RU2066181C1 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2066181C1 RU2066181C1 RU94020614A RU94020614A RU2066181C1 RU 2066181 C1 RU2066181 C1 RU 2066181C1 RU 94020614 A RU94020614 A RU 94020614A RU 94020614 A RU94020614 A RU 94020614A RU 2066181 C1 RU2066181 C1 RU 2066181C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- nitrosourea
- drug
- chloroethyl
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое лекарственное средство на основе [1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины отличается тем, что с целью повышения стабильности, получения водорастворимой инъекционной лекарственной формы, повышения безопасности для больного, снижения побочных эффектов, обеспечения возможности длительного внутривенного введения оно дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (м.м. 12600), этанол и воду при следующем содержании компонентов, мас.%: [1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина - 0,50-0,74; поливинилпирролидон (м.м. 12 600) - 19,00-21,00; спирт этиловый 95% - 4,80-6,00; вода для инъекций - до 100,00. 4 табл.
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.
Известно средство для лечения глиобластомы, лимфоретикулосаркомы, миеломной болезни, меланомы, в составе лекарственных комбинаций при раке желудка, толстой и прямой кишки, производное нитрозомочевины, относящееся к классу нитрозоалкилмочевины.
Конкретное название: [1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина] или BCNU.
C5H9Cl2N3O2
М.м. 214,05
В состав известной лекарственной формы бисхлорэтилнитрозомочевины (BCNU или Carmustine) фирмы "Bristol" входят: порошок-субстанция бисхлорэтилнитрозомочевина, дозированная по 100 мг во флаконе; спирт этиловый 95% 3 мл во втором флаконе и вода для инъекций 27 мл в третьем флаконе. Перед употреблением во флакон с бисхлорэтилнитрозомочевиной вводят спирт этиловый 95% 3 мл и растворяют в нем бисхлорэтилнитрозомочевину. Затем в тот же флакон вводят воду для инъекций 27 мл для разбавления, взбалтывают и вводят больному внутривенно (аннотация на препарат, октябрь, 1987 прототип, копия прилагается).
Таким образом, известная лекарственная форма поступает в продажу в упаковке, содержащей в комплекте 3 флакона: бисхлорэтилнитрозомочевина 100 мг в одном флаконе, абсолютный этанол 95% 3 мл во втором флаконе и вода для инъекций 27 мл в третьем флаконе.
Недостатки прототипа.
1) Известная лекарственная форма нестабильна. После разбавления спиртового раствора бисхлорэтилнитрозомочевины водой для инъекций происходит ее разложение с выделением пузырьков газа (хлористого водорода), что приводит к необратимым физико-химическим превращениям противоопухолевого препарата, является причиной ослабления и ухудшения его фармакотерапевтического действия и требует очень быстрого введения препарата. В то же время химиотерапевтическое лечение онкологических больных требует медленного, в том числе капельного, внутривенного введения препаратов.
2) Недостаточная стабильность известной лекарственной формы, сопровождающаяся выделением газа (хлористого водорода) у препарата, предназначенного для внутривенного введения, может привести к трагическим последствиям.
3) Не всегда является возможным введение в кровяное русло спиртовых растворов (например, у детей и лиц преклонного возраста). Известная же инъекционная лекарственная форма требует обязательного использования этанола в качестве растворителя, то есть внутривенное введение этанола.
Перечисленные выше недостатки прототипа, а также отсутствие рациональной лекарственной формы субстанции бисхлорэтилнитрозомочевины не позволили широко использовать это высокоэффективное противоопухолевое средство в отечественной медицинской практике.
Целью изобретения является повышение стабильности при сохранении той же противоопухолевой активности, получение водорастворимой инъекционной лекарственной формы, повышение безопасности для больного, снижение побочных эффектов, возможность длительного процесса внутривенного введения. Поставленная цель достигается тем, что противоопухолевое средство на основе [1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевины] дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (м. м. 12 600), этанол 95% и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.
1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50-0,74
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00-21,00
Этанол 95% 4,80-6,00
Вода для инъекций до 100,00
Заявляемое лекарственное средство получают путем смешения компонентов, после чего его подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 20 мл, замораживанию при температуре (-40oC-50)oC и сублимационной сушке.
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00-21,00
Этанол 95% 4,80-6,00
Вода для инъекций до 100,00
Заявляемое лекарственное средство получают путем смешения компонентов, после чего его подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 20 мл, замораживанию при температуре (-40oC-50)oC и сублимационной сушке.
Перед введением представляемое лекарственное средство готовят следующим образом: во флаконы с препаратом добавляют 15 мл воды для инъекций, встряхивают, избегая нагревания, и вводят больному внутривенно. Препарат практически моментально растворяется.
Применяемые в заявляемом лекарственном средстве вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике для внутривенного применения и выпускаются отечественной промышленностью: поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, м. м. 12 600 ФС 42-1194-78; спирт этиловый 95% ГФ Х, ст. 631. Кроме того, бисхлорэтилнитрозомочевина и вспомогательные вещества композиции - этиловый спирт 95% поливинилпирролидон и вода для инъекций соответствуют по качеству требованиям Государственной фармакопеи XI издания, фармакопейным статьям, соответствующим ГОСТам и документациям, разрешающим использование их для приготовления инъекционных лекарственных средств.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50
Спирт этиловый 95% 4,80
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 2
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,55
Спирт этиловый 95% 5,00
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,50
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 3
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,60
Спирт этиловый 95% 5,50
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 20,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 4.
1,3 бис-(2 хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50
Спирт этиловый 95% 4,80
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 2
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,55
Спирт этиловый 95% 5,00
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 19,50
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 3
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,60
Спирт этиловый 95% 5,50
Поливинилпирролидон (м.м. 12 600) 20,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Пример 4.
1,3 бис-2(хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,74
Спирт этиловый 95% 6,00
Поливинилпирролидон 21,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Преимущества заявляемого средства по сравнению с прототипом представлены в таблице 1.
Спирт этиловый 95% 6,00
Поливинилпирролидон 21,00
Вода для инъекций до 100,00 мл
Преимущества заявляемого средства по сравнению с прототипом представлены в таблице 1.
В результате проведенных физико-химических исследований по стабильности растворов заявляемого лекарственного средства установлено, что:
1) в течение 3 часов экспозиции растворов при комнатной температуре снижения содержания бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе не происходит;
2) в течение 6 часов экспозиции при тех же условиях содержание бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе уменьшается на 2%
3) при хранении растворов в холодильнике в течение суток (5±2)oC практически не происходит снижение количественного содержания бисхлорэтилнитрозомочевины.
1) в течение 3 часов экспозиции растворов при комнатной температуре снижения содержания бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе не происходит;
2) в течение 6 часов экспозиции при тех же условиях содержание бисхлорэтилнитрозомочевины в растворе уменьшается на 2%
3) при хранении растворов в холодильнике в течение суток (5±2)oC практически не происходит снижение количественного содержания бисхлорэтилнитрозомочевины.
Для растворов прототипа данные, представленные в таблице 1, взяты из аннотации на препарат BCNU фирмы Bristol (копия прилагается).
Из таблицы следует, что концентрация бисхлорэтилнитрозомочевины в растворах прототипа после 3 часов хранения при комнатной температуре (22±2)oC уменьшается на 6% после 6 часов хранения при тех же условиях уменьшается на 8% а при хранении в холодильнике в течение суток уменьшается на 4%
Биологические исследования заявляемого лекарственного средства и прототипа показали их одинаковую противоопухолевую активность и токсичность. Данные в таблице 2.
Биологические исследования заявляемого лекарственного средства и прототипа показали их одинаковую противоопухолевую активность и токсичность. Данные в таблице 2.
Как видно из таблицы 2 (с учетом естественных колебаний результатов биологического опыта), для прототипа и заявляемого лекарственного средства дозы 35 и 40 мг/кг оказались равноэффективными в отношении опухолевого процесса и проявили минимальную токсичность.
В таблице 3 представлены сравнительные данные по противоопухолевой активности субстанции бисхлорэтилнитрозомочевины и полученной из нее заявляемой лекарственной формы.
Из данных, представленных в таблице 3, видно, что противоопухолевая активность бисхлорэтилнитрозомочевины в заявляемой композиции по величине терапевтического эффекта соответствует субстанции препарата как по увеличению продолжительности жизни, так и по излечению животных от лейкоза, и эффект препарата не зависит от пола мышей.
В таблице 4 представлены данные по противоопухолевой активности заявляемого лекарственного средства и субстанции после их хранения.
Из данных таблицы 4 видно, что заявляемое лекарственное средство в предлагаемой композиции после хранения более двух с половиной лет полностью сохраняет свой терапевтический эффект.
Как следует из таблиц, проведенные биологические исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую активность заявляемого лекарственного средства (табл. 2, 3, 4).
Таким образом, предлагаемое лекарственное средство для лечения злокачественных новообразований является высокоэффективным в отношении широкого спектра злокачественных опухолей (солидных опухолей и большинства лейкозов), легко растворимо в воде для инъекций, стабильно в растворе в отличие от прототипа, безопасно для больного, обеспечивает возможность капельного внутривенного введения, что позволило рекомендовать его для дальнейшего изучения в клинике при лечении онкологических заболеваний при оптимальном режиме однократном введении препарата в терапевтических дозах 35-40 мг/кг.
Claims (1)
- Противоопухолевое средство на основе 1,3-бис-(2-хлорэтил)- 1-нитрозомочевины, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон, с мол.м. 12600, этанол и воду при следующем содержании компонентов, мас.1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина 0,50 0,74
Поливинилпирролидон с мол.м. 12600 19,00 21,00
Спирт этиловый 95%-ный 4,80 6,00
Вода для инъекций До 100,00
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94020614A RU2066181C1 (ru) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Противоопухолевое средство |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94020614A RU2066181C1 (ru) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Противоопухолевое средство |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94020614A RU94020614A (ru) | 1996-08-27 |
RU2066181C1 true RU2066181C1 (ru) | 1996-09-10 |
Family
ID=20156724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94020614A RU2066181C1 (ru) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Противоопухолевое средство |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2066181C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2699558C2 (ru) * | 2018-10-05 | 2019-09-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ Радиологии" Минздрава России РФ) | Средство для таргетной терапии злокачественных новообразований |
-
1994
- 1994-06-02 RU RU94020614A patent/RU2066181C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Аннотация на препарат "Carmustine" фирмы "Bristol", октябрь 1987. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998043628A1 (fr) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Viktor Veniaminovich Tets | Remede antitumoral (chlonidane) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU94020614A (ru) | 1996-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2096091T7 (es) | Nuevas composiciones a base de derivados de la clase de los taxanos. | |
ES2145115T4 (es) | Composiciones inyectables a base de derivados de taxanos. | |
US20080269347A1 (en) | Epinephrine formulations | |
BRPI0715433A2 (pt) | soluÇÕes concentradas de metotrexato | |
EP2666463A1 (en) | Stabilized liquid composition comprising pemetrexed | |
US5164405A (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
JP2009508590A (ja) | 麻酔誘導及び薬物維持 | |
RU2316317C2 (ru) | Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола | |
BR112020006950A2 (pt) | composições farmacêuticas injetáveis estabilizadas de l-epinefrina | |
RU2066181C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
BR112012031928B1 (pt) | Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo | |
Gulyakin et al. | Solubilization of hydrophobic antitumor drugs | |
US11672863B2 (en) | Enhanced solubility drug-containing formulations | |
US20220387386A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating migraine | |
JPH05246891A (ja) | 安定な抗膵炎用注射液 | |
Nimmo et al. | Effect of anaesthesia and surgery on pharmacokinetics and pharmacodvamics | |
WO2009150278A1 (es) | Una composición farmacéutica de melfalano | |
WO2009157010A1 (en) | An intravenous drug delivery system | |
KR19990063735A (ko) | 1,2,4-벤조트리아진 옥사이드 제제 | |
GREENE et al. | Thiamylal‐Sparing Effect of Midazolam for Canine Endotracheal Intubation A Clinical Study of 118 Dogs | |
WO2014083071A1 (en) | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol | |
NO863082L (no) | Preparat for intramuskulaer injeksjon av legemidler, vitaminer eller vaksiner. | |
RU2680804C1 (ru) | Стабильное средство лечения болезней суставов | |
WO2017023361A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sumatripan for treating migraine | |
ES2446363T3 (es) | Composición farmacéutica oral de nifedipino |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090603 |