RU2033412C1 - N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения - Google Patents
N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2033412C1 RU2033412C1 SU4935929A RU2033412C1 RU 2033412 C1 RU2033412 C1 RU 2033412C1 SU 4935929 A SU4935929 A SU 4935929A RU 2033412 C1 RU2033412 C1 RU 2033412C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzhydryl
- trifluoroacetyl
- urea
- synthesis
- benzhydrylurea
- Prior art date
Links
- 0 O=*(C(F)(F)F)C(C1)(c2ccccc2)N1c1ccccc1 Chemical compound O=*(C(F)(F)F)C(C1)(c2ccccc2)N1c1ccccc1 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: N-бензгидрил-N'- (трифторацетил) мочевина общей формулы (Ph)(Ph)CHNHCONHCOCF3 . БФ: C16H13F3N2O2 . Т.пл. 141 - 142°С. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению и способу его получения, а именно к N-бензгидрил-N-(трифторацетил) мочевине формулы
Химическое соединение синтезировано впервые и ему присвоен государственный регистрационный номер N 9973090.
Химическое соединение синтезировано впервые и ему присвоен государственный регистрационный номер N 9973090.
Известно, что производные мочевины обладают широким спектром биологической активности, в том числе и противосудорожной [1] Ключевая структура (бензгидрилмочевина) обладает выраженным противосудорожным действием, сравнительно низкой острой токсичностью, однако при длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты [2]
О противосудорожных свойствах N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевины сведения в литературе отсутствуют.
О противосудорожных свойствах N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевины сведения в литературе отсутствуют.
Целью изобретения является изыскание новых соединений с высокой противосудорожной активностью и низкой токсичностью среди бензгидриловых производных мочевины.
Заявляемое соединение получено не известным ранее способом.
В литературе не известны общие методы синтеза трифторацетилированных мочевин. Приведенные в литературе методы трифторацетилирования азотистых соединений относятся к области защиты аминогруппы [3] либо к пептидному синтезу [4]
Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения монотрифторацетилмочевины [5] который заключается в том, что в 10% -ный избыток хлорангидрида трифторуксусной кислоты вводят эквимолярную смесь мочевины и фторида цезия (в качестве катализатора), после чего возгоняют реакционную смесь и через несколько часов получают целевой продукт с выходом 99%
Ограничительными условиями этого способа получения является использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторида цезия.
Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения монотрифторацетилмочевины [5] который заключается в том, что в 10% -ный избыток хлорангидрида трифторуксусной кислоты вводят эквимолярную смесь мочевины и фторида цезия (в качестве катализатора), после чего возгоняют реакционную смесь и через несколько часов получают целевой продукт с выходом 99%
Ограничительными условиями этого способа получения является использование таких малодоступных веществ, как хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторида цезия.
Целью изобретения является упрощение способа получения.
Поставленная цель достигается тем, что в способе, включающем процесс трифторацетилирования мочевин, новым является то, что реакцию трифторацетилирования проводят при температуре 50-60оС в течение 5 ч в среде бензола или алкилбензолов, или гексана, а в качестве исходного соединения используют бензгидрилмочевину при следующих молярных соотношениях реагентов: бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или алкилбензолы, или гексан 0,01: (0,012-0,015) (0,08-0,15).
Выход целевого продукта составляет 85%
Учитывая описанные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между трифторуксусным ангидридом и мочевиной выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения, в результате реакции бензгидрилмочевины и трифторуксусного ангидрида, образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контролировали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Силуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8 2, предварительное детектирование УФ-светом.
Учитывая описанные условия проведения реакции трифторацетилирования по прототипу, авторы считают необходимым отметить, что в результате данной реакции между трифторуксусным ангидридом и мочевиной выделяется хлористый водород. Образование хлористого водорода сопряжено с мощным корродирующим его действием на аппаратуру для проведения синтеза и требует дополнительной стадии связывания хлористого водорода и его утилизации. В отличие от прототипа в заявляемом способе получения, в результате реакции бензгидрилмочевины и трифторуксусного ангидрида, образуется трифторуксусная кислота, которая является дополнительным фактором гомогенизации реакционной смеси, а по окончании реакции легко удаляется из смеси путем азеотропной отгонки с растворителем. Окончание реакции во всех синтезах контролировали методом тонкослойной хроматографии по исчезновению пятна исходной бензгидрилмочевины и последующим проявлением пластины реактивом Эрлиха (отсутствие желтого пятна). Хроматографирование производили на пластинах Силуфол-УФ-254, элюирующая система бензол этанол 8 2, предварительное детектирование УФ-светом.
Для успешного синтеза целевой N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевины немаловажная роль отводится строгому соблюдению температуры проведения синтеза. Наиболее предпочтительный интервал температуры проведения реакции трифторуксусного ангидрида с бензгидрилмочевиной находится в пределах 50-60оС.
Например, пpи проведении данной реакции при температуре ниже 50оС (табл. 1, синтезы 10, 11, 12) наряду с увеличением продолжительности ведения процесса (до 6-9 ч) наблюдается одновременное снижение выхода целевого продукта (47-55%) за счет неполноты реакции. А увеличение температуры проведения синтеза свыше 60оС (табл. 1, синтезы 15, 16) приводит к некоторому падению выхода целевого продукта (68-73%) из-за прогрессирующего протекания побочного процесса образования дипроизводного продукта [N-бензгидрил-N',N'-ди(трифторацетил)мочевины] который нами выделен путем дробной кристаллизации и охарактеризован физико-химическими методами анализа (см. пример). Выделенная таким образом N-бензгидрил-N',N'-ди(трифторацетил)мочевина исследована на противосудорожное действие и показала низкую активность.
На выход N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины существенно влияет соблюдение молярных соотношений реагентов, которые иллюстрируются экспериментальными данными, приведенными в табл. 1, синтезы 1-9. По стехиометрии реакции трифторуксусного ангидрида требуется эквимолярное количество бензгидрилмочевины (синтез 1), однако лучше использовать некоторый избыток ангидрида (0,012-0,015 моль на 0,001 моль бензгидрилмочевины) (табл. 1, синтезы 2, 3), а увеличение количества трифторуксусного ангидрида (0,015 моль) приводит к превалиpующему образованию N-бензгидрил-N',N'-ди(трифторацетил)мочевине (синтез 4,5). Для эффективного синтеза целевого продукта бензола необходимо брать в количестве 0,08-0,15 моль на 0,01 моль бензгидрилмочевины (табл. 1, синтезы 3, 8, 9). Уменьшение количества бензола менее 0,08 моль (синтезы 6, 7) приводит к снижению выхода продукта из-за плохой растворимости реагентов, а превышение количества бензола свыше 0,15 моль нецелесообразно, так как это не приводит к положительному эффекту, а лишь удорожает процесс.
Экспериментальные данные, сведенные в табл. 2, иллюстрируют удовлетворительную воспроизводимость способа получения при масштабировании синтеза.
В табл. 3 приведены экспериментальные значения по использованию алкилбензолов (синтезы 1-3) и гексана (синтез 4) в качестве среды для проведения реакции трифторацетилирования бензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом. Молярные количества реагентов в табл. 3 взяты в тех же оптимизированных соотношениях, которые отработаны для бензола (табл. 1, синтез 3).
Авторам не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что проведение реакции трифторацетилирования бензгидрилмочевины трифторуксусным ангидридом при температуре 50-60оС за 5 ч в среде бензола (алкилбензолов, гексана) приводило бы к образованию N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевине с выходом до 85%
Структура и состав синтезированной N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины доказаны на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии.
Структура и состав синтезированной N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины доказаны на основании данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии.
Таким образом, впервые синтезирована N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевина, проявляющая высокую противосудорожную активность, низкую токсичность и большую широту терапевтического действия.
П р и м е р; В 3-горлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и мешалкой, помещают 2,26 г (0,01 моль) бензгидрилмочевины, 1,4 мл (0,015 моль) свежеприготовленного трифторуксусного ангидрида и 10 мл бензола. Полученную смесь при перемешивании выдерживают 5 ч при 55оС. Окончание реакции контролируют методом ТСХ-анализа по исчезновению пятна исходной бензгидрилмочевины и отсутствию желтого пятна при проявлении пластины реактивом Эрлиха. Затем отгоняют азеотропную смесь трифторуксусного ангидрида и бензола, после чего образовавшийся осадок перекристаллизовывают из гексана, сушат и получают 2,74 г N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины, что составляет 85% в расчете на бензгидрилмочевину.
Тпл. 141-142оС. ИК-спектр ( ν вазелиновое масло, см-1): 3350(N1Н), 3215(N3H), 1655(С= О), 1710(--CF3). Найдено, N 8,67 С16Н13F3N2O2. Вычислено, N 8,69.
Claims (2)
2. Способ получения N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевины формулы
отличающийся тем, что бензгидрилмочевину подвергают трифторацетилированию трифторуксусным ангидридом при 50 60oС в течение 5 7 ч в среде бензола, или алкилбензола, или гексана при молярном соотношении бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или алкилбензол, или гексан, равном 0,012 0,012 0,015 0,08 0,15.
отличающийся тем, что бензгидрилмочевину подвергают трифторацетилированию трифторуксусным ангидридом при 50 60oС в течение 5 7 ч в среде бензола, или алкилбензола, или гексана при молярном соотношении бензгидрилмочевина трифторуксусный ангидрид бензол или алкилбензол, или гексан, равном 0,012 0,012 0,015 0,08 0,15.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4935929 RU2033412C1 (ru) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4935929 RU2033412C1 (ru) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2033412C1 true RU2033412C1 (ru) | 1995-04-20 |
Family
ID=21574348
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4935929 RU2033412C1 (ru) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2033412C1 (ru) |
-
1991
- 1991-02-12 RU SU4935929 patent/RU2033412C1/ru active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
1. Химико-фармацевтический журнал, 1976, N 6, с.63-66. * |
2. Фармакология и токсикология, 2 1976, N 3, с.355-358. * |
3. Органикум /Практикум по органической химии/, ч.11, М.:Мир, 1979, с.89-90. * |
4. Weigand F, Chem.Ber.Bo.89, 1959, N 6, 1543-1549. * |
5. Jnorg.Chem, 1983, 92, N 8, p.1202-1204. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Costa et al. | An improved approach for the synthesis of α, α-dialkyl glycine derivatives by the Ugi–Passerini reaction | |
US4259534A (en) | Method for the production of 2,4,6-tri(3,5-ditertiary butyl-4-hydroxybenzyl) mesitylene | |
US5362905A (en) | Process for the preparation of L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride | |
RU2033412C1 (ru) | N-бензгидрил-n`-(трифторацетил)мочевина, проявляющая противосудорожную активность, и способ ее получения | |
Neveux et al. | Novel syntheses of oxamides, oxamates and oxalates from diisopropenyl oxalate | |
FR2486069A2 (fr) | Procede pour la preparation de 2-methylene-aldehydes | |
EP0147879B1 (en) | Process for the preparation of a hydroxylamine | |
RU2070039C1 (ru) | Бромзамещенные n-бензгидрил-n-(трифторацетил)мочевины, проявляющие противосудорожную активность, и способ их получения | |
US5583256A (en) | Process for producing 1,3-dialkyl-2-imidazolidinone | |
Takeuchi et al. | N-and C-Attacks on aromatics of phenylnitrenium ion generated from N-phenylhydroxylamine in the presence of trifluoroacetic acid containing polyphosphoric acid or trifluoroacetic anhydride | |
US5510511A (en) | Process for preparing N,O-dialkylhydroxylamine, its salts or intermediates in their synthesis | |
CN111978201A (zh) | 一种n,n`-二芳基苯甲酰肼类化合物的合成方法 | |
Opio et al. | Preparation of 2-Substituted Vinylamino Acid Derivatives | |
HAYASHI et al. | Studies on antitumor substances. IX. Chemical behaviors of thiosulfonate toward active methylene compound | |
RU2092478C1 (ru) | Способ получения м-хлордифенилметилмочевины | |
Nagao et al. | MONITORED AMINOLYSIS OF 3-ACYL-l, 3-THIAZ0LIDINE-2-THI0NE WITH AMINO ACID AND ITS DERIVATIVE: PEPTIDE BOND FORMATION, CHEMOSELECTIVE ACYLATION, AND BRIDGING REACTION | |
SU955858A3 (ru) | Способ получени 2,2,4,5,5-пентаметил-3-формил-3-пирролина | |
US4211704A (en) | Method for producing 2,3,3-trimethylindolenine | |
Dalinger et al. | Chemistry of 2, 4, 6-trinitrobenzonitrile. 1. Nitro group substitution in 2, 4, 6-trinitrobenzonitrile under the action of anionic nucleophiles. Factors favoring substitution of the ortho-nitro group | |
SU1225842A1 (ru) | Способ получени 21,25-динитро-2,3,11,12-дибенз-1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекадиена-2,11 | |
Masuzawa et al. | The reaction of C-substituted ethylenediamine with the ester of α-halo acid | |
RU2039732C1 (ru) | Способ получения метилендиацетата | |
SU1759833A1 (ru) | Способ получени п-нитротолуола | |
RU1811527C (ru) | Способ выделени высокочистого 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидина | |
Kwon et al. | Intermolecular decomposition of N-acylcyanamides |