массовое соотношение
желатин - 20
очищенная вода - 16
глицерин - 9
6.2. (Тестируемая группа)
Компонент - Массовое соотношение
желатин - 20
очищенная вода - 16
пропиленгликоль - 4
полиэтиленгликоль 200 - 1
Полученные результаты представлены в таблице 1.6.1 (Control group)
Component - Mass ratio
gelatin - 20
purified water - 16
glycerin - 9
6.2. (Test group)
Component - Mass ratio
gelatin - 20
purified water - 16
propylene glycol - 4
polyethylene glycol 200 - 1
The results are presented in table 1.

Как следует из результатов, представленных в таблице 1, препарат в виде капсулы, изготовленной с использованием композиции 6.1 (контрольная группа), содержащей в качестве пластификатора глицерин, имеет определенные недостатки, включающие образование осадка вследствие проникновения глицерина, тогда как препарат в виде капсулы, изготовленный с использованием композиции 6.2 (тестируемая группа), содержащей в качестве пластификатора полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, сохраняет стабильное состояние. As follows from the results presented in table 1, the capsule preparation made using composition 6.1 (control group) containing glycerin as a plasticizer has certain disadvantages, including the formation of a precipitate due to the penetration of glycerin, while the capsule preparation made using composition 6.2 (test group), containing polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer, it remains stable.

Пример 7
Препарат в виде капсулы с мягким покрытием, содержащий композицию из примера 1, изготавливали с использованием композиции 6.2 (тестируемая группа) для оболочки капсулы, указанной в приведенном выше примере 6, с использованием соответственно метода водяного охлаждения (температура воды приблизительно 12^oС) и метода воздушного охлаждения (объемный расход воздуха приблизительно 10 м³/мин).Example 7
A soft-coated capsule preparation containing the composition of Example 1 was prepared using composition 6.2 (test group) for the capsule shell specified in Example 6 above using water cooling method (water temperature approximately 12 ^{° C.} ) and the method air cooling (volumetric flow rate of approximately 10 m ³ / min).

В каждом случае оценивали и сравнивали извлекаемость ленты оболочек капсул из барабанного холодильника. Полученные результаты представлены в таблице 2. In each case, the recoverability of the capsule shell tape from the drum refrigerator was evaluated and compared. The results are presented in table 2.

Как следует из результатов, представленных в таблице 2, препарат в виде капсулы с мягким покрытием, изготовленный с использованием метода воздушного охлаждения по настоящему изобретению, обладает существенно лучшей извлекаемостью из барабанного холодильника по сравнению с таковым, изготовленным с использованием метода водяного охлаждения. В частности, обычно считается, что если величина угла, необходимая для извлечения ленты желатиновых оболочек из барабанного холодильника составляет приблизительно 70^o или более, то извлекаемость является плохой, а если величина угла, необходимая для извлечения ленты желатиновых оболочек из барабанного холодильника меньше, приблизительно 70^o, то извлекаемость является хорошей. Препарат в виде капсулы с мягким покрытием, полученный методом водяного охлаждения, неудовлетворительно извлекался из барабанного холодильника даже в том случае, если композицию извлекали под углом 100^o или более.As follows from the results presented in table 2, the preparation in the form of a capsule with a soft coating, made using the air cooling method of the present invention, has a significantly better extractability from the drum cooler compared to that made using the water cooling method. In particular, it is generally believed that if the angle required to remove the gelatin shell tape from the drum cooler is approximately 70 ^° or more, the recoverability is poor, and if the angle required to remove the gelatin shell tape from the drum cooler is less than about 70 ^o , then recoverability is good. The soft-capsule preparation obtained by water cooling was unsatisfactorily removed from the drum refrigerator even if the composition was removed at an angle of 100 ^° or more.

В отличие от этого препарат в виде капсулы с мягким покрытием, изготовленный с использованием метода воздушного охлаждения по настоящему изобретению, может быть легко извлечен из барабанного холодильника при угле 50^o и менее и, следовательно, может обеспечить хорошую прочность герметичного запечатывания и высокую производительность.In contrast, a soft-capsule preparation made using the air cooling method of the present invention can be easily removed from the drum refrigerator at an angle of 50 ^° or less and, therefore, can provide good sealing tightness and high productivity.

Пример 8
Биологическую доступность тестируемой препаративной формы, изготовленной путем капсулирования композиции из примера 1 в желатиновую оболочку, состав которой указан в разделе 6.2, сравнивали с биологической доступностью поступающего в продажу продукта SANDIMMUN Capsule, содержащего этанол, который использовали в качестве контрольного препарата для оценки влияния препарата на основе циклоспорина по настоящему изобретению на биологическую доступность циклоспорина и на ее различие для отдельных пациентов.Example 8
The bioavailability of the test formulation made by encapsulating the composition of Example 1 in a gelatin shell, which is described in Section 6.2, was compared with the bioavailability of the commercially available SANDIMMUN Capsule product containing ethanol, which was used as a control to evaluate the effect of the drug based on cyclosporin of the present invention on the bioavailability of cyclosporin and its difference for individual patients.

В этом эксперименте как тестируемый препарат, так и контрольный препарат вводили из расчета 300 мг циклоспорина на 1 кг веса кролика. In this experiment, both the test drug and the control drug were administered at the rate of 300 mg of cyclosporin per 1 kg of rabbit weight.

Кроликов содержали в течение 4 дней или более в одинаковых условиях в проволочных клетках на одинаковом корме, состоящем из твердой питательной композиции для кроликов. При проведении опытов по оральному введению препарата кроликов закрепляли на 48 ч в стальной клетке, ограничивающей движение, и в течение этого времени кролики имели свободный доступ к воде. Rabbits were kept for 4 days or more under identical conditions in wire cages on the same feed, consisting of a solid nutritional composition for rabbits. When conducting experiments on the oral administration of the drug, rabbits were fixed for 48 hours in a steel cage restricting movement, and during this time the rabbits had free access to water.

Назогастральный зонд диаметром 5 мм, поверхность которого была предварительно смазана вазелином для уменьшения трения, вводили в пищевод на глубину 30 см. Каждый из тестируемых препаратов и контрольный препарат эмульгировали с помощью 50 мл воды и затем вводили в шприц, присоединенный к назогастральному зонду. Ушные вены кроликов расширяли с использованием ксилола и затем с помощью обработанного гепарином одноразового шприца отбирали образцы крови из ушной вены каждого кролика до опыта и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 и 24 ч. К 1 мл полученной таким образом крови добавляли 0,5 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия и 2 мл простого эфира, а затем смесь встряхивали в течение 5 мин и центрифугировали в течение 10 мин при 5000 об/мин для отделения надосадочной жидкости (эфирный слой). Отбирали 1 мл надосадочной жидкости и подвергали обработке с использованием активированной двуокиси кремния типа sep-pak^® (фирма Waters). Обработанный продукт sep-pak^® промывали 5 мл н-гексана и элюировали 2 мл метанола. Элюат упаривали досуха в атмосфере азота при пониженном давлении. Остаток анализировали с помощью ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения) [условия ЖХВР: колонка μ-Bondpak^®C₁₈ (фирма Waters), подвижная фаза CH₂CN:MeOН:H₂O в соотношении 55:15:30, обнаружение при 210 нм, скорость потока 1,0 мл/мин, температура колонки 70^oС, чувствительность 0,01 единиц спектральной поглощательной способности, объем инъекции 100 мкл].A nasogastric tube with a diameter of 5 mm, the surface of which was previously lubricated with petroleum jelly to reduce friction, was inserted into the esophagus to a depth of 30 cm.Each of the tested preparations and the control preparation were emulsified with 50 ml of water and then introduced into a syringe attached to the nasogastric tube. The rabbit's ear veins were dilated using xylene and then, using a heparin-treated disposable syringe, blood samples were taken from the ear vein of each rabbit before experiment and after 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10 and 24 hours 0.5 ml of an aqueous saturated sodium chloride solution and 2 ml of ether were added to 1 ml of the blood thus obtained, and then the mixture was shaken for 5 min and centrifuged for 10 min at 5000 rpm to separate the supernatant (ether layer) . 1 ml were collected and the supernatant was treated with activated silica type sep-pak ^® (firm Waters). The treated sep-pak® ^{product was} washed with 5 ml of n-hexane and eluted with 2 ml of methanol. The eluate was evaporated to dryness under nitrogen under reduced pressure. The residue was analyzed by HPLC (high performance liquid chromatography) [HPLC conditions: μ-Bondpak ^® C ₁₈ column (Waters), mobile phase CH ₂ CN: MeOH: H ₂ O at a ratio of 55:15:30, detection at 210 nm , flow rate 1.0 ml / min, column temperature 70 ^o C, sensitivity 0.01 units of spectral absorbance, injection volume 100 μl].

Результаты, полученные для тестируемого препарата и контрольного препарата, приведены в таблице 3. The results obtained for the test drug and the control drug are shown in table 3.

Как следует из таблицы 3, тестируемый препарат имеет большие значения ППК-показателя и С_max, которые превышают соответственно приблизительно в 4 раза и приблизительно в 7 раз таковые для контрольного препарата. Следовательно, можно считать, что биологическая доступность тестируемого препарата значительно выше биологической доступности контрольного препарата. Кроме того, тестируемый препарат по настоящему изобретению приводит к уменьшению различий в величине ППК приблизительно в 2 раза или более и в величине С_max приблизительно в 1,5 раза между соответствующими подопытными животными (СОСЗ, %) по сравнению с контрольным препаратом.As follows from table 3, the test drug has large values of the PPC-indicator and C _max , which respectively exceed approximately 4 times and approximately 7 times those for the control drug. Therefore, we can assume that the bioavailability of the test drug is significantly higher than the bioavailability of the control drug. In addition, the test drug of the present invention reduces the differences in the value of the AUC by approximately 2 times or more and in the value of C _{max by} approximately 1.5 times between the corresponding experimental animals (POPs,%) compared with the control drug.

Следовательно, можно считать, что при введении препарата в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению пероральным путем она обладает приблизительно в 4 раза большей биологической доступностью циклоспорина по сранению с известным поступающим в продажу продуктом SANDIMMUN^® Capsule, содержащим этанол, при этом также снижается различие между биологической доступностью циклоспорина для различных особей и в то же время сохраняется стабильность без какого-либо изменения в течение длительного периода хранения. Таким образом, очевидно, что препарат в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению обладает существенно лучшими характеристиками среди известных в данной области препаратов в виде содержащих циклоспорин капсул с мягким покрытием.Therefore, it can be considered that when a soft-coated capsule of the present invention is administered orally, it has about 4 times greater bioavailability of cyclosporine by comparison with the well-known commercially-available SANDIMMUN ^® Capsule product containing ethanol, while the difference is also reduced between the bioavailability of cyclosporine for various individuals and at the same time, stability is maintained without any change over a long storage period. Thus, it is obvious that the preparation in the form of a soft-coated capsule of the present invention has significantly better characteristics among the preparations known in the art in the form of soft-coated capsules containing cyclosporin.

Пример 9
Изготавливают мягкие гели, имеющие состав, представленный в табл.3а.Example 9
Soft gels are prepared having the composition shown in Table 3a.

Примеры 10-14 (см. табл. 3б). Examples 10-14 (see table. 3b).

Примеры 15-18 (см. табл. 3в). Examples 15-18 (see table. 3c).

Пример 19
Биологическую доступность тестируемого препарата, изготовленного на основе композиции из примера 10, сравнивали с биологической доступностью поступающего в продажу продукта, содержащего этанол, а именно, SANDIММUN Capsule, который использовали в качестве контрольного препарата для оценки влияния содержащего циклоспорин препарата по настоящему изобретению на биологическую доступность циклоспорина и ее различие для отдельных особей.Example 19
The bioavailability of a test drug made from the composition of Example 10 was compared with the bioavailability of a commercially available ethanol-containing product, namely, SANDIMMUN Capsule, which was used as a control preparation to evaluate the effect of the cyclosporin-containing preparation of the present invention on the bioavailability of cyclosporin and its difference for individual individuals.

Протокол эксперимента был таким же, как и описанный в примере 8. The experimental protocol was the same as described in example 8.

Результаты, полученные для тестируемого препарата и контрольного препарата, приведены в таблице 4. The results obtained for the test drug and the control drug are shown in table 4.

Как следует из данных таблицы 4, тестируемый препарат имеет большие значения ППК-показателя и С_max, которые превышают соответственно приблизительно в 4 раза и приблизительно в 7 раз или более таковые для контрольного препарата. Следовательно, можно считать, что биологическая доступность тестируемого препарата значительно выше биологической доступности контрольного препарата. Кроме того, тестируемый препарат по настоящему изобретению приводит к уменьшению различий в величине ППК приблизительно в 2 раза или более и в величине С_max приблизительно в 1,5 раза между соответствующими подопытными животными (СОСЗ, %) по сравнению с контрольным препаратом.As follows from the data of table 4, the test drug has large values of the PPC-indicator and With _max that respectively exceed approximately 4 times and approximately 7 times or more than those for the control drug. Therefore, we can assume that the bioavailability of the test drug is significantly higher than the bioavailability of the control drug. In addition, the test drug of the present invention reduces the differences in the value of the AUC by approximately 2 times or more and in the value of C _{max by} approximately 1.5 times between the corresponding experimental animals (POPs,%) compared with the control drug.

Следовательно, можно считать, что при введении пероральным путем препарата в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению он обладает приблизительно в 4 раза большей биологической доступностью циклоспорина по сравнению с известным поступающим в продажу продуктом SANDIMMUN^® Capsule, содержащим этанол, а также дает уменьшение различия между биологической доступностью циклоспорина для различных особей, и в то же время сохраняется стабильность без какого-либо изменения в течение длительного периода хранения. Таким образом, очевидно, что препарат в виде капсулы с мягким покрытием по настоящему изобретению обладает существенно лучшими характеристиками среди известных в данной области препаратов в виде содержащих циклоспорин капсул с мягким покрытием.Therefore, it can be considered that when administered orally in the form of a soft-coated capsule of the present invention, it has about 4 times greater bioavailability of cyclosporin compared to the well-known commercially available SANDIMMUN ^® Capsule product containing ethanol, and also reduces the difference between the bioavailability of cyclosporine for different individuals, and at the same time, stability is maintained without any change over a long period of storage. Thus, it is obvious that the preparation in the form of a soft-coated capsule of the present invention has significantly better characteristics among the preparations known in the art in the form of soft-coated capsules containing cyclosporin.

Claims

1. A preparation containing cyclosporin as an active substance, propylene carbonate, at least one compound selected from the group consisting of a fatty acid ester and a primary alcohol, a medium chain fatty acid triglyceride and a fatty acid monoglyceride as a lubricant, and a surfactant a substance having a hydrophilic-lipophilic balance value of from 8 to 17.

2. The drug according to claim 1, in which the medium chain fatty acid triglyceride is a caprylic / capric acid triglyceride.

3. The drug according to paragraphs. 1 or 2, in which the fatty acid monoglyceride is oleic acid monoglyceride.

4. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, in which the surfactant is a polyoxyethylene product of a hydrogenated vegetable oil or an ester of polyoxyethylene sorbitan and a fatty acid.

5. The drug according to claim 1, made in the form of a capsule with a soft coating and containing as a surfactant a mixture of surfactants, including hydrogenated castor oil containing 50 moles of ethylene oxide units, and sorbitan monolaurate containing 20 moles of ethylene oxide units, in the mass ratio, respectively, 1: 0.1-5.

6. The drug according to any one of paragraphs. 1-5, made in the form of a soft-coated capsule containing cyclosporine, propylene carbonate, a lubricant and a surfactant in a mass ratio of 1: 0.1-10: 1-10: 1-10, respectively.

7. The drug according to claim 6, in which the specified mass ratio is 1: 0.5-8: 2-6: 2-8.

8. A preparation comprising cyclosporin as an active substance and propylene carbonate.

9. The drug according to claim 8, additionally containing one or more components selected from lubricants and surfactants having a hydrophilic-lipophilic balance value of from 8 to 17, wherein the lubricants include a fatty acid ester of a primary alcohol, a medium fatty acid triglyceride chain length and fatty acid monoglyceride.

10. The drug according to p. 9, not containing as an additional component polyethylene glycol.