KR19980073479A - Cyclosporine-containing soft capsules - Google Patents

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KR19980073479A
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Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린, 공계면활성제로 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 오일성분으로 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물, 및 HLB 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 함유하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제에 관한 것이다.The present invention is selected from the group consisting of cyclosporine as active ingredient, a mixture of propylene carbonate or propylene carbonate and polyethylene glycol as cosurfactant, esterified compound of fatty acid and monovalent alkanol as oil component, intermediate fatty acid triglyceride and monoglyceride A cyclosporin-containing soft capsule agent comprising a composition of a species oil or a mixture of two or more oils and a surfactant having an HLB value of 8 to 17.

Description

사이클로스포린-함유 연질캅셀제Cyclosporine-containing soft capsules

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린, 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물, 및 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다.The present invention relates to soft capsules containing cyclosporin as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to cyclosporine as the active ingredient, propylene carbonate or a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol as the cosurfactant, esterified compounds of fatty acids and monovalent alkanols as oil components, intermediate fatty acid triglycerides and fatty acid monoglycerides. A soft capsule agent containing one oil or a mixture of two or more oils selected from the group consisting of, and a surfactant having a HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) value of 8 to 17 as a surfactant.

사이클로스포린은 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩타이드 결합으로 구성되어 있는 거대분자(분자량 1202.64)로서, 유용한 약리학적 작용을 갖는 독특한 펩타이드 활성물질이다. 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를 들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외인성 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역반응을 억제하기 위해 사용되며, 빈혈 등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수부전증 등의 다양한 자가면역질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 유용한 화합물이다. 또한 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 더우기 최근에는 항암요법에도 일부 이용되는 등 광범위한 약리작용을 갖는다.Cyclosporin is a macromolecule (molecular weight 1202.64) in which 11 amino acids are composed of cyclic peptide bonds with each other, and is a unique peptide activator with useful pharmacological action. Cyclosporine is used to suppress the innate immune response that results from tissue and organ transplants, such as heart, lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and corneal transplants, especially exogenous tissues and organs, It is a compound useful for suppressing various autoimmune diseases such as hematological lesions such as anemia, systemic lupus erythematosus and idiopathic malabsorption and arthritis and rheumatic diseases. In addition, cyclosporin is also useful for protozoan diseases such as malaria, schistosomiasis, and more recently, it has a wide range of pharmacological effects, such as being used in some chemotherapy.

이러한 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 물에 대한 용해도는 매우 낮은 반면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해된다. 이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 낮은 수용해도 때문에 경구투여시 생체이용율이 낮으며 환자 개개인의 상태에 따라 생체이용율에도 큰 개체 차이를 나타내기 때문에 유효한 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. 이러한 낮은 수용해도 때문에 사이클로스포린을 경구투여용으로 제형화하는데는 상당한 어려움이 있고, 따라서 사이클로스포린의 적절한 투여용량 및 생체이용율을 제공하기 위한 효과적인 경구투여용 제제에 대한 연구가 광범위하게 이루어지고 있다.While cyclosporine exhibits high lipophilicity and very high hydrophobicity, solubility in water is very low, and it is well soluble in organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, ether and chloroform. Cyclosporine having such physical properties has low bioavailability during oral administration due to low water solubility and shows a large individual difference in bioavailability depending on the individual patient's condition, making it difficult to maintain effective therapeutic concentrations and side effects such as kidney toxicity. Also indicates. Due to this low water solubility, there are considerable difficulties in formulating cyclosporin for oral administration, and thus, there has been extensive research on effective oral formulations to provide adequate dosage and bioavailability of cyclosporin.

수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 방법으로는 사이클로스포린을 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(cosurfactant)와 배합하여 에멀젼(emulsion) 형태로 제조하는 방법이 주로 이용되어 왔다.As a method of formulating a poorly water-soluble cyclosporin as an oral preparation, a method of preparing cyclosporin in an emulsion form by combining cyclosporin with a surfactant, an oil, and a cosurfactant has been mainly used.

이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제 4,388,307호(1983.6.14.)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. 이 미합중국 특허에 따르면, 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물이 제공된다. 그러나 이 액제 조성물은 물로 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약 순응도가 낮고 복용시 일정한 투여용량을 조절하기 어려운 단점이 있다. 따라서, 이 액제 조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 에멀젼 농축액 형태의 액제 조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명: SANDIMMUN). 그러나 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유해야 하나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 보관시에 에탄올의 함량이 저하되고, 그 결과 내용물의 조성비가 심각하게 변화되어 사이클로스포린이 침전으로 석출되고 생체이용율에 심한 차가 생겨 적절한 치료유지를 투여용량 설정에 지대한 영향을 주게 된다. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지는 못하므로 역시 생체이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수 포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다.As a representative of these methods, US Pat. No. 4,388,307 (Jun. 4, 1983) describes a liquid formulation of cyclosporin using ethanol as cosurfactant. According to this US patent, there is provided a liquid composition formed by combining cyclosporin with a carrier consisting of a cosurfactant ethanol, a vegetable oil olive oil and a transesterification product of a natural vegetable oil triglyceride and a polyalkylene polyol as a surfactant. However, this liquid composition has a disadvantage in that it is difficult to control a constant dosage when taking the medication because it is required to be diluted with water. Therefore, in order to alleviate the inconvenience of taking the liquid composition by diluting it with water, the liquid composition in the form of an emulsion concentrate is formulated as a soft capsule, and commercially available (trade name: SANDIMMUN). ). However, in case of cyclosporin soft capsules containing ethanol as co-surfactant, it should contain a lot of low boiling point ethanol in consideration of the solubility of cyclosporin. The result is a significant change in the composition of the contents resulting in precipitation of cyclosporine and a significant difference in bioavailability, which significantly affects the dosage setting. Therefore, in order to prevent volatilization of low-boiling ethanol from the soft capsule during the distribution period, this preparation is not only inconvenient to carry out special packaging such as aluminum foil foaming and packaging, but also does not maintain a completely constant composition even with such packaging. As a result, the bioavailability is also severely different, and such a special packaging may be a big factor in the rise in drug prices.

또한 최근에는 사이클로스포린 제제의 안정성 이외에도 인체에 투여시에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 변화가 적은, 즉 생물학적 효과가 일정하게 유지될 수 있는 사이클로스포린 제제에 대한 요구가 증대되고 있다. 이러한 목적으로 개발된 방법중의 하나가 대한민국 특허공개 제 93-113호에 개시되어 있고 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral)이라는 상표로 시판되고 있으나, 이 제제도 공개면활성제로서 에탄올을 사용하기 때문에 선행기술에서 알려져 있는 기존의 에탄올-함유 제제에서와 마찬가지로 저장 안정성에 문제가 있을뿐 아니라 에탄올의 함량 변화에 의한 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하를 야기시키는 등의 문제가 있다.In addition to the stability of the cyclosporin preparation, there is an increasing demand for a cyclosporin preparation that can be maintained in the biological efficacy and the biological efficacy parameters between subjects and subjects, that is, the biological effect can be kept constant. . One of the methods developed for this purpose is disclosed in Korean Patent Publication No. 93-113, and Sandimmun Neoral Although it is commercially available under the trademark), as this formulation uses ethanol as an open surfactant, there is a problem in storage stability as in the conventional ethanol-containing formulations known in the prior art, and the cyclosporine There are problems such as causing precipitation and lowering of bioavailability.

이에 본 발명자는 제제학적으로 안정할 뿐만 아니라 약물동력학적 관점에서 기존 시판제품에 비해 높은 생체이용율을 제공하며 혈중농도의 개인차이를 감소시킨 사이클로스포린 조성물을 제공하기 위해 여러 계면활성제와 오일 성분 및 특히 비휘발성인 공계면활성제들을 조합하여 연구, 검통한 결과 이하에서 정의하는 바와 같은 특정의 성분들을 조합하여 사용함으로써 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성케 되었다.Accordingly, the present inventors have provided various surfactants and oil components, and particularly non-specifically, to provide a cyclosporine composition which is not only pharmaceutically stable but also provides high bioavailability compared to existing commercially available products from a pharmacokinetic point of view and reduces individual differences in blood concentration. As a result of studying and inspecting a combination of volatile co-surfactants, it was confirmed that the above-described objects can be achieved by using a combination of specific components as defined below.

본 발명에 따르면 활성성분인 사이클로스포린, 공계면활성제로 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물, 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 조성물이 제공된다.According to the present invention there is provided a composition suitable for formulation into soft capsules containing the active ingredient cyclosporin, a propylene carbonate or a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol as cosurfactant, and an oil component and a surfactant as defined below. Is provided.

더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 활성성분으로 사이클로스포린; (2) 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물; (3) 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물; 및 (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 연질캅셀제에 관한 것이다.More specifically, the present invention (1) cyclosporin as an active ingredient; (2) propylene carbonate or a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol as cosurfactant; (3) an oil or mixture of two or more oils selected from the group consisting of esterified compounds of fatty acids and monohydric alkanols, intermediate fatty acid triglycerides and fatty acid monoglycerides as oil components; And (4) a composition containing a surfactant having a HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) value of 8 to 17 as a surfactant.

본 발명에 따르는 조성물에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A,B,C,D 및 G 등이 있으며, 이 중 가장 바람직한 것을 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A 이나 반드시 이에 국한하는 것은 아니다.Cyclosporin used as an active ingredient in the composition according to the present invention is a cyclic peptide compound having immunosuppression and anti-inflammatory action as described above. Cyclosporins that can be used in the present invention include cyclosporin A, B, C, D and G, the most preferred of which is not necessarily limited to cyclosporin A, whose clinical usefulness and pharmacological properties are best demonstrated .

본 발명에 따르는 조성물중의 두번째 필수성분인 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물이 사용될 수 있다.Cosurfactant, which is the second essential ingredient in the composition according to the present invention, may be used propylene carbonate or a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol.

본 발명의 조성물에서 필수적인 공계면활성제로 사용되는 프로필렌카보네이트는 비점이 약 242℃인 비휘발성의 비친수성 성분으로서, 비점이 매우 높기 때문에 상온에서 보관시에나 연질캅셀제의 제조를 위한 고온의 공정조건에서도 휘발하지 않아 연질캅셀제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한, 프로필렌카보네이트는 하이드록시 그룹을 함유하지 않는 비-알콜성 성분이기 때문에 흡습성이나 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 적을 뿐 아니라, 사이클로스포린과 같은 수난용성 약물에 대해 높은 용해도를 나타내므로 본 발명에 따르는 사이클로스포린 연질캅셀제의 제형화에 특히 적합한 성분이다.Propylene carbonate, which is used as an essential cosurfactant in the composition of the present invention, is a nonvolatile non-hydrophilic component having a boiling point of about 242 ° C. It is a component which can ensure the stability of a soft capsule agent. In addition, propylene carbonate is a non-alcoholic component that does not contain a hydroxy group, and thus has low hygroscopicity and low membrane permeability to the gelatinous coating, as well as high solubility in poorly water-soluble drugs such as cyclosporine. It is a particularly suitable component for the formulation of soft capsules.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트를 단독으로 사용할 수 있으나, 연질캅셀제의 안정성 및 사이클로스포린의 용해도 등을 고려하여 바람직하게는 비친수성 성분인 프로필렌카보네이트와 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 사용할 수도 있다. 공계면활성제로서 사용되는 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜도 역시 비점이 약 330℃인 고 비점의 비휘발성 성분이다. 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜로는 액화할 수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한것은 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 특히 바람직하게는 PEG 200을 사용한다.In the composition of the present invention, propylene carbonate may be used alone as a co-surfactant, but a mixture of propylene carbonate, which is a non-hydrophilic component, and polyethylene glycol, which is a hydrophilic component, is preferably used in consideration of the stability of the soft capsule and the solubility of cyclosporine. It may be. Polyethylene glycol, a hydrophilic component used as cosurfactant, is also a high boiling nonvolatile component having a boiling point of about 330 ° C. Polyethylene glycol as a hydrophilic component can be used as long as it can be liquefied, but preferred is polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight of 200 to 600. Especially preferably PEG 200 is used.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필레카보네이트의 혼합물을 사용하는 경우에 이들은 일반적으로 중량을 기준으로하여 1:1∼5, 바람직하게는 1:1∼3, 가장 바람직하게는 1:1∼2의 혼합비로 배합하여 사용할 수 있다.In the case of using a mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate as cosurfactant in the composition of the present invention, these are generally 1: 1 to 5, preferably 1: 1 to 3, most preferably 1 by weight. It can be mix | blended and used in the mixture ratio of 1-2.

본 발명에서는 프로필렌카보네이트 및 폴리에틸렌글리콜을 공계면활성제로 선택함으로써 사이클로스포린을 함유하는 조성물의 저장안정성이 향상되어 함량 조성의 균일성을 확보해 줄 수 있다. 특히, 공계면활성제로서 비친수성인 프로필렌카보네이트를 사용함으로써 주성분인 사이클로스포린의 용해도를 더욱 증가시킬 수 있을 뿐 아니라 젤라틴 피막에서 내용물로의 수분 유입을 억제하여 더욱 안정한 조성물을 제공할 수 있다.In the present invention, by selecting propylene carbonate and polyethylene glycol as the co-surfactant, the storage stability of the composition containing cyclosporin can be improved to ensure uniformity of the content composition. In particular, by using a non-hydrophilic propylene carbonate as a co-surfactant can not only increase the solubility of cyclosporine as a main component, but also provide a more stable composition by inhibiting water inflow from the gelatin coating to the contents.

본 발명의 조성물에서 공계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 0.1 내지 10중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 1중량부당 0.5 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비로 사용한다.Cosurfactant in the composition of the present invention is preferably used in a ratio of 0.1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporine, more preferably 0.5 to 8 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporin, most preferably 1 to 5 parts by weight of cyclosporin It is used as the ratio by weight.

본 발명의 조성물에 사용되는 제3의 성분은 오일성분이다.The third component used in the composition of the present invention is an oil component.

본 발명에서 사용되는 오일성분으로는 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물을 사용할 수 있다. 여기서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트 등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 바람직하게 사용된다. 또한 중급 지방산 트리글리세라이드로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드가 사용된다. 한편, 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로 사용될 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18 내지 20의 지방산의 모노글리세라이드가 있으며, 특히 바람직하게는 올레인산의 모노글리세라이드가 사용될 수 있다.As the oil component used in the present invention, one or a mixture of two or more oils selected from the group consisting of esterified compounds of fatty acids and monohydric alkanols, intermediate fatty acid triglycerides and fatty acid monoglycerides can be used. The esterified compounds of fatty acids and monovalent alkanols are preferably esterified compounds of fatty acids having 8 to 20 carbon atoms and monovalent alkanols having 2 to 3 carbon atoms, for example, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and ethyl. Linoleate, ethyl oleate and the like can be used, and esterified compounds of linoleic acid and ethanol are particularly preferably used. In addition, as the intermediate fatty acid triglyceride, triglycerides of saturated fatty acids having 8 to 10 carbon atoms are preferably used, and particularly preferably caprylic / capric acid triglycerides which are vegetable oil triglycerides of saturated fatty acids are used. On the other hand, the fatty acid monoglycerides that can be used as the oil component in the composition of the present invention include monoglycerides of 18 to 20 carbon atoms of fatty acids, and particularly preferably monoglycerides of oleic acid may be used.

본 발명의 오일성분은 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비, 바람직하며, 바람직하게는 2 내지 6 중량부의 비로 사용된다. 본 발명에서 오일성분으로 오일 혼합물이 사용되는 경우에, 오일 혼합물중의 지방산 모노글리세라이드: 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물: 중급지방산 트리글리세라이드의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1:0.1∼5: 0.1∼10, 바람직하게는 1:0.1∼3.0: 0.1∼3.0으로 한다.The oil component of the present invention is used in a ratio of 1 to 10 parts by weight, preferably 2 to 6 parts by weight, per 1 part by weight of cyclosporin. When the oil mixture is used as the oil component in the present invention, the mixing ratio of fatty acid monoglyceride in the oil mixture: esterified compound of fatty acid and monohydric alkanol: intermediate fatty acid triglyceride is generally 1: 0.1 by weight. -5: 0.1-10, Preferably it is set as 1: 0.1-3.0: 0.1-3.0.

본 발명에 따르는 조성물에 함유되는 제4의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분이 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제 중에서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)가 8 내지 17인 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되는데, 예를들면 니콜 HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 산가가 1 이하이고 검화가는 약 48∼56, 수산기가는 약 45∼55이며 pH(5%)가 4.5∼7.0인 상품명 니콜 HCO-50(NIKKOL HCO-50 : NIKKO Chemical Co., Ltd.)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유, 상품명 트윈 20(Tween 20: ICI Chemicals)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하다.The fourth essential ingredient contained in the composition according to the invention is a surfactant. Surfactant that can be used in the present invention is a pharmaceutically acceptable surfactant that can form a stable emulsion by stable emulsification of the hydrophilic component consisting of an oil component containing a cyclosporine and a co-surfactant in water to form a stable emulsion Any one can be used as long as the HLB (Hydrophilic-lipophilic balance) is 8 to 17. Preferably, polyoxyethylene products of hydrogenated vegetable oils, polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters, and the like are used, for example, Nicole HCO -50, Nicole HCO-40, Nicole HCO-60, Twin 20, Twin 21, Twin 40, Twin 60, Twin 80, Twin 81 and the like are preferable. Particularly preferred surfactants which may be used in the compositions of the present invention are the product name Nicole HCO-50 having an acid value of 1 or less, a saponification value of about 48 to 56, a hydroxyl value of about 45 to 55, and a pH (5%) of 4.5 to 7.0 NIKKOL HCO-50: Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil sold by NIKKO Chemical Co., Ltd., polyoxyethylene (20) sorbitan mono sold by Tween 20 (ICI Chemicals) Laurate is preferred.

이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 2종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 2 내지 8 중량부의 비로 사용한다. 또한 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에 이 두 계면활성제들은 중량 기준으로 폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유:폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트의 조성비를 1:0.1∼5로 하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:0.5∼4의 비로 혼합하여 사용한다.These surfactants may be used alone, respectively, but preferably two or more surfactants may be mixed and used. In the composition of the present invention, the surfactant is present in a ratio of 1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporin, and preferably used in a ratio of 2 to 8 parts by weight per 1 part by weight of cyclosporin. In addition, when two types of surfactants, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil and polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, are mixed, the two surfactants are polyoxyethylene (50) hydrogenated castor by weight. It is preferable to use the composition ratio of free: polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate as 1: 0.1-5, More preferably, it mixes and uses in ratio of 1: 0.5-4.

본 발명에 따르는 조성물중에서 각 성분은 중량을 기준으로 바람직하게는 사이클로스포린: 공계면활성제:오일성분:계면활성제=1:0.1∼10:1∼10:1∼10의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린:공계면활성제:오일성분:계면활성제=1:0.5∼8:2∼6:2∼8 의 비로 존재한다. 이 외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따른 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.In the composition according to the invention each component is preferably present in a ratio of cyclosporin: cosurfactant: oil component: surfactant = 1: 0.1 to 10: 1 to 10: 1 to 10, based on weight, preferably cyclosporin Cosurfactant: Oil component: Surfactant = 1: 0.5-8: 2-6: 2-8 are present in ratio. In addition, the compositions according to the invention illustrated in the following examples may also be mentioned as preferred further composition examples.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 조성물은 경구투여의 목적으로 연질캅세제의 형태로 제형화하여 사용한다.The composition according to the present invention having the composition as described above is used in the form of a soft capsule for the purpose of oral administration.

본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 조성물을 연질캅셀제로 제형화시키기 위해서는 통상의 방법에 따라 젤라틴 피막을 사용할 수 있다. 이와 관련하여 대한민국 특허출원 제 96-22617 호에서는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트의 혼합물을 공계면활성제로 사용하여 사이클로스포린 연질캅셀제를 제형화시킨 예를 개시한 바 있는데, 이 출원의 발명의 상세한 설명에서는 사이클로스포린의 용도를 고려하여 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜을 주로 사용하는 경우에는 프로필렌카보네이트를 소량 배합하여 사용하더라도 결정생성과 같은 제조상의 문제가 발생할 위험성이 있으므로 젤라틴 피막에 특정한 가소제를 첨가함으로써 안정한 연질캅셀제를 제조한다고 기술하고 있다. 그러나, 이러한 선행기술과는 달리 본 발명에서는 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트를 단독으로 사용하거나, 프로필렌카보네이트를 주성분으로 하고 폴리에틸렌글리콜을 단지 소량만 배합하여 사용하기 때문에 사이클로스포린에 대한 용해도나 연질캅셀제의 안정성을 고려하여 볼 때 젤라틴 피막에 특정한 가소제를 사용하지 않고도 장기적으로 안정한 사이클로스포린-함유 연질캅셀제를 제형화시킬 수 있는 잇점이 있는 것으로 밝혀졌다.In order to formulate the cyclosporin-containing compositions according to the invention with soft capsules, gelatinous coatings can be used according to conventional methods. In this regard, Korean Patent Application No. 96-22617 discloses an example in which a cyclosporin soft capsule is formulated using a mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate as a cosurfactant. When polyethylene glycol is mainly used as a co-surfactant in consideration of the use, even if a small amount of propylene carbonate is used, there is a risk of manufacturing problems such as crystal formation. Therefore, a stable soft capsule agent is prepared by adding a specific plasticizer to the gelatin coating. It is describing. However, unlike the prior art, in the present invention, propylene carbonate is used alone or as a co-surfactant, or propylene carbonate is used as a main component and only a small amount of polyethylene glycol is used, so that the solubility to cyclosporin or the stability of a soft capsule agent is improved. In view of the above, it has been found to be advantageous to formulate long-term stable cyclosporin-containing soft capsules without the use of specific plasticizers in the gelatin coating.

이러한 젤라틴 피막에는 글리세린, 소르비톨, 헥산트리올, 프로필렌카보네이트, 헥산글리콜, 소르비탄류, 테트라히드로푸릴알콜 에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 디에틸이소소르비드 등과 같은 통상의 가소제중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 가소제를 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물에서는 상기 언급한 바와 같이 공계면활성제로서 비친수성인 프로필렌카보네이트를 사용하기 때문에 젤라틴 피막으로부터 캅셀제의 내용물중에서 수분이나 가소제 등의 다른 성분이 유입되는 것을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 가소제 사용에 있어서 어떠한 제한도 없다는 잇점이 있다.Such gelatin coatings include glycerin, sorbitol, hexanetriol, propylene carbonate, hexane glycol, sorbitan, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazolidone, diethyl One or more plasticizers selected from conventional plasticizers such as isosorbide and the like can be used without particular limitation. In particular, in the composition of the present invention, since the non-hydrophilic propylene carbonate is used as the cosurfactant as mentioned above, the plasticizer can effectively inhibit the inflow of other components such as water or plasticizer from the gelatin coating into the contents of the capsule. The advantage is that there are no restrictions on use.

본 발명의 조성물을 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 캅셀제는 또한, 상기의 조성물 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를 들어 레시틴, 점도 조절제, 방향제(예: 박하유 등), 황산화제(예: 토코페롤 등), 방부제(예: 파라벤류 등), 색소, 아미노산 등이 포함될 수 있다.In the case of formulating the composition of the present invention with a soft capsule, the capsule may further contain, in addition to the above-mentioned composition, additives which are usually used for the preparation of the soft capsule. Such additives may include, for example, lecithin, viscosity modifiers, fragrances (such as peppermint oil), sulfates (such as tocopherols), preservatives (such as parabens), pigments, amino acids, and the like.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 우선 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 교반하여 용해시키고 생성된 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에서 통상의 방법에 따라 제형화시킴으로써 제조한다.The soft capsule according to the present invention firstly uniformly mixes the co-surfactant, oil component and surfactant, and then dissolves by adding cyclosporin while gently warming to a temperature of about 60 ℃ and the resulting concentrate as it is or if necessary It is prepared by formulating according to a conventional method in a soft capsule preparation machine by adding a pharmaceutically acceptable additive commonly used in the preparation of the soft capsule preparation as mentioned above.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples, but the present invention is not limited in any way by these examples.

[실시예 1]Example 1

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

프로필렌카보네이트50Propylene Carbonate 50

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드 5Caprylic / Capric Acid Triglycerides 5

올레인산 모노글리세라이드35Oleic Acid Monoglycerides35

총 325mg325 mg total

[실시예 2]Example 2

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

프로필렌카보네이트100Propylene Carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유80Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 80

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드30Caprylic / Capric Acid Triglycerides30

올레인산 모노글리세라이드50Oleic Acid Monoglycerides 50

총 375mg375 mg total

[실시예 3]Example 3

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린100Cyclosporine 100

프로필렌카보네이트200Propylene Carbonate 200

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유300Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 300

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트280Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 280

에틸리놀레이트150Ethyl Linate 150

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드20Caprylic / Capric Acid Triglycerides20

올레인산 모노글리세라이드120Oleic Acid Monoglycerides 120

라브라필50Labrador 50

총 1220mgTotal 1220mg

[실시예 4]Example 4

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

프로필렌카보네이트50Propylene Carbonate 50

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5Caprylic / Capric Acid Triglycerides5

올레인산 모노글리세라이드35Oleic Acid Monoglycerides35

총 285mg285 mg total

[실시예 5]Example 5

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

프로필렌카보네이트100Propylene Carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유90Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 90

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트40Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5Caprylic / Capric Acid Triglycerides 5

올레인산 모노글리세라이드35Oleic Acid Monoglycerides35

총 375mg375 mg total

[실시예 6]Example 6

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

폴리에틸렌글리콜 20035Polyethylene Glycol 20035

프로필렌카보네이트45Propylene Carbonate45

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유30Polyoxyethylene (50) Hydrogenated Castor Oil 30

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트80Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 80

에틸리놀레이트35Ethyl linoleate 35

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5Caprylic / Capric Acid Triglycerides 5

올레인산 모노글리세라이드35Oleic Acid Monoglycerides35

총 290mg290 mg total

[실시예 7]Example 7

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

폴리에틸렌글리콜 20050Polyethylene Glycol 20050

프로필렌카보네이트100Propylene Carbonate 100

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유35Polyoxyethylene (50) Hydrogenated Castor Oil35

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트90Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 90

에틸리놀레이트40Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5Caprylic / Capric Acid Triglycerides5

올레인산 모노글리세라이드30Oleic Acid Monoglycerides30

총 375mg375 mg total

[실시예 8]Example 8

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

폴리에틸렌글리콜 20025Polyethylene Glycol 20025

프로필렌카보네이트45Propylene Carbonate45

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유50Polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil 50

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트75Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 75

에틸리놀레이트40Ethyl linoleate 40

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드5Caprylic / Capric Acid Triglycerides 5

올레인산 모노글리세라이드35Oleic Acid Monoglycerides35

총 300mg300mg total

[실시예 9]Example 9

성분함량 (mg/캅셀)Ingredient Content (mg / Capsule)

사이클로스포린25Cyclosporine25

폴리에틸렌글리콜 20020Polyethylene Glycol 20020

프로필렌카보네이트80Propylene Carbonate 80

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유35Polyoxyethylene (50) Hydrogenated Castor Oil35

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트85Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate 85

에틸리놀레이트80Ethyl linoleate 80

카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드10Caprylic / Capric Acid Triglycerides10

올레인산 모노글리세라이드85Oleic Acid Monoglycerides 85

총 420mg420mg total

[실시예 10]Example 10

본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 내용물로부터 통상의 방법에 따라 제조한 연질캅셀제를 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUNCAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 본 발명에 따라 사이클로스포린 제제의 생체이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다.From the contents prepared according to Example 1 of the present invention, a soft capsule prepared according to a conventional method was used as a test formulation, and a sandalmon capsule (SANDIMMUN), which is an ethanol-containing commercially available formulation, was used as a test formulation. CAPSULE) as a control to compare the bioavailability between the two formulations to evaluate the effect on the bioavailability and individual differences of the cyclosporin formulation according to the present invention.

본 실험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 kg 당 사이클로스포린로서 300mg에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다.In this experiment, both the control and test formulations were administered in the same amount as 300 mg of cyclosporine per kg rabbit.

토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. 경구제제를 투여할 때는 식분증을 방지하기 위해 철제속 박상자속에서 48시간 절식시켰으며 절식시에는 수분을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 직경 5mm의 레빈관(Levin's tube)을 식도 길이 30cm까지 넣고 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 물 50㎖에 유화시킨 후 주사기에 넣는다. 이때 마찰을 줄이기 위해 바셀린을 레빈관의 표면에 바르고 시험제제 및 대조제제는 연결된 주사기를 통해 밀어 넣었다. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 투약전, 투약후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간, 24시간 간격으로 채취하였다. 혈액 1㎖에 포화 염화나트륨 수용액 0.5㎖와 에테르 2㎖를 넣은 후 5분 동안 진탕하였다. 이 액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1㎖를 취하여 활성화된 실리카 셉-펙(Silica sep-pak:Waters)에 전개시켰다. 이 전개된 셉-텍을 n-헥산 5㎖로 세척하고 메탄올 2㎖로 용출시킨 후, 이 액을 질소가스 중에서 감압하에서 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체크로마토그라피)에 따라 분석하였다. [HPLC 조건: 칼럼 u-BandapakC18(Waters), 이동상 CH3CN: 메탄올: H2O=55:15:30, 검출기 210mm, 유속 1.0㎖/분, 칼럼 온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입량 100㎕].Rabbits were given a regular rabbit solid feed for at least 4 days under the same conditions in a mesh box. When oral preparations were administered, they were fasted for 48 hours in iron box to prevent food sickness, and they were able to drink water freely during fasting. Levin's tube (5 mm in diameter) is placed up to 30 cm in esophagus length, and the contents of the test and control formulations are emulsified in 50 ml of water and placed in a syringe. Vaseline was applied to the surface of the Levin tube to reduce friction and the test and control formulations were pushed through a connected syringe. Using xylene to expand the rabbit's ear veins, heparinized disposable syringes were used for pre-dose, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, and 10 Hourly, 24 hour intervals were taken. 0.5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 2 ml of ether were added to 1 ml of blood, followed by shaking for 5 minutes. The solution was centrifuged at 5000 rpm for 10 minutes to take 1 ml of supernatant (ether layer) and activated silica sep-pak. : Waters). The developed Sep-Tec was washed with 5 ml of n-hexane, eluted with 2 ml of methanol, and the solution was evaporated to dryness under reduced pressure in nitrogen gas, and the residue was analyzed by HPLC (high-performance liquid chromatography). [HPLC condition: column u-Bandapak C 18 (Waters), mobile phase CH 3 CN: Methanol: H 2 O = 55: 15: 30, Detector 210 mm, Flow rate 1.0 ml / min, column temperature 70 ° C., sensitivity 0.01 Aufs, injection volume 100 μl].

시험제제와 대조제제의 시험결과는 다음 표 1에 나타내었다.The test results of the test and control formulations are shown in Table 1 below.

표 1. 본 발명의 시험제제와 시판제제(SANDIMMUN) 생체이용율Table 1. Test and commercial formulation of the present invention (SANDIMMUN Bioavailability

주) AUC (Area under the curve): 혈중농도 곡선 이하의 면적AUC (Area under the curve): Area under the blood concentration curve

Cmax: 사이클로스포린의 최고혈중농도Cmax: highest blood concentration of cyclosporine

M±S.D.: 평균치±표준편차M ± S.D .: Mean ± Standard Deviation

CV: 평균치에 대한 표준편차의 비CV: ratio of standard deviations to mean

P (B/A): 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비P (B / A): ratio of the mean of the test formulation to the mean of the control formulation

상기 표의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 시험제제는 AUC의 비가 약 4배 이상, Cmax의 비가 약 7배 이상 증가하여 현저한 생체이용율의 증가를 나타내었다. 또한 개체간의 편차(CV%)도 AUC에서는 약 2배 이상, Cmax에서는 약 1.5배 정도 감소되는 효과를 나타내었다.As can be seen from the results of the above table, the test agent showed a significant increase in bioavailability, with the ratio of AUC increased by about 4 times or more and the ratio of Cmax by about 7 times or more. In addition, the variation between individuals (CV%) was also reduced by about 2 times in AUC and about 1.5 times in Cmax.

따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제는 경구투여시에 선행기술에 따른 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUNCAPSULE)을 대조제제로 하여 비교하면 생체이용율이 약 4배 정도 증가되었으며 편차 또한 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.Therefore, the soft capsule according to the present invention prepared in this way is a commercially available ethanol-containing sandalmun capsule (SANDIMMUN) according to the prior art upon oral administration. Compared with CAPSULE) as a control, the bioavailability was increased by about 4 times, and the variation was also reduced. At the same time, there was little change over time during long-term storage, indicating a significant advance in the field of manufacturing cyclosporine soft capsules. will be.

Claims (15)

(1) 활성성분으로 사이클로스포린;(1) cyclosporin as the active ingredient; (2) 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트 또는 프로필렌카보네이트와 폴리에틸렌글리콜의 혼합물;(2) propylene carbonate or a mixture of propylene carbonate and polyethylene glycol as cosurfactant; (3) 오일성분으로서 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종의 오일 또는 2종 이상의 오일의 혼합물; 및(3) an oil or mixture of two or more oils selected from the group consisting of esterified compounds of fatty acids and monohydric alkanols, intermediate fatty acid triglycerides and fatty acid monoglycerides as oil components; And (4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance) 값이 8 내지 17인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함함을 특징으로 하는,(4) a composition containing a surfactant having a HLB (Hydrophilic-lipophilic balance) value of 8 to 17 as a surfactant, 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.Cyclosporine-containing soft capsules. 제1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A 임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the cyclosporin is cyclosporin A. 제1항에 있어서, 공계면활성제인 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the co-surfactant polyethylene glycol is polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 600. 제3항에 있어서, 공계면활성제인 폴리에틸렌글리콜이 분자량 200의 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 3, wherein the co-surfactant polyethylene glycol is polyethylene glycol having a molecular weight of 200. 제1항에 있어서, 공계면활성제가 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트가 1:1∼5의 혼합비로 배합된 혼합물임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the co-surfactant is a mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate in a mixing ratio of 1: 1 to 5. 제5항에 있어서, 공계면활성제가 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트가 1:1∼2의 혼합비로 배합된 혼합물임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.6. The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 5, wherein the cosurfactant is a mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate in a mixing ratio of 1: 1 to 2. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물이 에틸 리놀레이트임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporine-containing soft capsule according to claim 1, wherein the esterified compound of the fatty acid in the oil component and the monohydric alkanol is ethyl linoleate. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 중급지방산의 트리글리세라이드가 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the triglyceride of the intermediate fatty acid in the oil component is caprylic / capric acid triglyceride. 제1항에 있어서, 오일 성분중의 지방산 모노글리세라이드가 올레인산의 모노글리세라이드임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporine-containing soft capsule according to claim 1, wherein the fatty acid monoglyceride in the oil component is a monoglyceride of oleic acid. 제1항에 있어서, 오일로서 지방산 모노글리세라이드: 지방산과 일가 알칸올의 에스테르화 화합물: 중급지방산 트리글리세라이드가 중량기준으로 1:0.1∼5: 0.1∼10의 혼합비로 배합된 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.2. A mixture according to claim 1, wherein a mixture of fatty acid monoglycerides: esterified compounds of fatty acids and monoalcohols: intermediate fatty acid triglycerides in a ratio of 1: 0.1 to 5: 0.1 to 10 by weight is used. Cyclosporine-containing soft capsule made from. 제1항에 있어서, 계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the surfactant is a polyoxyethylene product or a polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid ester of a hydrogenated vegetable oil. 제11항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유: 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트=1:0.1∼5의 혼합비율로 구성된 혼합 계면활성제임을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.12. The cyclosporine of Claim 11, wherein the surfactant is a mixed surfactant composed of a mixing ratio of polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil: polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate = 1: 0.1 to 5. Containing soft capsules. 제1항에 있어서, 조성물중에 사이클로스포린, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1:0.1∼10:1∼10:1∼10의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 1, wherein the composition contains a cyclosporin, a cosurfactant, an oil component, and a surfactant in a ratio of 1: 0.1 to 10: 1 to 10: 1 to 10 by weight. 제13항에 있어서, 조성물중에 사이클로스포린, 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 중량기준으로 1:0.5∼8:2∼6:2∼8의 비로 함유함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The cyclosporin-containing soft capsule according to claim 13, wherein the composition contains cyclosporin, cosurfactant, oil component and surfactant in a ratio of 1: 0.5 to 8: 2 to 6: 2 to 8 by weight. 제1항에 있어서, 조성물이 글리세린, 소르비톨, 헥산트리올, 프로필렌카보네이트, 헥산글리콜, 소르비탄류, 테트라히드로푸릴알콜 에테르, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 및 디에틸이소소르비드로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 가소제를 함유하는 젤라틴 피막내에 봉입된 사이클로스포린-함유 연질캅셀제.The composition according to claim 1, wherein the composition is glycerin, sorbitol, hexanetriol, propylene carbonate, hexane glycol, sorbitan, tetrahydrofuryl alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, 1,3-dimethyl-2-imidazoli A cyclosporin-containing soft capsule agent encapsulated in a gelatinous coating containing one or more plasticizers selected from the group consisting of don and diethylisosorbide.
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