ES2305396T3

ES2305396T3 - PREPARATIONS CONTAINING CYCLOSPORINE.

Info

Publication number: ES2305396T3
Application number: ES03029109T
Authority: ES
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2017-06-19
Also published as: SK283361B6; RU2185187C2; PL188500B1; SI9720010A; CZ83598A3; EP1413297A1; NZ330062A; SK283216B6; NO981200D0; NO981200L; IL123840A; NO323816B1; MX9804414A; CN1127350C; CA2226091A1; IL147369A0; DK0869810T3; MX9804442A; HK1010492A1; ATE278412T1

Abstract

Una preparación, que contiene ciclosporina para administración oral, que comprende una composición, que contiene: (1) ciclosporina como ingrediente activo, (2) carbonato de propileno, (3) una mezcla de un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario, y monoglicérido de ácido graso como componente oleaginoso, y (4) un tensioactivo con un valor del balance hidrófilo lipófilo HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) comprendido entre 8 y 17.A preparation, containing cyclosporine for oral administration, comprising a composition, containing: (1) cyclosporine as active ingredient, (2) propylene carbonate, (3) a mixture of an esterified compound of fatty acid and primary alcohol, and fatty acid monoglyceride as an oleaginous component, and (4) a surfactant with a hydrophilic lipophilic HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) balance value between 8 and 17.

Description

Preparaciones que contienen ciclosporina.Preparations containing cyclosporine.

La presente invención se refiere a una preparación, por ejemplo, en forma de cápsula blanda, que contiene ciclosporina como ingrediente activo. De una manera más específica, la presente invención se refiere a una preparación en forma de cápsula blanda, que contiene una composición estable de ciclosporina en una vaina de cápsula de gelatina que contiene un cierto plastificante y a un proceso para su preparación.The present invention relates to a preparation, for example, in the form of a soft capsule, which contains Cyclosporine as active ingredient. In a more specific way, The present invention relates to a preparation in the form of soft capsule, which contains a stable composition of cyclosporine in a gelatin capsule pod that contains a certain plasticizer and a process for its preparation.

La ciclosporina es un compuesto péptido cíclico macromolecular, específico (peso molecular 1202,64) que está compuesto por 11 aminoácidos, que tiene un amplio espectro de actividades farmacéuticamente empleables, en particular tiene actividad inmunosupresora y actividad antiinflamatoria. Por lo tanto, la ciclosporina ha sido usada para la supresión de respuestas inmunológicamente inherentes de un cuerpo vivo, que están provocadas por el transplante de tejidos y de órganos, por ejemplo por el transplante de corazón, de pulmón, de hígado, de riñón, de páncreas, de médula ósea, de piel y de córnea y, de manera especial por el transplantes de tejidos y de órganos extraños. De manera adicional, la ciclosporina es adecuada para la supresión de los desórdenes hematológicos tales como la anemia, para diversas enfermedades autoinmunes, tales como el lupus sistémico eritematoso, para el síndrome de malabsorción idiopática, etc., y para las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, los desórdenes reumatoides, etc. La ciclosporina es adecuada para el tratamiento de enfermedades protozoicas tales como la malaria, la esquistosomiasis, etc., y, de la misma manera, recientemente se utiliza también en quimioterapia.Cyclosporine is a cyclic peptide compound macromolecular, specific (molecular weight 1202.64) that is composed of 11 amino acids, which has a broad spectrum of pharmaceutically employable activities, in particular it has immunosuppressive activity and anti-inflammatory activity. For the therefore, cyclosporine has been used for the suppression of immunologically inherent responses of a living body, which are caused by tissue and organ transplantation, for example for the transplantation of heart, lung, liver, kidney, of pancreas, bone marrow, skin and cornea and, especially for transplants of tissues and foreign organs. By way of In addition, cyclosporine is suitable for suppressing hematological disorders such as anemia, for various autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, for idiopathic malabsorption syndrome, etc., and for inflammatory diseases such as arthritis, the rheumatoid disorders, etc. Cyclosporine is suitable for treatment of protozoal diseases such as malaria, schistosomiasis, etc., and, in the same way, recently also used in chemotherapy.

La ciclosporina es altamente lipófila e hidrófoba. Por lo tanto, la ciclosporina es poco soluble en agua y se disuelve bien en un disolvente orgánico tal como el metanol, el etanol, la acetona, el éter, el cloroformo y similares. Como consecuencia de la baja solubilidad en agua de la ciclosporina, con las propiedades precedentemente citadas, cuando la ciclosporina es administrada por vía oral, su biodisponibilidad es extremadamente baja y puede quedar ampliamente influenciada por las condiciones de cada paciente individual. Por lo tanto, es muy difícil retener una concentración terapéuticamente efectiva. Por otra parte, la ciclosporina puede presentar efectos locales considerables tal como la neurotoxicidad. Por lo tanto, la ciclosporina es muy difícilmente formulable en una preparación para administración oral debido a su baja solubilidad en agua. Por lo tanto, se han realizado extensamente numerosos estudios para descubrir una preparación adecuada para la administración oral efectiva de la ciclosporina, que pueda proporcionar una dosificación uniforme adecuada y una biodisponibilidad apropiada.Cyclosporine is highly lipophilic and hydrophobic Therefore, cyclosporine is poorly soluble in water and dissolves well in an organic solvent such as methanol, the ethanol, acetone, ether, chloroform and the like. How consequence of the low water solubility of cyclosporine, with the aforementioned properties, when cyclosporine is administered orally, its bioavailability is extremely low and can be greatly influenced by the conditions of Each individual patient. Therefore, it is very difficult to retain a therapeutically effective concentration. Moreover, the cyclosporine may have considerable local effects such as neurotoxicity Therefore, cyclosporine is very hard formulable in a preparation for oral administration due to its Low water solubility. Therefore, they have been realized extensively numerous studies to discover a preparation suitable for effective oral administration of cyclosporine, that can provide an adequate uniform dosage and a appropriate bioavailability.

En el estado de la técnica, las preparaciones adecuadas para la administración oral de ciclosporina poco soluble en agua han sido formuladas, usualmente, en forma de un preconcentrado en emulsión.In the state of the art, the preparations suitable for oral administration of poorly soluble cyclosporine in water they have been formulated, usually, in the form of a preconcentrated in emulsion.

Un método típico, que utiliza esta combinación, ha sido descrito en la patente norteamericana U.S. No. 4,388,307, que ha sido concedida el 14 de junio de 1983. La patente describe una formulación líquida de ciclosporina, que utiliza etanol. De conformidad con el método descrito en esta memoria descriptiva de patente norteamericana, la ciclosporina está combinada con un excipiente constituido por etanol como cotensioactivo; aceite de oliva como aceite vegetal, y un producto de transesterificación de un triglicérido de aceite vegetal natural y un polialquilenglicol como un tensioactivo para formar la formulación líquida.A typical method, which uses this combination, It has been described in U.S. Pat. No. 4,388,307, which was granted on June 14, 1983. The patent describes a liquid formulation of cyclosporine, which uses ethanol. From conformity with the method described in this specification of US patent, cyclosporine is combined with a excipient constituted by ethanol as co-surfactant; oil of Olive as vegetable oil, and a transesterification product of a triglyceride of natural vegetable oil and a polyalkylene glycol as a surfactant to form the liquid formulation.

Sin embargo, la formulación líquida resultante es administrada en forma de dilución acuosa, que dificulta en gran medida la adaptación del sujeto para su administración y para proporcionar una dosificación uniforme para la administración oral.However, the resulting liquid formulation it is administered in the form of an aqueous dilution, which greatly hinders measure the adaptation of the subject for administration and for provide a uniform dosage for administration oral.

Con el fin de mitigar el inconveniente de tener que diluir la composición líquida de ciclosporina en agua, como paso previo a la administración oral, se ha formulado una composición líquida en forma de un preconcentrado en emulsión dentro de una preparación en forma de cápsula blanda, que está disponible ahora comercialmente con el nombre de Sandimmune (marca registrada). En este caso, la cápsula blanda de ciclosporina contiene etanol, debido a los requisitos de solubilidad de la ciclosporina. Sin embargo, puesto que el etanol puede pasar a través de la vaina de gelatina de la cápsula, dado que es volátil, incluso a temperatura normal, puede envolverse la preparación en forma de cápsula blanda en un material de envoltura especial, tal como un envoltorio en forma de burbujas (blister) de aluminio-aluminio para evitar la volatilización del etanol a partir de las preparaciones en forma de cápsula blanda durante el almacenamiento y la distribución.In order to mitigate the inconvenience of having to dilute the liquid composition of cyclosporine in water, such as previous step to oral administration, a liquid composition in the form of an emulsion preconcentrate inside a soft capsule preparation, which is now commercially available under the name of Sandimmune (brand registered). In this case, the soft cyclosporine capsule It contains ethanol, due to the solubility requirements of the cyclosporine However, since ethanol can pass to through the gelatin pod of the capsule, since it is volatile, even at normal temperature, the preparation can be wrapped in soft capsule form in a special wrapping material, such as a bubble wrap (blister) of aluminum-aluminum to avoid volatilization of ethanol from soft capsule preparations during storage and distribution.

Recientemente ha sido posible desarrollar una preparación de ciclosporina, que tiene una estabilidad durante el período de almacenamiento y que, además, proporciona, substancialmente, una ausencia de cambios en la biodisponibilidad y de su diferencia entre los sujetos individuales de tal manera, que puede mantenerse uniforme el efecto biológico de la ciclosporina. Una de las preparaciones desarrolladas con esta finalidad ha sido descrita en la solicitud de patente coreana publicada, no examinada No. 93-113. Esta preparación se comercializa bajo la marca registrada Sandimmun Neoral. Sin embargo, puesto que esta preparación utiliza también el etanol, pueden existir ciertos inconvenientes, como ocurre en las preparaciones que contienen etanol, anteriores, en cuanto a la estabilidad durante el almacenamiento y a los cambios en el contenido en etanol.Recently it has been possible to develop a cyclosporine preparation, which has stability during storage period and which also provides, substantially, an absence of changes in bioavailability and of their difference between individual subjects in such a way, that the biological effect of cyclosporine can be kept uniform. One of the preparations developed for this purpose has been described in the published Korean patent application, not examined No. 93-113. This preparation is marketed under the registered trademark Sandimmun Neoral. However, since this preparation also uses ethanol, there may be certain inconveniences, as in the preparations containing ethanol, above, in terms of stability during storage and changes in ethanol content.

La publicación EP 0 539 319 A2 divulga una composición farmacéutica, que comprende una ciclosporina, 1,2-propilenglicol, un monoglicérido, diglicérido y triglicérido mezclados y un tensioactivo hidrófilo.EP 0 539 319 A2 discloses a pharmaceutical composition, comprising a cyclosporine, 1,2-propylene glycol, a monoglyceride, diglyceride and mixed triglyceride and a hydrophilic surfactant.

La publicación WO 91/15210 divulga composiciones que contienen un agente citotóxico, una mezcla para reforzar la permeación que incluye un alcohol inferior, propilenglicol o una mezcla de polietilenglicoles y de un tercer agente para reforzar la permeación.Publication WO 91/15210 discloses compositions containing a cytotoxic agent, a mixture to strengthen the permeation that includes a lower alcohol, propylene glycol or a mixture of polyethylene glycols and a third agent to reinforce the permeation

Por lo tanto, los inventores de la presente invención han estudiado numerosas combinaciones de diversos tensioactivo, componentes oleaginosos, cotensioactivos, etc. para encontrar una composición de ciclosporina que sea estable y que proporcione una biodisponibilidad mayor y una diferencia menor de niveles en sangre entre los sujetos individuales, que en el caso de las preparaciones de ciclosporina anteriores, desde el punto de vista de sus propiedades farmacocinéticas. Como resultado, hemos identificado que una determinada composición de ciclosporina, que consiste en los componentes definidos más adelante, puede satisfacer los requisitos precedentemente citados y entonces hemos completado la presente invención.Therefore, the inventors of the present invention have studied numerous combinations of various surfactant, oil components, co-surfactants, etc. for find a cyclosporine composition that is stable and that provide a greater bioavailability and a smaller difference of blood levels among individual subjects, which in the case of the previous cyclosporine preparations, from the point of view of its pharmacokinetic properties. As a result, we have identified that a certain cyclosporine composition, which It consists of the components defined below, can meet the requirements mentioned above and then we have completed The present invention.

Por lo tanto, un aspecto de la presente invención consiste en proporcionar una composición adecuada para la formulación en forma de cápsulas blandas, que comprende (1) ciclosporina en forma de un ingrediente activo; (2) carbonato de propileno; (3) una mezcla de un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario y monoglicérido de ácido graso como componente oleaginoso; y (4) un tensioactivo que tenga un valor del balance hidrófilo lipófilo HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) comprendido entre 8 y 17.Therefore, an aspect of the present invention consists in providing a composition suitable for the formulation in the form of soft capsules, comprising (1) cyclosporine in the form of an active ingredient; (2) carbonate of propylene; (3) a mixture of an esterified acid compound fatty and primary alcohol and fatty acid monoglyceride as oil component; and (4) a surfactant having a value of hydrophilic lipophilic balance HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) between 8 and 17.

De la misma manera, otro aspecto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de una preparación que contenga ciclosporina, como se ha definido precedentemente.In the same way, another aspect of the present invention consists in providing a method for the preparation of a preparation containing cyclosporine, as has been defined above.

Aún cuando la presente invención ha sido descrita aquí, en particular, con respecto a las cápsulas de gelatina blanda, debe entenderse que la invención cubre la composición en sí misma, que puede ser empleada como tal, por ejemplo, como solución bebible, por ejemplo como Sandimmun Neoral, o puede encontrarse en otras formas de dosificación unitarias.Even though the present invention has been described here, in particular, with respect to the capsules of soft gelatin, it should be understood that the invention covers the composition itself, which can be used as such, by for example, as a drinkable solution, for example as Sandimmun Neoral, or It can be found in other unit dosage forms.

Según un aspecto, la presente invención se refiere a una cápsula que contiene ciclosporina, que tiene una elevada estabilidad al almacenamiento de tal manera, que se presenta una pequeña variación de la composición a través del tiempo, y que tiene una biodisponibilidad acrecentada, y que contiene una composición como se ha definido precedentemente.According to one aspect, the present invention is refers to a capsule containing cyclosporine, which has a high storage stability such that it is presented a small variation of the composition over time, and that it has an increased bioavailability, and it contains a composition as defined above.

Para formular una composición de este tipo, que contiene ciclosporina en una preparación en forma de cápsula blanda, debe emplearse una vaina de gelatina. Sin embargo, cuando la cápsula blanda se formula con la vaina de cápsula general, que contiene glicerina como plastificante, la preparación en forma de cápsula blanda presenta algunos inconvenientes debido a que el estado emulsionado del preconcentrado en emulsión puede cambiar como consecuencia de la penetración de glicerina en la emulsión y, por lo tanto, la solubilidad de la ciclosporina se reduce significativamente como resultado de la precipitación de la ciclosporina a partir de la emulsión.To formulate such a composition, which contains cyclosporine in a capsule preparation soft, a jelly pod should be used. However, when the Soft capsule is formulated with the general capsule pod, which Contains glycerin as a plasticizer, the preparation in the form of soft capsule has some drawbacks because the emulsified state of the emulsion preconcentrate can change as consequence of the penetration of glycerin in the emulsion and, for therefore, the solubility of cyclosporine is reduced significantly as a result of the precipitation of the cyclosporine from the emulsion.

Por lo tanto, en la presente invención se selecciona, de manera preferente, una vaina de gelatina, que utiliza una mezcla de propilenglicol y de polietilenglicol, sin glicerina, como plastificante para la vaina de la cápsula blanda, que puede resolver el problema relacionado con la penetración de la glicerina.Therefore, in the present invention preferably select a gelatin sheath, which uses a mixture of propylene glycol and polyethylene glycol, without glycerin, as a plasticizer for the soft capsule sheath, which can solve the problem related to the penetration of the glycerin.

Sin embargo, cuando la banda de la vaina de la cápsula, que contiene propilenglicol y polietilenglicol de conformidad con la presente invención, se prepara con ayuda de un método de enfriamiento con agua, que se utiliza convencionalmente para un tambor de enfriamiento, ésta no se desprende fácilmente a partir del tambor. Puede mejorarse dicha aptitud al desprendimiento de la banda de la vaina de la cápsula a partir del tambor de enfriamiento mediante un sobreenfriamiento del tambor de enfriamiento mediante circulación continua de agua de enfriamiento, para reducir la temperatura de la banda hasta 17ºC aproximadamente. Sin embargo, la banda de la vaina de la cápsula, que se enfría a temperatura mas baja, puede proporcionar una baja extensión del sellado durante el proceso de encapsulación y puede provocar una disminución de la productividad.However, when the sheath band of the capsule, which contains propylene glycol and polyethylene glycol In accordance with the present invention, it is prepared with the aid of a water cooling method, which is conventionally used for a cooling drum, it does not come off easily at start the drum This ability to detachment can be improved of the band of the capsule sheath from the drum of cooling by supercooling the drum of cooling by continuous circulation of cooling water, to reduce the temperature of the band to approximately 17 ° C. However, the band of the capsule sheath, which cools to lower temperature, can provide a low extension of sealed during the encapsulation process and may cause a decrease in productivity

Por lo tanto, el proceso para la preparación de la banda de la vaina de gelatina, que no contiene plastificante de glicerina, de conformidad con la presente invención, adopta un método de enfriamiento con aire, en lugar del método anterior de enfriamiento con agua, en el que puede enfriarse la banda de la vaina de la cápsula por debajo de la temperatura óptima mediante la aplicación de un flujo de aire a partir de un ventilador y, por lo tanto, puede retirarse fácilmente a partir del tambor de enfriamiento y, además, se mantiene a la temperatura óptima de 21ºC para aumentar la extensión del sellado en el proceso de encapsulación y asegurar una elevada productividad.Therefore, the process for the preparation of the band of the gelatin sheath, which does not contain plasticizer Glycerin, in accordance with the present invention, adopts a air cooling method, instead of the previous method of cooling with water, in which the band of the capsule sheath below the optimum temperature using the application of an air flow from a fan and, therefore therefore, it can be easily removed from the drum of cooling and, in addition, it is maintained at the optimum temperature of 21ºC to increase the extent of the seal in the process of encapsulation and ensure high productivity.

Tal como se ha mencionado precedentemente, los productos de la presente invención pueden ser producidos mediante el empleo de vaina para la cápsula de gelatina exenta de glicerina y aplicándose el método de enfriamiento con aire a la composición que no contiene etanol como disolvente volátil, de bajo punto de ebullición y, por lo tanto, tiene una elevada estabilidad al almacenamiento de tal manera, que se produce una pequeña variación de la composición a través del tiempo, y tiene una biodisponibilidad incrementada.As mentioned above, the Products of the present invention can be produced by the use of a pod for the gelatin capsule free of glycerin and applying the method of air cooling to the composition that Does not contain ethanol as volatile solvent, low point boiling and, therefore, has high stability at storage in such a way, that a small variation occurs of the composition over time, and has a bioavailability increased

De una manera más específica, la presente invención se refiere a una preparación de ciclosporina, que comprende una composición que contieneIn a more specific way, this invention relates to a cyclosporine preparation, which comprises a composition that contains

a)to): ciclosporina como un ingrediente activo;cyclosporine as an ingredient active;

b)b): poli o carbonato de propileno;cop or propylene carbonate;

c)C): una mezcla de un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario, y monoglicérido de ácido graso, como componente oleaginoso ya mixture of an esterified compound of fatty acid and alcohol primary, and fatty acid monoglyceride, as a component oilseed and

d)d): un tensioactivo que tenga un valor del balance hidrófilo lipófilo HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) comprendido entre 8 y 17,a surfactant having a lipophilic hydrophilic balance value HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) between 8 and 17,

por ejemplo en una vaina de gelatina, que contenga polietilenglicol y propilenglicol como plastificante.for example in a pod of gelatin, containing polyethylene glycol and propylene glycol as plasticizer

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Además, una composición de este tipo, que es, por lo tanto, una composición de la invención, puede comprender, opcionalmente, cualquier otro componente de los que han sido aquí descritos, en caso deseado en las cantidades aquí descritas.In addition, such a composition, which is, therefore, a composition of the invention may comprise, optionally, any other component of those that have been here described, if desired in the amounts described herein.

La ciclosporina, que es empleada como el ingrediente farmacéuticamente activo en la composición, de conformidad con la presente invención, es un compuesto péptido cíclico, que tiene una actividad inmunosupresora conveniente y una actividad antiinflamatoria conveniente, como se ha descrito precedentemente. Aún cuando la ciclosporina, A, B, C, D, G y similares puede ser empleada como el componente ciclosporina en la presente invención, la ciclosporina A es la más preferida puesto que se encuentran perfectamente establecidas en la práctica su eficacia clínica y sus propiedades farmacológicas.Cyclosporine, which is used as the pharmaceutically active ingredient in the composition, of In accordance with the present invention, it is a peptide compound cyclic, which has a convenient immunosuppressive activity and a convenient anti-inflammatory activity, as described before Even when cyclosporine, A, B, C, D, G and similar can be used as the cyclosporine component in the present invention, cyclosporin A is the most preferred since that are perfectly established in practice its clinical efficacy and its pharmacological properties.

A título de otro componente puede emplearse en la composición de acuerdo con la presente invención, en concepto de substancia hidrófila, y que puede actuar como cotensioactivo, el polietilenglicol, que tiene un elevado punto de ebullición, que no es volátil, que no pasa a través de la vaina de gelatina de la cápsula blanda y que tiene una elevada solubilidad para la ciclosporina. En la composición, de conformidad con la presente invención, aún cuando puede emplearse cualquier polietilenglicol que pueda ser licuado, puede emplearse, de manera preferente, el polietilenglicol (PEG) que tenga un peso molecular comprendido entre 200 y 600, en particular el PEG de 200.As another component, it can be used in the composition according to the present invention, by way of hydrophilic substance, and which can act as a co-surfactant, the polyethylene glycol, which has a high boiling point, which does not It is volatile, which does not pass through the jelly sheath of the soft capsule and that has a high solubility for cyclosporine In the composition, in accordance with this invention, even when any polyethylene glycol can be used which can be liquefied, can be used, preferably, the polyethylene glycol (PEG) having a molecular weight between 200 and 600, in particular the PEG of 200.

Se utiliza a título de componente no hidrófilo el carbonato de propileno (punto de ebullición 242ºC aproximadamente). En la presente invención puede emplearse también la mezcla de substancia no hidrófila y de substancia hidrófila como se ha definido precedentemente. Cuando se utilice en la presente invención, como componente, la mezcla de polietilenglicol y de carbonato de propileno, podrán combinarse en general en la proporción de 1:0,1-5, de manera preferente en la proporción de 1:0,1-3, de manera más preferente en la proporción de 1:0,2-2 tomándose como base el peso.It is used as a non-hydrophilic component propylene carbonate (boiling point 242 ° C approximately). The present invention can also be used the mixture of non-hydrophilic substance and hydrophilic substance as It has been defined above. When used herein invention, as a component, the mixture of polyethylene glycol and propylene carbonate, may be combined in general in the 1: 0.1-5 ratio, preferably in the 1: 0.1-3 ratio, more preferably in the ratio of 1: 0.2-2 based on the weight.

En la presente invención, el empleo del polietilenglicol y del carbonato de propileno proporciona ciertas ventajas. Es decir, que se mejora durante el almacenamiento la estabilidad de la composición, que contiene ciclosporina y, por lo tanto, se mantienen de manera substancialmente uniforme las concentraciones de los componentes, contenidos en la misma. De igual modo, el empleo de carbonato de propileno puede incrementar, también, la solubilidad del ingrediente activo constituido por la ciclosporina y puede inhibir la penetración de agua hasta la composición, a partir de la vaina de la cápsula de gelatina, para proporcionar una composición más estable.In the present invention, the use of polyethylene glycol and propylene carbonate provides certain advantages. That is, the storage is improved during stability of the composition, which contains cyclosporine and, therefore therefore, substantially uniformly concentrations of the components, contained therein. From Similarly, the use of propylene carbonate can increase, also, the solubility of the active ingredient constituted by the cyclosporine and can inhibit water penetration until composition, from the gelatin capsule sheath, to Provide a more stable composition.

En la composición de la presente invención, el segundo componente se emplea, de manera preferente, en una proporción comprendida entre 0,1 y 10 partes en peso, de manera más preferente comprendida entre 0,5 y 8 partes en peso y, de una manera especialmente preferente, comprendida entre 1 y 5 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.In the composition of the present invention, the second component is preferably used in a proportion between 0.1 and 10 parts by weight, more preferably between 0.5 and 8 parts by weight and, of a especially preferred, comprised between 1 and 5 parts in weight, per 1 part by weight of cyclosporine.

El tercer componente, empleado en el preconcentrado en emulsión, de conformidad con la presente invención, es un componente oleaginoso. Como componente oleaginoso puede emplearse en la presente invención una mezcla de compuestos esterificados de ácido graso y de alcohol primario, y de monoglicéridos de ácido graso. El compuesto esterificado de ácido graso y de alcohol primario, que puede ser empleado en la presente invención, puede incluir un compuesto esterificado de ácido graso con 8 hasta 20 átomos de carbono y alcohol primario con 2 hasta 3 átomos de carbono, por ejemplo el miristato de isopropilo, el palmitato de isopropilo, el linoleato de etilo, el oleato de etilo, etc., de manera particularmente preferente con un compuesto esterificado de ácido linoleico y etanol. El monoglicérido de ácido graso, que puede ser empleado también como componente oleaginoso en la presente invención, incluye un monoglicérido de ácido graso con 18 a 20 átomos de carbono, de manera particular el monoglicérido del ácido
oleico.The third component, used in the emulsion preconcentrate, in accordance with the present invention, is an oleaginous component. As the oleaginous component, a mixture of esterified fatty acid and primary alcohol compounds and fatty acid monoglycerides can be used in the present invention. The esterified fatty acid and primary alcohol compound, which can be used in the present invention, can include an esterified fatty acid compound with 8 to 20 carbon atoms and primary alcohol with 2 to 3 carbon atoms, for example myristate of isopropyl, isopropyl palmitate, ethyl linoleate, ethyl oleate, etc., particularly preferably with an esterified compound of linoleic acid and ethanol. The fatty acid monoglyceride, which can also be used as an oil component in the present invention, includes a fatty acid monoglyceride with 18 to 20 carbon atoms, in particular the acid monoglyceride
oleic

En un preconcentrado en microemulsión, de conformidad con la presente invención, el componente oleaginoso puede ser empleado en una proporción de 1 a 10 partes en peso, preferentemente de 2 a 6 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.In a pre-concentrated microemulsion, from in accordance with the present invention, the oil component It can be used in a proportion of 1 to 10 parts by weight, preferably from 2 to 6 parts by weight, per 1 part by weight of cyclosporine

De manera preferente, el monoglicérido de ácido graso y el éster de ácido graso están presentes como componente oleaginoso, por ejemplo en la proporción de 1:1 hasta 1:2, por ejemplo desde 1:1 hasta 1:1,2.Preferably, the acid monoglyceride fatty and the fatty acid ester are present as a component oilseed, for example in the ratio of 1: 1 to 1: 2, for example from 1: 1 to 1: 1,2.

De manera opcional, está presente también el triglicérido del ácido caprílico/cáprico, por ejemplo en una proporción, con respecto al linoleato de etilo, comprendida entre 1:0,1 hasta 0,2.Optionally, the caprylic / capric acid triglyceride, for example in a proportion, with respect to ethyl linoleate, between 1: 0.1 to 0.2.

En la mezcla oleaginosa, empleada como componente oleaginoso, de conformidad con la presente invención, la proporción de mezcla entre el monoglicérido de ácido graso : un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario puede encontrarse, de manera general, en el intervalo comprendido entre 1:0,1-5 : 0,1-10, preferentemente en el intervalo comprendido entre 1:0,1-3,0 : 0,1-3,0, tomándose el peso como base.In the oil mixture, used as oil component, in accordance with the present invention, the mixing ratio between fatty acid monoglyceride: a esterified compound of fatty acid and primary alcohol can be, in general, in the interval between 1: 0.1-5: 0.1-10, preferably in the range between 1: 0.1-3.0: 0.1-3.0, taking the weight as the basis.

El cuarto componente, empleado en la composición de conformidad con la presente invención, es un tensioactivo. Los tensioactivos, adecuados para ser empleados en la presente invención, incluyen cualquier tensioactivo farmacéuticamente aceptable que tenga un valor del balance hidrófilo lipófilo HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) comprendido entre 8 y 17, que sea capaz de emulsionar de manera estable la porción lipófila de la composición, que comprende el componente oleaginoso, que contiene la ciclosporina, y la porción hidrófila, que comprende el cotensioactivo, en agua para formar una microemulsión estable. Ejemplos de los tensioactivos preferentes, de conformidad con la presente invención, incluyen los productos del óxido de polietileno de aceites vegetales hidrogenados, los ésteres de óxido de polietileno-sorbitán de ácidos grasos y similares, por ejemplo NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, etc. En particular, puede emplearse, de manera preferente, un aceite de ricino hidrogenado (50) óxido de polietileno, que es comercializado bajo la marca registrada NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) y un monolaurato de sorbitán (20) óxido de polietileno, que es comercializado bajo la marca registrada TWEEN 20 (ICI Chemicals), que tiene un índice de acidez menor que 1, un índice de saponificación de aproximadamente 48-56, un índice de hidroxilo de aproximadamente 45-55 y un valor del pH (5%) de 4,5-7,0.The fourth component, used in the composition In accordance with the present invention, it is a surfactant. The surfactants, suitable for use herein invention, include any pharmaceutically active surfactant acceptable to have a lipophilic hydrophilic HLB balance value (Hydrophilic Lipophilic Balance) between 8 and 17, whichever is capable of stably emulsifying the lipophilic portion of the composition, which comprises the oil component, which contains the cyclosporine, and the hydrophilic portion, which comprises the co-surfactant, in water to form a stable microemulsion. Examples of the preferred surfactants, in accordance with the Present invention, include polyethylene oxide products of hydrogenated vegetable oils, the oxide esters of polyethylene sorbitan fatty acids and the like, for example NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, etc. In in particular, an oil of preference may be used hydrogenated castor (50) polyethylene oxide, which is marketed under the registered trademark NIKKOL HCO-50 (NIKKO Chemical Co., Ltd.) and a sorbitan monolaurate (20) oxide polyethylene, which is marketed under the trademark TWEEN 20 (ICI Chemicals), which has an acid number less than 1, a Saponification index of approximately 48-56, a hydroxyl number of about 45-55 and a pH value (5%) of 4.5-7.0.

El tensioactivo puede incluir cualquiera de los tensioactivos precedentemente citados solo o, preferentemente, en combinación con dos o más tensioactivos elegidos entre los tensioactivos precedentemente indicados. El tensioactivo puede ser empleado en la composición, de conformidad con la presente invención, en la proporción de 1 a 10 partes en peso, preferentemente en la proporción de 2 a 8 partes en peso, por 1 parte en peso de ciclosporina.The surfactant may include any of the surfactants mentioned above alone or, preferably, in combination with two or more surfactants chosen from among surfactants listed above. The surfactant can be used in the composition, in accordance with this invention, in the proportion of 1 to 10 parts by weight, preferably in the proportion of 2 to 8 parts by weight, for 1 weight part of cyclosporine.

Además, cuando se utilice en la composición de la presente invención la mezcla de dos tensioactivos, por ejemplo aceite de ricino hidrogenado (50) óxido de polietileno y monolaurato de sorbitán (20) óxido de polietileno, la proporción constituyente de aceite de ricino hidrogenado (50) óxido de propileno : monolaurato de sorbitán (20) óxido de polietileno, se encontrará, de manera preferente, en el intervalo comprendido entre 1:0,1-5, de una manera más preferente en el intervalo comprendido entre 1:0,5-4, tomándose el peso como base.In addition, when used in the composition of the present invention the mixture of two surfactants, for example hydrogenated castor oil (50) polyethylene oxide and monolaurate of sorbitan (20) polyethylene oxide, the constituent proportion of hydrogenated castor oil (50) propylene oxide: sorbitan monolaurate (20) polyethylene oxide, will be found, preferably, in the interval between 1: 0.1-5, more preferably in the interval between 1: 0.5-4, taking the weight as base.

En la composición, de conformidad con la presente invención, el cuarto componente está presente, de manera preferente, en la proporción de ciclosporina : segundo componente : componente oleaginoso : tensioactivo = 1 : 0,1 - 10 : 1 - 10 : 1 - 10 y, de una manera más preferente, en la proporción entre ciclosporina : segundo componente : componente oleaginoso : tensioactivo = 1 : 0,5 - 8: 2 - 6 : 2 - 8 en peso.In the composition, in accordance with the present invention, the fourth component is present, so preferred, in the proportion of cyclosporine: second component: oil component: surfactant = 1: 0.1 - 10: 1 - 10: 1 - 10 and, more preferably, in the proportion between cyclosporine: second component: oil component: surfactant = 1: 0.5-8: 2-6: 2-8 by weight.

Además de esta composición, puede mencionarse la composición ilustrada en los ejemplos siguientes como otras composiciones preferentes de conformidad con la presente invención.In addition to this composition, the composition illustrated in the following examples as others preferred compositions in accordance with the present invention.

Para la administración oral, la composición de la presente invención, que contiene los componentes precedentemente citados, puede ser formulada en forma de una cápsula blanda.For oral administration, the composition of the present invention, which contains the components above cited, it can be formulated in the form of a soft capsule.

Puesto que la preparación en forma de cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, no utiliza etanol como disolvente volátil de bajo punto de ebullición, ésta es farmacéuticamente estable y pueden establecerse las mejoras deseadas que incluyen la mejora de la biodisponibilidad.Since the preparation in capsule form soft, in accordance with the present invention, does not use ethanol as a low boiling volatile solvent, this is pharmaceutically stable and improvements can be established desired that include improved bioavailability.

Sin embargo, pueden presentarse dificultades a la hora de la preparación reproducible como vaina de cápsula blanda convencional por medio de un método convencional para la preparación en forma de cápsulas blandas. Cuando la cápsula blanda se formule con la vaina de la cápsula convencional, que contenga glicerina como plastificante, la cápsula blanda, preparada de este modo, puede presentar algunos inconvenientes debido a que puede cambiar el estado emulsionado del preconcentrado en emulsión, como consecuencia de la penetración de la glicerina en la emulsión y, por lo tanto, la solubilidad de la ciclosporina es significativamente menor, lo cual puede dar como resultado la precipitación de la ciclosporina a partir de la emulsión.However, difficulties may arise the time of the reproducible preparation as a soft capsule pod conventional by means of a conventional method for the preparation in the form of soft capsules. When the soft capsule is formulated with the conventional capsule pod, which contains glycerin as plasticizer, the soft capsule, prepared in this way, can present some inconveniences because you can change the emulsified state of the emulsion preconcentrate, as a consequence of the penetration of glycerin in the emulsion and, therefore, the solubility of cyclosporine is significantly lower, which which can result in cyclosporine precipitation at from the emulsion.

Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención, se ha encontrado que, cuando la vaina de la cápsula es formulada con la utilización de una mezcla de polietilenglicol y de propilenglicol, sin glicerina, como plastificante, puede obtenerse la preparación en forma de cápsula blanda, que es estable durante un período prolongado. Aún cuando pueda ser empleado a título de plastificante cualquier polietilenglicol, que pueda ser licuado, es preferente emplear un polietilenglicol que tenga un peso molecular comprendido entre 200 y 600.Therefore, in another aspect of the present invention, it has been found that when the capsule sheath is formulated with the use of a mixture of polyethylene glycol and Propylene glycol, without glycerin, as a plasticizer, can be obtained the soft capsule preparation, which is stable for a prolonged period Even if it can be used as plasticizer any polyethylene glycol, which can be liquefied, is it is preferred to use a polyethylene glycol having a molecular weight between 200 and 600.

De manera particular, se utiliza, preferentemente, el polietilenglicol 200. La mezcla de polietilenglicol y de propilenglicol es empleada de manera preferente en la vaina de la cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, en la relación de 0,1 a 0,5 partes en peso, de una manera más preferente de 0,1 a 0,4 partes en peso y, de manera especialmente preferente, de 0,2 a 0,3 partes en peso, con respecto a una parte en peso de gelatina, empleada para la preparación de la vaina de la cápsula. De manera preferente, el propilenglicol se combina en la mezcla de polietilenglicol y de propilenglicol, a título de plastificante, en la relación de 1 a 10 partes en peso, de una manera más preferente de 3 a 8 partes en peso y, de manera especialmente preferente, de 3 a 6 partes en peso, con respecto a una parte en peso de polietilenglicol.In particular, it is used, preferably, polyethylene glycol 200. The mixture of polyethylene glycol and propylene glycol is used in a manner preferred in the soft capsule sheath, in accordance with the present invention, in the ratio of 0.1 to 0.5 parts by weight, of more preferably from 0.1 to 0.4 parts by weight and, in a manner especially preferred, from 0.2 to 0.3 parts by weight, with respect to to one part by weight of gelatin, used for the preparation of capsule pod. Preferably, the propylene glycol is combines in the mixture of polyethylene glycol and propylene glycol, to plasticizer title, in the ratio of 1 to 10 parts by weight, more preferably from 3 to 8 parts by weight and, in a manner especially preferred, from 3 to 6 parts by weight, with respect to one part by weight of polyethylene glycol.

Con el fin de aumentar la aptitud al desprendimiento de la banda de la vaina de la cápsula blanda a partir del tambor de enfriamiento, el proceso para la preparación de la banda de la vaina de la cápsula de gelatina, de conformidad con la presente invención, puede adoptar el método de enfriamiento con aire, en lugar del método de enfriamiento con agua. De conformidad con este método de enfriamiento con aire, la extensión del sellado en el proceso de encapsulación es elevada para asegurar una productividad elevada y, por lo tanto, el proceso puede ser conducido de manera eficiente puesto que la banda de la vaina de la cápsula no está sobrecalentada y puede desprenderse fácilmente a partir del tambor de enfriamiento, manteniéndose la temperatura óptima de 21ºC aproximadamente.In order to increase fitness by detachment of the soft capsule sheath band a from the cooling drum, the process for preparation of the gelatin capsule sheath band, in accordance With the present invention, you can adopt the cooling method with air, instead of the method of cooling with water. From Conformity with this method of air cooling, the extension Sealing in the encapsulation process is high to ensure high productivity and, therefore, the process can be conducted efficiently since the sheath band of the capsule is not overheated and can easily peel off from the cooling drum, maintaining the temperature optimum of approximately 21 ° C.

Cuando se prepara la cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, un flujo volumétrico de aire, adecuado para el tambor de enfriamiento, destinado al enfriamiento de la vaina de la cápsula, está comprendido, de manera preferente, entre 5 y 15 m^{3}/minuto, siendo, de una manera más preferente, de 10 m^{3}/minuto aproxima-
damente.When the soft capsule is prepared, in accordance with the present invention, a volumetric air flow, suitable for the cooling drum, intended for cooling the capsule sheath, is preferably comprised between 5 and 15 m ^ {3} / minute, being, more preferably, about 10 m 3 / minute-
damente.

Cuando se efectúa la formulación de la composición, de conformidad con la presente invención, en forma de cápsulas blandas, la preparación en forma de cápsula puede contener, además, en caso necesario, aditivos farmacéuticamente aceptables que se utilizan de manera convencional en la preparación de cápsulas blandas. Tales aditivos incluyen, por ejemplo, la lecitina, los reguladores de la viscosidad, los perfumes (por ejemplo la esencia de menta, etc.), los antioxidantes (por ejemplo el tocoferol, la vitamina E, etc.), los agentes conservantes (por ejemplo los parabenos, etc.), los agentes colorantes, los aminoácidos, etc.When the formulation of the composition, in accordance with the present invention, in the form of soft capsules, the capsule preparation may contain, in addition, if necessary, pharmaceutically acceptable additives which are used conventionally in the preparation of capsules soft Such additives include, for example, lecithin, viscosity regulators, perfumes (for example the essence of mint, etc.), antioxidants (for example tocopherol, vitamin E, etc.), preservative agents (for example parabens, etc.), coloring agents, amino acids, etc.

La preparación en forma de cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, puede obtenerse por mezcla uniforme del cotensioactivo, del componente oleaginoso y del tensioactivo, disolviéndose la ciclosporina en los mismos bajo agitación y suave calentamiento hasta la temperatura de 60ºC aproximadamente y formulación, a continuación, del concentrado resultante, con o sin los aditivos farmacéuticamente aceptables precedentemente mencionados, utilizados de manera convencional en la preparación de cápsulas blandas, con la vaina de gelatina, que contiene polietilenglicol y propilenglicol como plastificante, en una máquina para la preparación de cápsulas blandas, por medio del método de enfriamiento con aire, para dar la cápsula blanda deseada de ciclosporina, adecua-
da.The soft capsule preparation, in accordance with the present invention, can be obtained by uniform mixing of the co-surfactant, the oil component and the surfactant, the cyclosporin being dissolved therein under stirring and gentle heating to the temperature of approximately 60 ° C and formulation, then, of the resulting concentrate, with or without the aforementioned pharmaceutically acceptable additives, conventionally used in the preparation of soft capsules, with the gelatin pod, which contains polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer, in a machine for preparing capsules soft, by means of the air cooling method, to give the desired soft capsule of cyclosporine, suitable
gives.

Las composiciones y las preparaciones de la presente invención son adecuadas para las mismas indicaciones y pueden administrarse por la misma vía y con los intervalos de dosificación que las composiciones conocidas de ciclosporina, ajustándose, en caso dado, la dosis en base a los ensayos de biodisponibilidad patrón en animales, por ejemplo en perros, o en seres humanos, por ejemplo como se ha descrito a continuación.The compositions and preparations of the present invention are suitable for the same indications and can be administered by the same route and with the intervals of dosage than known cyclosporine compositions, adjusting, if appropriate, the dose based on the tests of standard bioavailability in animals, for example in dogs, or in human beings, for example as described below.

En tanto en cuanto no se hayan descrito aquí, de manera específica, en detalle las composiciones de cualquier excipiente o componente, éstos se encuentran descritos en la literatura, por ejemplo en las publicaciones H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Alemania, 4ª edición 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, y The Pharmaceutical Society, Londres, 2ª edición, 1994, y en la solicitud de patente coreana 94-29208, depositada el 9.11.94.As long as they have not been described here, specifically, in detail the compositions of any excipient or component, these are described in the literature, for example in H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Germany, 4th 1996 edition, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, and The Pharmaceutical Society, London, 2nd edition, 1994, and in the patent application Korean 94-29208, deposited on 9.11.94.

La presente invención se ilustra de manera más detallada por medio de los ejemplos siguientes. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no está limitada en modo alguno por estos ejemplos.The present invention is further illustrated detailed by means of the following examples. However, you must it is understood that the present invention is not limited in any way By these examples.

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(Tabla pasa a página siguiente)(Table goes to page next)

Example 1

1one

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Example 3

22

Example 4

44

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Example 5

55

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Example 6

Se llevó a cabo la preparación en forma de cápsula blanda a partir de la composición del ejemplo 1 empleándose la composición siguiente para la vaina de la cápsula y a continuación se observó a simple vista el cambio de propiedad y de la condición como consecuencia de la penetración de la glicerina.The preparation was carried out in the form of soft capsule from the composition of example 1 using the following composition for the capsule sheath and a then the change of ownership and of the condition as a result of the penetration of the glycerin.

6.1 (Control Group)

77

6.2 (Test group)

88

En la tabla 1 siguiente se han descrito los resultados tal como fueron observados.Table 1 below describes the results as observed.

TABLE 1 Estabilidad del contenido de la preparación de la cápsula de conformidad con la vaina de la cápsulaStability of the preparation content of the capsule in accordance with the capsule sheath

99

Como puede observarse por los resultados descritos en la tabla 1, la preparación en forma de cápsula, realizada mediante el empleo de la composición del grupo de control 6.1, que contiene glicerina en concepto de plastificante, provoca algunos problemas, con inclusión de la formación de precipitado como consecuencia de la penetración de glicerina, mientras que la preparación en forma de cápsula, llevada a cabo mediante el empleo de la composición del grupo de ensayo 6.2, que contiene polietilenglicol y propilenglicol en concepto de plastificante, mantiene la condición estable.As can be seen from the results described in table 1, the capsule preparation, performed by using the composition of the control group 6.1, which contains glycerin as a plasticizer, causes some problems, including precipitate formation like consequence of glycerin penetration, while the capsule preparation, carried out by use of the composition of test group 6.2, which contains polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer, Maintains the stable condition.

Example 7

Se efectuó la preparación en forma de cápsula blanda, que tiene la composición del ejemplo 1, mediante el empleo de la composición de la vaina de la cápsula del grupo de ensayo 6.2, empleado en el ejemplo 6 precedente, de conformidad con el método del enfriamiento con agua (temperatura del agua 12ºC aproximadamente) y el método del enfriamiento con aire (flujo volumétrico aproximado del aire 10 m^{3}/minuto), respectivamente.The capsule preparation was carried out soft, which has the composition of example 1, by use of the capsule pod composition of test group 6.2, used in the preceding example 6, in accordance with the method of water cooling (water temperature 12ºC approximately) and the air cooling method (flow approximate volumetric of the air 10 m 3 / minute), respectively.

En cada caso, se observó y se comparó la aptitud al desprendimiento de la banda de la vaina de la cápsula a partir del tambor de enfriamiento. En la tabla 2 se ha descrito el resultado, tal como fue observado.In each case, fitness was observed and compared. to detachment of the band of the capsule sheath from of the cooling drum. Table 2 describes the result, as observed.

TABLE 2 Aptitud al desprendimiento de la banda de la vaina de gelatina a partir del tambor de enfriamiento, en función del método de enfriamientoAbility to detach the sheath band from gelatin from the cooling drum, depending on the method Cooling

1010

Como puede observarse por el resultado descrito en la tabla 2 precedente, la preparación en forma de cápsula blanda, realizada por el método del enfriamiento con aire, de conformidad con la presente invención, muestra una aptitud al desprendimiento a partir del tambor de enfriamiento mucho mejor que la que se ha realizado según el método de enfriamiento con agua. De manera específica, se considera, en general, que, si el grado angular para el desprendimiento de la banda de la vaina de gelatina a partir del tambor de enfriamiento toma un valor de 70 o por encima del mismo, la aptitud al desprendimiento es pobre, y que, si el grado angular para el desprendimiento de la banda de la vaina se encuentra por debajo de 70 aproximadamente, la aptitud al desprendimiento es buena. La preparación en forma de cápsula blanda, realizada de conformidad con el método de enfriamiento con agua, no se desprende de manera satisfactoria a partir del tambor de enfriamiento, incluso en el caso de que la preparación sea desprendida con un ángulo de 100 grados o por encima de este valor.As can be seen from the result described in table 2 above, the capsule preparation soft, performed by the air cooling method, of in accordance with the present invention, shows an aptitude to detachment from the cooling drum much better than which has been done according to the method of cooling with water. From specific way, it is considered, in general, that, if the degree angle for detachment of the band from the gelatin sheath from the cooling drum takes a value of 70 or by on top of it, the ability to detach is poor, and that, yes the angular degree for shedding of the sheath band is find below 70, the ability to detachment is good. The soft capsule preparation, performed in accordance with the water cooling method, not it follows satisfactorily from the drum of cooling, even if the preparation is detached at an angle of 100 degrees or above this value.

Por el contrario, la preparación en forma de cápsula blanda, realizada según el método de enfriamiento con aire, de conformidad con la presente invención, puede desprenderse fácilmente a partir del tambor de enfriamiento con un ángulo de 50 grados y por debajo de este valor y, por lo tanto, puede proporcionar una buena estabilidad de sellado y una buena productividad.On the contrary, the preparation in the form of soft capsule, made according to the air cooling method, in accordance with the present invention, it can be detached easily from the cooling drum with an angle of 50 degrees and below this value and therefore can provide good sealing stability and good productivity.

Example 8

Se comparó la biodisponibilidad de la preparación realizada por encapsulamiento de la composición del ejemplo 1 con la vaina de gelatina con la composición del ejemplo 6.2, en concepto de preparación de ensayo, con la biodisponibilidad del producto comercial, que contiene etanol, SANDIMMUN Capsule, en concepto de preparación de control, con objeto de determinar la influencia de la preparación de ciclosporina, de conformidad con la presente invención, sobre la biodisponibilidad de la ciclosporina y su diferencia entre sujetos respectivos.The bioavailability of the preparation made by encapsulating the composition of the Example 1 with the gelatin sheath with the composition of the example 6.2, as a test preparation, with bioavailability of the commercial product, which contains ethanol, SANDIMMUN Capsule, in control preparation concept, in order to determine the influence of cyclosporine preparation, in accordance with the present invention, on the bioavailability of cyclosporine and its difference between respective subjects.

En este experimento se administraron, tanto la preparación de ensayo así como, también, la preparación de control, en una cantidad de aproximadamente 300 mg como ciclosporina por kg de conejo.In this experiment, both the test preparation as well as the control preparation, in an amount of approximately 300 mg as cyclosporine per kg of rabbit

Se alimentaron uniformemente conejos con la composición sólida, convencional, para la alimentación de conejos, durante 4 días o durante un tiempo mayor, bajo la misma condición, en jaulas de alambre. Una vez que se había administrado la preparación oral, se dejó en ayunas a los conejos durante 48 horas en una jaula de retención, realizada con acero, durante las cuales se permitió que los conejos tomasen agua libremente.Rabbits were fed evenly with the solid, conventional composition for rabbit feeding, for 4 days or for a longer time, under the same condition, in wire cages. Once the oral preparation, the rabbits were fasted for 48 hours in a retention cage, made of steel, during which the rabbits were allowed to drink water freely.

Se insertó un tubo de Levin, con un diámetro de 5 mm, a una profundidad de 30 cm, a través del esófago, una vez que la superficie del tubo de Levin había sido revestida con vaselina, con el fin de reducir la fricción. Se emulsionó cada una de las preparaciones de ensayo y la preparación de control con 50 ml de agua y, a continuación, se introdujo en una jeringuilla, que estaba unidad con el tubo de Levin. Se dilataron las venas de las orejas del conejo, empleándose xileno y, a continuación, se extrajo sangre de cada vena de las orejas del conejo, antes del ensayo y al cabo de 0,5, de 1, de 1,5, de 2, de 3, de 4, de 6, de 10 y de 24 horas con ayuda de la jeringuilla disponible, tratada con heparina. Se añadieron 0,5 ml de solución acuosa, saturada, de cloruro de sodio y 2 ml de éter a 1 ml de la sangre, obtenida de este modo, y la mezcla se sacudió, a continuación, durante 5 minutos y se centrifugó con 5.000 rpm durante 10 minutos para separar el sobrenadante (capa de éter). Se recogió 1 ml de sobrenadante y seguidamente se reveló en un sep-pak^{R} de sílice activada (Waters). El sep-pak revelado se lavó con 5 ml de n-hexano y se eluyó con 2 ml de metanol. El eluato se evaporó a sequedad en nitrógeno gaseoso bajo presión reducida. El residuo se analizó por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento HPLC (High Performance Liquid Chromatography) [condición de la HPLC: columna \mu-Bondapak^{R} C_{18} (Waters), fase móvil CH_{3}CN: MeOH; H_{2}O - 55: 15 : 30, detección 210 nm, velocidad de flujo 1,0 ml/minuto, temperatura de la columna 70ºC, sensibilidad 0,01 unidades de absorbancia de escala total (Aufs.) volumen de inyección 100 \mul].A Levin tube was inserted, with a diameter of 5 mm, at a depth of 30 cm, through the esophagus, once Levin's tube surface had been coated with petroleum jelly, in order to reduce friction. Each of the emulsified test preparations and control preparation with 50 ml of water and then it was put in a syringe, which was unit with the Levin tube. The veins of the ears dilated of the rabbit, using xylene and then blood was drawn of each vein of the rabbit's ears, before the test and after 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10 and 24 hours with the help of the syringe available, treated with heparin. Be added 0.5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 2 ml of ether to 1 ml of blood, obtained in this way, and the mixture was shaken, then for 5 minutes and it centrifuged at 5,000 rpm for 10 minutes to separate the supernatant (ether layer). 1 ml of supernatant was collected and It was then revealed in a silica sep-pak R activated (Waters). The revealed sep-pak was washed with 5 ml of n-hexane and eluted with 2 ml of methanol. He eluate was evaporated to dryness in nitrogen gas under pressure reduced The residue was analyzed by liquid chromatography. High performance HPLC (High Performance Liquid Chromatography) [HPLC condition: mu-Bondapak R column C 18 (Waters), mobile phase CH 3 CN: MeOH; H2O-55: 15: 30, 210 nm detection, flow rate 1.0 ml / minute, temperature of the column 70 ° C, sensitivity 0.01 absorbance units of total scale (Aufs.) injection volume 100 µl].

En la tabla 3 siguiente se han ilustrado los resultados obtenidos a partir de la preparación de ensayo y de la preparación de control:Table 3 below illustrates the results obtained from the test preparation and the control preparation:

TABLE 3 Biodisponibilidad de la preparación de ensayo de la presente invención y del producto comercial (SANDIMMUN^{R})Bioavailability of the test preparation of the present invention and commercial product (SANDIMMUN R)

11eleven

Como puede observarse, por medio de la tabla precedente, la preparación de ensayo muestra los valores del AUC incrementada y de la C_{max}, que son, respectivamente, aproximadamente 4 veces o más y, aproximadamente, 7 veces o más, mayores que los valores de la preparación de control. Por lo tanto, puede identificarse que la biodisponibilidad de la preparación de ensayo está significativamente acrecentada en comparación con la de la preparación de control. Así mismo, la preparación de ensayo, de la presente invención, muestra un efecto de disminución de la diferencia entre los sujetos de ensayo respectivos (CV %) aproximadamente de 2 veces o más en el valor del AUC y aproximadamente en 1,5 veces en el valor de la C_{max}, en comparación con la preparación de control.As can be seen, by means of the table above, the test preparation shows the AUC values increased and of the C_ {max}, which are respectively about 4 times or more and about 7 times or more, greater than control preparation values. Thus, it can be identified that the bioavailability of the preparation of trial is significantly increased compared to that of Control preparation Also, the test preparation, of The present invention shows an effect of decreasing the difference between the respective test subjects (CV%) about 2 times or more in the value of the AUC and approximately 1.5 times in the value of C_ {max}, in comparison with the control preparation.

Por lo tanto, puede determinarse que, cuando la preparación en forma de cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, es administrada per oral, muestra un aumento de la biodisponibilidad de ciclosporina aproximadamente 4 veces mayor que la del producto comercial previo, que contiene etanol, SANDIMMUN^{R} Capsule y, de la misma manera, una disminución de la diferencia entre las biodisponibilidades en ciclosporina en sujetos respectivos y, al mismo tiempo, permanece estable, sin cambio alguno, durante el periodo de almacenamiento prolongado. De este modo, es evidente que la preparación en forma de cápsula blanda, de conformidad con la presente invención, proporciona una mejora significativa en el campo de la preparación en forma de cápsulas blandas de ciclosporina.Therefore, it can be determined that when the soft capsule preparation, in accordance with the present invention, is administered per oral, shows an increase in the bioavailability of cyclosporine approximately 4 times higher than that of the previous commercial product, which contains ethanol, SANDIMMUN R Capsule and, in the same way, a decrease in the difference between bioavailability in cyclosporine in respective subjects and, at the same time, remains stable, without any change during the prolonged storage period. From In this way, it is clear that the capsule preparation soft, in accordance with the present invention, provides a significant improvement in the field of preparation in the form of soft cyclosporine capsules.

Example 9

Se preparan geles blandos, que contienen:Soft gels are prepared, which contain:

1212

Claims

1. A preparation, containing cyclosporine for oral administration, comprising a composition, which contains:

(1)(one): ciclosporina como ingrediente activo, cyclosporine as active ingredient,

(2)(2): carbonato de propileno, propylene carbonate,

(3)(3): una mezcla de un compuesto esterificado de ácido graso y alcohol primario, y monoglicérido de ácido graso como componente oleaginoso, y a mixture of an esterified compound of fatty acid and alcohol primary, and fatty acid monoglyceride as a component oilseed, and

(4)(4): un tensioactivo con un valor del balance hidrófilo lipófilo HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) comprendido entre 8 y 17. a surfactant with a lipophilic hydrophilic balance value HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) between 8 and 17.

2. The preparation containing cyclosporine from claim 1, wherein said cyclosporine is cyclosporine A and is found in a jelly pod, which contains polyethylene glycol and propylene glycol as plasticizer.

3. The preparation containing cyclosporine from claim 1 or 2, wherein said polyethylene glycol is a polyethylene glycol having a molecular weight between 200 and 600.

4. The preparation containing cyclosporine from claim 1, 2 or 3, wherein said polyethylene glycol is polyethylene glycol having a molecular weight of 200.

5. The preparation containing cyclosporine of any of the preceding claims, wherein said esterified compound of fatty acid and primary alcohol in the Oleaginous mixture is ethyl linoleate.

6. The composition containing cyclosporine from any of the preceding claims comprising, in addition, a medium chain fatty acid triglyceride in the mixture oleaginous which is optionally acid triglyceride Caprylic / Capric.

7. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein said fatty acid monoglyceride is an acid monoglyceride oleic

8. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein the mixing ratio between the fatty acid monoglyceride and the esterified compound of fatty acid and primary alcohol, in the oil mixture, is 1: 0.1-5 taking the weight as base.

9. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein said Surfactant is a polyoxyethylene vegetable oil product hydrogenated or is polyoxyethylene-sorbitan acid ester fatty.

10. The preparation containing cyclosporine from claim 9, wherein said surfactant is a surfactant mixed, consisting of a hydrogenated castor oil (50) polyoxyethylene: a sorbitan monolaurate (20) polyoxyethylene in a mixing ratio of 1: 0.1-5.

11. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein said cyclosporine, said component (2), said oleaginous component and said surfactant are present in the ratio of 1: 0.1-10: 1-10: 1-10, taking the weight as a base.

12. The preparation containing cyclosporine from claim 11, wherein said cyclosporine, said component (2), said oil component and said surfactant They are present in the ratio of 1: 0.5-8: 2-6: 2-8, taking the weight as base.

13. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein the mixture of polyethylene glycol and propylene glycol, as plasticizer, is used in the ratio of 0.1 to 0.5 parts by weight with respect to one part by weight of jelly.

14. The preparation containing cyclosporine from any of the preceding claims, wherein the plasticizer propylene glycol is combined in the ratio of 1-10 parts by weight with respect to one part in polyethylene glycol weight.

15. A process to obtain the preparation, containing cyclosporine in accordance with any of claims 1 to 14, comprising mixing, so uniform, component (2), oil component and surfactant, dissolve cyclosporine in them under stirring and gentle heating to a temperature of approximately 60 ° C, and, if desired, encapsulate the resulting concentrate in a Jelly pod, which contains polyethylene glycol and propylene glycol as a plasticizer, in a machine for the preparation in the form of soft capsules and then cooling the capsule soft, produced in the cooling drum, by means of a air cooling method.

16. The process according to claim 15, in the that cooling is carried out in accordance with the method air cooling, with a volume flow of air between 5 and 15 m 3 / min.