RU2049778C1 - Method of synthesis of 8-chloroquinolone derivative - Google Patents

Method of synthesis of 8-chloroquinolone derivative Download PDF

Info

Publication number
RU2049778C1
RU2049778C1 SU915010041A SU5010041A RU2049778C1 RU 2049778 C1 RU2049778 C1 RU 2049778C1 SU 915010041 A SU915010041 A SU 915010041A SU 5010041 A SU5010041 A SU 5010041A RU 2049778 C1 RU2049778 C1 RU 2049778C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
general formula
amino
fluoro
Prior art date
Application number
SU915010041A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Юкимото Юсуке
Канеюти Тохру
Кимура Иоити
Кавакамис Кацухиро
Хайякава Исао
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2049778C1 publication Critical patent/RU2049778C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: method of synthesis of derivative of 8-chloroquinolone of the formula (I)
Figure 00000003
where R1, R2, X have corresponding meanings involves interaction of compound of the formula (II)

Description

Изобретение касается получения производного 8-хлорхинолона, обладающего потенциальной противомикробной активностью и высокой безопасностью и перспективного в качестве синтетического противомикробного препарата. The invention relates to the preparation of an 8-chloroquinolone derivative having potential antimicrobial activity and high safety and promising as a synthetic antimicrobial preparation.

Производные 8-хлор-7-(замещенный)-1-(2-фторциклопропил)-4-хинолона, представленные формулой (II) или (III), приведенной ниже, являются приемлемыми для использования в качестве сильнодействующих противомикробных препаратов, как это описано в патентах ЕР-A-0341493 и JP-A-Hei -2-231475 (термин "JP-A" используется здесь для обозначения опубликованной японской патентной заявки"). Derivatives of 8-chloro-7- (substituted) -1- (2-fluorocyclopropyl) -4-quinolone represented by the formula (II) or (III) below are acceptable for use as potent antimicrobials, as described in patents EP-A-0341493 and JP-A-Hei -2-231475 (the term "JP-A" is used here to refer to published Japanese patent application ").

Эти соединения готовили, начиная синтез с 3-хлор-2,4,5-трифторбензойной кислоты. Однако поскольку сравнительно трудно получить 3-хлор-2,4,5-трифторбензойную кислоту высокой степени чистоты из-за существования относительных трудностей, возникающих при проведении синтеза, способ с использованием этого вещества в качестве исходного соединения не представляется экономически оправданным. These compounds were prepared by starting synthesis with 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid. However, since it is relatively difficult to obtain high-purity 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid because of the relative difficulties encountered in the synthesis, the method using this substance as the starting compound does not seem economically viable.

Цель изобретения сводится к разработке способа получения производных 8-хлорхинолона посредством проведения простых и легких операций и с достижением высокой экономической эффективности. The purpose of the invention is to develop a method for producing derivatives of 8-chloroquinolone through simple and easy operations and with the achievement of high economic efficiency.

В результате проведения интенсивных исследований изобретатели нашли способ, посредством которого производное 8-хлорхинолона может быть получено просто и легко с достижением удовлетворительных выхода и чистоты. As a result of intensive research, the inventors have found a method by which the 8-chloroquinolone derivative can be obtained simply and easily with satisfactory yield and purity.

Изобретение обеспечивает способ получения производного 8-хлорхинолона, представляемого формулой II

Figure 00000005
в которой X представляет собой атом галогена, R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести или фенилалкильную группу, которая может содержать нитрогруппу, атом хлора или алкоксигруппу на фенильной части группы, и R2 представляет собой четырех-восьмичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может кроме того содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести на алкильной части группы, алкилкарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, алкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, галогеналкилкарбонильной группы с числом атомов углерода от двух до семи, галогеналкилоксикарбониламиногруппы с числом атомов углерода от двух до семи, фенилалкилоксикарбониламиногруппы, которая может содержать нитрогруппу или атом хлора на фенильной половине группы, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовую группу с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атом галогена и алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие хинолонового соединения, представляемого формулой I
Figure 00000006
в которой группы X, R1 и R2 были определены выше, с хлорирующим веществом.The invention provides a method for producing an 8-chloroquinolone derivative represented by formula II
Figure 00000005
in which X represents a halogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group with one to six carbon atoms or a phenylalkyl group which may contain a nitro group, a chlorine atom or an alkoxy group on the phenyl part of the group, and R 2 represents a four- an eight-membered saturated heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms in the ring, wherein said heterocyclic group may also contain an oxygen atom or a sulfur atom in the ring and may contain one or more carriers taken from the groups consisting of an amino group, a mono- or dialkylamino group with the number of carbon atoms from one to six on the alkyl part of the group, an alkylcarbonylamino group with the number of carbon atoms from two to seven, an alkyloxycarbonylamino group with the number of carbon atoms from two to seven, a haloalkylcarbonyl group with the number of carbon atoms from two to seven, a haloalkyloxycarbonylamino group with the number of carbon atoms from two to seven, a phenylalkyloxycarbonylamino group that may contain a nitro group or a chlorine atom on a phenyl the first half of the group, an alkyl group with one to six carbon atoms, an alkylene group with two to six carbon atoms, which, together with the carbon atom that makes up the heterocyclic group, form a spiro ring, a halogen atom and an alkoxy group with one to one carbon atoms six, including the interaction of a quinolone compound represented by formula I
Figure 00000006
in which the groups X, R 1 and R 2 were defined above, with a chlorinating substance.

Изобретение дает способ получения производного 8-хлорхинолона, представляемого формулой III

Figure 00000007
в которой X представляет собой атом галогена и группа R3 представляет собой четырех-восьмичленную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, причем упомянутая гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или атом серы в кольце и может содержать один или несколько заместителей, взятых из групп, состоящих из аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы с числом атомов углерода от одного до шести в ее алкильной части, алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, алкиленовой группы с числом атомов углерода от двух до шести, которая совместно с атомом углерода, составляющим гетероциклическую группу, образует спирокольцо, атома галогена и алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до шести, включающий в себя взаимодействие на соединение, представляемое формулой II, с целью удаления защитной группы и (одновременно или по отдельности) гидролиза эфирной группы.The invention provides a method for producing a 8-chloroquinolone derivative represented by the formula III
Figure 00000007
in which X represents a halogen atom and the group R 3 represents a four to eight membered saturated heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms in the ring, said heterocyclic group may contain an oxygen atom or a sulfur atom in the ring and may contain one or more substituents, taken from the groups consisting of an amino group, a mono- or dialkylamino group with the number of carbon atoms from one to six in its alkyl part, an alkyl group with the number of carbon atoms from one to six, an alkylene group PP with a number of carbon atoms from two to six, which together with the carbon atom constituting the heterocyclic group forms a spiro ring, a halogen atom and an alkoxy group with the number of carbon atoms from one to six, which includes the interaction on the compound represented by formula II, in order to remove a protective group and (simultaneously or separately) hydrolysis of the ether group.

В результате проведения широкого исследования разработан способ получения соединений формулы II посредством хлорирования соединения формулы I. As a result of a wide study, a method has been developed for preparing compounds of formula II by chlorinating a compound of formula I.

Хлорирующие вещества, которые могут быть использованы в изобретении, включают в себя хлористый сульфурил, гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид, хлор и сложный эфир хлорноватистой кислоты, представляемый формулой IV
R4OCl, в которой R4 представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, фенилалкильную группу или хлорфенилалкильную группу.Chlorinating agents that can be used in the invention include sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, N-chlorosuccinimide, chlorine and hypochlorous acid ester represented by formula IV
R 4 OCl, in which R 4 represents an alkyl group with one to six carbon atoms, a phenylalkyl group or a chlorophenylalkyl group.

Среди хлорирующих веществ, указанных выше, предпочтительным является сложный эфир хлорноватистой кислоты, что обусловлено причинами, отмеченными ниже. Among the chlorinating agents mentioned above, hypochlorous acid ester is preferred, due to the reasons noted below.

При хлорировании соединения с формулой I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R2 имеет место тенденция к протеканию побочных реакций, ведущих к понижению выхода и чистоты продукта, если только аминогруппа не является защищенной. При использовании соединения I с защищенной аминогруппой возникает необходимость в проведении двух дополнительных стадий: стадии введения защитной группы и стадии удаления защитной группы. Помимо роста числа стадий каждая операция по введению и удалению защитной группы характеризуется тенденцией к протеканию нежелательных побочных реакций, ведущих к дальнейшему понижению выхода и чистоты.When chlorinating a compound of formula I containing an amino group on the heterocyclic group R 2, there is a tendency for adverse reactions to occur leading to a decrease in the yield and purity of the product, unless the amino group is protected. When using compound I with a protected amino group, it becomes necessary to carry out two additional steps: the step of introducing the protecting group and the step of removing the protecting group. In addition to an increase in the number of stages, each operation to introduce and remove a protective group is characterized by a tendency to undesirable side reactions leading to a further decrease in yield and purity.

В ходе исследований по проведению экономичного и простого синтеза производных 8-хлорхинолона было установлено, что эта проблема может быть решена использованием сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV в качестве хлорирующего вещества. То есть, использование сложного эфира хлорноватистой кислоты формулы IV делает возможным проведение хлорирования соединения с формулы I, содержащего аминогруппу на гетероциклической группе R2 с образованием хлорированного соединения формулы II, с высоким выходом и высокой чистотой независимо от наличия или отсутствия защиты у аминогруппы.In the course of studies on the economical and simple synthesis of 8-chloroquinolone derivatives, it was found that this problem can be solved by using a hypochlorous acid ester of formula IV as a chlorinating substance. That is, the use of a hypochlorous acid ester of formula IV makes it possible to chlorinate a compound of formula I containing an amino group on the heterocyclic group R 2 to form a chlorinated compound of formula II in high yield and high purity regardless of the presence or absence of protection of the amino group.

К сложным эфирам хлорноватистой кислоты формулы IV относятся сложные алкильные эфиры, например, сложные пропильные эфиры (например, н-пропильный гипохлорит и изопропильный гипохлорит), сложные бутильные эфиры (например, н-бутильный гипохлорит, изобутильный гипохлорит, фтор-бутильный гипохлорит и трет-бутильный гипохлорит) и сложные бензильные эфиры, причем предпочтение следует отдать трет-бутильному гипохлориту. Hypochlorous acid esters of formula IV include alkyl esters, for example, propyl esters (e.g. n-propyl hypochlorite and isopropyl hypochlorite), butyl esters (e.g. n-butyl hypochlorite, isobutyl hypochlorite, fluorobutyl hypochlorite and tert- butyl hypochlorite) and benzyl esters, with tert-butyl hypochlorite being preferred.

Эти гипохлориты синтезируют обычным способом, т. е. получают проводя взаимодействие спирта с солью хлорноватистой кислоты или проводя взаимодействие спирта и гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия) с хлором. These hypochlorites are synthesized in the usual way, i.e., they are obtained by reacting an alcohol with a hypochlorous acid salt or by reacting an alcohol and an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide) with chlorine.

В случае дальнейшего замещения заместителя R2 на аминогруппу эта аминогруппа может быть защищена защитной группой. К защитным группам, которые могут быть использованы для защиты аминогруппы в положении R2, относятся алкилкарбонильная группа, алкилоксикарбонильная группа, галогеналкилкарбонильная группа, галогеналкилоксикарбонильная группа, фенилалкилоксикарбонильная группа и нитро- или хлорфенилалкилоксикарбонильная группа. Специфическими примерами защитных групп являются ацетильная, хлорацетильная, 2,2,2-трихлорэтилок- сикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная и п-хлорбензилоксикарбонильная группы.In the case of further substitution of the substituent R 2 with an amino group, this amino group may be protected by a protecting group. Protective groups that can be used to protect the amino group at position R 2 include an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, a haloalkylcarbonyl group, a haloalkyloxycarbonyl group, a phenylalkyloxycarbonyl group, and a nitro- or chlorophenylalkyloxycarbonyl group. Specific examples of the protecting groups are acetyl, chloroacetyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and p-chlorobenzyloxycarbonyl groups.

В формулах I, II и III гетероциклическая группа, представляемая группой R2 или R3 является так называемой циклической аминогруппой, получаемой из циклического амина. Циклический амин представляет собой соединение, получаемое из алициклического соединения посредством замещения входящего в кольцо атома углерода азотным атомом. Желательно, чтобы циклическая аминогруппа R2 представляла собой четырех-семичленное кольцо и еще лучше пяти- или шестичленное кольцо; и она, кроме того, может содержать в кольце атом кислорода, атом серы и (одновременно или по отдельности) еще один атом азота. Примерами таких циклических аминогрупп являются оксазолидин, морфолин, тиазолидин, тиоморфолин, имидазолидин, пиразолидин и пиперазин, причем особенно предпочтительными являются пирролидин и пиперазин.In formulas I, II and III, the heterocyclic group represented by the group R 2 or R 3 is the so-called cyclic amino group derived from a cyclic amine. A cyclic amine is a compound obtained from an alicyclic compound by substituting a nitrogen atom in a ring carbon atom. Preferably, the cyclic amino group R 2 is a four-membered ring and, even better, a five- or six-membered ring; and it, in addition, may contain an oxygen atom, a sulfur atom, and (simultaneously or separately) another nitrogen atom in the ring. Examples of such cyclic amino groups are oxazolidine, morpholine, thiazolidine, thiomorpholine, imidazolidine, pyrazolidine and piperazine, with pyrrolidine and piperazine being particularly preferred.

Как отмечали выше, циклическая аминогруппа может содержать заместитель (заместители), такой как полярные группы (например, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенная или незамещенная аминоалкильная группа, 5-(замещенная)-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильная группа и гидроксильная группа) и группы с прямой цепью, разветвленной цепью или кольцевого строения алкильного типа с числом атомов углерода от одного до шести. Из этих заместителей полярная группа может быть связана через алкильную цепь с числом атомов углерода до шести. Подходящими заместителями у упомянутой аминогруппы являются алкильная группа, ацильная группа и алкилоксикарбонильная группа. К предпочтительным полярным группам относятся незамещенная аминогруппа, аминометильная группа, 1-аминоэтильная группа и гидроксильная группа. Предпочтительной алкильной группой, играющей роль заместителя на циклической аминогруппе, является метильная, этильная, пропильная, гем-диметильная и гем-диэтильная группа. Также желательно, чтобы такой алкильный заместитель образовывал циклопропановое кольцо или циклобутановое кольцо, чтобы получалось спирокольцо в сочетании с циклической аминогруппой. Далее четырех-семичленная циклическая аминогруппа может быть прошита поперечными связями, идущими к циклической аминогруппе с образованием бициклической аминогруппы. As noted above, a cyclic amino group may contain substituent (s), such as polar groups (e.g., a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted aminoalkyl group, 5- (substituted) -2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group and hydroxyl group) and straight chain, branched chain or ring structure of the alkyl type with the number of carbon atoms from one to six. Of these substituents, the polar group can be linked through an alkyl chain with up to six carbon atoms. Suitable substituents on said amino group are an alkyl group, an acyl group and an alkyloxycarbonyl group. Preferred polar groups include an unsubstituted amino group, an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, and a hydroxyl group. A preferred alkyl group which acts as a substituent on the cyclic amino group is a methyl, ethyl, propyl, heme-dimethyl and heme-diethyl group. It is also desirable that such an alkyl substituent form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring, so that a spiro ring is obtained in combination with a cyclic amino group. Further, the four-seven-membered cyclic amino group can be cross-linked to the cyclic amino group to form a bicyclic amino group.

Надлежащие примеры таких циклических аминогрупп, особенно аминозамещенных циклических аминогрупп, показаны ниже. Suitable examples of such cyclic amino groups, especially amino substituted cyclic amino groups, are shown below.

Figure 00000008
R
Figure 00000009
N-
Figure 00000010

Figure 00000011
R10-N
Figure 00000012
N- -
Figure 00000013
- Здесь каждая из групп R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и R15представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, и группы R14 и R15 могут быть соединены друг с другом с образованием метиленовой цепи, чтобы получалось трех-шестичленное кольцо, дающее спироциклическую кольцевую структуру.
Figure 00000008
R
Figure 00000009
N-
Figure 00000010

Figure 00000011
R 10 -N
Figure 00000012
N- -
Figure 00000013
- Here, each of the groups R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 represents a hydrogen atom or an alkyl group with the number of carbon atoms from one up to six, and the groups R 14 and R 15 can be joined together to form a methylene chain to form a three-six-membered ring giving a spirocyclic ring structure.

Специфическими примерами этих азотсодержащих гетероциклических групп являются 3-аминопирролидинильная, 3-метиламинопирролидинильная, 3-диметиламинопирролидинильная, 3-этиламинопирролидинильная, 3-пропиламино- пирролидинильная, 3-изопропиламинопирролидинильная, 3-амино-4-метилпирролидинильная, 4-амино-2-метилпирроли- динильная, 4-амино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-метиламино-4- метилпир- ролидинильная, 4-метиламино-2-метил- пирролидинильная, 4-метиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-диметиламино-4- метилпирролидинильная, 4-диме- тиламино-2-метилпирролидинильная, 4-диметиламино-2,3-диметилпирролидинильная, 3-метил-пиперазинильная, 4-метилпиперазинильная, 3,4-диметилпиперазинильная, 3,5-диметилпиперазинильная, 3,4,5-триметилпиперазинильная, 4-этил-3,5-диметилпиперазинильная, 4-изопропил-3,5- диметилпиперазинильная, 3-ами- нометилпирролидинильная, 3-метиламинометилпирролидинильная, 3-(1-амино)этилпирролидинильная, 3-(1-метиламино) этилпирролидинильная, 3-(1-этиламино) этил- пирролидинильная, 3-(1-амино)пропилпирролидинильная, 3-(1-метиламино)пропилпирролидинильная, 3-аминопирролиди- нильная, 4-амино-3,3-диметилпирролидинильная, 7-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ильная, 8-амино-6-азаспиро [3,4]октан- 6-ильная, 1,4-диазабицикло[3.2.1] октан-4-ильная, 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ильная, 8-метил-3,8-диазабицикло [3,2,1] октан-3-ильная и 8-этил-3,8-диазабицикло[3,2,1] октан-3-ильная группы. Specific examples of these nitrogen-containing heterocyclic groups are 3-aminopyrrolidinyl, 3-methylaminopyrrolidinyl, 3-dimethylaminopyrrolidinyl, 3-ethylaminopyrrolidinyl, 3-propylaminopyrrolidinyl, 3-isopropylamino-pyrrolidinyl-3-amino-2-di-pyrrolidinyl-3-amino-2-di-pyrrolidinyl , 4-amino-2,3-dimethylpyrrolidinyl, 3-methylamino-4-methylpyrrolidinyl, 4-methylamino-2-methyl-pyrrolidinyl, 4-methylamino-2,3-dimethylpyrrolidinyl, 3-dimethylamino-4-methylpyrrolidinyl, 4 -dimethylamino-2-m tylpyrrolidinyl, 4-dimethylamino-2,3-dimethylpyrrolidinyl, 3-methyl-piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 3,4-dimethylpiperazinyl, 3,5-dimethylpiperazinyl, 3,4,5-trimethylpiperazinyl, 4-ethyl-3,5- dimethylpiperazinyl, 4-isopropyl-3,5-dimethylpiperazinyl, 3-aminomethylpyrrolidinyl, 3-methylaminomethylpyrrolidinyl, 3- (1-amino) ethylpyrrolidinyl, 3- (1-methylamino) ethylpyrrolidinyl, 3- (1) 3- (1-amino) propylpyrrolidinyl, 3- (1-methylamino) propylpyrrolidinyl, 3-aminopyrrolidinyl, 4- amino-3,3-dimethylpyrrolidinyl, 7-amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl, 8-amino-6-azaspiro [3,4] octan-6-yl, 1,4-diazabicyclo [ 3.2.1] octan-4-yl, 3,8-diazabicyclo [3,2,1] octan-3-yl, 8-methyl-3,8-diazabicyclo [3,2,1] octan-3-yl and 8-ethyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl group.

Хлорирование соединения, представленного формулой I, может быть осуществлено обычным образом путем растворения соединения I в растворителе и добавления хлорирующего вещества к раствору при охлаждении. Chlorination of the compound represented by formula I can be carried out in the usual way by dissolving compound I in a solvent and adding a chlorinating substance to the solution under cooling.

Круг растворителей, пригодных для проведения хлорирования, не является особенно ограниченным, они должны только растворять исходное соединение и быть неактивными в отношении хлорирующего вещества. К таким растворителям относятся галогенированные углеводороды, например, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и 1,2-дихлорэтан, алкилкарбоновые кислоты, например, уксусная кислота и муравьиная кислота. Кроме того, пригодными для использования являются также хлорсульфоновая кислота, спирты (например, метанол, этанол и пропанол), ацетонитрил, N,N-диметилформамид и этилацетат. С точки зрения растворяющей способности и ускоряющего воздействия на реакцию предпочтение следует отдать муравьиной кислоте и уксусной кислоте. The range of solvents suitable for chlorination is not particularly limited; they should only dissolve the starting compound and be inactive with respect to the chlorinating substance. Such solvents include halogenated hydrocarbons, for example methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, alkyl carboxylic acids, for example, acetic acid and formic acid. In addition, chlorosulfonic acid, alcohols (e.g. methanol, ethanol and propanol), acetonitrile, N, N-dimethylformamide and ethyl acetate are also suitable. From the point of view of dissolving ability and accelerating effect on the reaction, preference should be given to formic acid and acetic acid.

Хлорирование соединения формулы I проводят либо в растворе, либо в суспензии соединения I в растворителе; желательно это делать в растворе. Реакцию проводят при температуре, доходящей до температуры конденсации используемого растворителя в обратном холодильнике, обычно это делается при охлаждении льдом или при комнатной температуре (т.е. в области температур 0 30оС).The chlorination of the compounds of formula I is carried out either in solution or in a suspension of compound I in a solvent; it is advisable to do this in solution. The reaction is carried out at a temperature extending to the condensation temperature of the solvent used in the reflux condenser, this is usually done under cooling with ice or at room temperature (i.e. at temperatures of 30 0 C).

Хлорирующее вещество обычно берут в количестве, составляющем от одного до двух молярных эквивалентов по отношению к исходному соединению I. При использовании в качестве хлорирующего вещества хлора его можно брать, как это делается, в избытке. Chlorinating agent is usually taken in an amount of one to two molar equivalents with respect to starting compound I. When chlorine is used as the chlorinating substance, it can be taken in excess, as is done.

Реакция хлорирования, проводимая согласно изобретению, идет быстро, завершаясь за промежуток времени примерно от 5 мин и примерно до 10 ч; обычно для ее протекания при охлаждении льдом требуется примерно от 5 мин и примерно до 2 ч. The chlorination reaction carried out according to the invention proceeds quickly, ending in a period of time from about 5 minutes to about 10 hours; usually, it takes about 5 minutes to about 2 hours for ice to cool.

Производное 8-хлорхинолона с формулой III может быть получено гидролизом образующегося хлорированного соединения формулы II, в которой R1 алкильная группа, что осуществляется обычным образом, например, посредством проведения кислотного или щелочного гидролиза. Если группа R1 присутствующая в формуле II, представляет собой фенилметильную группу, которая может быть замещена на алкоксигруппу (группы) с числом атомов углерода от одного до шести, нитрогруппа или атом хлора на фенильной части группы, такой как эфирная группа, могут быть удалены либо путем проведения описанного гидролиза, либо проведением гидрогенолиза, осуществляемого известным способом.The 8-chloroquinolone derivative with the formula III can be obtained by hydrolysis of the resulting chlorinated compound of the formula II in which R 1 is an alkyl group, which is carried out in the usual way, for example, by acid or alkaline hydrolysis. If the group R 1 present in formula II is a phenylmethyl group which can be substituted by an alkoxy group (s) with one to six carbon atoms, the nitro group or chlorine atom on the phenyl part of the group, such as an ester group, can be removed either by carrying out the described hydrolysis, or by hydrogenolysis carried out in a known manner.

Если группа R2 у хлорированного соединения формулы II обладает защищенной аминогруппой, защитная группа может быть удалена известными способами, такими как способ каталитического восстановления или способ кислотного или щелочного гидролиза.If the R 2 group of a chlorinated compound of formula II has a protected amino group, the protective group can be removed by known methods, such as a catalytic reduction method or an acid or alkaline hydrolysis method.

Затем требуемое производное 8-хлорхинолона формулы III может быть выделено из реакционной смеси обычными химическими методами, такими как экстракция, промывка экстракта, разделение на силикагеле колонной хроматографией, перекристаллизация и переосаждение. Then, the desired 8-chloroquinolone derivative of formula III can be isolated from the reaction mixture by conventional chemical methods such as extraction, washing the extract, separation on silica gel by column chromatography, recrystallization and reprecipitation.

Изобретение иллюстрируется более подробно посредством ссылочных примеров и примеров; но при этом следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается только ими. Все проценты даются по массе, если не оговорено особо. The invention is illustrated in more detail by reference examples and examples; but it should be understood that the present invention is not limited to only them. All percentages are by weight unless otherwise specified.

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 1. Соединение 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептандигидро-хлорид. Reference Example 1. The compound 7- (S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptane dihydrochloride.

Смесь, состоящую из 6,07 г 7-(S)-амино-5-бензил-5-азаспиро[2,4]гептана, 7,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2,4 г 5%-ного палладиевого катализатора на углероде (50% по массе), находящегося в 200 мл метанола, встряхивали при атмосферном давлении в среде водорода в течение 20 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентpировали досуха при пониженном давлении, получая 5,13 г названного соединения в виде порошка. A mixture consisting of 6.07 g of 7- (S) -amino-5-benzyl-5-azaspiro [2,4] heptane, 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid and 2.4 g of a 5% palladium carbon catalyst (50% by weight) in 200 ml of methanol was shaken at atmospheric pressure in a hydrogen atmosphere for 20 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5.13 g of the title compound in powder form.

Температура плавления 222 238оС (разложение).Melting point 222,238 about C (decomposition).

[ α]D -43,27o (c 0,537, H2O).[α] D -43.27 ° (c 0.537, H 2 O).

Вычислено, С 38,93; Н 7,62; N 15,13. Calculated, C 38.93; H 7.62; N, 15.13.

C6H12N2 ˙ 2HCl.C 6 H 12 N 2 ˙ 2HCl.

Найдено, С 38,83; Н 7,88; N 14,67. Found, C, 38.83; H 7.88; N, 14.67.

Данные ядерного магнитного резонанса для 1H(D2O) δ-0,9-1,3 (4Н, мультиплет), 3,25 и 3,72 1Н, дублет, J 12,2 Гц, каждый), 3,68 и 3,82 (1Н, дублет из дублета, J 12,2, 2,9 Гц, каждый), 4,10 (1Н, дублет из дублета, J 7,3, 6,4 Гц).Nuclear Magnetic Resonance Data for 1H (D 2 O) δ-0.9-1.3 (4H, multiplet), 3.25 and 3.72 1H, doublet, J 12.2 Hz each), 3.68 and 3.82 (1H, doublet of a doublet, J 12.2, 2.9 Hz each); 4.10 (1H, doublet of a doublet, J 7.3, 6.4 Hz).

С с ы л о ч н ы й п р и м е р 2. 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, моногидрохлорид. For example 2. 7- [7- (S) amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1- [ (1R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, monohydrochloride.

К 85 мл ацетонитрила добавляли 4,25 г 6,7-дифтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты, 3,33 г 7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептандигидрохлорида и 10,5 мл триэтиламина, смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения образовавшийся осадок собирали фильтрованием и суспендировали в 30 мл воды. К суспензии добавляли 2,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллическое вещество, находящееся в суспензии, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 5,81 г названного соединения. 4.25 g of 6,7-difluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was added to 85 ml of acetonitrile, 3.33 g of 7- (S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptanedihydrochloride and 10.5 ml of triethylamine, the mixture was heated in a reflux vessel for 2.5 hours. After cooling, the resulting precipitate was collected by filtration and suspended in 30 ml of water. 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the suspension, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The crystalline substance in suspension was collected by filtration, washed with water and dried, to obtain 5.81 g of the title compound.

Температура плавления 228 233оС (с разложением).Melting point 228 233 about With (decomposition).

[αD -23,93о (с 0,449 г, 1 н. раствор NaOH).[α D -23.93 o (with 0.449 g, 1 N NaOH solution).

Вычислено, С 54,22; Н 5,03; N 9,98. Calculated, C 54.22; H 5.03; N, 9.98.

С13Н19N3F2O3 ˙ HCl ˙ 1/2H20
Найдено С 53,88; Н 5,24; N 9,64.C 13 H 19 N 3 F 2 O 3 ˙ HCl ˙ 1 / 2H 2 0
Found C, 53.88; H 5.24; N, 9.64.

Данные ядерного магнитного резонанса для 1H(NaOD) δ -0,4-0,8 (4Н, мультиплет, 1,4-1,7 (2Н, мультиплет), 2,97 (1Н, широкий синглет), 3,10 и 3,53 (1Н, дублет, J 10,3 Гц, каждый), 3,15-3,3 (2Н, мультиплет), 3,71 (1Н, широкий синглет), 5,05 (1Н, широкий дублет, J 64,0 Гц), 6,40 (1Н, дублет, J 7,3 Гц), 7,51 (1Н, дублет, J 15,1 Гц), 8,28 (1Н, синглет). Nuclear Magnetic Resonance Data for 1H (NaOD) δ -0.4-0.8 (4H, multiplet, 1.4-1.7 (2H, multiplet), 2.97 (1H, broad singlet), 3.10 and 3.53 (1H, doublet, J 10.3 Hz each), 3.15-3.3 (2H, multiplet), 3.71 (1H, wide singlet), 5.05 (1H, doublet, J 64.0 Hz), 6.40 (1H, doublet, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, doublet, J = 15.1 Hz), 8.28 (1H, singlet).

П р и м е р 1. 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]-гептан-5-ил]-8- хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Figure 00000014
Figure 00000015

В 20 мл дихлорметана растворяли 120 мг 7-(7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты и туда при перемешивании с охлаждением в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 40 мг хлористого сульфурила в 5 мл дихлорметана. После капельного добавления перемешивание продолжали еще в течение 10 мин. После установления исчезновения исходного вещества посредством тонкослойной хроматографии реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Дихлорметан удаляли из смеси при пониженном давлении. Остаток очищали, пропуская через колонку с набивкой из 10 г силикагеля при использовании в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом, взятых в соотношении 9 1 (по объему), в результате чего получали 101 мг названного соединения.Example 1. 7- [7- (S) -tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] -heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1 - [(1R , 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Figure 00000014
Figure 00000015

120 mg of 7- (7- (S) -tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-1 [(1R, 2S) -2-fluoro was dissolved in 20 ml of dichloromethane -1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, and thereto a solution of 40 mg of sulfuryl chloride in 5 ml of dichloromethane was added dropwise with stirring with cooling over 5 minutes. After the dropwise addition, stirring was continued for another 10 minutes. After the disappearance of the starting material by thin layer chromatography was established, the reaction mixture was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate. Dichloromethane was removed from the mixture under reduced pressure. The residue was purified by passing through a column packed with 10 g of silica gel using a mixture of chloroform and methanol taken in the ratio of 9 1 (by volume) as an eluent, to give 101 mg of the title compound.

Температура плавления 223 226оС.Melting point 223 226 about C.

[αD -211,15о (с 0,771, хлороформ).[α D -211.15 o (s 0.771, chloroform).

Вычислено, С 56,53; Н 5,14; N 8,24. Calculated, C 56.53; H 5.14; N, 8.24.

С24Н26ClF2N3O5
Найдено, С 56,67; Н 4,95; N 8,14.C 24 H 26 ClF 2 N 3 O 5
Found, C 56.67; H 4.95; N, 8.14.

Спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных.The spectrum of nuclear magnetic resonance for 1 N in the product was identical to the spectrum in the data.

П р и м е р 2. 7-(7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Figure 00000016

К хлорсульфоновой кислоте добавляли 120 мг 7-(7-(S)-третбутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил)-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, делая это при перемешивании и охлаждении льдом, и затем туда добавляли следовые количества йода. В раствор в течение 10 мин подавали газообразный хлор и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, охлажденную льдом. Смесь сразу подщелачивали 1 н. раствором (водным) гидроксида натрия, и затем величину pH доводили до 7, подливая водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали тремя порциями хлороформа по 50 мл, и экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из водного раствора этанола, получая 45 мг названного соединения.PRI me R 2. 7- (7- (S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Figure 00000016

120 mg of 7- (7- (S) -tertbutoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluoro-1 was added to chlorosulfonic acid. -cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, while doing this with stirring and cooling with ice, and then trace amounts of iodine were added thereto. Chlorine gas was introduced into the solution over 10 minutes and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice-cooled water. The mixture was immediately basified with 1N. a solution of (aqueous) sodium hydroxide, and then the pH was adjusted to 7 by adding an aqueous solution of citric acid. The mixture was extracted with three 50 ml portions of chloroform, and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was recrystallized from an aqueous ethanol solution to give 45 mg of the title compound.

Температура плавления 127,3 135,5оС.Melting point 127.3 135.5 about C.

[ α]D -179о (с 1,12, 1 н. раствор NaOH).[Α] D -179 o (c 1.12, 1N. NaOH solution).

Вычислено, С 52,24; Н 4,85; N 9,61. Calculated, C 52.24; H 4.85; N, 9.61.

C19H18ClF2N3O3 ˙ 3/2H2O.C 19 H 18 ClF 2 N 3 O 3 ˙ 3 / 2H 2 O.

Найдено, С 52,16; Н 4,70; N 9,53. Found, C, 52.16; H 4.70; N, 9.53.

П р и м е р 3. 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. PRI me R 3. 7- [7- (S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid.

Figure 00000017
Figure 00000018

В 15 мл муравьиной кислоты растворяли 3,09 г 7-7-[(S)-амино-5-азаспиро[2,4] гептан-5-ил] -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в виде гидрохлорида, и раствор охлаждали таким образом, чтобы температура раствора находилась в области 5 10оС. При указанных температурах к раствору медленно по каплям добавляли 1,25 г трет-бутилового гипохлорита. После добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 мин, выливали в холодную воду и нейтрализовали 20%-ным водным раствором гидроксида натрия. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 3,02 г названного соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Figure 00000017
Figure 00000018

3.09 g of 7-7 - [(S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2 was dissolved in 15 ml of formic acid -fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, hydrochloride, and the solution was cooled so that the temperature of the solution was in the May 10 ° C. at these temperatures slowly to the solution of 1.25 g of tert-butyl hypochlorite was added dropwise. After addition, the reaction mixture was stirred for another 5 minutes, poured into cold water and neutralized with a 20% aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried, yielding 3.02 g of the title compound as pale yellow crystals.

Температура плавления 221 226оС (идет разложение).Melting point: 221 226 ° C (is decomposed).

[ α]D -209,7о (с 0,631, 1 н. раствор NaOH).[Α] D -209,7 o (c 0.631, 1N. NaOH solution).

Вычислено, C 52,24; H 4,85; N 9,61. Calculated, C 52.24; H 4.85; N, 9.61.

С19H18ClF2N3O5 ˙ 3/2H2O
Найдено, С 52,31; Н 4,52; N 9,60.C 19 H 18 ClF 2 N 3 O 5 ˙ 3 / 2H 2 O
Found, C, 52.31; H 4.52; N, 9.60.

Спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных. The spectrum of nuclear magnetic resonance for 1H in the product was identical to the spectrum in the data presented.

П р и м е р 4. 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]-гептан- 5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота

Figure 00000019
Figure 00000020

В 5 мл хлористого метилена растворяли 238 мг 7-[7-(S)-трет-бутоксикарбониламино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил -6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фтор-1-циклопропил] -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, и туда при охлаждении льдом медленно по каплям добавляли 80 мг трет-бутилового гипохлорита. После добавления смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой, и растворитель уделяли при пониженном давлении, получая 217 мг названного соединения в виде бледно-желтого порошка.PRI me R 4. 7- [7- (S) -tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] -heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1 - [(1R , 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Figure 00000019
Figure 00000020

238 mg of 7- [7- (S) -tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl -6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2- was dissolved in 5 ml of methylene chloride fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, and 80 mg of tert-butyl hypochlorite was slowly added dropwise thereto under ice-cooling. After the addition, the mixture was stirred at the same temperature for another 2 hours. The reaction mixture was washed successively with 5% aqueous citric acid and water, and the solvent was taken up under reduced pressure to obtain 217 mg of the title compound as a pale yellow powder.

Температура плавления 220 224оС.Melting point 220 224 about C.

[ α]D -208-31o (с 0,693, хлороформ).[α] D -208-31 ° (c 0.693, chloroform).

Вычислено, C 56,53; H 5,14; N 8,24. Calculated, C 56.53; H 5.14; N, 8.24.

С24Н26СlF2N3O5.C 24 H 26 ClF 2 N 3 O 5 .

Найдено, C 56,21; H 5,04; N 8,31. Found, C 56.21; H 5.04; N, 8.31.

Спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н у продукта был идентичным спектру у приведенных данных. The spectrum of nuclear magnetic resonance for 1H in the product was identical to the spectrum in the data presented.

Согласно изобретению, в котором производится хлорирование производных 8-незамещенного хинолона, производные 8-хлорхинолона могут быть получены с удовлетворительным выходом и высокой чистотой путем проведения простых и легких операций. В частности, если у исходного производного хинолона в молекуле в качестве заместителя содержится аминогруппа, то тогда, используя сложный эфирохлорноватистой кислоты в качестве хлорирующего вещества, можно осуществить хлорирование такого соединения, не прибегая к защите аминогруппы, причем при этом обеспечивается удовлетворительный выход и чистота продукта. According to the invention, in which the 8-unsubstituted quinolone derivatives are chlorinated, the 8-chloroquinolone derivatives can be obtained in satisfactory yield and high purity by simple and easy operations. In particular, if an amino group is present in the molecule as a substituent in the initial quinolone derivative, then using a complex of hypochlorous acid as a chlorinating substance, it is possible to carry out the chlorination of such a compound without resorting to protecting the amino group, while ensuring a satisfactory yield and purity of the product.

Claims (15)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 8-ХЛОРХИНОЛОНА общей формулы I
Figure 00000021

где X галоген;
R1 водород;
R2 пятичленная насыщенная гетероциклическая группа, которая может включать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей аминогруппу, С2 С7-алкилоксикарбониламиногруппу, галоген-С2-С7-алкилкарбонильную группу, галоген-С2-С7-алкилоксикарбониламиногруппу, С2 - С6-алкиленовую группу, которая вместе с углеродом, входящим в гетероциклическую группу, образует спирокольцо,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие хинолонового соединения общей формулы II
Figure 00000022

где Х, R1 и R2 имеют указанные значения,
с хлорирующим агентом.1. METHOD FOR PRODUCING 8-CHLOROQUINOLONE DERIVATIVE OF GENERAL FORMULA I
Figure 00000021

where X is halogen;
R 1 is hydrogen;
R 2 five-membered saturated heterocyclic group which may contain one or more substituents selected from the group consisting of amino, C 2 C 7 -alkiloksikarbonilaminogruppu, halo-C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a halo-C 2 -C 7 -alkiloksikarbonilaminogruppu, C 2 - C 6 alkylene group, which together with the carbon in the heterocyclic group forms a spiro ring,
characterized in that the interaction of the quinolone compounds of General formula II
Figure 00000022

where X, R 1 and R 2 have the indicated meanings,
with a chlorinating agent. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используют такие соединения, как хлористый сульфурил, гипохлорит натрия, N-хлорсукцинимид и хлор. 2. The method according to p. 1, characterized in that as a chlorinating agent use compounds such as sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, N-chlorosuccinimide and chlorine. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлорирующий агент представляет собой сложный эфир хлорноватистой кислоты общей формулы III
R4OCl,
где R4 C1-C6-алкильная группа, фенилалкильная или хлорфенилалкильная группа.3. The method according to p. 1, characterized in that the chlorinating agent is an ester of hypochlorous acid of General formula III
R 4 OCl,
where R 4 C 1 -C 6 -alkyl group, phenylalkyl or chlorophenylalkyl group. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что R4 изопропильная, трет-бутильная или бензильная группа.4. The method according to p. 3, characterized in that R 4 isopropyl, tert-butyl or benzyl group. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что R4 трет-бутильная группа.5. The method according to p. 4, characterized in that R 4 tert-butyl group. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R2 - 7-амино-5-азаспиро(2,4)гептан -5-ильная группа, 8-амино-6-азаспиро(3,4) октан-6-ильная группа, 3,3-диметил-4-аминопирролидинильная группа или 3-аминопирролидинильная группа.6. The method according to p. 1, characterized in that R 2 - 7-amino-5-azaspiro (2,4) heptane-5-yl group, 8-amino-6-azaspiro (3,4) octan-6- an alkyl group, a 3,3-dimethyl-4-aminopyrrolidinyl group or a 3-aminopyrrolidinyl group. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученное соединение формулы I представляет собой соединение общей формулы
Figure 00000023

где R1 и Х имеют указанные значения.7. The method according to p. 1, characterized in that the obtained compound of formula I is a compound of General formula
Figure 00000023

where R 1 and X have the indicated meanings. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы
Figure 00000024

где R1 и Х имеют указанные значения.8. The method according to p. 1, characterized in that the compound of General formula I is a compound of General formula
Figure 00000024

where R 1 and X have the indicated meanings. 9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы
Figure 00000025

где R1 и X имеют указанные значения.9. The method according to p. 1, characterized in that the compound of General formula I is a compound of General formula
Figure 00000025

where R 1 and X have the indicated meanings. 10. Способ по п. 1, в котором соединение общей формулы II представляет собой 7-[(7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан -5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 10. The method of claim 1, wherein the compound of general formula II is 7 - [(7-amino-5-azaspiro [2,4] heptane-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1- ( 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its ester. 11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7-(3-амино-пирролидинил)-8-хлор -6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро -4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 11. The method according to p. 1, characterized in that the compound of general formula II is 7- (3-amino-pyrrolidinyl) -8-chloro-6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) - 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid or its ester. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-(S-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил]-8- хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2- фторциклопропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 12. The method according to p. 1, characterized in that the compound of general formula II is 7- [7- (S-amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro -1 - [(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its ester. 13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II представляет собой 7[3-(S)-аминопирролидинил] -8-хлор-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил] 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 13. The method according to p. 1, characterized in that the compound of General formula II is 7 [3- (S) -aminopyrrolidinyl] -8-chloro-6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid or its ester. 14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей тормулы II представляет собой 7-[7-амино-5-азаспиро- [2,4]гептан-5-ил]-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, а хлорирующим агентом является трет-бутиловый гипохлорит, а соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1-(2,2-цис -2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 14. The method according to p. 1, characterized in that the compound of the common brake II is 7- [7-amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1- (1, 2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or its ester, and tert-butyl hypochlorite is the chlorinating agent, and the compound of general formula II is 7- [7-amino -5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1- (2,2-cis -2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3- carboxylic acid or its ester. 15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы I представляет собой 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил]-6-фтор-1-[(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту или ее сложный эфир, хлорирующее вещество представляет собой трет-бутиловый гипохлорит и соединение общей формулы II представляет собой 7-[7-(S)-амино-5-азаспиро (2,4)гептан-5-ил] -8-хлор-6-фтор-1- [(1R, 2S)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 -карбоновую кислоту или ее сложный эфир. 15. The method according to p. 1, characterized in that the compound of general formula I is 7- [7- (S) -amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -6-fluoro-1- [(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid or its ester, the chlorinating substance is tert-butyl hypochlorite and the compound of general formula II is 7- [7 - (S) -amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1- [(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -1,4-dihydro- 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid or its ester.
SU915010041A 1990-10-18 1991-10-17 Method of synthesis of 8-chloroquinolone derivative RU2049778C1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27977890 1990-10-18
JP2-279778 1990-10-18
JP22815391 1991-05-30
JP3-228153 1991-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2049778C1 true RU2049778C1 (en) 1995-12-10

Family

ID=26528079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010041A RU2049778C1 (en) 1990-10-18 1991-10-17 Method of synthesis of 8-chloroquinolone derivative

Country Status (16)

Country Link
KR (1) KR100253047B1 (en)
CN (1) CN1038509C (en)
AR (1) AR247884A1 (en)
AT (1) AT402501B (en)
EE (1) EE03027B1 (en)
ES (1) ES2039300B1 (en)
FI (1) FI100531B (en)
GR (1) GR1000997B (en)
HU (1) HU221195B1 (en)
MX (1) MX9101668A (en)
MY (1) MY109714A (en)
NO (1) NO179517C (en)
PL (1) PL168831B1 (en)
PT (1) PT99268B (en)
RU (1) RU2049778C1 (en)
YU (1) YU48819B (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100232937B1 (en) * 1991-05-28 1999-12-01 스즈키 다다시 Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial compounds thereof
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
CN1184221C (en) * 2001-08-08 2005-01-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 New quinaldinic acid derivative with 7-(7-aminomethyl-5-azaspiro [2,4] heplane) substituent and its preparation method
CN103483315B (en) * 2013-09-18 2015-07-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-aminomethyl-4-alkoxyimino-1-piperidyl)-1-[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl] quinolone carboxylic acid compounds and preparation method thereof
CN103709100A (en) * 2013-12-31 2014-04-09 南京工业大学 Preparation method of 8-chloroquinolone derivatives
CN104892600B (en) * 2015-06-04 2017-02-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-aminomethyl-4-substituted-benzyloxyimino-1-pyrrolidinyl)naphthyridinone carboxylic acid compounds
CN107513053A (en) * 2015-08-10 2017-12-26 江苏吴中医药集团有限公司 A kind of preparation method of sitafloxacin hydrate
CN105669646B (en) * 2016-02-26 2018-03-09 济川药业集团有限公司 A kind of synthetic method of sitafloxacin
CN113527200B (en) * 2021-05-27 2022-12-02 北京斯利安药业有限公司 Preparation method of cloquinadol

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2840437A1 (en) * 1978-09-16 1980-04-03 Hoechst Ag 8-CHLORINE-5,6,7,8-TETRAHYDRO-2-CHINOLONE AND 8-CHROME-5,6,7,8-TETRAHYDRO-2-CHINOLONE, THEIR HYDROCHLORIDE OR. HYDROBROMIDE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JPS6212760A (en) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1-(2-halogenocyclopropyl)quinolinecarboxylic acid derivative
JPH0635457B2 (en) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 Pyridonecarboxylic acid derivative and method for producing the same
DE3635218A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-8-CHLORINE-6-FLUOR-1,4-DIHYDRO-4-OXO-3-CHINOLINE CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM
JPS6490183A (en) * 1987-09-30 1989-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Production of quinolonecarboxylic acid derivative
JPH0196786A (en) * 1987-10-09 1989-04-14 Toshiba Corp Data totalization processing system for ticket checker
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co Pyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N ЕР-А-0341493, кл. C 07D 401/004, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO914053L (en) 1992-04-21
CN1038509C (en) 1998-05-27
HUT59388A (en) 1992-05-28
MX9101668A (en) 1992-06-05
PL292087A1 (en) 1992-11-16
NO179517B (en) 1996-07-15
YU165791A (en) 1994-05-10
PT99268B (en) 1999-04-30
MY109714A (en) 1997-04-30
FI100531B (en) 1997-12-31
YU48819B (en) 2001-12-26
ES2039300A1 (en) 1993-09-16
HU913280D0 (en) 1992-01-28
AR247884A1 (en) 1995-04-28
NO914053D0 (en) 1991-10-16
GR910100427A (en) 1992-09-25
GR1000997B (en) 1993-03-31
ATA206691A (en) 1996-10-15
CN1062906A (en) 1992-07-22
ES2039300B1 (en) 1994-05-16
FI914875A (en) 1992-04-19
PL168831B1 (en) 1996-04-30
AT402501B (en) 1997-06-25
KR920008007A (en) 1992-05-27
NO179517C (en) 1996-10-23
KR100253047B1 (en) 2000-05-01
PT99268A (en) 1992-08-31
HU221195B1 (en) 2002-08-28
EE03027B1 (en) 1997-08-15
FI914875A0 (en) 1991-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6743920B2 (en) Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP0553202B1 (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US7153967B2 (en) Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates
KR20050030958A (en) Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via novel 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-cyano and 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-carboxamide intermediates
KR20200086696A (en) Separation method of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
JPH06505499A (en) Process for producing imidazo[4,5-C]quinoline-4-amine
HUE029528T2 (en) A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
RU2049778C1 (en) Method of synthesis of 8-chloroquinolone derivative
EP0314362B1 (en) Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
JP4208463B2 (en) Intermediates for the production of quinolonecarboxylic acid derivatives
JP4208464B2 (en) Method for producing naphthyridine-3-carboxylic acid derivative
CA2181351C (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
JP2001521498A (en) Method for producing O- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -hydroxymic acid halide
EP0299345A2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments
JPH07121931B2 (en) Benzo [b] furan derivative
JP2931458B2 (en) Method for producing 8-chloroquinolone derivative
HRP930084A2 (en) Production of 8-chloroquinoline derivative
JPH0242060A (en) Production of 5-amino-7-(substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acid
JPH04270272A (en) Production of aminoalkylmorpholine derivative
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US20020193591A1 (en) Process for producing 5-amino-8-alkylquinolonecarboxylic acid derivative and intermediates in the production thereof
WO2000055116A1 (en) Process for producing 5-amino-8- alkylquinolo necarboxylic acid derivatives and intermediates in the production thereof
JPS59134796A (en) Preparation of 6-aminopenicillanic acid ester using tetraalkylammonium salt of 6-aminopenicillanic acid
EP1319661B1 (en) Process for producing a tricyclic fused heterocyclic derivative
KR20240038024A (en) Method for producing hepatitis B virus nucleocapsid inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081018

REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20081018