RU2021138469A

RU2021138469A - ИНГИБИТОРЫ ДОФАМИН-β-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Info

Publication number: RU2021138469A
Application number: RU2021138469A
Authority: RU
Inventors: Ласло КИШ; Александр БЕЛЯЕВ; Тино Росси; Нуну ПАЛМА; Патрисио СОАРЕШ ДА СИЛВА; Руи ПИНТО; Франсиско КАРДОНА
Original assignee: БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А.
Priority date: 2019-06-05
Filing date: 2020-06-03
Publication date: 2023-07-10

Claims

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват:

где:

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород; и

R₃ представляет собой водород, метил, 6-членный гетероциклил или CH₂X, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил; или

R₂ представляет собой метил; и

R₃ представляет собой метил, 5- или 6-членный гетероциклил, или CH₂X, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил; или

R₂ и R₃ объединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного N-гетероциклила, необязательно замещенного одним фторсодержащим заместителем;

R₄ представляет собой водород; и

R₅ представляет собой водород; или

R₄ и R₅ объединяются вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклопропильного кольца; и

A представляет собой

где:

X₁ представляет собой водород или галоген;

X₁’ представляет собой водород или галоген;

X₂ представляет собой водород или галоген;

X₂’ представляет собой водород или галоген; и

X₃ представляет собой водород;

при условии, что соединения

(R)-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-тиона гидрохлорид,

(R)-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-тион и

(R)-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(2,3,6-трифторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-тиона гидрофторид

исключены.

2. Соединение по п. 1, где:

R₁ представляет собой водород.

3. Соединение по п. 1 или 2, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород, метил, 6-членный гетероциклил или CH₂X, где X представляет собой 6-членный гетероциклил.

4. Соединение по п. 1 или 2, где:

R₂ представляет собой метил;

R₃ представляет собой метил, 5- или 6-членный гетероциклил, или CH₂X, где X представляет собой 6-членный гетероциклил.

5. Соединение по п. 3, где:

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород, метил, тетрагидропиранил или CH₂, где X представляет собой тетрагидропиранил.

6. Соединение по п. 4, где:

R₂ представляет собой метил;

R₃ представляет собой метил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или CH₂, где X представляет собой тетрагидропиранил.

7. Соединение по п. 1 или 2, где:

R₂ и R₃ объединяются вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием

5- или 6-членного N-гетероциклила, необязательно замещенного одним фторсодержащим заместителем.

8. Соединение по п. 7, где:

пирролидинильной, 3-фторпирролидинильной, пиперидинильной или морфолинильной группы.

9. Соединение по пп. 1-8, где:

R₄ и R₅ оба представляют собой водород.

10. Соединение по пп. 1-8, где:

R₄ и R₅ объединяются вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклопропильного кольца.

11. Соединение по пп. 1-10, где:

A представляет собой,

где:

X₁ представляет собой водород, фтор или хлор;

X₁’ представляет собой водород, фтор или хлор;

X₂ представляет собой водород, фтор, хлор или бром;

X₂’ представляет собой водород, фтор, хлор или бром;

X₃ представляет собой водород.

12. Соединение по п. 11, где:

X₁ представляет собой водород или фтор;

X₁’ представляет собой фтор;

X₂ представляет собой фтор или хлор;

X₂’ представляет собой водород;

X₃ представляет собой водород.

13. Соединение по пп. 1-12, где более чем 50% заместителей R₅ и A имеют стереохимическую конфигурацию формулы Ic

14. Соединение по пп. 1-12, где более чем 50% заместителей R₅ и A имеют стереохимическую конфигурацию формулы Id

15. Соединение по п. 1, где соединение соответствует формуле Ie

где:

R₂ представляет собой водород; и

R₂ представляет собой метил; и

R₃ представляет собой метил, 5- или 6-членный гетероциклил или CH₂X, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил; или

16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где:

R₂ представляет собой водород; и

R₃ представляет собой водород, метил, тетрагидропиранил или CH₂X, где X представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; или

R₂ представляет собой метил; и

R₃ представляет собой метил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или CH₂X, где X представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил; или

R₂ и R₃ объединяются вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-фторпирролидинильной или морфолинильной группы.

17. Соединение по п. 1, причем соединение соответствует формуле If

где:

R₂ представляет собой водород; и

R₃ представляет собой 6-членный гетероциклил; или

R₂ и R₃ объединяются вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного N-гетероциклила; и

Y представляет собой водород или фтор.

18. Соединение по п. 17, где:

R₂ представляет собой водород; и

R₃ представляет собой тетрагидропиранил; или

R₂ и R₃ объединяются вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием пирролидинила или морфолинила.

19. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения в терапии.

20. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения при лечении состояний, которые улучшаются за счет ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы вне центральной нервной системы.

21. Применение соединения по любому из пп. 1-18 при производстве лекарственного средства для лечения состояний, которые улучшаются за счет ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы вне центральной нервной системы.

22. Способ лечения или профилактики состояний, которые улучшаются за счет ингибирования дофамин-бета-гидроксилазы вне центральной нервной системы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-18 пациенту, нуждающемуся в этом.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-18 и (ii) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.