KR19980073479A - Cyclosporin-containing soft capsule - Google Patents

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KR19980073479A
KR19980073479A KR1019970008750A KR19970008750A KR19980073479A KR 19980073479 A KR19980073479 A KR 19980073479A KR 1019970008750 A KR1019970008750 A KR 1019970008750A KR 19970008750 A KR19970008750 A KR 19970008750A KR 19980073479 A KR19980073479 A KR 19980073479A
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cyclosporin
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우종수
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한스루돌프하우스, 니콜케르커
노파르티스아게
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Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물, 및 HLB 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 함유하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제에 관한 것이다. The invention as cyclosporine, cosurfactant as the active component propylene carbonate or propylene carbonate and a mixture of polyethylene glycol, an oil component with a fatty acid and a monohydric alkanol of esterification compound, intermediate fatty acid triglyceride, and a monoglyceride selected from the group consisting of 1 the mixture of the oil or of two or more kinds of oil, and having an HLB value of cyclosporin containing composition containing a surfactant are 8 to 17-containing relates to a soft capsule.

Description

사이클로스포린-함유 연질캅셀제 Cyclosporin-containing soft capsule

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. The present invention relates to soft capsules containing cyclosporin as active ingredient. 더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물, 및 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. More particularly, the present invention is a cyclosporin, the ball as a surfactant mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol, as an oil component esterified compounds of fatty acids and monovalent alkanols, intermediate fatty acid triglyceride and fatty acid monoglyceride as an active ingredient this mixture, and a HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) value as a surfactant in the selected at least one kind or two or five days of the oil from the group consisting relates to a soft capsule containing a surfactant of 8 to 17.

사이클로스포린은 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩타이드 결합으로 구성되어 있는 거대분자(분자량 1202.64)로서, 유용한 약리학적 작용을 갖는 독특한 펩타이드 활성물질이다. Cyclosporine is a 11 macromolecular (molecular weight 1202.64) cyclic peptide which is composed of amino acids joined to each other, a unique peptide active substance having valuable pharmacological action. 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를 들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외인성 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역반응을 억제하기 위해 사용되며, 빈혈 등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수부전증 등의 다양한 자가면역질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 유용한 화합물이다. Cyclosporine is used to inhibit the tissue and organ transplantation, for example heart, lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and corneal transplants, in particular the immune response of the bio-specific, which is caused at the time of transplantation of foreign tissues and organs, various characters, such as blood lesions, systemic lupus erythematosus, idiopathic absorption insufficiency, such as anemia, the compounds useful in the inhibition of inflammatory disease, such as autoimmune disease and arthritis, rheumatoid disease. 또한 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 더우기 최근에는 항암요법에도 일부 이용되는 등 광범위한 약리작용을 갖는다. In addition, cyclosporin is useful in protozoal diseases such as malaria, schistosomiasis, Moreover, recently, has a wide range of pharmacological actions such as is used in some cancer therapies.

이러한 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 물에 대한 용해도는 매우 낮은 반면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해된다. The cyclosporin is soluble in the hydrophobic so large that water, while having a high lipophilicity is soluble in a very low, while methanol, ethanol, acetone, organic solvents, ethers, chloroform and the like. 이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 낮은 수용해도 때문에 경구투여시 생체이용율이 낮으며 환자 개개인의 상태에 따라 생체이용율에도 큰 개체 차이를 나타내기 때문에 유효한 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. Cyclosporin having such physical properties were the bioavailability is low upon oral administration because of low water solubility, depending on the state of the individual patient as it represents a large individual differences in bioavailability, as well as difficult to maintain the effective treatment concentration, side effects such as kidney toxicity It shall also indicate. 이러한 낮은 수용해도 때문에 사이클로스포린을 경구투여용으로 제형화하는데는 상당한 어려움이 있고, 따라서 사이클로스포린의 적절한 투여용량 및 생체이용율을 제공하기 위한 효과적인 경구투여용 제제에 대한 연구가 광범위하게 이루어지고 있다. Because of this low aqueous solubility of cyclosporin in formulating for oral administration it has considerable difficulty, and therefore the study of effective oral formulations for providing the proper dose and bioavailability of cyclosporin has been widely done.

수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는 사이클로스포린을 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(cosurfactant)와 배합하여 에멀젼(emulsion) 형태로 제조하는 방법이 주로 이용되어 왔다. In this way, how to formulate a poorly water-soluble cyclosporin orally administered formulations for the screen to the cyclosporin surfactant, oil, and cosurfactant (cosurfactant) with formulations prepared in the form an emulsion (emulsion) has been mainly used.

이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제 4,388,307호(1983.6.14.)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. An exemplary method in U.S. Patent No. 4,388,307 (1983.6.14) of one of these methods, there is a liquid formulation of cyclosporin using ethanol as a cosurfactant technology. 이 미합중국 특허에 따르면, 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물이 제공된다. According to this U.S. Patent, a cosurfactant ethanol, vegetable oil and the olive oil and a surfactant, a natural vegetable oil triglyceride and a polyalkylene liquid preparation transesterification product formed by the carrier and the formulation made up of the polyol it is provided the cyclosporin. 그러나 이 액제 조성물은 물로 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약 순응도가 낮고 복용시 일정한 투여용량을 조절하기 어려운 단점이 있다. However, this liquid preparation has a hard-to-low medication compliance control a constant dose when taken orally because they should be diluted with water taking disadvantages. 따라서, 이 액제 조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 에멀젼 농축액 형태의 액제 조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명: SANDIMMUN Therefore, this is a liquid preparation of the emulsion concentrate form for the purpose of eliminating the inconvenience of taking diluted with water in the liquid preparation as commercially available in formulated into soft capsules (trade name: SANDIMMUN ). ). 그러나 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유해야 하나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 보관시에 에탄올의 함량이 저하되고, 그 결과 내용물의 조성비가 심각하게 변화되어 사이클로스포린이 침전으로 석출되고 생체이용율에 심한 차가 생겨 적절한 치료유지를 투여용량 설정에 지대한 영향을 주게 된다. However, in this case the cyclosporin soft capsule is one in consideration of the solubility of the cyclosporine to contain a large amount of the low boiling point of ethanol, ethanol was so volatile transmitted through the gelatin coating of the capsules at room temperature the content of ethanol in storage containing ethanol as a cosurfactant degradation is, the result is to change the composition ratio of the contents serious cyclosporin is precipitates are precipitated to give a bad influence blossomed significant difference held in the proper treatment dose set in the bioavailability. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지는 못하므로 역시 생체이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수 포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다. Therefore, the formulations in order to prevent the low-boiling ethanol volatilized from the soft capsule during the distribution period is not not as well as aluminum foil, foam and follow the inconvenience to be a special packaging, such as packaging, fully maintained constant composition even when these packaging since it is often also gives a big factor in the severe differences in bioavailability, these special drug packaging is rising.

또한 최근에는 사이클로스포린 제제의 안정성 이외에도 인체에 투여시에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 변화가 적은, 즉 생물학적 효과가 일정하게 유지될 수 있는 사이클로스포린 제제에 대한 요구가 증대되고 있다. Recently, in addition to the stability of the cyclosporin formulation is increasing the need for cyclosporin formulations, which may be a change in the biological effectiveness variables of biological effectiveness and a test trunk and insertable at the time of administration to the human small, that is kept constant in a biological effect . 이러한 목적으로 개발된 방법중의 하나가 대한민국 특허공개 제 93-113호에 개시되어 있고 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral One of the methods developed for this purpose is disclosed in Republic of Korea Patent Publication No. 93-113 and No. di four-door oral (Sandimmun Neoral )이라는 상표로 시판되고 있으나, 이 제제도 공개면활성제로서 에탄올을 사용하기 때문에 선행기술에서 알려져 있는 기존의 에탄올-함유 제제에서와 마찬가지로 저장 안정성에 문제가 있을뿐 아니라 에탄올의 함량 변화에 의한 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하를 야기시키는 등의 문제가 있다. Of cyclosporine, as in containing formulations, as well as a problem in storage stability due to the Contents of ethanol), but is commercially available under the trademark, this formulation is also due to the use of ethanol as a public surfactant existing ethanol, known from the prior art of there are problems, such as causing a decrease in the precipitation and bioavailability.

이에 본 발명자는 제제학적으로 안정할 뿐만 아니라 약물동력학적 관점에서 기존 시판제품에 비해 높은 생체이용율을 제공하며 혈중농도의 개인차이를 감소시킨 사이클로스포린 조성물을 제공하기 위해 여러 계면활성제와 오일 성분 및 특히 비휘발성인 공계면활성제들을 조합하여 연구, 검통한 결과 이하에서 정의하는 바와 같은 특정의 성분들을 조합하여 사용함으로써 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성케 되었다. The present inventors in the pharmacokinetic point of view, as well as stable formulations chemical provide higher bioavailability compared to conventional commercially available and various surfactants to provide cyclosporin compositions which reduced the individual difference in blood levels and an oil component, and in particular non- by a combination of the volatile cosurfactant used in combination certain components of the same as defined in the results below with research, gum confirmed that it is possible to achieve the object described above and was Kane completed the present invention.

본 발명에 따르면 활성성분인 사이클로스포린, 공계면활성제로 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 조성물이 제공된다. According to the invention the active ingredient is cyclosporin, cosurfactant with a mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol, and the following composition suitable to formulated into the soft capsule containing the same oil component and a surfactant as defined in It is provided.

더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 활성성분으로 사이클로스포린; More particularly, the present invention provides a cyclosporin (1) an active ingredient; (2) 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물; (2) a mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol as the co-surfactant; (3) 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물; (3) esterifying the fatty acids and monovalent alkanols as the oil component the compound, intermediate fatty acid triglyceride and fatty acid monoglyceride 1 kind oil or a mixture of two or more kinds of oil selected from the group consisting of; 및 (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 연질캅셀제에 관한 것이다. And (4) to the value HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) of the cyclosporin soft capsule comprising a composition containing a surface active agent of 8 to 17 as a surfactant.

본 발명에 따르는 조성물에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. Cyclosporine is used as active ingredient in the compositions according to the invention is a cyclic peptide compound which has the immunosuppressive action and anti-inflammatory action, as described above. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A,B,C,D 및 G 등이 있으며, 이 중 가장 바람직한 것을 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A 이나 반드시 이에 국한하는 것은 아니다. And the invention is cyclosporin A cyclosporin that can be used in, such as B, C, D and G, is that of the most preferred not necessarily limited cyclosporin A with its clinical utility and pharmacological properties are the most well proven and necessarily this .

본 발명에 따르는 조성물중의 두번째 필수성분인 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물이 사용될 수 있다. As a cosurfactant second essential component of compositions according to the invention can be used a mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol.

본 발명의 조성물에서 필수적인 공계면활성제로 사용되는 프로필렌카보네이트는 비점이 약 242℃인 비휘발성의 비친수성 성분으로서, 비점이 매우 높기 때문에 상온에서 보관시에나 연질캅셀제의 제조를 위한 고온의 공정조건에서도 휘발하지 않아 연질캅셀제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. Propylene carbonate which is used in the composition of this invention as an essential cosurfactant has a boiling point of a non-hydrophilic component of about 242 ℃ non-volatile, volatile in the high temperature process conditions for the manufacture of storage Siena soft capsules at room temperature since the boiling point is very high, not a component that can ensure the stability of the soft capsule. 또한, 프로필렌카보네이트는 하이드록시 그룹을 함유하지 않는 비-알콜성 성분이기 때문에 흡습성이나 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적을 뿐 아니라, 사이클로스포린과 같은 수난용성 약물에 대해 높은 용해도를 나타내므로 본 발명에 따르는 사이클로스포린 연질캅셀제의 제형화에 특히 적합한 성분이다. Moreover, propylene carbonate is a non containing no hydroxy group-cyclosporin according to the present invention, since the alcoholic component, as well as small a membrane permeable to moisture, or gelatin film, exhibits a high solubility in poorly water-soluble drugs such as cyclosporin a particularly suitable ingredient in the formulation of soft capsules.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트를 단독으로 사용할 수 있으나, 연질캅셀제의 안정성 및 사이클로스포린의 용해도 등을 고려하여 바람직하게는 비친수성 성분인 프로필렌카보네이트와 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 사용할 수도 있다. A cosurfactant in the composition of the present invention, but may be propylene carbonate alone, in consideration of the solubility stability and cyclosporin soft capsule preferably non-hydrophilic component propylene carbonate and a hydrophilic component, use of a mixture of polyethylene glycol may. 공계면활성제로서 사용되는 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜도 역시 비점이 약 330℃인 고 비점의 비휘발성 성분이다. A hydrophilic component polyethylene glycol is used as the co-surfactant also is a non-volatile component having a boiling point and a boiling point of about 330 ℃. 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜로는 액화할 수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한것은 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. A hydrophilic component polyethylene glycol is as long as it can be liquefied, but both are used, preferred is a molecular weight of from 200 to 600 polyethylene glycol (PEG). 특히 바람직하게는 PEG 200을 사용한다. Particularly preferably using the PEG 200.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필레카보네이트의 혼합물을 사용하는 경우에 이들은 일반적으로 중량을 기준으로하여 1:1∼5, 바람직하게는 1:1∼3, 가장 바람직하게는 1:1∼2의 혼합비로 배합하여 사용할 수 있다. In the case of using a mixture of polyethylene glycol and the profile rail carbonate as the co-surfactant in the compositions of the present invention they are generally based on the weight of 1: 1 to 5, preferably from 1: 1 to 3, most preferably from 1 : it may be used in combination as a mixture ratio of 1 to 2.

본 발명에서는 프로필렌카보네이트 및 폴리에틸렌글리콜을 공계면활성제로 선택함으로써 사이클로스포린을 함유하는 조성물의 저장안정성이 향상되어 함량 조성의 균일성을 확보해 줄 수 있다. In the present invention, it can give improved storage stability of the compositions containing cyclosporine by selecting a propylene carbonate and polyethylene glycol as a cosurfactant ensure uniformity of the content of the composition. 특히, 공계면활성제로서 비친수성인 프로필렌카보네이트를 사용함으로써 주성분인 사이클로스포린의 용해도를 더욱 증가시킬 수 있을 뿐 아니라 젤라틴 피막에서 내용물로의 수분 유입을 억제하여 더욱 안정한 조성물을 제공할 수 있다. In particular, by using the number of adults of propylene carbonate as non-cosurfactant, as well as to further increase the solubility of the main component of cyclosporine suppressed the water inflow to the contents in the gelatin coating can provide a more stable composition.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 0.1 내지 10중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 1중량부당 0.5 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비로 사용한다. Ball in the present composition surfactants cyclosporine 1 parts by weight 0.1 to 10, it is preferable to use a ratio by weight of, more preferably cyclosporine 1 parts by weight of 0.5 to 8 parts by weight, most preferably cyclosporin 1 parts by weight of 1 to 5 The use ratio of parts by weight.

본 발명의 조성물에 사용되는 제3의 성분은 오일성분이다. The component of claim 3 for use in the compositions of the present invention is an oil component.

본 발명에서 사용되는 오일성분으로는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물을 사용할 수 있다. The oil component used in the present invention may use a mixture of fatty acids and monovalent alkanols esterified compound, intermediate fatty acid triglyceride and fatty acid monoglyceride at least one or two or five days of the oil selected from the group consisting of. 여기서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트 등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 바람직하게 사용된다. Wherein in esterified compound of fatty acids and monovalent alkanols are preferably, for the esterification compounds, examples of the monovalent alkanol having a carbon number of 8 to 20 fatty acids with a carbon number of 2 to 3, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate, ethyl benzoate up and the like can be used, particularly using the esterified compound of linoleic acid and ethanol, preferably. 또한 중급 지방산 트리글리세라이드로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드가 사용된다. In addition, intermediate fatty acid triglyceride as preferably may be used is a triglyceride of a saturated fatty acid having 8 to 10, and particularly preferably used is a vegetable oil triglyceride of Caprylic / Capric acid triglycerides of saturated fatty acids. 한편, 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로 사용될 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18 내지 20의 지방산의 모노글리세라이드가 있으며, 특히 바람직하게는 올레인산의 모노글리세라이드가 사용될 수 있다. On the other hand, a composition that may be used as the oil component of the fatty acid monoglyceride in the present invention is that there are a monoglyceride of fatty acid having a carbon number of 18 to 20, and particularly preferably can be a monoglyceride of oleic acid.

본 발명의 오일성분은 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비, 바람직하며, 바람직하게는 2 내지 6 중량부의 비로 사용된다. The oil component of this invention is cyclosporine 1 parts by weight of 1 to 10 weight ratio, preferably negative, and is used preferably at a ratio of 2 to 6 parts by weight. 본 발명에서 오일성분으로 오일 혼합물이 사용되는 경우에, 오일 혼합물중의 지방산 모노글리세라이드: 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물: 중급지방산 트리글리세라이드의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1:0.1∼5: 0.1∼10, 바람직하게는 1:0.1∼3.0: 0.1∼3.0으로 한다. With a generally intermediate, based on the mixing ratio by weight of the fatty acid triglyceride 1: the present invention in the case where the oil mixture used as the oil component in the, in the oil mixture fatty acid monoglyceride: esterified compound of fatty acid and a monohydric alkanol 0.1 to 5: 0.1 to 10, preferably from 1: 0.1 to 3.0: 0.1 to 3.0 and a.

본 발명에 따르는 조성물에 함유되는 제4의 필수성분은 계면활성제이다. Essential components of the fourth to be contained in the compositions according to the invention is a surface active agent. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분이 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제 중에서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)가 8 내지 17인 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되는데, 예를들면 니콜 HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하다. Surfactants that can be used in the present invention in which the lipophilic component is emulsified stably in water for a hydrophilic component consisting of an oil component and a cosurfactant pharmaceutically acceptable capable of forming a stable emulsion enemy containing cyclosporine surfactant HLB (Hydrophilic-lipophilic balance) of 8 may to 17 in as far as to use whichever and preferably hydrogenated vegetable oil of a polyoxyethylene product, polyoxyethylene-sorbitan-like fatty acid ester, there is used, for example, Nicol HCO such as 50, Nicol HCO-40, Nicol HCO-60, tween 20, tween 21, tween 40, tween 60, tween 80, tween 81 is preferred. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 산가가 1 이하이고 검화가는 약 48∼56, 수산기가는 약 45∼55이며 pH(5%)가 4.5∼7.0인 상품명 니콜 HCO-50(NIKKOL HCO-50 : NIKKO Chemical Co., Ltd.)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유, 상품명 트윈 20(Tween 20: ICI Chemicals)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하다. Surfactants that can be particularly preferably used in the present composition has an acid value of 1 or less and a saponification value of about 48-56, a hydroxyl group is a trade name Nicol HCO-50, and about 45-55 pH (5%) is 4.5 to 7.0 ( NIKKOL HCO-50: NIKKO Chemical Co., Ltd.) as a commercially available polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, trade name tween 20 (tween 20: ICI Chemicals) is commercially available in the poly oxyethylene (20) sorbitan the laurate is preferred.

이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. These surfactants may be used alone, respectively, but preferably used by mixing the surface active agent of two or more thereof. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 2 내지 8 중량부의 비로 사용한다. In the compositions of the present invention the surfactant is present in the ratio 1 part by weight per 1 to 10 parts by weight of cyclosporin, is used preferably from 1 parts by weight ratio of cyclosporin from 2 to 8 parts by weight. 또한 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에 이 두 계면활성제들은 중량 기준으로 폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유:폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트의 조성비를 1:0.1∼5로 하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:0.5∼4의 비로 혼합하여 사용한다. In addition, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil and polyoxyethylene (20) sorbitan the two types of surfactant monolaurate when used by mixing two surfactants are polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil by weight free: polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate in the ratio 1: it is preferable to use a 0.1 to 5, more preferably 1: used by mixing at a ratio of 0.5 to 4.

본 발명에 따르는 조성물중에서 각 성분은 중량을 기준으로 바람직하게는 사이클로스포린: 공계면활성제:오일성분:계면활성제=1:0.1∼10:1∼10:1∼10의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린:공계면활성제:오일성분:계면활성제=1:0.5∼8:2∼6:2∼8 의 비로 존재한다. Each component in the compositions according to the present invention is preferably, based on the weight cyclosporin: cosurfactant: oil component: surfactant = 1: 0.1 to 10: 1 to 10: and present in a ratio of 1 to 10, preferably cyclosporin : cosurfactant: oil component: surfactant = 1: 0.5 to 8: 2 to 6: present in a ratio of 2 to 8. 이 외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따른 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다. In addition to this it may also be referred to as a composition example of a preferred additional compositions according to the invention which are illustrated in the following Examples.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캅세제의 형태로 제형화하여 사용한다. The compositions according to the invention having the same composition described above is used by formulating in the form of soft the Cobb detergent for purposes of oral administration.

본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 조성물을 연질캅셀제로 제형화시키기 위해서는 통상의 방법에 따라 젤라틴 피막을 사용할 수 있다. Cyclosporin according to the invention in order to formulate the composition containing a soft capsule may be a gelatin coating in accordance with a conventional method. 이와 관련하여 대한민국 특허출원 제 96-22617 호에서는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트의 혼합물을 공계면활성제로 사용하여 사이클로스포린 연질캅셀제를 제형화시킨 예를 개시한 바 있는데, 이 출원의 발명의 상세한 설명에서는 사이클로스포린의 용도를 고려하여 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜을 주로 사용하는 경우에는 프로필렌카보네이트를 소량 배합하여 사용하더라도 결정생성과 같은 제조상의 문제가 발생할 위험성이 있으므로 젤라틴 피막에 특정한 가소제를 첨가함으로써 안정한 연질캅셀제를 제조한다고 기술하고 있다. In this regard, there Republic of Korea Patent Application No. 96-22617 discloses an example of the bar formulation the polyethylene glycol and cyclosporin soft capsules the mixture of the propylene carbonate using a cosurfactant screen, the detailed description of the invention of this application of cyclosporine when considering the use primarily of polyethylene glycol as the co-surfactant, even with a small amount blended with propylene carbonate because the risk of a problem occurs in manufacturing, such as crystallization should produce a stable, soft capsules by adding a specific plasticizer to gelatin film and technology. 그러나, 이러한 선행기술과는 달리 본 발명에서는 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트를 단독으로 사용하거나, 프로필렌카보네이트를 주성분으로 하고 폴리에틸렌글리콜을 단지 소량만 배합하여 사용하기 때문에 사이클로스포린에 대한 용해도나 연질캅셀제의 안정성을 고려하여 볼 때 젤라틴 피막에 특정한 가소제를 사용하지 않고도 장기적으로 안정한 사이클로스포린-함유 연질캅셀제를 제형화시킬 수 있는 잇점이 있는 것으로 밝혀졌다. However, unlike such prior art, the present invention used alone, propylene carbonate as the co-surfactant, or the stability of the solubility or soft capsules for cyclosporin due to the use by only a small amount blended, and polyethylene glycol as a main component of propylene carbonate long term, stable cyclosporin without the use of a specific plasticizer in a gelatin film when viewed by considering-containing been found that the advantages that can be formulated in a soft capsule.

이러한 젤라틴 피막에는 글리세린, 소르비톨, 헥산트리올, 프로필렌카보네이트, 헥산글리콜, 소르비탄류, 테트라히드로푸릴알콜 에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 디에틸이소소르비드 등과 같은 통상의 가소제중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 가소제를 특별한 제한없이 사용할 수 있다. This gelatin film is glycerol, sorbitol, hexane triol, propylene carbonate, hexane glycol, sorbitan acids, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone money, diethyl of one or more plasticizers selected from conventional plasticizers, such as isosorbide it can be used without particular limitation. 특히, 본 발명의 조성물에서는 상기 언급한 바와 같이 공계면활성제로서 비친수성인 프로필렌카보네이트를 사용하기 때문에 젤라틴 피막으로부터 캅셀제의 내용물중에서 수분이나 가소제 등의 다른 성분이 유입되는 것을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 가소제 사용에 있어서 어떠한 제한도 없다는 잇점이 있다. In particular, plasticizers it is possible to effectively suppress that the other components of the water or the plasticizer flows from the contents of the capsules from the gelatin film, because the composition of the present invention using a number of adults propylene carbonate reflected as the co-surfactant, as mentioned above there is no limitation that advantage in the use.

본 발명의 조성물을 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 캅셀제는 또한, 상기의 조성물 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. In the case of formulating the compositions of the present invention in soft capsules capsules have also, as needed, in addition to the above composition may further contain additives commonly used in the production of soft capsules. 이러한 첨가제에는 예를 들어 레시틴, 점도 조절제, 방향제(예: 박하유 등), 황산화제(예: 토코페롤 등), 방부제(예: 파라벤류 등), 색소, 아미노산 등이 포함될 수 있다. Such additives include, for example, lecithin, viscosity regulator, perfume (e.g. peppermint oil, etc.) may be included: (parabens acids, etc.), dyes, amino acids, antioxidants (e.g. tocopherol, etc.), a preservative.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 우선 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 교반하여 용해시키고 생성된 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에서 통상의 방법에 따라 제형화시킴으로써 제조한다. Soft capsules according to the invention is first cosurfactant, the oil component and then homogeneously mixing the surface active agent, and gently heated to a temperature of about 60 ℃ according to the same or need concentrate was added was added a cyclosporin to dissolve and the resulting by the addition of soft capsules additives conventionally pharmaceutically acceptable for use in the manufacture of, as mentioned above be prepared by formulating in accordance with a conventional method in the soft capsule manufacturing machine.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다. The present invention is not, but will be described in more detail by the following examples, the invention is limited in any way by these Examples.

[실시예 1] Example 1

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

프로필렌카보네이트50 Propylene carbonate 50

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40 Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드 5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드35 Oleic acid monoglyceride 35

총 325mg A total of 325mg

[실시예 2] Example 2

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

프로필렌카보네이트100 Propylene carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유80 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 80

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40 Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드30 Caprylic / capric acid triglyceride 30

올레인산 모노글리세라이드50 Oleic acid monoglyceride 50

총 375mg A total of 375mg

[실시예 3] Example 3

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린100 Cyclosporine 100

프로필렌카보네이트200 Propylene carbonate 200

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유300 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 300

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트280 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 280

에틸리놀레이트150 Ethyl linoleate 150

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드20 Caprylic / capric acid triglyceride 20

올레인산 모노글리세라이드120 Oleic acid monoglyceride 120

라브라필50 Lavra Peel 50

총 1220mg Total 1220mg

[실시예 4] Example 4

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

프로필렌카보네이트50 Propylene carbonate 50

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드35 Oleic acid monoglyceride 35

총 285mg A total of 285mg

[실시예 5] Example 5

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

프로필렌카보네이트100 Propylene carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40 Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드35 Oleic acid monoglyceride 35

총 375mg A total of 375mg

[실시예 6] Example 6

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

폴리에틸렌글리콜 20035 Polyethylene glycol 20 035

프로필렌카보네이트45 Propylene carbonate 45

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유30 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 30

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트35 Ethyl linoleate 35

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드35 Oleic acid monoglyceride 35

총 290mg A total of 290mg

[실시예 7] Example 7

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

폴리에틸렌글리콜 20050 Polyethylene glycol 20050

프로필렌카보네이트100 Propylene carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유35 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 35

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트90 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 90

에틸리놀레이트40 Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드30 Oleic acid monoglyceride 30

총 375mg A total of 375mg

[실시예 8] Example 8

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

폴리에틸렌글리콜 20025 Polyethylene glycol 20 025

프로필렌카보네이트45 Propylene carbonate 45

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유50 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 50

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트75 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 75

에틸리놀레이트40 Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5 Caprylic / capric acid triglyceride 5

올레인산 모노글리세라이드35 Oleic acid monoglyceride 35

총 300mg A total of 300mg

[실시예 9] Example 9

성분함량 (mg/캅셀) Ingredients Amount (mg / capsule)

사이클로스포린25 Cyclosporine 25

폴리에틸렌글리콜 20020 Polyethylene glycol 20020

프로필렌카보네이트80 Propylene carbonate 80

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유35 Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 35

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트85 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 85

에틸리놀레이트80 Ethyl linoleate 80

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드10 Caprylic / capric acid triglyceride 10

올레인산 모노글리세라이드85 Oleic acid monoglyceride 85

총 420mg A total of 420mg

[실시예 10] Example 10

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 내용물로부터 통상의 방법에 따라 제조한 연질캅셀제를 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUN And a soft capsule prepared by a conventional method from the prepared contents in accordance with the first embodiment of the present invention as the test formulation, the ethanol-containing commercial preparation of diethyl door capsule (SANDIMMUN CAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 본 발명에 따라 사이클로스포린 제제의 생체이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다. CAPSULE) In contrast to the formulation were evaluated for impact on the road and individual difference bioavailability of cyclosporin formulations according to the invention as compared to the bioavailability between the two formulations.

본 실험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 kg 당 사이클로스포린로서 300mg에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다. Control formulation and the test formulation in this experiment were both administered in the same manner in an amount that corresponds to 300mg as cyclosporin per kg rabbit.

토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. Rabbits are given a certain conventional rabbit solid feed for 4 days under the same condition in wire mesh boxes. 경구제제를 투여할 때는 식분증을 방지하기 위해 철제속 박상자속에서 48시간 절식시켰으며 절식시에는 수분을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. When administered orally 48 hours fasting in preparation stylized metal foil in order to prevent the magnetic flux coprophagia when fasting was able to consume water freely. 직경 5mm의 레빈관(Levin's tube)을 식도 길이 30cm까지 넣고 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 물 50㎖에 유화시킨 후 주사기에 넣는다. The Levin tube of diameter 5mm (Levin's tube) into the esophagus to 30cm long is placed in the syringe after the contents of the emulsified test preparations and the control drug in each water 50㎖. 이때 마찰을 줄이기 위해 바셀린을 레빈관의 표면에 바르고 시험제제 및 대조제제는 연결된 주사기를 통해 밀어 넣었다. At this time, the petrolatum to reduce friction rubbing test agent on the surface of the Levin tube and a contrast agent is pushed through the associated syringe. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 투약전, 투약후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간, 24시간 간격으로 채취하였다. After using xylene extend the ear vein of the rabbits before administration to the ear vein in a disposable syringe heparinized, after dosing for 0.5 hour, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 6 hours, 10 hours, samples were taken every 24 hours. 혈액 1㎖에 포화 염화나트륨 수용액 0.5㎖와 에테르 2㎖를 넣은 후 5분 동안 진탕하였다. After loading a saturated aqueous sodium chloride solution and ether 0.5㎖ 2㎖ the blood 1㎖ was shaken for 5 minutes. 이 액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1㎖를 취하여 활성화된 실리카 셉-펙(Silica sep-pak Centrifuged for 10 min this solution at 5000rpm and the supernatant (ether layer) counts the activated silica by taking 1㎖ - Peg (Silica sep-pak :Waters)에 전개시켰다. : Was deployed on Waters). 이 전개된 셉-텍을 n-헥산 5㎖로 세척하고 메탄올 2㎖로 용출시킨 후, 이 액을 질소가스 중에서 감압하에서 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체크로마토그라피)에 따라 분석하였다. The expansion forceps-washed with n- hexane 5㎖ the Tec, eluting with methanol 2㎖, the solution was analyzed according to was evaporated to dryness under reduced pressure in a nitrogen gas, the residue was purified by HPLC (High Performance Liquid Chromatography). [HPLC 조건: 칼럼 u-Bandapak [HPLC conditions: Column u-Bandapak C 18 (Waters), 이동상 CH 3 CN: 메탄올: H2O=55:15:30, 검출기 210mm, 유속 1.0㎖/분, 칼럼 온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입량 100㎕]. C 18 (Waters), mobile phase CH 3 CN: methanol: H2O = 55: 15: 30 , detector 210mm, flow rate 1.0㎖ / min, column temperature 70 ℃, sensitivity 0.01 Aufs, injection volume 100㎕].

시험제제와 대조제제의 시험결과는 다음 표 1에 나타내었다. The test results of the control formulation and the test formulation are shown in Table 1.

표 1. 본 발명의 시험제제와 시판제제(SANDIMMUN Table 1. Test formulations of the present invention and a commercially available formulation (SANDIMMUN ) 생체이용율 ) Bioavailability

주) AUC (Area under the curve): 혈중농도 곡선 이하의 면적 Note) Area under the curve (AUC): area under the blood concentration curve

Cmax: 사이클로스포린의 최고혈중농도 Cmax: peak serum concentration of cyclosporine

M±SD: 평균치±표준편차 M ± SD: mean ± standard deviation.

CV: 평균치에 대한 표준편차의 비 CV: ratio of standard deviation to the mean

P (B/A): 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비 P (B / A): the average value of the ratio of the test preparation to the mean value of the control drug

상기 표의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 시험제제는 AUC의 비가 약 4배 이상, Cmax의 비가 약 7배 이상 증가하여 현저한 생체이용율의 증가를 나타내었다. Test agent as can be seen from the above table results in approximately 4 or more times, the AUC ratio of Cmax ratio increases at least about 7 times exhibited a remarkable increase in bioavailability. 또한 개체간의 편차(CV%)도 AUC에서는 약 2배 이상, Cmax에서는 약 1.5배 정도 감소되는 효과를 나타내었다. In the variation (CV%) AUC between objects even in twice or more, Cmax showed the effect to be reduced by about 1.5 times.

따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제는 경구투여시에 선행기술에 따른 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUN Therefore, the soft capsules according to the present invention produced in this way is a commercially available di door capsule ethanol-containing preparation according to the prior art at the time of oral administration (SANDIMMUN CAPSULE)을 대조제제로 하여 비교하면 생체이용율이 약 4배 정도 증가되었으며 편차 또한 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다. Compared to a contrasting CAPSULE) preparation was the bioavailability increased approximately four times the deviation also indicating the effect such that is alleviated, at the same time, so maintaining substantially without a change with time during long-term storage represents a significant advancement in the cyclosporin soft capsule manufacturing will be.

Claims (15)

  1. (1) 활성성분으로 사이클로스포린; (1) cyclosporin as an active ingredient;
    (2) 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물; (2) a mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol as the co-surfactant;
    (3) 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물; (3) esterifying the fatty acids and monovalent alkanols as the oil component the compound, intermediate fatty acid triglyceride and fatty acid monoglyceride 1 kind oil or a mixture of two or more kinds of oil selected from the group consisting of; And
    (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함함을 특징으로 하는, (4), characterized in that the HLB as a surfactant (Hydrophilic-lipophilic balance) value comprises a composition containing a surfactant are 8 to 17,
    사이클로스포린-함유 연질캅셀제. Cyclosporin-containing soft capsule.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. According to claim 1, characterized in that the cyclosporin is cyclosporin as cyclosporin A - containing soft capsules.
  3. 제1항에 있어서, 공계면활성제인 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the cosurfactant is a polyethylene glycol cyclosporine, characterized in that the molecular weight of 200 to 600 of polyethylene glycol-containing soft capsules.
  4. 제3항에 있어서, 공계면활성제인 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 3, wherein the ball cyclosporin characterized in that the surfactant is a polyethylene glycol having a molecular weight of 200 polyethylene glycol-containing soft capsules.
  5. 제1항에 있어서, 공계면활성제가 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트가 1:1∼5의 혼합비로 배합된 혼합물임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the cosurfactant is polyethylene glycol and propylene carbonate is 1: cyclosporine, characterized in that the mixture is blended in a mixing ratio of 1 to 5-containing soft capsules.
  6. 제5항에 있어서, 공계면활성제가 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트가 1:1∼2의 혼합비로 배합된 혼합물임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 5 wherein the cosurfactant is polyethylene glycol and propylene carbonate is 1: cyclosporine, characterized in that the mixture is blended in a mixing ratio of 1 to 2-containing soft capsules.
  7. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물이 에틸 리놀레이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. According to claim 1, wherein the fatty acids and monovalent alkanols esterified compound of cyclosporin in the oil component, characterized in that ethyl linoleate-containing soft capsules.
  8. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 중급지방산의 트리글리세라이드가 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the triglycerides of medium fatty acids in the oil component, characterized in that the cyclosporin Caprylic / capric acid triglyceride-containing soft capsules.
  9. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 지방산 모노글리세라이드가 올레인산의 모노글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the fatty acid monoglyceride in the oil component is cyclosporin, characterized in that the monoglyceride of oleic acid-containing soft capsules.
  10. 제1항에 있어서, 오일로서 지방산 모노글리세라이드: 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물: 중급지방산 트리글리세라이드가 중량기준으로 1:0.1∼5: 0.1∼10의 혼합비로 배합된 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the fatty acid monoglyceride as an oil: esterified compound of fatty acid and a monohydric alkanol: medium fatty acid triglyceride is 1 on a weight basis: 0.1 to 5: characterized by using a mixture blended at a mixing ratio of 0.1 to 10 cyclosporin as-containing soft capsules.
  11. 제1항에 있어서, 계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The method of claim 1 wherein the surface active agent is hydrogenated vegetable oil or a polyoxyethylene product of polyoxyethylene-cyclosporin characterized in that the fatty acid ester-sorbitan-containing soft capsules.
  12. 제11항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유: 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트=1:0.1∼5의 혼합비율로 구성된 혼합 계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. 12. The method of claim 11 wherein the surfactant is polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil: cyclosporine, characterized in that the mixed surfactant consisting of a mixture ratio of 0.1 to 5 - polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate = 1 containing soft capsules.
  13. 제1항에 있어서, 조성물중에 사이클로스포린, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1:0.1∼10:1∼10:1∼10의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The composition of claim 1, wherein the cyclosporine, ball as a surfactant, an oil component and a surfactant based on the weight of 1: 0.1 to 10: 1 to 10: cyclosporin, characterized by containing in a ratio of 1 to 10-containing soft capsules.
  14. 제13항에 있어서, 조성물중에 사이클로스포린, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1:0.5∼8:2∼6:2∼8의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. 14. The method of claim 13, wherein the composition in the cyclosporine, cosurfactant, an oil component and a surfactant by weight of 1: 0.5 to 8: 2 to 6: cyclosporin, characterized by containing in a ratio of 2 to 8-containing soft capsules.
  15. 제1항에 있어서, 조성물이 글리세린, 소르비톨, 헥산트리올, 프로필렌카보네이트, 헥산글리콜, 소르비탄류, 테트라히드로푸릴알콜 에테르, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 및 디에틸이소소르비드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 가소제를 함유하는 젤라틴 피막내에 봉입된 사이클로스포린-함유 연질캅셀제. The composition of claim 1, wherein the glycerin, sorbitol, hexane triol, propylene carbonate, hexane glycol, sorbitan acids, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone the money and diethyl iso one member selected from the group consisting of sorbitan beads or encapsulated in gelatin film containing more plasticizer cyclosporin-containing soft capsule.
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