RU2024102521A - Ингибиторы mek и их терапевтическое применение - Google Patents
Ингибиторы mek и их терапевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2024102521A RU2024102521A RU2024102521A RU2024102521A RU2024102521A RU 2024102521 A RU2024102521 A RU 2024102521A RU 2024102521 A RU2024102521 A RU 2024102521A RU 2024102521 A RU2024102521 A RU 2024102521A RU 2024102521 A RU2024102521 A RU 2024102521A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- connection
- aryl
- cancer
- Prior art date
Links
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims 9
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
Claims (102)
1. Соединение, имеющее структуру формулы (IIa)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 представляет собой L;
R3 представляет собой фтор;
R6 представляет собой Н, галоген или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой C1-C6 алкил;
L представляет собой -Z1-Z2 или L представляет собой -Z1-Z2-Z3;
Z1 представляет собой -CH2; и
Z2 и Z3 независимо выбраны из группы, состоящей из -CH2-, -О-, -S-, S=O, -SO2-, С=O, -CO2-, -NO2, -NH-, -СН2ССН, -CH2CN, -NR5R5', -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)NR5R5', -NH-SO2-, -SO2-NH-, -R5CH2-, -R5O-, -R5S-, -R5-S=O, -R5SO2-, R5-C=O, -R5CO2-, -R5NH-, -R5NH(CO)-, -R5(CO)NH-, -R5NH-SO2-, -R5SO2-NH-, -NHCH2CO-, -CH2R5-, -OR5-, -SR5-, S=O-R5, -SO2R5-, C=O-R5, CO2R5-, -NHR5-, -NH(CO)R5-, -(CO)NHR5-, -NH-SO2R5-, -SO2-NHR5-, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С3-C8 циклоалкила, необязательно замещенного С6-С10 арила, необязательно замещенного С3-С8 гетероциклила, необязательно замещенного С3-С10 гетероарила, -СН2-(необязательно замещенного арила), -СН2-(необязательно замещенного С3-C8 циклоалкила) и -СН2-(необязательно замещенного С3-С10 гетероарила);
R5 представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенный С2-С6 алкенил, необязательно замещенный С2-С6 алкинил, необязательно замещенный С3-С8 карбоциклил, необязательно замещенный С6-С10 арил, необязательно замещенный С3-C8 гетероциклил и необязательно замещенный С3-С10 гетероарил;
R5 представляет собой Н;
X представляет собой О;
Y представляет собой О; и
Z представляет собой С или N.
2. Соединение по п. 1, в котором Z представляет собой С и R6 представляет собой Н или Cl.
3. Соединение по п. 2, в котором R6 представляет собой Н и R8 представляет собой метил.
4. Соединение по п. 3, в котором L представляет собой -Z1-Z2; Z1 представляет собой -СН2-; и Z2 представляет собой -NHR5.
5. Соединение по п. 4, в котором R5 представляет собой C1-С6 алкил.
6. Соединение по п. 4, в котором R5 представляет собой C1-С6 алкил, замещенный циано, амино, амино(С1-С4 алкилом), амидо(С1-С4 алкилом), гидроксилом или гало(C1-С4 алкилом).
7. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой:
8. Соединение по п. 4, в котором R5 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-C8 карбоциклилом, 3-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N, С6-С10 арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из S, О и N.
9. Соединение по п. 8, в котором R5 представляет собой C1-С6 алкил, замещенный циклопропилом, морфолином, тетрагидропираном, тетрагидрофураном, пирролидинилом, азетидинилом, пиперидинилом, имидазолидиноном, пиразолом, фураном, тиофеном, тиазолом, пиразолом, пиридинилом, пиримидинилом или фенилом.
10. Соединение по п. 8, где соединение представляет собой:
11. Соединение по п. 4, в котором R5 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный галогеном, гало(С1-С4)алкилом, циано, гидроксилом, С-амидо, С-амидо(С1-С4 алкилом), N-амидо, N-амидо(C1-C4 алкилом), амино, амино(С1-С4 алкилом), сложным эфиром(С1-С4 алкила), карбоксилом или кетоном(С1-С4 алкила).
12. Соединение по п. 11, где соединение представляет собой:
13. Соединение по п. 4, в котором R5 представляет собой С3-C8 карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N, С6-С10 арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из S, О и N.
14. Соединение по п. 13, в котором R5 представляет собой морфолин, тетрагидропиран, пиперидин, пиразол, пиридинил, пиримидинил или фенил.
15. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой:
16. Соединение по п. 1, в котором
L представляет собой -Z1-Z2-Z3,
Z1 представляет собой -СН2-;
Z2 представляет собой -NH-; и
Z3 представляет собой R5(CO)NH-, R5NH(CO)-, R5C(О)- или R5CO2; или
Z3 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный R5(CO)NH-, R5NH(CO)-, R5C(О)-, или - R5CO2;
R5 представляет собой Н, С3-C8 карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из S, О и N, С6-С10 арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N; или
R5 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, циано, С3-C8 карбоциклилом, 3-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N, С6-С10 арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N.
17. Соединение по п. 16, где соединение представляет собой:
18. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:
19. Соединение по п. 4, в котором
L представляет собой -Z1-Z2-Z3,
Z1 представляет собой -СН2-;
Z2 представляет собой -NH-; и
Z3 представляет собой С3-C8 карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатома, выбранных из S, О и N, С6-С10 арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S, О и N; и где карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил в Z3 необязательно замещен R5; или
Z3 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-C8 карбоциклилом, 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-5 гетероатомов, выбранных из S, О и N, С6-С10 арилом или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатомов, выбранных из S, О и N; и где карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил в Z3 необязательно замещен R5; и
R5 представляет собой гидроксил, циано, гало, С1-С4 галоалкил, С1-С4 алкокси или C1-С6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, циано, ацетилом, гало, С1-С4 галогеналкилом, С1-С4 амидо или С1-С4 алкокси.
20. Соединение по п. 19, в котором
Z3 представляет собой фенил, пиридинил, пиримидинил, -(СН2)-фенил, -(СН2)-пиридинил или -(СН2)-пиримидинил; и
R5 представляет собой гидроксил, циано, ацетил, F, Cl, -CF3 или метокси.
21. Соединение по п. 19, где соединение представляет собой:
22. Соединение, имеющее структуру формулы (IIa)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 представляет собой L;
R3 представляет собой фтор;
R6 представляет собой Н, галоген или C1-С6 алкил;
R8 представляет собой C1-C6 алкил;
L представляет собой -Z1-Z2, или
L представляет собой -Z1-Z2-Z3,
Z1 представляет собой -СН2-;
Z2 представляет собой NR5;
Z3 представляет собой -CH2CN или необязательно замещенный С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный С6-С10 арил, 3-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный R5, 6-10-членный гетероарил, необязательно замещенный R5, -СН2-(арил, необязательно замещенный R5), -СН2-(С3-С8 циклоалкил, необязательно замещенный R5) и -СН2-(6-10-членный гетероарил, необязательно замещенный R5);
R5 представляет собой гидроксил, циано, гало, С1-С4 галогеналикл, С1-С4 алкокси или C1-C6 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, циано, гало, С1-С4 галогеналкилом, С1-С4 амидо или С1-С4 алкокси,
R5' представляет собой СН3;
X представляет собой О;
Y представляет собой О; и
Z представляет собой С или N.
23. Соединение по п. 22, в котором
4. Z представляет собой С;
5. R6 представляет собой Н или Cl;
R8 представляет собой метил;
Z3 представляет собой -CH2CN, фенил, -CH2-фенил, пиридинил, -CH2-пиридинил или -СН2-(С3-С8 циклоалкил);
R5 представляет собой гало.
24. Соединение по п. 22, где соединение представляет собой:
25. Соединение, выбранное из:
26. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25 и один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
27. Применение соединения по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по п. 26 для лечения у субъекта рака, устойчивого к лечению ингибитором протеинкиназы MEK.
28. Применение по п. 27, в котором указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга, рака молочной железы, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака почки, колоректального рака или лейкоза.
29. Способ предотвращения реактивации MEK путем обхода CRAF, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества терапевтического агента, который представляет собой соединение по любому из пп. 1-25, или фармацевтической композиции по п. 26.
30. Способ по п. 29, в котором указанный терапевтический агент имеет период полувыведения из плазмы менее 12 часов, устойчив к реактивации MEK путем обхода CRAF и к мишеням pERK и pSTAT3(S727).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/959,732 | 2020-01-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022117437A Division RU2812929C1 (ru) | 2020-01-10 | 2021-01-07 | Ингибиторы mek и их терапевтическое применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2024102521A true RU2024102521A (ru) | 2024-04-08 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7169412B2 (ja) | 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２－アミノピリミジン－６－オン及び類似体 | |
| RU2413727C2 (ru) | Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ | |
| RU2358975C2 (ru) | Пирролопиримидиноновые производные | |
| RU2017125025A (ru) | Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk | |
| RU2011110908A (ru) | Тиенопиримидины для фармацевтических композиций | |
| AU2020275818B2 (en) | Fluorine-containing compound and anti-cancer medical use thereof | |
| RU2005122484A (ru) | Композиции, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназ | |
| RU2016115803A (ru) | Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний | |
| JP2015507606A (ja) | 抗癌および抗増殖作用を示すピリドンアミドおよび類似体 | |
| RU2005122901A (ru) | Производные пиридино [2,3-] пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr | |
| RU2000120162A (ru) | Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ лечения заболевания, опосредованного киназой raf, фармацевтическая композиция | |
| RU2007139785A (ru) | Производные тиенопиридина, производные хинолина и производные хиназолина, обладающие ингибиторной активностью в отношении аутофосфорилирования с-мет | |
| NO20063330L (no) | Amidderivater med en syklopropylaminokarbonylsubstituent som er nyttige som cytokininhibitorer | |
| EP4045492A1 (en) | Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof | |
| RU2019142472A (ru) | Глюкуронидные пролекарства ингибиторов янус-киназы | |
| JP2020535144A5 (ru) | ||
| US20220289720A1 (en) | Aryl sulfonamides as small molecule stat3 inhibitors | |
| JP2021501756A5 (ru) | ||
| JP2007508238A5 (ru) | ||
| CN104725356A (zh) | 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 | |
| RU2017115809A (ru) | Комбинированная терапия ингибиторами с-с хемокинового рецептора 9 (ccr9) и антителами, блокирующими альфа4бета7-интегрин | |
| RU2024102521A (ru) | Ингибиторы mek и их терапевтическое применение | |
| JP2017522349A5 (ru) | ||
| Chen et al. | Discovery of potent thiazolidin-4-one sulfone derivatives for inhibition of proliferation of osteosarcoma in vitro and in vivo | |
| RU2009128186A (ru) | Производные трициклических аминов в качестве ингибиторов тирозинкиназы |