RU2021113492A - Новые аминопиримидонилпиперидинильные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Новые аминопиримидонилпиперидинильные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021113492A RU2021113492A RU2021113492A RU2021113492A RU2021113492A RU 2021113492 A RU2021113492 A RU 2021113492A RU 2021113492 A RU2021113492 A RU 2021113492A RU 2021113492 A RU2021113492 A RU 2021113492A RU 2021113492 A RU2021113492 A RU 2021113492A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- carbonyl
- amino
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical class C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 quinazolinonyl group Chemical group 0.000 claims 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 52
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 25
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 7
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant Effects 0.000 claims 3
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 claims 2
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 claims 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 claims 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 claims 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 claims 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic Effects 0.000 claims 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Claims (196)
1. Соединение формулы (I):
где:
Q представляет собой атом кислорода или атом серы,
R1 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
R2 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу,
R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную гидрокси(С1-С6)алкильную группу, группу -C(O)-R8, группу -C(O)-OR8, группу -C(O)-NH-R8 или группу 
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R5 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу или арил(С1-С6)алкильную группу,
n означает целое число, равное 0, 1 или 2,
J представляет собой группу -С(О)-, группу -CH(R6)-, группу -SO2-, группу -C(X)-N(R7)-, группу -CH2-C(O)-N(R7)- или группу 
R6 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или группу -C(O)-OR8,
R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу,
K представляет собой связь или группу -Cy1-,
L представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, группу -Су2 или группу -C(R9)2-Cy2,
X представляет собой атом кислорода или атом серы,
R9 представляет собой атом водорода или атом галогена,
Cy1 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, которая присоединена к группе J и к группе L,
Су2 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
при этом следует понимать, что:
''арил'' означает фенильную, нафтильную или инданильную группу,
''гетероарил'' означает любую моно- или конденсированную бициклическую группу, состоящую из 5 - 10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
''циклоалкил'' означает любую моно- или конденсированную бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 кольцевых членов,
''гетероциклоалкил'' означает любую неароматическую моно- или конденсированную бициклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (C1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, линейного или разветвленного галоген(С1-С6)алкила, -Y1-OR', -Y1-NR'R'', -Y1-S(O)m-R', оксо, N-оксида (в соответствующих случаях), пентафторсульфида, нитро, -Y1-CN, -C(O)-R', -С(О)-OR', -O-C(O)-R', -Y1-C(O)-NR'R'', -YrNR'-C(O)-R'', -Y1-NR'-C(O)-OR'', галогена, циклопропила и пиридинила, который может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой,
при этом следует понимать, что:
Y1 представляет собой связь, линейную или разветвленную (C1-С4)алкиленовую группу или линейную или разветвленную галоген(С1-С4)алкиленовую группу,
R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, формильную группу, фенильную группу, бензильную группу, циклопропильную группу, циклопропилметильную группу, тетрагидропиранильную группу, или пара заместителей (R', R'') вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует неароматическое кольцо, состоящее из 4-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом следует понимать, что рассматриваемый второй атом азота может быть замещен 1-2 группами, представляющими собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
m означает целое число, равное 0, 1 и 2,
его энантиомеры, диастереоизомеры и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение по п. 1, где Q представляет собой атом кислорода.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу.
4. Соединение по п. 3, где R1 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу.
5. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой арильную группу.
6. Соединение по п. 5, где R2 представляет собой фенильную группу.
7. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную гидрокси(С1-С6)алкильную группу, группу -С(О)-OR8, группу -C(O)-NH-R8 или группу 
8. Соединение по п. 7, где R3 представляет собой группу 
9. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
10. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой атом водорода.
11. Соединение по п. 1, где J представляет собой группу -С(О)-, группу -СН2-, группу -CH[С(O)-O-СН2-СН3]-, группу -SO2-, группу -СН2-С(O)-N(R7)-, группу -C(X)-N(R7)- или группу 
12. Соединение по п. 11, где J представляет собой группу -С(О)-, группу -СН2-, группу -SO2- или группу -C(O)-NH-.
13. Соединение по п. 1, где K представляет собой связь или группу -Cy1-, выбранную из фенильной группы, пирролильной группы, тиенильной группы, тиазолильной группы, оксазолильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридинильной группы, пиримидинильной группы, дигидротиенодиоксинильной группы, циклопропильной группы или циклобутильной группы.
14. Соединение по п. 1, где L представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, группу -Су2, группу -СН2-Cy2 или группу -CF2-Cy2.
15. Соединение по п. 1, где Су2 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, которые замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного галоген(С1-С6)алкила, -Y1-OR', -Y1-NR'R'', оксо, галогена, где R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или пара заместителей (R', R'') вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом следует понимать, что рассматриваемый второй атом азота может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой.
16. Соединение по п. 14 или 15, где Су2 представляет собой циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, пиперидинильную группу, тетрагидропиранильную группу, фенильную группу, пирролильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, пиридинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, дигидроиндолильную группу, изохинолинильную группу, дигидротиенодиоксинильную группу, бензотиазолильную группу или хиназолинонильную группу.
17. Соединение по п. 1, где K представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, дигидротиенодиоксинильную группу, циклопропильную группу или циклобутильную группу, и L представляет собой циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, пиперидинильную группу, тетрагидропиранильную группу, фенильную группу, бензильную группу, пирролильную группу, тиенильную группу или пиридинильную группу.
18. Соединение по п. 1, где K представляет собой связь, и L представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, оксазолильную группу, имидазолильную группу, пиридинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, дигидроиндолильную группу, изохинолинильную группу, дигидротиенодиоксинильную группу, бензотиазолильную группу или хиназолинонильную группу.
19. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (I-а):
где R1, R4, J, K, L и n являются такими, как определено в п. 1.
20. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил]метил}-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-хлорфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил] пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-хлор-3-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил] пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фтор-3-метоксифенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил] пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-6-[3-(трифторметил)фенокси]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-6-[3-(трифторметокси)фенокси]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-бром-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(бензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-бромбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(5-бромпиридин-3-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(6'-метил[3,3'-бипиридин]-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-3-фенил-1-(5-фенилпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-бензоил-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(1-метил-1H-индол-2-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-фтор-5-йодтиофен-2-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-фтор-5-(6-метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({(4S)-1-[(3R,4R)-1-(2-бром-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-3,3-дифтор-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-{4-метил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-тиазол-5-карбонил}-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил}-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-1-{(3R,4R)-1-[2-(4-фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил]метил}-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]-6-феноксипиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[2-(4-фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2-бромтиазол-5-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(1-{(3R,4R)-1-[(2-фторфенил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-{[2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-1-{(3R,4R)-1-[(2-фторфенил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-этоксибензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(2-бензил-4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-3-фенил-1-[(пиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(4-метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[7-(6-метилпиридин-3-ил)-2,3-дигидротиено [3,4-b][1,4]диоксин-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
(3R,4R)-4-(4-{[5-амино-4-(4-фторфенокси)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]метил}-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-N-(4-метоксифенил)-3-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
(3R,4R)-4-(4-{[5-амино-4-(4-фторфенокси)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]метил}-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3-фенил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоксамид;
(3R,4R)-4-(4-{[5-амино-4-(4-фторфенокси)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]метил}-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-N-(3-бромфенил)-3-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
(3R,4R)-4-[4-[[5-амино-4-(4-фторфенокси)-6-оксопиримидин-1-ил]метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-N-[3-(6-метил-3-пиридил)фенил]-3-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(5-метилпиридин-3-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[(4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[1-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил)метил]пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({1-[(3R,4R)-1-(3-бром-5-фторбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-({4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(изохинолин-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил] пиперидин-4-ил}метил)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-({(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-{4-метил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,3-тиазол-5-карбонил}-3-фенилпиперидин-4-карбонил]пиперидин-4-ил}метил)-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-1-{(3R,4R)-1-[3-фтор-5-(6-метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(1-{(3R,4R)-1-[5-хлор-3-фтор-4-(6-метилпиридин-3-ил)тиофен-2-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-{[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-{(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}пиперидин-4-ил]метил}-6-феноксипиримидин-4(3H)-он;
5-амино-3-[(1-{(3R,4R)-1-[3-фтор-5-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4(3H)-он;
6-[(3R,4R)-4-(4-{[5-амино-4-(4-фторфенокси)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил]метил}-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3-фенилпиперидин-1-карбонил]-3-метилхиназолин-4(3H)-он;
5-амино-3-[[4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-[6-(трифторметил)-3-пиридил]тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-[3-(трифторметил)фенокси]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-l-[2-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-4-метилтиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-[3-(трифторметил)фенокси]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-хлор-1-метилиндол-2-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-дифторбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-[4-(аминометил)фенокси]-3-[[4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метил-3-пиридил)тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-хлорпиридин-3-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[[1-[(3R,4R)-1-(5-фторпиридин-3-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлор-3-фторфенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фтор-3-метоксифенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(5-метилпиридин-3-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-циклогексил-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[[4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[3-(6-метил-3-пиридил)фенил]сульфонил-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-пиперидил] метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-циклопентил-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(3-хлор-5-метилбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-фторфенокси)-3-[[4-гидрокси-1-[(3R,4R)-3-фенил-1-(5-пиррол-1-илпиридин-3-карбонил)пиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[[6-(6-метил-3-пиридил)пиримидин-4-ил]метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-(2-циклобутил-4-метилтиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлорфенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метил-3-пиридил)тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил] метил]-6-(3-пиридилокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[[2-(6-метил-3-пиридил)пиримидин-4-ил]метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-3-фенил-1-[(2-фенилпиримидин-4-ил)метил]пиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метил-3-пиридил)тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фтор-3-метоксифенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлор-3-метоксифенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(2-метилпиримидин-4-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлор-3-метоксифенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлор-3-метоксифенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метил-3-пиридил)тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-[6-метил-5-(трифторметил)-3-пиридил]тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилтиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-гидрокси-4-пиперидил] метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-[2-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилтиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-(4-метил-2-тетрагидропиран-4-илтиазол-5-карбонил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-3-фенил-1-(пиразин-2-илметил)пиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(6-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-[4-(аминометил)фенокси]-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[4-метил-2-(6-метил-3-пиридил)тиазол-5-карбонил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(3-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-3-фенил-1-(пиримидин-4-илметил)пиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил] метил]-6-(4-фторфенокси)пиримидин-4-он;
5-амино-6-(4-хлорфенокси)-3-[[(4S)-3,3-дифтор-4-гидрокси-1-[(3R,4R)-1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он;
5-амино-6-[4-(аминометил)фенокси]-3-[[(4S)-1-[(3R,4R)-1-(3,5-дихлорбензоил)-3-фенилпиперидин-4-карбонил]-3,3-дифтор-4-гидрокси-4-пиперидил]метил]пиримидин-4-он.
21. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):
где R4 и n являются такими, как определено для формулы (I),
которое подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R2 является таким, как определено для формулы (I), и PG представляет собой защитную группу аминной функции,
с получением соединения формулы (IV):
где R2, R4, n и PG являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее превращают в эпоксидное соединение формулы (V):
где R2, R4, n и PG являются такими, как определено выше,
соединение формулы (V) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (VI):
где R1, R5 и Q являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (VII):
где R1, R2, R4, R5, Q, n и PG являются такими, как определено выше,
соединение формулы (VII) подвергают реакции удаления защитной группы PG с получением соединения формулы (I-а), частного случая соединения формулы (I):
где R1, R2, R4, R5, Q и n являются такими, как определено выше,
соединение формулы (I-а), частный случай соединения формулы (I), далее подвергают реакции замещения по атому азота пиперидина с получением соединения формулы (I-b):
где R1, R2, R4, R5, Q и n являются такими, как определено выше, и R3' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную галоген(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную гидрокси(С1-С6)алкильную группу, группу -C(O)-R8, группу -C(O)-OR8, группу -C(O)-NH-R8 или группу 
каждое из соединения формулы (I-а) и соединения формулы (I-b), которые составляют всю совокупность соединений формулы (I), затем можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, превратить, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделить на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
22. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (VIII):
где R2 является таким, как определено для формулы (I), и PG представляет собой защитную группу функции карбоновой кислоты,
которое подвергают реакции замещения по атому азота пиперидина с получением соединения формулы (IX):
где R2 и R3 являются такими, как определено для формулы (I), и PG представляет собой защитную группу функции карбоновой кислоты,
соединение формулы (IX), после реакции удаления защитной группы PG, далее подвергают сочетанию с соединением формулы (II),
с получением соединения формулы (X):
где R2, R3, R4 и n являются такими, как определено выше,
соединение формулы (X) далее превращают в эпоксидное соединение формулы (XI):
где R2, R3, R4 и n являются такими, как определено выше,
соединение формулы (XI) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (VI):
где R1, R5 и Q являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23 для применения в качестве проапоптотических и/или антипролиферативных средств.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24 для применения для лечения злокачественных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронического лимфоидного лейкоза, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
27. Соединение формулы (I) по любому из пунктов 1-20, или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронического лимфоидного лейкоза, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелко клеточного рака легкого.
28. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пунктов 1-20 с противоопухолевыми средствами, выбранными из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ, ингибиторов белок-белкового взаимодействия, иммуномодуляторов, ингибиторов Е3 лигазы, терапии с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами, и антител.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 28 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
30. Комбинация по п. 28 для применения для лечения злокачественных новообразований.
31. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-20 для применения для лечения злокачественных заболеваний, требующих проведения радиотерапии.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18306377.5 | 2018-10-19 | ||
| EP19305936.7 | 2019-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021113492A true RU2021113492A (ru) | 2022-11-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220331297A1 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides | |
| KR101417237B1 (ko) | Ｐｄｅ9 억제제로서 사용되는 아미노-헤테로환식 화합물 | |
| JP6482629B2 (ja) | Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 | |
| AU2008249750B2 (en) | Amino-heterocyclic compounds | |
| JP2023504147A (ja) | ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物 | |
| US9290507B2 (en) | B-RAF kinase inhibitors | |
| RU2018147424A (ru) | Новые (гетеро)арил-замещенные пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| US8623857B2 (en) | N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 | |
| US20120157433A1 (en) | Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors | |
| CA2351725A1 (en) | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
| RU2011136825A (ru) | Производные аминопиразина и лекарственные средства | |
| US20110130380A1 (en) | Heteroaryl Kinase Inhibitors | |
| US20120165306A1 (en) | Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases | |
| CA2873060A1 (en) | Nampt inhibitors | |
| US20240336595A1 (en) | Bifunctional compounds for degrading btk with diminished imid activity | |
| TW202028188A (zh) | 新穎胺基-嘧啶酮基-哌啶基衍生物、其製備之方法及包含其之醫藥組合物 | |
| AU2012323038B2 (en) | 2-oxo-piperidinyl derivatives | |
| RU2021113492A (ru) | Новые аминопиримидонилпиперидинильные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| TW202404958A (zh) | Ｃｃｒ４拮抗劑 | |
| NZ534869A (en) | 1,2-dihydropyrazol-3-ones useful to inhibit release of inflammatory cytokines, interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF), from cells | |
| RU2021101757A (ru) | Аминопиримидонильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CA3176957A1 (en) | Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators | |
| WO2024076672A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of kras g12c mutant proteins and uses thereof | |
| WO2024006881A1 (en) | Wee1 degrading compounds and uses thereof |