RU2023134007A - Применение конъюгата антитело-лекарственное средство в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек в лечении уротелиального рака - Google Patents

Применение конъюгата антитело-лекарственное средство в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек в лечении уротелиального рака Download PDF

Info

Publication number
RU2023134007A
RU2023134007A RU2023134007A RU2023134007A RU2023134007A RU 2023134007 A RU2023134007 A RU 2023134007A RU 2023134007 A RU2023134007 A RU 2023134007A RU 2023134007 A RU2023134007 A RU 2023134007A RU 2023134007 A RU2023134007 A RU 2023134007A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
chain variable
variable region
patient
linker
Prior art date
Application number
RU2023134007A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзяньминь ФАН
Цзин ЦЗЯН
Шэньцзюнь ЛИ
Сяохун СУ
Original Assignee
Ремеджен Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ремеджен Ко., Лтд. filed Critical Ремеджен Ко., Лтд.
Publication of RU2023134007A publication Critical patent/RU2023134007A/ru

Links

Claims (74)

1. Применение конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек в получении лекарственного препарата для лечения пациента с уротелиальным раком, при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; и n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
2. Способ лечения пациента с уротелиальным раком, включающий введение пациенту эффективного количества конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) и ингибитора иммунных контрольных точек,
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
3. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом у пациента наблюдается положительная экспрессия HER2.
4. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом образец, полученный из уротелиального рака пациента, является положительным по HER2.
5. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом образец, полученный из уротелиального рака пациента, является положительным по HER2 на основании иммуногистохимического (IHC) анализа.
6. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом экспрессия HER2 в образце, полученном из уротелиального рака пациента, характеризуется IHC 3+ или IHC 2+.
7. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом у пациента наблюдается положительная экспрессия PD-L1 или PD-1.
8. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL);
при этом область VH содержит HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTDYY (SEQ ID NO:3), HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность VNPDHGDS (SEQ ID NO:4), и HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность ARNYLFDH (SEQ ID NO:5); и
при этом область VL содержит LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность QDVGTA (SEQ ID NO:6), LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность WAS (SEQ ID NO:7), и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность HQFATYT (SEQ ID NO:8).
9. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL);
при этом область VH содержит HCDR1, содержащую аминокислотную последовательность DYYIH (SEQ ID NO:31), HCDR2, содержащую аминокислотную последовательность RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:32), и HCDR3, содержащую аминокислотную последовательность ARNYLFDHW (SEQ ID NO:33); и
при этом область VL содержит LCDR1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:34), LCDR2, содержащую аминокислотную последовательность WASIRHT (SEQ ID NO:35), и LCDR3, содержащую аминокислотную последовательность HQFATYT (SEQ ID NO:8).
10. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело представляет собой мышиное, химерное или гуманизированное антитело.
11. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL); при этом область VH содержит аминокислотную последовательность EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9); и при этом область VL содержит аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10).
12. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело представляет собой антитело IgG человека.
13. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом антитело представляет собой антитело IgG1, IgG2 и IgG4 человека.
14. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом аминокислотная последовательность тяжелой цепи антитела представляет собой SEQ ID NO:1, и аминокислотная последовательность легкой цепи антитела представляет собой SEQ ID NO:2.
15. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом конъюгат антитело-лекарственное средство представляет собой диситамаб ведотин или его биоаналог.
16. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом среднее значение DAR (т.е. соотношения лекарственного средства и антитела) конъюгата антитело-лекарственное средство равняется любому числу от 2 до 7.
17. Применение или способ по п. 16, при этом среднее значение DAR равняется 4±0,5.
18. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1.
19. Применение или способ по п. 18, при этом антитело против PD-1 выбрано из группы, состоящей из торипалимаба, достарлимаба, пролголимаба, тислелизумаба, камрелизумаба, синтилимаба, цемиплимаба, пембролизумаба, ниволумаба, пенпулимаба, генолимзумаба, зимберелимаба и балстилимаба.
20. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-L1.
21. Применение или способ по п. 20, при этом ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-L1, выбранное из группы, состоящей из дурвалумаба, авелумаба, атезолизумаба, энвафолимаба и RC98.
22. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент ранее получал один или несколько видов предварительного лечения, выбранных из группы, состоящей из химиотерапевтических лекарственных средств, направленной терапии, иммунотерапии и эндокринной терапии.
23. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент с уротелиальным раком выбран из группы, состоящей из пациента с локально распространенным уротелиальным раком, который не может быть удален хирургическим путем, пациента с локально распространенным или метастатическим уротелиальным раком, пациента с HER2-положительным уротелиальным раком, пациента с HER2-положительным локально распространенным или метастатическим уротелиальным раком и пациента с уротелиальным раком, который не может переносить химиотерапию на основе платины.
24. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент с уротелиальным раком представляет собой пациента с нерезектабельной локально распространенной или метастатической уротелиальной карциномой
25. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент с уротелиальным раком представляет собой пациента, который не соответствует критериям назначения химиотерапии на основе цисплатина или отказался от нее.
26. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент с уротелиальным раком представляет собой пациента, у которого наблюдалось прогрессирование после химиотерапии.
27. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при этом пациент с уротелиальным раком представляет собой пациента, у которого наблюдалось прогрессирование заболевания в пределах 12 месяцев после завершения неовспомогательной или вспомогательной химиотерапии на основе цисплатина.
28. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при котором лекарственный препарат вводится интраназально, подкожно, внутрикожно, внутримышечно или внутривенно.
29. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при котором ADC вводится в дозировке 1,5 мг/кг или 2,0 мг/кг.
30. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при котором ADC вводится каждые 2 недели или 14 дней.
31. Применение или способ по любому из предыдущих пунктов, при котором введение конъюгата антитело-лекарственное средство и ингибитора иммунных контрольных точек пациенту с уротелиальным раком приводит к выживаемости без прогрессирования (PFS) более 7,5 месяца.
32. Применение эффективного количества конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) и ингибитора иммунных контрольных точек для изготовления первого лекарственного препарата, содержащего ADC, и второго лекарственного препарата, содержащего ингибитор иммунных контрольных точек, для лечения уротелиального рака у пациента,
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
33. Применение эффективного количества конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) в изготовлении лекарственного препарата для лечения уротелиального рака у пациента, при этом ADC применяется в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек,
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
34. Применение эффективного количества ингибитора иммунных контрольных точек в изготовлении лекарственного препарата для лечения уротелиального рака у пациента, при этом ингибитор иммунных контрольных точек применяется в комбинации с конъюгатом антитело-лекарственное средство,
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) для применения в лечении уротелиального рака в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек,
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор иммунных контрольных точек для применения в лечении уротелиального рака в комбинации с конъюгатом антитело-лекарственное средство (ADC),
при этом конъюгат антитело-лекарственное средство имеет структуру общей формулы Ab-(L-U)n, при этом Ab представляет собой антитело против Her2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека); L представляет собой линкер; U представляет собой конъюгированную цитотоксическую молекулу; а n представляет собой целое число от 1 до 8 и представляет собой количество цитотоксических молекул, связанных с каждым антителом, и при этом:
антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом CDR вариабельной области тяжелой цепи и/или CDR вариабельной области легкой цепи имеют те же последовательности CDR, что и диситамаб ведотин;
линкер L содержит малеимидо-капроил-валин-цитруллин-п-аминобензилокси (mc-vc-pAB), при этом линкер ковалентно связан с антителом посредством сульфгидрильной конъюгации, и сайт связывания представляет собой сайт дисульфидной связи между цепями антитела;
цитотоксическая молекула U содержит MMAE (монометилауристатин E); и
ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело против PD-1 или антитело против PD-L1.
RU2023134007A 2021-05-21 2022-05-18 Применение конъюгата антитело-лекарственное средство в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек в лечении уротелиального рака RU2023134007A (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110559728.8 2021-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2023134007A true RU2023134007A (ru) 2024-01-17

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004308749B2 (en) CD40 antibody formulation and methods
JP5823874B2 (ja) 抗CD30vc−PAB−MMAE抗体−薬物コンジュゲートのウィークリー投与計画
FI3394103T3 (fi) Anti-PD-1-vasta-aineiden ja bispesifisten anti-CD20-/anti-CD3-vasta-aineiden yhdistelmä syövän hoitoon
WO2018223923A1 (zh) Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2008540447A5 (ru)
CN107096022A (zh) 含特异性识别cd38的抗体和阿糖胞苷的抗肿瘤组合
JP2015533781A5 (ru)
JP2021525735A (ja) 抗cd37免疫コンジュゲート投薬レジメン
EP4288100A1 (en) Methods for local and systemic treatment of cancers, tumors and tumor cells
JP2020537690A (ja) プレクチン1結合抗体およびその使用
TW202034925A (zh) Cdk4/6抑制劑聯合免疫治療在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途
FI3880186T3 (fi) PD-1-inhibiittoreiden intralesionaalinen antaminen ihosyövän hoitamiseksi
RU2023134007A (ru) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек в лечении уротелиального рака
US20220363762A1 (en) Methods and combinations for the treatment of cancer using immune checkpoint inhibitor antibodies
WO2020108612A1 (zh) 一种c-Met ADC在制备治疗c-Met激酶抑制剂耐药的疾病的药物中的用途
RU2023134008A (ru) Применение конъюгата, нацеленное на her2 антитело - лекарственное средство, в лечении рака молочной железы с низкой экспрессией her2
KR20200105825A (ko) 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 pd-1 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도
JP2016527200A (ja) Cd37抗体とクロラムブシルの併用
WO2023061472A1 (zh) 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
RU2023123868A (ru) Применение конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на her2, в лечении специфичного рака молочной железы
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
EP3896089A1 (en) Use of il-15 protein complex joint pd-l1 antibody for treating tumor diseases
KR20230146526A (ko) 특정 유방암의 치료에서 her2를 표적으로 하는 항체-약물접합체의 용도
CN114728046A (zh) 联合抗cd30 adc、抗pd-1和化疗以治疗血液癌症
CN117427186A (zh) 抗her2抗体药物偶联物联合抗pd-l1抗体在制备治疗肺癌的药物中的用途