RU2020136692A - Конъюгаты антител с лекарственными веществами и их применение для лечения раковых заболеваний - Google Patents
Конъюгаты антител с лекарственными веществами и их применение для лечения раковых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020136692A RU2020136692A RU2020136692A RU2020136692A RU2020136692A RU 2020136692 A RU2020136692 A RU 2020136692A RU 2020136692 A RU2020136692 A RU 2020136692A RU 2020136692 A RU2020136692 A RU 2020136692A RU 2020136692 A RU2020136692 A RU 2020136692A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- chain variable
- paragraphs
- region
- Prior art date
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims 15
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 title claims 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 23
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 16
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N Monomethyl auristatin E Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 3
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims 1
- BGQFGIYOLNQITR-UHFFFAOYSA-N [amino(phenyl)methoxy]-phenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(N)OC(N)C1=CC=CC=C1 BGQFGIYOLNQITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
Claims (41)
1. Конъюгат антитела с лекарственным веществом, описываемый формулой (I): Ab-L-Z-X-D, где
Ab – анти-TfRантитело;
L - линкерная молекула, связанная с указанным антителом, причем указанная линкерная молекула описывается формулой (II):
где n целое число от 2 до 20,
Z – дипептид валин-цитруллин, связанный с L,
X – саморасщепляющаяся группа аминобензилового эфира, которая связана с Z,
D – лекарственное вещество, связанное с X.
2. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по п. 1, в котором лекарственное вещество представлено цитотоксическим агентом, особенно монометилауристатином E.
3. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-2, в котором X является пара-аминобензиловой эфирной группой, которая ковалентно связана с Z, причем указанный X описывается формулой (III)
где J – заместитель, присутствующий при необходимости и выбираемый из F, Cl, Br, NO2 NHCOCH3, N(CH3)2, NHCOCF3, алкилов и галогеналкилов; m – целое число 0, 1, 2, 3 или 4; указанный X – предпочтительно пара-аминобензиловый эфир, где m = 0.
4. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-3, в котором L ковалентно связана с одной или более тиоловых групп указанного антитела, причем предпочтительно указанная L соответствует линкерной молекуле, описываемой формулой (IV)
5. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-4, в котором указанное антитело включает полноразмерное антитело или фрагмент антитела, содержащий участки связывания антигена.
6. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-5, в котором указанное антитело специфично связывается с рецептором трансферрина последовательности SEQ ID NO:16.
7. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-6, в котором связывание указанного антитела с рецептором трансферрина характеризуется KD = 10 нM или меньше, предпочтительно 1 нM или меньше..
8. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-7, в котором указанное антитело является моноклональным и/или гуманизированным.
9. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-8, в котором
указанное антитело содержит константную область человеческого антитела изотипа IgG4, или мутантную, или химически модифицированную константную область, причем антитела с указанной мутантной или химически модифицированной константной областью не обладают или обладают пониженной ADCC по сравнению с соответствующим антителом с константной областью дикого типа изотипа IgG1, или
указанное антитело содержит константную область человеческого антитела изотипа IgG1, или мутантную, или химически модифицированную константную область, причем антитела с указанной мутантной или химически модифицированной константной областью обладают повышенной ADCC по сравнению с соответствующим антителом с константной областью дикого типа изотипа IgG1,
10. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-9, в котором указанное анти- TfR антитело содержит один из следующих вариантов:
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий HCDR1 последовательности SEQ ID NO:1, HCDR2 последовательности SEQ ID NO:2, HCDR3 последовательности SEQ ID NO:3, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий LCDR1, последовательности SEQ ID NO:4, LCDR2 последовательности SEQ ID NO:5 и LCDR3 последовательности SEQ ID NO:6;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий HCDR1, последовательности SEQ ID NO:1, HCDR2 последовательности SEQ ID NO:2), HCDR3 последовательности SEQ ID NO:3, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий LCDR1, последовательности SEQ ID NO:4, LCDR2 последовательности SEQ ID NO:8 и LCDR3 последовательности SEQ ID NO:6;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:11, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательностиSEQ ID NO:13;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:11, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательностиSEQ ID NO:14;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:11, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательности SEQ ID NO:15;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательности SEQ ID NO:13;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательности SEQ ID NO:14;
вариабельный полипептид тяжелой цепи, содержащий область VH последовательности SEQ ID NO:12, и вариабельный полипептид легкой цепи, содержащий область VL последовательностиSEQ ID NO:15,
предпочтительно указанное антитело является mAb1, содержащим тяжелую цепь последовательностиSEQ ID NO:18, и легкую цепь последовательности SEQ ID NO:17.
11. Конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-10, для применения в качестве лекарства, предпочтительно для применения при лечении опухолей, например солидных опухолей или гематологических опухолей, говоря конкретнее лимфом или лейкозов.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-10 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями и при необходимости содержащая другие активные ингредиенты.
13. Композиция, содержащая конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-10 и имеющая pH = 6,5, а также содержащая гистидин и при необходимости сахарозу и полисорбат 80.
14. Лиофилизованный препарат, наполненный шприц или емкость, содержащие конъюгат антитела с лекарственным веществом по любому из пп. 1-10.
15. Способ получения конъюгатов антител с лекарственными веществами по любому из пп. 1-10, включающий следующие этапы:
культивирование клеток-хозяев в условиях, подходящих для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело, описанное в пп. 1-10.
выделение антитела,
синтез монометилауристатина Е, связанного с линкером L-Z-X , описываемой формулой (V)
присоединение указанного антитела к монометилауристатину Е, связанному с линкерном L-Z-X, описываемой формулой (V).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18305427.9 | 2018-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020136692A true RU2020136692A (ru) | 2022-05-11 |
| RU2799547C2 RU2799547C2 (ru) | 2023-07-06 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102100467B1 (ko) | Ｃｄ33 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 | |
| US8586049B2 (en) | Antibody-drug conjugates | |
| RU2018134331A (ru) | Конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе эрибулина и способы применения | |
| KR20180016724A (ko) | Cd123 항체 및 이의 접합체 | |
| KR20160097336A (ko) | 신규 항-ｄｐｅｐ3 항체 및 이의 사용 방법 | |
| KR20160070191A (ko) | 신규한 항-클라우딘 항체 및 사용 방법 | |
| HRP20230027T1 (hr) | Konjugati protutijela s lijekom i njihova upotreba u liječenju raka | |
| US20220356246A1 (en) | Anti-ROR1 antibodies and preparation method and uses thereof | |
| RU2016107096A (ru) | Конъюгаты антител с лекарственными средствами, связывающиеся с белками cd37 | |
| CN105263962B (zh) | 抗体及用于治疗与雌激素受体相关疾病的方法 | |
| KR20220016943A (ko) | 항 씨이에이씨에이엠5 단클론 항체 및 그의 제조 방법 및 그의 용도 | |
| WO2021013068A1 (en) | Polypeptide complex for conjugation and use thereof | |
| KR20200070254A (ko) | 면역접합체에서 메티오닌 산화를 방지하는 방법 | |
| RU2020136692A (ru) | Конъюгаты антител с лекарственными веществами и их применение для лечения раковых заболеваний | |
| JP2023545394A (ja) | 抗ｐｄ－ｌ１抗体およびその用途 | |
| JP2019525727A (ja) | 新規の抗ｔｎｆｒｓｆ２１抗体及び使用方法 | |
| TW202222838A (zh) | 一種抗ceacam5的人源化抗體及其製備方法和用途 | |
| JPWO2021090062A5 (ru) | ||
| WO2021258140A1 (en) | Cd83 binding protein conjugates for treating lymphoma | |
| JP2024519585A (ja) | 抗ｐ－カドヘリン抗体を含む抗体コンジュゲートおよびその使用 | |
| RU2023123868A (ru) | Применение конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на her2, в лечении специфичного рака молочной железы | |
| CN115845080A (zh) | 艾日布林衍生物-抗叶酸受体抗体偶联物 |