RU2023123868A

RU2023123868A - Применение конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на her2, в лечении специфичного рака молочной железы

Info

Publication number: RU2023123868A
Application number: RU2023123868A
Authority: RU
Inventors: Цзяньминь ФАН; Сяохун СУ; Сюйгуан ГО; Жуи ХЭ
Original assignee: Ремеджен Ко., Лтд.
Priority date: 2021-02-18
Filing date: 2022-02-17
Publication date: 2023-10-04

Claims

1. Применение конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) для получения препарата для лечения пациентки с раком молочной железы с метастазами в печень, в котором конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру в соответствии с общей формулой Ab-(L-U)n, где Ab представляет собой антитело к Her2 (рецептору 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; n является целым числом от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:

антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, причем CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;

линкер L включает малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB) и ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, причем сайтом связывания является сайт межцепочечной дисульфидной связи антитела; и

цитотоксическая молекула U включает MMAE (монометил ауристатин Е).

2. Применение конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) для получения препарата для лечения пациентки с раком молочной железы без метастазов в легкие, в котором конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру в соответствии с общей формулой Ab-(L-U)n, где Ab представляет собой антитело к Her2 (рецептору 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; n является целым числом от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:

линкер L включает малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB) и ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, причем сайтом связывания является сайт межцепочечной дисульфидной связи антитела; и цитотоксическая молекула U включает MMAE (монометил ауристатин Е).

3. Применение по п. 1 или п. 2, в котором пациентка с раком молочной железы является положительной по экспрессии HER2.

4. Применение по п. 3, в котором образец, полученный от пациентки с раком молочной железы, является положительным по HER2.

5. Применение по п. 4, в котором образец, полученный от пациентки с раком молочной железы, является положительным по HER2 согласно результатам анализа методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или иммуногистохимического анализа (IHC).

6. Применение по п. 5, в котором экспрессия HER2 в образце, полученном от пациентки с раком молочной железы, является: IHC3+; IHC2+ или IHC3+; IHC2+ или FISH+; IHC3+ или FISH+; IHC2+ и FISH+; IHC3+ и FISH+; или IHC3+ и FISH-, или экспрессия не обнаружена.

7. Применение по любому из пп. 1-6, в котором образец, полученный от пациентки с раком молочной железы, является положительным по рецептору эстрогена (ER) и/или положительным по рецептору прогестерона (PR); или образец, полученный от пациентки с раком молочной железы, является отрицательным по ER и отрицательным по PR.

8. Применение по любому из пп. 1-7, в котором у пациентки местнораспространенный или метастатический рак молочной железы.

9. Применение по любому из пп. 1-7, в котором у пациентки рак молочной железы IV стадии.

10. Применение по любому из пп. 1-9, в котором у пациентки нерезектабельный рак молочной железы.

11. Применение по п. 3, в котором рак молочной железы представляет собой инфильтрирующий местнораспространенный или метастатический рак молочной железы, что подтверждается результатами гистологического и/или цитологического исследования, и является нерезектабельным.

12. Применение по любому из пп. 1-11, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL); при этом область VH содержит HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTDYY (SEQ ID NO:3), HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность VNPDHGDS (SEQ ID NO:4), и HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность ARNYLFDH (SEQ ID NO:5); и при этом область VL содержит LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность QDVGTA (SEQ ID NO:6), LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность WAS (SEQ ID NO:7), и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность HQFATYT (SEQ ID NO:8).

13. Применение по любому из пп. 1-11, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), при этом область VH содержит HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность DYYIH (SEQ ID NO:11), HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12), и HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13); и при этом область VL содержит LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14), LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность WASIRHT (SEQ ID NO:15), и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность HQFATYT (SEQ ID NO:8).

14. Применение по любому из пп. 1-13, в котором антитело представляет собой мышиное, химерное или гуманизированное антитело.

15. Применение по любому из пп. 1-13, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL); при этом область VH содержит аминокислотную последовательность EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDH GDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTL

VTVSS (SEQ ID NO:9); и при этом область VL содержит аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHT GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 10).

16. Применение по п. 14 или п. 15, в котором антитело представляет собой человеческое антитело класса IgG.

17. Применение по п. 16, в котором антитело представляет собой человеческое антитело классов IgG1, IgG2 или IgG4.

18. Применение по любому из пп. 1-11, в котором аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела представлена в SEQ ID NO:1, а аминокислотная последовательность легкой цепи антитела представлена в SEQ ID NO:2.

19. Применение по любому из пп. 1-11, в котором конъюгат антитело-лекарственное средство представляет собой диситамаб ведотин или его биоаналог.

20. Применение по любому из пп. 1-19, в котором среднее значение DAR (т.е. отношение лекарственного средства к антителу) конъюгата антитело-лекарственное средство является любым числом от 2 до 7.

21. Применение по п. 20, в котором среднее значение DAR составляет 4 ± 0,5.

22. Применение по любому из пп. 1-21, в котором пациент ранее получал одно или несколько предшествующих лечений химиотерапевтическими препаратами, таргетной терапией, иммунотерапией и эндокринной терапией.

23. Применение по п. 22, в котором пациентка ранее получала системную терапию таксанами.

24. Применение по п. 22, в котором пациентка ранее получала системную терапию трастузумабом или его биоаналогом по меньшей мере один раз.

25. Применение по любому из пп. 1-24, в котором препарат вводят интраназально, подкожно, внутрикожно, внутримышечно или внутривенно.

26. Применение по любому из пп. 1-25, в котором конъюгат антитело-лекарственное средство вводят в дозе 2,0 мг/кг каждые 2 недели.

27. Применение по любому из пп. 1-26, в котором конъюгат антитело-лекарственное средство вводят в качестве монотерапии.

28. Применение по любому из пп. 1-27, в котором введение конъюгата антитело-лекарственное средство пациентке с раком молочной железы приводит к улучшению показателя выживаемости без прогрессирования (PFS) по сравнению с применением капецитабина и лапатиниба.