RU2021120384A - Конъюгаты антитела и лекарственного средства, содержащие модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена, и способы их применения - Google Patents
Конъюгаты антитела и лекарственного средства, содержащие модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021120384A RU2021120384A RU2021120384A RU2021120384A RU2021120384A RU 2021120384 A RU2021120384 A RU 2021120384A RU 2021120384 A RU2021120384 A RU 2021120384A RU 2021120384 A RU2021120384 A RU 2021120384A RU 2021120384 A RU2021120384 A RU 2021120384A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- groups
- antibody
- alkyl
- paragraphs
- drug conjugate
- Prior art date
Links
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 title claims 40
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 title claims 40
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title claims 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title claims 14
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims 73
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 claims 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 44
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 claims 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 28
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 26
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 25
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 25
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 23
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 16
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims 13
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims 10
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 9
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 claims 9
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 9
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 claims 9
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 8
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 7
- 102100016627 EPHA2 Human genes 0.000 claims 7
- 101700052882 EPHA2 Proteins 0.000 claims 7
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 claims 7
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 claims 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 7
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 claims 7
- 102100010587 SDC1 Human genes 0.000 claims 7
- 101700070405 SDC1 Proteins 0.000 claims 7
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims 5
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 5
- 210000001581 Salivary Ducts Anatomy 0.000 claims 5
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 claims 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 5
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims 5
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 claims 4
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 claims 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims 4
- 101700064281 ATP1 Proteins 0.000 claims 3
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 3
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 claims 3
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 claims 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 claims 3
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 3
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 3
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims 3
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims 3
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 claims 3
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 3
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940121652 CTLA-4 inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 claims 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 claims 2
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 claims 2
- 208000004548 Serous Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims 2
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 claims 2
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 claims 2
- 229960002175 Thyroglobulin Drugs 0.000 claims 2
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 claims 2
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 claims 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 claims 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 108060003552 hemocyanin family Proteins 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- -1 p-aminobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 claims 1
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 claims 1
- 102100005695 CDH6 Human genes 0.000 claims 1
- 101710035597 CDH6 Proteins 0.000 claims 1
- 101710043956 CEACAM5 Proteins 0.000 claims 1
- 102100011842 CEACAM5 Human genes 0.000 claims 1
- 102100003605 CFC1B Human genes 0.000 claims 1
- 101700049371 CFC1B Proteins 0.000 claims 1
- 101700054532 ENPP3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100016622 ENPP3 Human genes 0.000 claims 1
- 102100008453 FOLH1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100011898 FOLR1 Human genes 0.000 claims 1
- 101700050183 FOLR1 Proteins 0.000 claims 1
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 claims 1
- 102100016385 HAVCR1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 claims 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 claims 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 claims 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 claims 1
- 102100017213 LAG3 Human genes 0.000 claims 1
- 108060004270 LAG3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100013822 MSLN Human genes 0.000 claims 1
- 101700047896 MSLN Proteins 0.000 claims 1
- 102100006044 MUC16 Human genes 0.000 claims 1
- 101700008449 MUC16 Proteins 0.000 claims 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 claims 1
- 102100010114 SLC39A6 Human genes 0.000 claims 1
- 108091006854 SLC39A6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100005287 SLC44A4 Human genes 0.000 claims 1
- 108091007272 SLC44A4 Proteins 0.000 claims 1
- 101710009474 STEAP1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100006460 STEAP1 Human genes 0.000 claims 1
- 210000000400 T-Lymphocytes, Cytotoxic Anatomy 0.000 claims 1
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 claims 1
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 claims 1
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 claims 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims 1
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 claims 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 claims 1
- 150000008134 glucuronides Chemical group 0.000 claims 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
Claims (303)
1. Конъюгат антитела и лекарственного средства формулы (I):
Ab-(L-H) p (I),
где
Ab представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые целенаправленно воздействуют на неопластическую клетку;
H представляет собой модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена;
L представляет собой линкер, который ковалентно присоединяет Ab к H; и
p представляет собой целое число от 1 до 15.
2. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1, где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена предусматривает соединение формулы (I):
Y выбран из O, S, NR6 и CR6R7;
каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из водорода, гидроксила, групп -O-(C1-C6алкил), групп -O-C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил) и C1-C6алкильных групп;
R4 выбран из водорода, C1-C6алкильных групп, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил) и -C(=O)-NR6R7;
R5 выбран из водорода, гидроксила, -CH2-OH, -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), -C(=O)-NR6R7, -NR6-C(=O)-R8, -O-C(=O)-NR6R7, -NR6-C(=O)-R8 и -NR6-C(=O)-NR6R7;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8 и -C(=O)-O-R8; и
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил), и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
R9 выбран из C3-C8гетероциклильных групп;
R10 выбран из H и C1-C6алкильных групп,
где каждый из R9 и R10 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, -NH2, -NH-(C1-C3алкил) и -N-(C1-C3алкил)2, и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
каждый из R12 и R13 независимо выбран из H и метила; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
5. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-4,
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена ковалентно присоединен к L посредством любого атома,
при этом модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена выбран из H1, H2, H3 и H12; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
6. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1 или 2, где L ковалентно присоединен к модулятору сплайсинга на основе гербоксидиена ("L-H"), и L-H характеризуется структурой, выбранной из следующих структур:
и соответствующей им фармацевтически приемлемой соли.
7. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1, где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена представляет собой модулятор сплайсинга формулы (II):
X представляет собой гидроксил или NR6R7;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -(C1-C6алкил)-O-C(=O)-R8 и -(C1-C6алкил)-NH-C(=O)-R8; и
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0-1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил), и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
Z выбран из NR9 и O;
R9 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из R10 и R11 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп;
R12 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп, C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп и C1-C3галогеналкильных групп;
t представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и метила; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
10. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1, 7, 8 или 9,
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена ковалентно присоединен к L посредством любого атома;
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена выбран из H4, H13, H14, H15, H16, H17, H18, H19, H20, H21, H23 и H24; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
11. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1 или 7, где L ковалентно присоединен к модулятору сплайсинга на основе гербоксидиена ("L-H"), и L-H характеризуется структурой, выбранной из следующей структуры:
12. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1, где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена представляет собой модулятор сплайсинга формулы (III):
каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из водорода, гидроксила, групп -O-(C1-C6алкил), групп -O-C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил) и C1-C6алкильных групп;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8 и -C(=O)-O-R8;
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп; и
где каждый из R1, R2, R3, R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил),
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена; и
где * обозначает точку присоединения R9 к остальной части соединения.
13. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1 или 12,
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена ковалентно присоединен к L посредством любого атома;
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена выбран из H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H22 и H25; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
14. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1 или 12, где линкер ковалентно присоединен к модулятору сплайсинга на основе гербоксидиена ("L-H"), и L-H характеризуется структурой, выбранной из следующих структур:
15. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 1,
где модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена ковалентно присоединен к L посредством любого атома;
при этом модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена выбран из H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24 и H25; и
где валентность атома, который ковалентно присоединен к L, не превышена.
16. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-15, где линкер представляет собой расщепляемый линкер.
17. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 16, где линкер предусматривает расщепляемый пептидный фрагмент или расщепляемый глюкуронидный фрагмент.
18. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 17, где расщепляемый пептидный фрагмент или линкер предусматривает аминокислотное звено, где аминокислотное звено предусматривает валин-цитруллин (Val-Cit), валин-аланин (Val-Ala), глутамин-валин-цитруллин (Glu-Val-Cit) или аланин-аланин-аспарагин (Ala-Ala-Asn).
19. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-18, где линкер предусматривает по меньшей мере одно спейсерное звено.
20. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 19, где спейсерное звено или линкер предусматривает полиэтиленгликолевый (PEG) фрагмент или алкильный фрагмент.
21. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 20, где PEG-фрагмент предусматривает -(PEG) m -, и m представляет собой целое число от 1 до 10, где необязательно m равняется 2.
22. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 20, где алкильный фрагмент предусматривает
-(CH2) n -, и n представляет собой целое число от 1 до 10, где необязательно n равняется 2, 5 или 6.
23. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 19-22, где спейсерное звено присоединено к антителу или антигенсвязывающему фрагменту посредством малеимидного (Mal) фрагмента ("Mal-спейсерное звено").
24. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 23, где Mal-спейсерное звено присоединено к антителу или антигенсвязывающему фрагменту посредством остатка цистеина в антителе или антигенсвязывающем фрагменте.
25. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 23 или 24, где Mal-спейсерное звено предусматривает малеимидокапроил (MC).
26. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 19-25, где расщепляемый фрагмент в линкере непосредственно присоединен к модулятору сплайсинга, или где спейсерное звено присоединяет расщепляемый фрагмент в линкере к модулятору сплайсинга.
27. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 26, где спейсерное звено, присоединяющее расщепляемый фрагмент в линкере к модулятору сплайсинга, является саморасщепляемым.
28. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из п. 26 или 27, где спейсерное звено, присоединяющее расщепляемый фрагмент в линкере к модулятору сплайсинга, предусматривает п-аминобензилоксикарбонил (pABC) или п-аминобензил (pAB).
29. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 28, где pABC или pAB присоединяет расщепляемый фрагмент в линкере к модулятору сплайсинга.
30. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-15, где линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
31. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п.30, где линкер или Mal-спейсерное звено предусматривает малеимидокапроил (MC), MC-(PEG)2, Mal-Hex, Mal-Et или Mal-Et-O-Et.
32. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 30 или 31, где линкер или Mal-спейсерное звено предусматривает малеимидокапроил (MC) и по меньшей мере одно дополнительное спейсерное звено, MC-(PEG)2 и по меньшей мере одно дополнительное звено, Mal-Hex и по меньшей мере одно дополнительное звено, Mal-Et и по меньшей мере одно дополнительное звено или Mal-Et-O-Et и по меньшей мере одно дополнительное звено.
33. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 30-32, где линкер предусматривает MC-Val-Cit-pABC или MC-(PEG)2-CO.
34. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-33, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент целенаправленно воздействует на неопластическую клетку, полученную из гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.
35. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 34, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы, где необязательно гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы; и/или где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы слюнных протоков, меланомы, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака почки, колоректального рака и рака пищевода.
36. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-35, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент целенаправленно воздействует на клетку, экспрессирующую HER2, CD138, EPHA2, MSLN, FOLH1, CDH6, CEACAM5, CFC1B, ENPP3, FOLR1, HAVCR1, KIT, MET, MUC16, SLC39A6, SLC44A4 и/или STEAP1.
37. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 36, где
(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент воздействует на клетку, экспрессирующую HER2, и содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:1 (HCDR1), SEQ ID NO:2 (HCDR2) и SEQ ID NO:3 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:4 (LCDR1), SEQ ID NO:5 (LCDR2) и SEQ ID NO:6 (LCDR3);
(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент воздействует на клетку, экспрессирующую CD138, и содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:7 (HCDR1), SEQ ID NO:8 (HCDR2) и SEQ ID NO:9 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:10 (LCDR1), SEQ ID NO:11 (LCDR2) и SEQ ID NO:12 (LCDR3); или
(с) антитело или антигенсвязывающий фрагмент воздействует на клетку, экспрессирующую EPHA2, и содержит три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:13 (HCDR1), SEQ ID NO:14 (HCDR2) и SEQ ID NO:15 (HCDR3); и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), содержащие аминокислотные последовательности под SEQ ID NO:16 (LCDR1), SEQ ID NO:17 (LCDR2) и SEQ ID NO:18 (LCDR3); или.
38. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп.36 или 37, где
(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:19, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:20;
(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:21, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:22; или
(c) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:23, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:24.
39. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 36-38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи IgG1 или IgG2a человека и/или где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область легкой каппа-цепи Ig человека.
40. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 36-39, где
(a) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:25, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:26;
(b) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:27, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:28; или
(c) антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:30.
41. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-40, где p равняется 1-10.
42. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-41, где p равняется 4 или 8.
43. Соединение формулы (I):
Y выбран из O, S, NR6 и CR6R7;
каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из водорода, гидроксила, групп -O-(C1-C6алкил), групп -O-C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил) и C1-C6алкильных групп;
R4 выбран из водорода, C1-C6алкильных групп, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил) и -C(=O)-NR6R7;
R5 выбран из водорода, гидроксила, -CH2-OH, -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), -C(=O)-NR6R7, -NR6-C(=O)-R8, -O-C(=O)-NR6R7, -NR6-C(=O)-R8 и -NR6-C(=O)-NR6R7;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8 и -C(=O)-O-R8; и
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил).
R9 выбран из C3-C8гетероциклильных групп; и
R10 выбран из H и C1-C6алкильных групп,
где каждый из R9 и R10 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, -NH2, -NH-(C1-C3алкил) и -N-(C1-C3алкил)2.
каждый из R12 и R13 независимо выбран из H и метила.
46. Соединение по п. 43, где соединение представляет собой H1, H2, H3 или H12, или его фармацевтически приемлемую соль.
47. Соединение формулы (II):
X представляет собой NR6R7;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -(C1-C6алкил)-O-C(=O)-R8 и -(C1-C6алкил)-NH-C(=O)-R8; и
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0-1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил).
Z выбран из NR9 и O;
R9 выбран из водорода и C1-C6алкильных групп;
каждый из R10 и R11 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп;
R12 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп, C3-C8гетероциклильных групп,
где каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп и C1-C3галогеналкильных групп; и
t представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6.
каждый из R14 и R15 независимо выбран из водорода и метила.
50. Соединение по п. 47, где соединение представляет собой H4, H13, H14, H15, H16, H17, H18, H19, H20, H21, H23, H24, или его фармацевтически приемлемую соль.
51. Соединение формулы (III):
каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из водорода, гидроксила, групп -O-(C1-C6алкил), групп -O-C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-O-(C1-C6алкил) и C1-C6алкильных групп;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из водорода, -R8, -C(=O)-R8 и -C(=O)-O-R8;
R8 выбран из C1-C6алкильных групп, C3-C8карбоциклильных групп и C3-C8гетероциклильных групп; и
где каждый из R1, R2, R3, R6, R7 и R8 независимо замещен 0-3 группами, независимо выбранными из галогенов, гидроксила, C1-C6алкильных групп, групп -O-(C1-C6алкил), -CO2H, групп -C(=O)-(C1-C6алкил), групп -C(=O)-(C3-C8карбоциклил), групп -C(=O)-(C3-C8гетероциклил), -NR6R7, C3-C8карбоциклильных групп, C1-C6алкилгидроксигрупп, C1-C6алкилалкоксигрупп, бензильных групп и C3-C8гетероциклильных групп, каждая из которых может быть независимо замещена 0 или 1 группой, выбранной из галогенов, гидроксила, C1-C3алкильных групп, C1-C3алкоксигрупп, C1-C3галогеналкильных групп, -NH-C(=O)(C1-C3алкил) и -NH-C(=O)-O-(C1-C3алкил); и
где * обозначает точку присоединения R9 к остальной части соединения.
52. Соединение по п. 51, где соединение представляет собой H5, H6, H7, H8, H9, H10, H22, или его фармацевтически приемлемую соль.
53. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 43-52 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
55. Композиция, содержащая множество копий конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, где среднее значение p конъюгатов антитела и лекарственного средства в композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,5.
56. Композиция по п. 55, где среднее значение p конъюгатов антитела и лекарственного средства в композиции составляет приблизительно 4.
57. Композиция, содержащая множество копий конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, где среднее значение p конъюгатов антитела и лекарственного средства в композиции составляет от приблизительно 7 до приблизительно 9.
58. Композиция по п. 57, где среднее значение p конъюгатов антитела и лекарственного средства в композиции составляет приблизительно 8.
59. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58, где неопластическое нарушение характеризуется наличием одной или нескольких клеток, которые экспрессируют антиген-мишень, где антиген-мишень представляет собой HER2, CD138 или EPHA2.
60. Способ снижения или подавления роста опухоли у субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58, где неопластическое нарушение характеризуется наличием одной или нескольких клеток, которые экспрессируют антиген-мишень, где антиген-мишень представляет собой HER2, CD138 или EPHA2.
61. Способ по п. 59 или 60, где неопластическое нарушение представляет собой рак молочной железы, рак яичника, рак желудка, рак легкого, рак матки, остеосаркому или карциному слюнных протоков, экспрессирующие HER2, где необязательно рак легкого представляет собой аденокарциному легкого и/или рак матки представляет собой серозную карциному эндометрия матки;
где неопластическое нарушение представляет собой множественную миелому, экспрессирующую CD138; или
где неопластическое нарушение представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак легкого, меланому, рак толстой кишки или рак пищевода, экспрессирующие EPHA2.
62. Применение конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58 для лечения неопластического нарушения.
63. Применение конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58 в способе изготовления лекарственного препарата для лечения неопластического нарушения, где неопластическое нарушение характеризуется наличием одной или нескольких клеток, которые экспрессируют антиген-мишень, где антиген-мишень представляет собой HER2, CD138 или EPHA2.
64. Способ по п. 62 или 63, где неопластическое нарушение представляет собой рак молочной железы, рак яичника, рак желудка, рак легкого, рак матки, остеосаркому или карциному слюнных протоков, экспрессирующие HER2, где необязательно рак легкого представляет собой аденокарциному легкого и/или рак матки представляет собой серозную карциному эндометрия матки;
где неопластическое нарушение представляет собой множественную миелому, экспрессирующую CD138; или
где неопластическое нарушение представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак легкого, меланому, рак толстой кишки или рак пищевода, экспрессирующие EPHA2.
65. Способ получения конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, предусматривающий осуществление реакции антитела или антигенсвязывающего фрагмента с линкером, присоединенным к модулятору сплайсинга, в условиях, которые обеспечивают конъюгацию.
66. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена, предусматривающий приведение неопластической клетки в контакт с эффективным количеством конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58, что, таким образом, индуцирует продуцирование по меньшей мере одного неоантигена.
67. Способ по п.66, где неопластическая клетка получена из гематологического злокачественного новообразования или солидной опухоли.
68. Способ по п. 67, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы, где необязательно гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы; и/или
где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы слюнных протоков, меланомы, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака почки, колоректального рака и рака пищевода.
69. Способ индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития Т-клеточного ответа у субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58.
70. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий введение субъекту эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58, где введение конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции индуцирует образование по меньшей мере одного неоантигена и/или развитие T-клеточного ответа.
71. Способ по п. 69 или 70, дополнительно предусматривающий введение по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
72. Способ по п. 71, где вводимое количество конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено вследствие индуцирования образования по меньшей мере одного неоантигена и/или развития T-клеточного ответа по сравнению со стандартной дозировкой конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
73. Способ по п. 71 или 73, где вводимое количество конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии снижено на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% по сравнению со стандартной дозировкой конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
74. Способ по любому из пп. 71-73, где конъюгат антитела и лекарственного средства, соединение композицию и/или по меньшей мере одно дополнительное средство терапии вводят на по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75% или 90% менее часто по сравнению со стандартной схемой введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
75. Способ по любому из пп. 71-74, где вводимое количество и/или дозировка конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии обеспечивают более низкую системную токсичность и/или улучшенную переносимость.
76. Способ по любому из пп. 71-75, где введение конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции начинают до, одновременно или после введения по меньшей мере одного дополнительного средства терапии.
77. Способ по любому из пп. 71-76, где введение конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии повторяют по меньшей мере один раз после начального введения.
78. Способ по п. 77, где количество конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения, композиции и/или по меньшей мере одного дополнительного средства терапии, применяемое для повторного введения, снижено по сравнению с количеством, применяемым для начального введения.
79. Способ по любому из пп. 71-78, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
80. Способ по п. 79, где ингибитор контрольных точек иммунного ответа целенаправленно воздействует на CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3 и/или KIR, и/или где ингибитор контрольных точек иммунного ответа предусматривает ингибитор пути антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (CTLA4), ингибитор пути белка 1 программируемой клеточной гибели (PD1), или ингибитор CTLA4 и ингибитор PD1.
81. Способ по п. 80,
где ингибитор CTLA4 представляет собой антитело к CTLA4, где необязательно антитело к CTLA4 представляет собой ипилимумаб;
где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PD1, где необязательно антитело к PD1 представляет собой ниволумаб; и/или
где ингибитор PD1 представляет собой антитело к PDL1, где необязательно антитело к PDL1 представляет собой атезолизумаб.
82. Способ по любому из пп. 71-78, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение неоантигенной вакцины.
83. Способ по п.82, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид или неоантигенную mRNA.
84. Способ по п. 83, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35 аминокислот, где необязательно длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 25 аминокислот.
85. Способ по любому из пп. 83 или 84, где по меньшей мере один неоантигенный пептид или неоантигенная mRNA содержит или кодирует одну или более одной неоантигенной последовательности.
86. Способ по п. 85, где неоантигенная последовательность представляет собой неоантигенную последовательность, специфическую для субъекта.
87. Способ по п. 85, где неоантигенная последовательность представляет собой универсальную неоантигенную последовательность.
88. Способ по п. 86, где неоантигенная последовательность способна к связыванию с по меньшей мере одним аллелем HLA, экспрессируемым у субъекта.
89. Способ по п. 87, где неоантигенная последовательность способна к связыванию с по меньшей мере одним аллелем HLA, экспрессируемым у по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45% субъектов в популяции субъектов, страдающих неопластическим нарушением.
90. Способ по любому из пп. 82-89, где неоантигенная вакцина содержит по меньшей мере один неоантигенный пептид или неоантигенную mRNA и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или адъювант.
91. Способ по п. 90, где по меньшей мере один неоантигенный пептид или неоантигенная mRNA связаны с фармацевтически приемлемым носителем, где необязательно фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
92. Способ по п. 90 или 91, где неоантигенный пептид и фармацевтически приемлемый носитель ковалентно соединены посредством линкераили экспрессируются как слитый белок.
93. Способ по любому из пп. 90 или 91, где неоантигенная mRNA инкапсулирована с помощью инкапсулирующего средства, где необязательно инкапсулирующее средство представляет собой липосому или наночастицу.
94. Способ по любому из пп. 71-78, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение цитокина или аналога цитокина.
95. Способ по п. 94, где цитокин или аналог цитокина предусматривает средство, усиливающее активность T-клеток.
96. Способ по п. 94 или 95, где цитокин или аналог цитокина предусматривает IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ и/или TNFα.
97. Способ по любому из пп. 71-78, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение сконструированных T-клеток, целенаправленно воздействующих на опухоль.
98. Способ по любому из пп. 69-97, дополнительно предусматривающий выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта после введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции.
99. Способ по п. 98, дополнительно предусматривающий продолжение введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции, если выявлены один или несколько неоантигенов и/или T-клеточный ответ.
100. Способ по п. 98 или 99, дополнительно предусматривающий продолжение введения соединения, конъюгата антитела и лекарственного средства или композиции менее часто и/или при сниженной дозировке, если выявлены один или несколько неоантигенов и/или T-клеточный ответ.
101. Способ по любому из пп. 98-100, где выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта указывает на эффективность лечения с помощью конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции.
102. Способ по любому из пп. 69-101, где субъект характеризуется мутационной нагрузкой с несинонимичными изменениями, составляющей приблизительно 150 мутаций или меньше.
103. Способ по любому из пп. 69-102, где неопластическое нарушение представляет собой гематологическое злокачественное новообразование или солидную опухоль.
104. Способ по п. 103, где гематологическое злокачественное новообразование выбрано из B-клеточного злокачественного новообразования, лейкоза, лимфомы и миеломы, где необязательно гематологическое злокачественное новообразование выбрано из острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы; и/или
где солидная опухоль выбрана из рака молочной железы, рака желудка, рака предстательной железы, рака яичника, рака легкого, рака матки, карциномы слюнных протоков, меланомы, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, рака почки, колоректального рака и рака пищевода.
105. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, предусматривающий:
(a) введение субъекту эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58, где введение конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции индуцирует образование по меньшей мере одного неоантигена и/или развитие T-клеточного ответа;
(b) выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта после введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции; и
(c) продолжение введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции, если выявлены один или несколько неоантигенов и/или T-клеточный ответ.
106. Способ по п. 105, где выявление одного или нескольких неоантигенов и/или T-клеточного ответа у субъекта указывает на эффективность лечения с помощью конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции.
107. Способ лечения субъекта, у которого имеется неопластическое нарушение или подозрение на его наличие, включающий:
(a) введение субъекту эффективного количества конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58;
(b) выявление одного или нескольких неоантигенов у субъекта после введения конъюгата антитела и лекарственного средства, соединения или композиции;
(c) сравнение одного или нескольких неоантигенов с панелью универсальных неоантигенов и
(d) введение субъекту универсальной неоантигенной вакцины, содержащей по меньшей мере один универсальный неоантиген, присутствующий у субъекта.
108. Способ по п. 107, где универсальную неоантигенную вакцину вводят отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным средством терапии.
109. Способ по п. 108, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или по меньшей мере пять дополнительных средств терапии.
110. Способ по п. 108 или 109, где по меньшей мере одно дополнительное средство терапии предусматривает введение ингибитора контрольных точек иммунного ответа.
111. Способ идентификации по меньшей мере одного неоантигена, предусматривающий:
(a) приведение неопластической клетки в контакт с эффективным количеством конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58;
(b) выявление по меньшей мере одного подвергнутого альтернативному сплайсингу mRNA-транскрипта после приведения неопластической клетки в контакт с конъюгатом антитела и лекарственного средства, соединением или композицией;
(c) прогнозирование трансляции по меньшей мере одного подвергнутого альтернативному сплайсингу транскрипта mRNA в по меньшей мере один пептид и
(d) сравнение по меньшей мере одного пептида с эталонным протеомом, где по меньшей мере один неоантиген идентифицируют, если по меньшей мере один пептид не совпадает с какими-либо пептидами в эталонном протеоме.
112. Способ идентификации по меньшей мере одного неоантигена, предусматривающий:
(a) приведение неопластической клетки в контакт с эффективным количеством конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58;
(b) выявление по меньшей мере одного пептида, содержащего потенциальную неоантигенную последовательность, после приведения неопластической клетки в контакт c конъюгатом антитела и лекарственного средства, соединением или композицией и
(c) сравнение по меньшей мере одного пептида с эталонным протеомом, где по меньшей мере один неоантиген идентифицируют, если по меньшей мере один пептид не совпадает с какими-либо пептидами в эталонном протеоме.
113. Способ по п. 111 или 112, где способ дополнительно предусматривает оценку по меньшей мере одного пептида в отношении прогнозируемого связывания с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC).
114. Способ по п. 113, где прогнозируемое связывание с молекулами MHC определяют путем измерения прогнозируемой прочности связывания на основе исходной аффинности для по меньшей мере одного пептида.
115. Способ по п. 114, где прогнозируемая прочность связывания на основе исходной аффинности, составляющая приблизительно 500 нМ или больше, указывает на связывание с молекулами MHC.
116. Способ по любому из пп. 113-115, где прогнозируемое связывание с молекулами MHC определяют путем идентификации распределения значений прогнозируемой прочности связывания для ряда случайных пептидов и сравнения прогнозируемой прочности связывания по меньшей мере одного пептида с распределением.
117. Способ по любому из пп. 111-116, дополнительно предусматривающий приведение в контакт одной или нескольких дополнительных неопластических клеток для идентификации по меньшей мере одного универсального неоантигена.
118. Способ получения неоантигенной вакцины, предусматривающий:
(a) идентификацию по меньшей мере одного неоантигена с применением способа по любому из пп. 111-117 и
(b) составление по меньшей мере одного неоантигена вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или адъювантом.
119. Способ по п. 118, где по меньшей мере один неоантиген связан с фармацевтически приемлемым носителем, где необязательно фармацевтически приемлемый носитель выбран из пептида, сывороточного альбумина, гемоцианина фисуреллы, иммуноглобулина, тиреоглобулина, овальбумина, анатоксина или аттенуированного производного анатоксина, цитокина и хемокина.
120. Неоантигенная вакцина, содержащая по меньшей мере один неоантигенный пептид, где по меньшей мере один неоантигенный пептид содержит неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано приведением неопластической клетки в контакт с эффективным количеством конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58.
121. Неоантигенная вакцина, содержащая по меньшей мере одну неоантигенную mRNA, где по меньшей мере одна неоантигенная mRNA кодирует неоантигенную последовательность, образование которой индуцировано приведением неопластической клетки в контакт с эффективным количеством конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 1-42, соединения по любому из пп. 43-52 или композиции по любому из пп. 53-58.
122. Неоантигенная вакцина по п. 120, где длина по меньшей мере одного неоантигенного пептида находится в диапазоне от прибизительно 10 до приблизительно 35 аминокислот, где необязательно длина неоантигенного пептида находится в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 25 аминокислот.
123. Неоантигенная вакцина по любому из пп. 120-122, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или адъювант.
124. Соединение, выбранное из:
где L представляет собой линкер, который ковалентно присоединен к антителу.
125. Соединение по п. 124, где линкер представляет собой расщепляемый линкер.
126. Соединение по п. 124, где линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
127. Способ получения конъюгата антитела и лекарственного средства, предусматривающий осуществление реакции антитела или антигенсвязывающего фрагмента с соединением по любому из пп. 124-126 в условиях, которые обеспечивают конъюгацию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/779,406 | 2018-12-13 | ||
US62/779,400 | 2018-12-13 | ||
US62/941,220 | 2019-11-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021120384A true RU2021120384A (ru) | 2023-01-13 |
RU2820607C2 RU2820607C2 (ru) | 2024-06-06 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023018157A (ja) | 親水性抗体-薬物コンジュゲート | |
RU2698727C9 (ru) | Ковалентные линкеры в конъюгатах антитело-лекарственное средство, способы их получения и применение | |
JP5925684B2 (ja) | 抗gcc分子と関連組成物および方法 | |
ES2795818T3 (es) | Anticuerpos CD48 y conjugados de los mismos | |
CN106414465B (zh) | 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用 | |
BR112020024549A2 (pt) | conjugados anticorpo-fármaco de modulador de splicing e métodos de uso | |
WO2003057838A2 (en) | Antibodies against the muc18 antigen | |
JP2022500413A (ja) | Toll様受容体アゴニストの抗体コンジュゲート | |
US20230110128A1 (en) | Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor | |
BR112021010936A2 (pt) | Conjugados anticorpo-fármaco de herboxidieno e métodos de uso | |
TW201905000A (zh) | 含有抗globo h抗體之抗體-藥物共軛物及其用途 | |
CN112367996B (zh) | 使用剪接调节剂的方法 | |
RU2021120384A (ru) | Конъюгаты антитела и лекарственного средства, содержащие модулятор сплайсинга на основе гербоксидиена, и способы их применения | |
JP2019525727A (ja) | 新規の抗tnfrsf21抗体及び使用方法 | |
Oldham et al. | Individually specified drug immunoconjugates in cancer treatment | |
JPWO2020123836A5 (ru) | ||
RU2020143425A (ru) | Конъюгаты антитела и лекарственного средства в качестве модулятора сплайсинга и способы их применения | |
US20240075160A1 (en) | Combination therapies for treatment of cancer | |
CN116940387A (zh) | 使用抗cd30抗体-药物缀合物调节免疫反应 | |
RU2020143065A (ru) | Способы применения модуляторов сплайсинга | |
RU2020136692A (ru) | Конъюгаты антител с лекарственными веществами и их применение для лечения раковых заболеваний |