RU2103006C1 - Иммуномодулирующее лекарственное средство - Google Patents

Иммуномодулирующее лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2103006C1
RU2103006C1 RU95103740/14A RU95103740A RU2103006C1 RU 2103006 C1 RU2103006 C1 RU 2103006C1 RU 95103740/14 A RU95103740/14 A RU 95103740/14A RU 95103740 A RU95103740 A RU 95103740A RU 2103006 C1 RU2103006 C1 RU 2103006C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylenecarboxy
acridone
drug
interferon
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU95103740/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95103740A (ru
Inventor
Олег Викторович Травкин
Дмитрий Дмитриевич Генкин
Original Assignee
Олег Викторович Травкин
Дмитрий Дмитриевич Генкин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олег Викторович Травкин, Дмитрий Дмитриевич Генкин filed Critical Олег Викторович Травкин
Priority to RU95103740/14A priority Critical patent/RU2103006C1/ru
Priority to PCT/RU1995/000079 priority patent/WO1996007423A1/ru
Priority to AU28106/95A priority patent/AU2810695A/en
Priority to EP95923615A priority patent/EP0820772A4/en
Publication of RU95103740A publication Critical patent/RU95103740A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2103006C1 publication Critical patent/RU2103006C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно - к иммуномодулирующим лекарственным препаратам на основе гидрофобных производных индукторов интерферона, применяемых в противовирусной терапии. Задача изобретения - расширить область эффективного применения, повысить эффективность, снизить токсичность и упростить производство лекарственного средства. Сущность изобретения: заключается применения сложных эфиров 10 -метиленкарбокси-9-акридона в качестве низкомолекулярного индуктора интерферона совместно с фармацевтически приемлимым носителем, выбор средств для обеспечения его растворимости в воде и для микрокапеулирования при липидном носителе. Технический результат заключается в усилении иммуномодулирующего действия. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно - к иммуномодулирующим лекарственным средствам на основе гидрофобных производных индукторов интерферона, применяемых в противовирусной терапии.
Предшествующий уровень техники
Известны применяемые в противовирусной терапии иммуномодулирующие лекарственные средства на основе индукторов интерферона [1] - [8]:
природные высокомолекулярные индукторы (полирибонуклеиновые кислоты), например, ларифан (ридостин) [1];
синтетические высокомолекулярные индукторы (полирибонуклеиновые кислоты), например, полигуаниловая (poly (G), полиинозиловая (poly(I)) и другие кислоты [2];
природные (растительные) полифенолы, например, госсипол [3];
синтетические аналоги растительных полифенолов, например, мегасин [4];
синтетические низкомолекулярные индукторы:
на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли [5];
на основе 3,6-бис(гетероаминоэтокси) акридинов, а именно - 3,6-бис(2-диметиламиноэтокси) акридин [6].
Перечисленные лекарственные средства дают определенный профилактический и терапевтический эффект. Их используют растворенными в воде, на мазевой основе или в других фармацевтически приемлимых носителях.
Известно также, что вышеуказанные средства имеют ряд недостатков. В частности, природные и синтетические полирибонуклеиновые кислоты высокотоксичны и быстро разрушаются нуклеазами организма. Природным и синтетическим полифенолам свойственна невысокая интерферониндуцирующая активность и токсичность. Синтетические низкомолекулярные индукторы интерферона на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли при высокой эффективности и малой токсичности гидрофильны, что затрудняет преодоление лекарственным средством липидного слоя клеточных мембран и, как следствие, ослабляет воздействие лекарственного средства на клетки-мишени иммунной системы, что затрудняет проникновение препарата через гистогематические (в том числе гемато-энцефалитический) барьеры. Кроме того, вследствие гидрофильности, лекарство быстро выводится из организма, что требует многократного его введения для достижения терапевтического эффекта.
Синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона на основе 3,6-бис(2-диэтиламиноэтокси) акридина, в частности - 3,6-бис (2-этиламиноэтокси)-4,5-дихлор-2-нитро акридина гидрофобен не имеет недостатков указанного выше индуктора на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли. Это средство наиболее близко к заявляемому по его сущности и механизму воздействия на клетки иммунной системы, поэтому выбрано в качестве прототипа. Более подробно прототип описан в патенте США N 4314061, МКИ C 07 D 413/14, НКИ 544-80, заявлено 01.08.77, опубликовано 02.02.82 (авторы - K.C. Murdock, M.R. Damiani, F.E. Durr).
Наряду с большими достоинствами прототип, как и другие аналоги, имеет ряд слабых мест:
сравнительно узкая область эффективного действия (в основном активность в отношении вируса простого герпеса-1);
высокая токсичность;
недостаточная эффективность, особенно при местном применении;
трудность получения.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является уменьшение указанных недостатков, т.е. расширение области эффективного действия, повышение эффективности, снижение токсичности и упрощение производства.
Эта задача решается тем, что в известное лекарственное средство, содержащее низкомолекулярный индуктор интерферона и фармацевтически приемлемый носитель, внесены существенные изменения, а именно: в качестве индуктора интерферона выбран эфир 10-метиленкарбокси-9- акридона.
Кроме того, при водном носителе, для обеспечения растворимости, в раствор могут быть введены pH-стабилизирующие добавки, например, цитратный буфер и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов в эквивалентных количествах к эфирам.
Кроме того, при липидном носителе, для повышения эффективности раствор может быть микрокапсулирован.
Указанный выше выбор основан на результатах исследований, проведенных авторами данного изобретения, обнаружившими новые физико-химические свойства сложных эфиров 10-метиленкарбокси-9-акридона, основные из которых - высокая фармакологическая активность и новые фармакологические свойства, способность растворяться в воде в присутствии гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов, способность включаться в искусственные липидные слои при нейтральных или близких к нейтральным значениях pH. Именно эти особенности и свойства сложных эфиров 10-метиленкарбокси-9-акридона, неизвестные авторам из доступных источников информации, позволили реализовать поставленную задачу.
Лекарственная форма на основе сложных эфиров 10-метиленкарбокси-9-акридона включает в себя оптимальные для заданного фармакологического эффекта количество сложного эфира и стабилизирующие добавки, растворенные в апирогенной воде (другом фармацевтически приемлимом носителе) или включенные в искусственные липидные структуры (другие фармацевтически приемлимые носители). Заявляемая структура лекарственной формы позволила получить набор биологически активных и фармацевтически приемлимых лекарственных форм - парентеральных, пероральных, ингаляционных, дермальных и интраназальных. Другими словами, новое иммуномодулирующее средство построено на основе фармацевтически приемлимых комплексов эфиров 10-метиленкарбокси-9-акридона с макромолекулярными носителями. Полученные макромолекулярные интерфероногенные комплексы обладают повышенной эффективностью индукции интерферонов, расширенным спектром противовирусной активности, сниженной частотой побочных эффектов и улучшенными фармацевтическими свойствами. Использованы водные растворы и липидные смектические мезофазы (липосомы), содержащие эфиры 10-метиленкарбокси-9-акридона. В частности, используют указанные эфиры и амфифильные липидные молекулы, которые первоначально образуют сложный раствор в приемлемых органических растворителях, а затем, при поэтапной замене органического растворителя на фармацевтически приемлемый водный раствор, происходит образование липидных смектических мезофаз (липосом), представляющих собой искусственные сферические мембраны размерами 60 - 7000 нанометров, состоящие из одного и более слоев, в которых эфиры 10-метиленкарбокси-9-акридона связаны с липидами нековалентными (водородными и гидрофобными) связями.
Заявляемое лекарственное средство получают, например, следующим образом. Смесь липидов (0,5 - 0,9 экв.) и сложного эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона (0,3 - 0,1 экв.) прямо или косвенно растворяют в приемлемом органическом растворителе - хлорированных углеводородах, простых алифатических эфирах, спиртах или других приемлемых растворителях. Подобное соотношение является оптимальным, так как при увеличении доли сложного эфира более 0,1 - 0,3 экв. (в зависимости от строения эфирного радикала) стабильность формируемого комплекса снижается и наблюдается кристаллизация сложного эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона. Уменьшение доли сложного эфира приводит к снижению интерферониндуцирующей активности и фармацевтической приемлемости комплекса. Производится замена органического растворителя на водный, либо путем предварительного удаления растворителя с последующей гидратацией сухого вещества, либо путем удаления органической фазы из эмульсии органический растворитель - водная фаза. При этом процедуры по замене органического растворителя на водную фазу должны протекать при температуре большей, чем температура фазового перехода наиболее тугоплавкого из присутствующих в смеси липидов. Объем органической фазы определяется растворимостью компонентов в приемлемом растворителе, а объем водного раствора - количеством используемых для синтеза комплекса компонентов.
Анализ получаемых комплексов с помощью сканирующей и трансмиссионной электронной микроскопии, динамического рассеивания лазерного света, проточной цитофлюорометрии, жидкостной хроматографии высокого разрешения и колоночной хроматографии на гидрофобных колонках POLY-PREP показал, что выход гомогенных стабильных липосом составляет не менее 95% и что не менее 89% применяемого эфира стабильно интегрированы в составе липосом.
Возможность получения заявляемых лекарственных средств иллюстрируется следующими практическими примерами.
Пример 1.
100 г этилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона смешивают с 500 мл апирогенной воды, вносят 1,05 экв. гидроксида натрия. Полученную смесь выдерживают при температуре 90 - 95oC в течение 1 ч. За это время отгоняют 80 мл растворителя. Охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют 400 мл апирогенной воды и фильтруют. В фильтрате спектрофлюрометрически определяют содержание этилового эфира 10-метилкарбокси-9-акридона. Добавляют апирогенной воды до получения раствора нужной концентрации и вносят лимонную кислоту до pH = 7,75 (примерно 1,5 г кислоты). Полученную лекарственную форму фильтруют через бактериальный фильтр и разливают по флаконам с последующей герметизацией и стерилизацией. Получают готовую к парентеральному применению лекарственную форму с выходом около 98% (считая на этиловый эфир 10-метиленкарбокси-9-акридона). Описанная парентеральная лекарственная форма в качестве добавок, стабилизирующих pH, может содержать: замещенные фенолы, карбоновые кислоты, соли слабых оснований и сильных кислот.
Пример 2.
500 мг липидов (дипальмитоилфоофатидилхолин, фоофатидилсерин в молярном отношении 10 : 0,1) и 100 мг лаурилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона растворяют в 500 мл хлороформа при 22oC и помещают в толстостенную круглодонную колбу объемом 4 л. Колбу помещают на роторный испаритель и удаляют растворитель при 65oC. На стенках колбы образуется тонкая полупрозрачная пленка с зеленоватым оттенком. Колбу помещают в сушильный шкаф, оборудованный ловушкой влаги, и досушивают в вакууме в течение 1 ч. В колбу вносят 10 мл дважды дистилированной деиононизированной воды и после продувки колбы гелием регидрируют пленку путем интенсивного встряхивания при 65oC в течение 1 ч. Образуется 10 мл густого геля с зеленоватым оттенком.
Гель разводят 90 мл фосфатного буфера (pH=7,4; 22oC) и обрабатывают ультразвуком при 44 кГц 30 раз по 30 с с минутными интервалами. Обработанную ультразвуком суспензию продавливают под давлением (дважды, последовательно) азота через поликарбонатные мембраны с диаметром пор сначала 500, и далее 100 нм. Образуется опалесцирующая суспензия с зеленоватым оттенком, представляющая собой водную взвесь маленьких однослойных липосом размером 80 - 130 нм, содержащих 500 мг липидов и 100 мг лаурилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона. Взвесь в присутствии стабилизатора (трехалоза) замораживают в жидком азоте, после чего подвергают лиофильному высушиванию в течение 24 ч. Образовавшийся порошок подвергают микрокапсулированию в кислотоустойчивое покрытие. Микрокапсулы, содержащие 500 мг липидов и 100 мг лаурилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона, прессуют в таблетки, содержащие по 20 мг производного акридона и 100 мг липида.
Пример 3.
500 мг липидов (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, холестерин в молярном соотношении 1 : 0,001 : 0,5) растворяют в 400 мл диэтилового эфира при температуре 22oC. 50 мг этилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона растворяют в 1 мл диметилсульфоксида при 60oC, затем охлаждают до 22oC и приливают по каплям к 400 мл раствора липидов в диэтиловом эфире при интенсивном перемешивании. К полученному в результате раствору добавляют 100 мл дважды дистилированной воды и образовавшуюся двухфазную систему обрабатывают ультразвуком до исчезновения границы раздела фаз и получения дисперсной системы (эмульсии). Органическую фазу удаляют на роторном испарителе при температуре, превышающей температуру фазового перехода наиболее тугоплавкого из присутствующих в смеси фосфолипидов (60oC) при постепенном усилении вакуума до 0,1 тор (к концу упаривания). Образуется 100 мл густого геля бледно-зеленого цвета, который после замораживания в жидком азоте подвергается лиофильному высушиванию.
Образуется порошок бледно-зеленого цвета общей массой 550 мг. Порошок затем смешивают с 10 мл фосфатного буфера (pH = 7,0 и 22oC). Образуется суспензия бледно-зеленого цвета, представляющая собой водную взвесь многослойных липосом размером 400 - 800 нм, содержащих 500 мг липидов и 50 мг этилового эфира 10-метиленкарбокси-9-акридона. Далее - аналогично примеру 2.
Промышленная применимость
В прилагаемых таблицах 1 - 4 приведены результаты сравнительных испытаний заявленного лекарственного средства с аналогами, прототипом и контрольной группой.
Таблица 1 - эффективность применения заявленного лекарственного средства при инфекционном процессе вирусной природы (в сравнении с другими препаратами и прототипом).
Таблица 2 - противоопухолевая активность заявленного лекарственного средства (в сравнении с другими препаратами и прототипом).
Таблица 3 - эффективность применения заявленного лекарственного средства при развитии лейкоза L 1210.
Таблица 4 - сравнительная активность разных форм заявленного лекарственного средства при инфицировании вирусом гриппа A/Aichi/2/68(H3N2).
Из таблицы 1 следует, что заявленное средство имеет более широкую область эффективного применения при инфекционных процессах вирусной природы, причем его эффективность в несколько раз выше, чем у прототипа и еще более в сравнении с другими широкоприменяемыми препаратами. Из таблицы 2 видно, что противоопухолевая активность заявляемого препарата в несколько раз больше, чем у прототипа и сравнима с активностью противоопухолевых препаратов. Из таблицы 3 следует, что применение заявленного средства при развитии лейкоза L 1210 снижает процент опухолевых клеток в крови в 2 раза эффективнее прототипа. Таблица 4 показывает, что индекс противовирусной активности водорастворимой формы заявляемого средства выше, чем суспензии, а липосомной формы - выше, чем водорастворимой (на примере однократного введения препарата за 1 ч до инфицирования вирусом A/Aichi/2/68 (H3N2).
Кроме целевых экспериментов в процессе исследований постоянно контролировалось наличие побочных и токсических эффектов - раздражений кожи, слизистых оболочек, расстройства пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, аллергических реакций и т.п. Токсичность (терапевтический индекс) составил для заявляемого средства 100 - 500, в то время как для прототипа он был 10 - 15.
Из приведенных примеров получения лекарственного средства ясно, что его производство достаточно просто, а трудоемкость по крайней мере в полтора раза ниже, чем у прототипа.
Таким образом, по нашему мнению, заявленное лекарственное средство является новым, имеет изобретательский уровень (неочевидно), промышленно применимо и успешно решает важную для человечества задачу - получено новое высокоэффективное, фармацевтически приемлемое средство для парентерального, энтерального, наружного и других способов применения
Литература.
1. Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к промышленному производству, М.: Министерство здравоохранения СССР, 1990.
2. Gordon G., Minks M.A. The imterferone renaissance: molekular aspects of induction and action. Microbiol. Rev., vol. 45, p. 244, 1981.
3. Hudson J.B. Antiviral compounds from plants. CRC Press, 1990.
4. Ершов Ф.А. Интерферон, в книге Общая и частная вирусология, М.: Медицина, 1982, с. 323 - 341.
5. Патент США N 3681360, Antiviral substitute acridones. Заявлен 09.04.71, опубликован 01.06.72.
6. Патент США N 4314061, МКИ C 07 D 413/14, НКИ 544-80. Некоторые 3,6-бис(гетероаминоалкокси) акридины, K.C. Murdock, R.Damiani, F.E. Durr. Заявлен 01.08.77, опубликован 02.02.82.
7. Gamage I., A. Swarha, W. Gordon. Structural-activity relationship for substituted 9-oxo-9,10-dihidracridine-4-acetic-acid in J.Anti-Cancer Drug. Des., p. 403-414, 7(5), 1992.
Tareporewala J., B. Zrach et al. Synthesis and structure-activity relationship of anti-inflammatory 9,10-dihidro-oxo-2-acridinealkanoic acids and 4(2-carboxyphenyl), J.Pharm. Sci. p. 173-178, 79(2), 1990.

Claims (3)

1. Иммуномодулирующее лекарственное средство, содержащее низкомолекулярный гидрофобный индуктор интерферона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что в качестве индуктора интерферона выбран эфир 10-метиленкарбокси-9-акридиона.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что при водном носителе в растворе введены рН-стабилизирующие добавки, например цитратный буфер и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов в эквивалентных количествах к эфиру.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что при липидном носителе препарат микрокапсюлирован.
RU95103740/14A 1995-03-23 1995-03-23 Иммуномодулирующее лекарственное средство RU2103006C1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU95103740/14A RU2103006C1 (ru) 1995-03-23 1995-03-23 Иммуномодулирующее лекарственное средство
PCT/RU1995/000079 WO1996007423A1 (fr) 1995-03-23 1995-04-27 Substance pharmaceutique immunomodulatrice
AU28106/95A AU2810695A (en) 1995-03-23 1995-04-27 Immunomodulating medicinal agent
EP95923615A EP0820772A4 (en) 1995-03-23 1995-04-27 IMMUNE-MODULATING MEDICAL ACTIVE SUBSTANCE

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU95103740/14A RU2103006C1 (ru) 1995-03-23 1995-03-23 Иммуномодулирующее лекарственное средство

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95103740A RU95103740A (ru) 1997-02-27
RU2103006C1 true RU2103006C1 (ru) 1998-01-27

Family

ID=20165660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95103740/14A RU2103006C1 (ru) 1995-03-23 1995-03-23 Иммуномодулирующее лекарственное средство

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0820772A4 (ru)
AU (1) AU2810695A (ru)
RU (1) RU2103006C1 (ru)
WO (1) WO1996007423A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2545755C1 (ru) * 2013-10-15 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции акридонуксусной кислоты

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626540A (en) * 1983-11-08 1986-12-02 Warner-Lambert Company Substituted 1-amino-4-nitro-acridinones and methods of treating bacterial infections and leukemia with them
EP0180812B1 (en) * 1984-11-09 1991-05-15 American Cyanamid Company 3,6 bis(substituted) acridine derivatives
CH678275A5 (ru) * 1989-05-25 1991-08-30 Debiopharm Sa
EP0437577A1 (en) * 1989-08-01 1991-07-24 The University Of Michigan Topical delivery of peptides/proteins entrapped in dehydration/rehydration liposomes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2545755C1 (ru) * 2013-10-15 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции акридонуксусной кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
EP0820772A4 (en) 1999-07-14
WO1996007423A1 (fr) 1996-03-14
AU2810695A (en) 1996-03-27
RU95103740A (ru) 1997-02-27
EP0820772A1 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2958774B2 (ja) アンホテリシンｂリポソームの改良調整法
KR890000115B1 (ko) 수용성 약제 콤플렉스의 제조방법
US5043323A (en) Complex compounds of bioflavonoids with phospholipids, their preparation and use, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
JP4598908B2 (ja) カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体
CN104225615A (zh) 一种紫杉醇类磷脂化合物、其药物组合物及应用
EP1426044A1 (en) Use of esters of L-carnitine or alkanoyl L-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds
JP3801225B2 (ja) アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物
CN1020897C (zh) 用于治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的戊脒盐的制备方法
WO2021196659A1 (zh) 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物
WO1995009612A1 (en) Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
CA2132347C (en) Liposomes with a negative excess charge
RU2103006C1 (ru) Иммуномодулирующее лекарственное средство
CN106913882B (zh) 一种聚乙二醇-藤黄酸脂质体和制备方法及其在治疗恶性肿瘤中的应用
US20030219473A1 (en) Cochleates made with purified soy phosphatidylserine
CN102188378A (zh) 包载水溶性药物脂质体的制备方法
KR20180000919A (ko) 페오포르비드 a 및 폴리에틸렌글리콜의 지질 유도체의 결합체를 함유하는 항균 리포좀 조성물
CN109091666B (zh) 一种具有靶向肿瘤功能的肿瘤催化纳米反应体系的制备方法和应用
KR20020085782A (ko) 양친성 헤파린 유도체의 점막 흡수를 증가시키기 위한제조방법
JP2002535251A (ja) 癌治療のための新規化合物
US20040175417A1 (en) Amphotericin B liposome preparation
CN1743337B (zh) 一种紫杉醇衍生物及其药物组合物
JP3030062B2 (ja) エキナセア抽出物、抽出物の製造方法及びそれらを含む製剤
KR920008159B1 (ko) 생리활성 플라보노이드 리포좀의 제조방법
Sharma et al. Pharmacosomes as Unique and Potential Drug Delivery System
Geetha EFFICACY OF ANTICANCER BIO-ACTIVE COMPOUND THROUGH THE NATURAL TRIBE CASTALIN

Legal Events

Date Code Title Description
NF4A Reinstatement of patent
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100324