RU2020143543A - Биспецифические антитела против ceacam5 и cd47 - Google Patents

Биспецифические антитела против ceacam5 и cd47 Download PDF

Info

Publication number
RU2020143543A
RU2020143543A RU2020143543A RU2020143543A RU2020143543A RU 2020143543 A RU2020143543 A RU 2020143543A RU 2020143543 A RU2020143543 A RU 2020143543A RU 2020143543 A RU2020143543 A RU 2020143543A RU 2020143543 A RU2020143543 A RU 2020143543A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bispecific antibody
seq
ceacam5
cancer
human
Prior art date
Application number
RU2020143543A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2798246C2 (ru
Inventor
Ванесса БЮАТУА
Сара МАЙОККИ
Клаус ШТРАЙН
Original Assignee
Ламкап Био Бета Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ламкап Био Бета Лтд. filed Critical Ламкап Био Бета Лтд.
Publication of RU2020143543A publication Critical patent/RU2020143543A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2798246C2 publication Critical patent/RU2798246C2/ru

Links

Claims (228)

1. Биспецифическое антитело, содержащее первую связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, и вторую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD47 человека.
2. Биспецифическое антитело по п.1, где указанное антитело содержит область Fc, подвергнутую гликоинженерии для получения уменьшенного количества остатков фукозы, по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
3. Биспецифическое антитело по п.1 или 2, где указанное первая связывающая часть специфически связывается с CEACAM5 человека и CEACAM 6.
4. Биспецифическое антитело по п.3, где первая связывающая часть специфически связывается уравновешенным образом с CEACAM5 человека и CEACAM6 человека.
5. Биспецифическое антитело по п.4, где значения EC50 для связывания с CEACAM5 человека и CEACAM6 человека отличаются менее чем в 3 раза (уравновешенное связывание).
6. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где
a) первая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRL1 из SEQ ID NO: 112, CDRL2 из SEQ ID NO: 113 и CDRL3 из SEQ ID NO: 114, и
b) вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRL1 из SEQ ID NO:28, CDRL2 из SEQ ID NO:29 и CDRL3 из SEQ ID NO:30.
7. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что первая связывающая часть связывается с Ig-подобным доменом V-типа CEACAM5 из аминокислот 35-144.
8. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанное биспецифическое антитело конкурирует за связывание с CEACAM5 с антителом против CEACAM5 SM3E, содержащим, в качестве доменов VK и VH, VK и VH из последовательностей SEQ ID NO:100 и 101.
9. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело не конкурирует за связывание с CEACAM5 с любым из антител против CEACAM5 SM3E, MEDI, содержащими, в качестве доменов VL и VH, VL и VH из последовательностей SEQ ID NO:102 и 103, лабетузумабом (Lab), содержащим, в качестве доменов VK и VH, VK и VH из последовательностей SEQ ID NO:110 и 111, SAR, содержащим, в качестве доменов VK и VH, VK и VH из последовательностей SEQ ID NO:104 и 105, T86.66, содержащим, в качестве доменов VK и VH, VK и VH из последовательностей SEQ ID NO:108 и 109, CH1A1A, содержащим, в качестве доменов VK и VH, VK и VH из последовательностей SEQ ID NO:106 и 107.
10. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где значение EC50 кривой показателей фагоцитоза указанного биспецифического антитела лежит в диапазоне от 0,1- до 3-кратного значения E50 эталонного антитела K2AC22 в таких же экспериментальных условиях и в присутствии 1 мг/мл IgG человека.
11. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что значение EC50 для фагоцитоза клеток MKN45 посредством указанного биспецифического антитела лежит в диапазоне от 0,1- до 10-кратного значения E50 эталонного антитела K2AC22 в таких же экспериментальных условиях и в присутствии 1 мг/мл IgG человека.
12. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что в присутствии 1 мг/мл IgG человека, максимум показателя фагоцитоза, измеренный в анализе на основе визуализации, не уменьшается более чем в 0,7 раза, по сравнению с фагоцитозом без IgG человека в таких же экспериментальных условиях.
13. Биспецифическое антитело по п.10, где диапазон EC50 составляет 0,2-3,0, 0,3-3,0, 0,5-2,5 или 1,0-2,5.
14. Биспецифическое антитело по п.10 или 11, где значения EC50 для фагоцитоза измеряют как значения EC50 кривой показателей фагоцитоза.
15. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где в присутствии 1 мг/мл IgG человека максимальный показатель фагоцитоза указанного биспецифического антитела не уменьшается более чем в 7 раз, по сравнению с максимальным показателем фагоцитоза, измеренным в таких же экспериментальных условиях и без добавления IgG человека.
16. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где
a) первая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1 из SEQ ID NO:1, CDRH2 из SEQ ID NO:2 и CDRH3 из SEQ ID NO:3, и константный домен легкой цепи типа лямбда человека и из SEQ ID NO:13, и вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1 из SEQ ID NO:1, CDRH2 из SEQ ID NO:2 и CDRH3 из SEQ ID NO:3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1 из SEQ ID NO:7, CDRL2 из Ala Ala Ser, включенную в SEQ ID NO:8, и CDRL3 из SEQ ID NO:9, или
b) первая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27 и константный домен легкой цепи типа лямбда человека и из SEQ ID NO:13, и вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1 из SEQ ID NO:28, CDRL2 из SEQ ID NO:29 и CDRL3 из SEQ ID NO:30.
17. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-15, где
a) первая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, содержащую комбинацию из CDRL1, CDRL2 и CDRL3, выбранную из группы, состоящей из:
SEQ ID NO:31, 32 и 33; SEQ ID NO:34, 35 и 36, SEQ ID NO:37, 38 и 39, SEQ ID NO:40, 41 и 42, SEQ ID NO:43, 44 и 45, SEQ ID NO:46, 47 и 48, SEQ ID NO:49, 50 и 51, SEQ ID NO:52, 53 и 54, SEQ ID NO:55, 56 и 57, SEQ ID NO:58, 59 и 60, SEQ ID NO:61, 62 и 63, SEQ ID NO: 112, 113 и 114, и
b) вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, содержащую, в качестве CDR, CDRL1 из SEQ ID NO:28, CDRL2 из SEQ ID NO:29 и CDRL3 из SEQ ID NO:30.
18. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-15, отличающееся содержанием, в первой связывающей части, в качестве константного домена легкой цепи, домена типа лямбда человека из SEQ ID NO:13.
19. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-15, где
a) первая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) из SEQ ID NO:4 и вариабельную область легкой цепи, выбранную из группы VL, включенных в области VLCL, состоящей из:
SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:74 и SEQ ID NO:115, и
b) вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:4 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:10.
20. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-15, где
a) первая связывающая часть содержит тяжелую цепь из SEQ ID NO:5 и легкую цепь, выбранную из группы, состоящей из:
SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:68, SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:74 и SEQ ID NO:115;
b) вторая связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:5 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:11.
21. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное антитело является моновалентным для первой связывающей части и моновалентным для второй связывающей части.
22. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где константные и вариабельные последовательности каркасной области являются человеческими.
23. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где каждая из первой и второй связывающей частей содержит тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина.
24. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где антитело принадлежит к типу IgG1 человека.
25. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, представляющее собой полноразмерное антитело.
26. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанная первая связывающая часть, специфически связывающаяся с CEACAM5, содержит вариабельный домен легкой цепи каппа и константный домен легкой цепи лямбда, и где указанная вторая связывающая часть, специфически связывающаяся с CD47, содержит вариабельный домен легкой цепи каппа и константный домен легкой цепи каппа.
27. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-25, где указанная первая связывающая часть, специфическая для CEACAM5, содержит вариабельный домен легкой цепи лямбда и константный домен легкой цепи лямбда, и где указанная вторая связывающая часть, специфическая для CD47, содержит вариабельный домен легкой цепи каппа и константный домен легкой цепи каппа.
28. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, имеющее формат полностью человеческого биспецифического IgG1.
29. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело представляет собой биспецифическое антитело κλ типа 1 или типа 2 и содержит общую тяжелую цепь (cHC).
30. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся связыванием с CD47 человека с аффинностью связывания 100 нМ - 600 нМ.
31. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело связывается с клетками MKN-45 с значением EC50 1-200 нМ.
32. Биспецифическое антитело по п.31, где указанное биспецифическое антитело связывается с клетками MKN-45 с значением EC50 1-50 нМ.
33. Биспецифическое антитело по п.31, где указанное биспецифическое антитело связывается с клетками MKN-45 с значением EC50 50-100 нМ.
34. Биспецифическое антитело по п.31, где указанное биспецифическое антитело связывается с клетками MKN-45 с значением EC50 100-200 нМ.
35. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где EC50 для кривой показателей фагоцитоза клеток MKN-45 в присутствии макрофагов человека, посредством указанного биспецифического антитела, не сдвигается более чем в 4 раза в сторону более высоких концентраций в присутствии 200 нг/мл растворимого CEACAM5, по сравнению с EC50, измеренной без растворимого CEACAM5, и/или что максимум кривой показателей фагоцитоза не уменьшается на 10% или более, 15% или более, или 20% или более посредством добавления 200 нг/мл CEACAM5.
36. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где EC50 для кривой связывания с клетками MKN-45 указанного биспецифического антитела не сдвигается более чем в 2 раза в сторону более высоких концентраций в присутствии 200 нг/мл растворимого CEACAM5, по сравнению с EC50, измеренной без растворимого CEACAM5.
37. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело не имеет перекрестной реакционной способности по отношению к CEACAM1 человека.
38. Биспецифическое антитело по п.3, где указанное биспецифическое антитело связывается с CEACAM6 человека, экспрессированным на рекомбинантных клетках CHO CHO-K1 (ATCC® CCL-61™), с значением EC50 1-50 нМ.
39. Биспецифическое антитело по п.38, где отрицательные по CEACAM6 клетки CHO трансфицируют вектором, содержащим кДНК CEACAM6 человека.
40. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где моноклональное антитело, специфически связывающееся с CEACAM5 человека, содержащее вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:21, в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания биспецифического антитела CEACAM5xCD47 с клетками MKN-45 более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
41. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело, специфически связывающееся с CEACAM5 человека и CD3ε, содержащее, в качестве тяжелых цепей, тяжелые цепи из SEQ ID NO:97 и 98 и, в качестве легких цепей, легкие цепи из SEQ ID NO: 96 и 99, в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания биспецифического антитела CEACAM5xCD47 с клетками MKN-45 более чем в 3 раза в сторону более высоких концентраций.
42. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело, специфически связывающееся с CEACAM5 человека и CD3ε, содержащее, в качестве тяжелых и легких цепей, аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 92-95 в концентрации 30 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания биспецифического антитела CEACAM5xCD47 с клетками MKN-45 более чем в 3 раза в сторону более высоких концентраций.
43. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело, специфически связывающееся с CEACAM5 человека и CD3ε, содержащее, в качестве тяжелых и легких цепей, цепи аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 92-95, в концентрации 30 нМ не сдвигает EC50 кривой показателей фагоцитоза посредством биспецифического антитела CEAxCD47 с клетками MKN-45 более чем в 3 раза в сторону более высоких концентраций.
44. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело, специфически связывающееся с CEACAM5 человека и CD3ε, содержащее, в качестве тяжелых и легких цепей, аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 96-99, в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 кривой показателей фагоцитоза посредством биспецифического антитела CEACAM5xCD47 клеток MKN-45 более чем в 3 раза в сторону более высоких концентраций.
45. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, содержащее общую тяжелую цепь (cHC) в качестве тяжелой цепи первой связывающей части и в качестве тяжелой цепи второй связывающей части.
46. Биспецифическое антитело по п.45, отличающееся тем, что указанная общая тяжелая цепь каждой связывающей части содержит, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:1, CDRH2 из SEQ ID NO:2 и CDRH3 из SEQ ID NO:3 или CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27.
47. Биспецифическое антитело по п.45, отличающееся тем, что указанная общая тяжелая цепь каждой связывающей части содержит, в качестве общего вариабельного тяжелого домена (cVH), SEQ ID NO:4.
48. Биспецифическое антитело по п.45, отличающееся содержанием общей тяжелой цепи (cHC), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:24.
49. Биспецифическое антитело по п.48, где общая тяжелая цепь из SEQ ID NO:5 кодирована последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в SEQ ID NO:6.
50. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где вторая связывающая часть содержит общую тяжелую цепь, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:1, CDRH2 из SEQ ID NO:2 и CDRH3 из SEQ ID NO:3, и легкую цепь (LC), содержащую, в качестве CDR, CDRL1 из SEQ ID NO:7, CDRL2 из Ala Ala Ser, включенную в SEQ ID NO:8, и CDRL3 из SEQ ID NO:9, или общую тяжелую цепь, содержащую, в качестве CDR, CDRH1 из SEQ ID NO:25, CDRH2 из SEQ ID NO:26 и CDRH3 из SEQ ID NO:27, и легкую цепь (LC), содержащую, в качестве CDR, CDRL1 из SEQ ID NO:28, CDRL2 из SEQ ID NO:29 и CDRL3 из SEQ ID NO:30.
51. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-48, где вторая связывающая часть содержит тяжелую цепь, содержащую, в качестве вариабельного тяжелого домена (cVH), SEQ ID NO:4, и вариабельный легкий домен (VL) из SEQ ID NO:10.
52. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-48, где указанная вторая связывающая часть содержит тяжелую цепь (cHC) из SEQ ID NO:5 и легкую цепь (CL) из SEQ ID NO:11.
53. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-48, где вторая связывающая часть содержит тяжелую цепь (cHC) из SEQ ID NO:23 и легкую цепь (CL) из SEQ ID NO:11.
54. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-48, где указанная вторая связывающая часть содержит тяжелую цепь (cHC) из SEQ ID NO:24 и легкую цепь (CL) из SEQ ID NO:11.
55. Биспецифическое антитело по любому из пп.52-54, где легкая цепь (CL) из SEQ ID NO:11 кодирована последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в SEQ ID NO:12.
56. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-48, где указанное биспецифическое антитело специфически связывается с CEACAM5 и содержит константный домен легкой цепи из SEQ ID NO:13.
57. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело ингибирует взаимодействие между CD47 на клетках MKN-45 (SIRPα, CD172a; UniProtKB P78324) с IC50 0,1-10 нМ.
58. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся значением EC50 ниже 10 нМ для кривой показателей фагоцитоза (анализ на основе визуализации) экспрессирующей CEACAM5 линии клеток опухоли MKN-45 макрофагами человека.
59. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело специфически связывается с CEACAM5, но не конкурирует с MAB CEA, CEA-TCB или CEA-TCB1 за связывание с CEACAM5 на клетках опухоли MKN-45.
60. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где значение EC50 для связывания с клетками MKN-45 (EC50 между 1 и 200 нМ) увеличивается менее, чем в три раза в присутствии MAB CEA или CEA-TCB в концентрации 300 нМ или в присутствии CEA-TCB1 в концентрации 30 нМ.
61. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело имеет в 100 или более раз более высокую EC50 для фагоцитоза RBC, по сравнению с EC50, измеренной в таком же анализе с использованием B6H12.2.
62. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где для биспецифического антитела не показана значительная активация тромбоцитов в концентрациях вплоть до 200 мкг/мл.
63. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело подвергнуто гликоинженерии для получения области Fc с модифицированными олигосахаридами.
64. Биспецифическое антитело по п.63, где подвергнутое гликоинженерии биспецифическое антитело имеет по меньшей мере в 3 раза более низкое значение EC50 для кривой показателей фагоцитоза, измеренное посредством анализа на основе визуализации, по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии, при измерении в таких же экспериментальных условиях.
65. Биспецифическое антитело по п.64, где EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 5-10 раз ниже или в 10-30 раз ниже.
66. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело имеет область Fc, модифицированную для получения уменьшенного количества остатков фукозы, по сравнению с биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
67. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело имеет область Fc, подвергнутую гликоинженерии для получения увеличенной доли разделенных надвое олигосахаридов, по сравнению с биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
68. Биспецифическое антитело по п.69, где разделенные надвое олигосахариды, предпочтительно, представляют собой разделенный надвое комплекс.
69. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело подвергнуто гликоинженерии для получения увеличенной доли разделенных надвое, нефукозилированных олигосахаридов в области Fc указанного биспецифического антитела, по сравнению с биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
70. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело подвергнуто гликоинженерии для получения увеличенного соотношения остатков GIcNAc к остаткам фукозы в области Fc, по сравнению с биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
71. Биспецифическое антитело по п.70, где указанные разделенные надвое, нефукозилированные олигосахариды преобладают в гибридной форме.
72. Биспецифическое антитело по п.70, где указанные разделенные надвое, нефукозилированные олигосахариды преобладают комплексного типа.
73. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело имеет область Fc, в которой 50%-100% N-связанных олигосахаридов являются нефукозилированными.
74. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело имеет область Fc, в которой 50%-100% N-связанных олигосахаридов являются разделенными надвое.
75. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело имеет область Fc, в которой 80%-100% N-связанных олигосахаридов являются разделенными надвое и нефукозилированными.
76. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где указанное биспецифическое антитело подвергнуто гликоинженерии и кривая концентрации/ADCC (максимум и/или EC50), индуцированной указанным подвергнутым гликоинженерии антителом, увеличена по меньшей мере в 1,2 раза, по сравнению с ADCC, индуцированной таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
77. Биспецифическое антитело по п.76, где максимум ADCC и/или значение EC50 кривой ADCC увеличено/увеличены в 1,2-2,0 раза.
78. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-77, где указанное биспецифическое антитело имеет по меньшей мере в 3 раза более низкое значение EC50 для кривой показателей фагоцитоза, измеренное посредством анализа на основе визуализации, по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии, при измерении в таких же экспериментальных условиях.
79. Биспецифическое антитело по п.78, где EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 5-10 раз ниже.
80. Биспецифическое антитело по п.78, где EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 10-30 раз ниже
81. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-80, где определенная посредством проточной цитометрии максимальная функция ADCP, индуцированная указанным подвергнутым гликоинженерии антителом, увеличена по меньшей мере в 1,2 раза, по сравнению с ADCP, индуцированным таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
82. Биспецифическое антитело по п.80, где ADCP увеличен в 1,2-2,0 раза.
83. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, отличающееся содержанием одной, двух или трех аминокислотных замен в области Fc, выбранных из группы, состоящей из: одиночных замен S239D, I332E, G236A, двойных замен I332E и G236A, S239D и I332E, S239D и G236A, и тройной замены S329D и I332E и G236A.
84. Биспецифическое антитело по п.83, где биспецифическое антитело имеет область Fc, подвергнутую гликоинженерии для получения уменьшенного количества остатков фукозы, по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии.
85. Биспецифическое антитело по п.83 или 84, где максимум и/или значение EC50 кривой ADCC, индуцированной указанным антителом с аминокислотными заменами, увеличено/увеличены по меньшей мере в 1,2 раза, по сравнению с ADCC, индуцированной биспецифическим антителом, не содержащим указанных аминокислотных замен в области Fc.
86. Биспецифическое антитело по п.85, где ADCC увеличена в 1,2-2,0 раза.
87. Биспецифическое антитело по любому из пп.83-86, где биспецифическое антитело, содержащее указанные замены в области Fc, имеет по меньшей мере в 3 раза более низкое значение EC50 для кривой показателей фагоцитоза, измеренное посредством анализа на основе визуализации по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не содержащим указанных аминокислотных замен в области Fc, при измерении в таких же экспериментальных условиях.
88. Биспецифическое антитело по п.87, где EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 5-10 раз ниже.
89. Биспецифическое антитело по п.87, где EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 10-30 раз ниже.
90. Биспецифическое антитело по любому из пп.83-89, где биспецифическое антитело, содержащее указанные замены в области Fc, отличается тем, что определенный посредством проточной цитометрии максимальный фагоцитоз, индуцированный указанным антителом с аминокислотными заменами, увеличен по меньшей мере в 1,2 раза, по сравнению с максимальным фагоцитозом, индуцированным указанным антителом, не содержащим указанных аминокислотных замен в области Fc.
91. Биспецифическое антитело по п.90, где ADCP увеличен в 1,2-2,0 раза.
92. Биспецифическое антитело по любому из пп.83-91, где биспецифическое антитело, содержащее указанные замены в области Fc, имеет по меньшей мере в 3 раза более низкое значение EC50 для кривой показателей фагоцитоза, измеренное посредством анализа на основе визуализации, по сравнению с таким же биспецифическим антителом, не содержащим указанных аминокислотных замен в области Fc, при измерении в таких же экспериментальных условиях.
93. Биспецифическое антитело по п.92, где значение EC50 для показателя фагоцитоза составляет в 5-10 раз ниже.
94. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-93, где 50%-100%, 60%-100%, 70%-100% или 80%-100% N-связанных олигосахаридов в области Fc являются нефукозилиированными.
95. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-94, где 50%-100%, 60%-100%, 70%-100% или 80%-100% N-связанных олигосахаридов в области Fc являются разделенными надвое.
96. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-95, где 50%-100%, 60%-100%, 70%-100% или 80%-100% N-связанных олигосахаридов в области Fc являются разделенными надвое, нефукозилированными.
97. Биспецифическое антитело по любому из пп.2-96, где подвергнутое гликоинженерии биспецифическое антитело имеет увеличенные эффекторные функции, по сравнению с биспецифическим антителом, не подвергнутым гликоинженерии, содержащим, в качестве общей тяжелой цепи, SEQ ID NO:5.
98. Биспецифическое антитело по п.97, где для биспецифического антитела показано увеличение одной или нескольких из следующих эффекторных функций:
a. увеличенной аффинности связывания с FcγR,
b. увеличенного связывания с макрофагами, включая увеличенный антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP),
c. увеличенного связывания с клетками NK, включая увеличенную опосредованную антителом клеточную цитотоксичность (ADCC), и
d. увеличенного связывания с моноцитами.
99. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где добавление 1 мг/мл hu IgG в анализ фагоцитоза на основе визуализации вызывает уменьшение, менее чем в 0,9 раз, максимума концентрации/кривой показателей фагоцитоза, и/или сдвиг EC50, менее чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
100. Биспецифическое антитело по любому из предшествующих пунктов, где биспецифическое антитело имеет перекрестную реакционную способность по отношению к CEACAM5 яванского макака.
101. Выделенный полинуклеотид, кодирующий биспецифическое антитело по любому из предшествующих пп.
102. Экспрессирующий вектор, содержащий полинуклеотид по п.101.
103. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.102.
104. Способ получения биспецифического антитела по изобретению, включающий:
a) культивирование клетки-хозяина по п.103 в условиях, обеспечивающих продукцию указанного биспецифического антитела, и
b) выделение указанного антитела
105. Способ по п.104, где указанное антитело является способным специфически связываться с CEACAM5 и CD47.
106. Способ получения подвергнутого гликоинженерии биспецифического антитела по любому из пп.2-100, где указанный способ включает:
a) культивирование клетки-хозяина, подвергнутой гликоинженерии, для экспрессии по меньшей мере одной нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, имеющий активность β(1,4)-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы III, в условиях, обеспечивающих продукцию указанного биспецифического антитела и позволяющих модификацию олигосахаридов, присутствующих в области Fc указанного биспецифического антитела; и
b) выделение указанного подвергнутого гликоинженерии биспецифического антитела, где указанное подвергнутое гликоинженерии биспецифическое антитело является способным специфически связываться с CEACAM5 и CD47.
107. Способ получения подвергнутого гликоинженерии биспецифического антитела по любому из пп.2-100 в клетке-хозяине, где указанный способ включает:
a) культивирование клетки-хозяина, подвергнутой гликоинженерии, посредством направленного повреждения гена FUT8 в условиях, обеспечивающих продукцию указанного биспецифического антитела и позволяющих модификацию олигосахаридов, присутствующих в области Fc указанного биспецифического антитела, и
b) выделение указанного подвергнутого гликоинженерии биспецифического антитела, где указанное подвергнутое гликоинженерии биспецифическое антитело является способным специфически связываться с CEACAM5 и CD47
108. Способ получения Fc-замещенного биспецифического антитела по любому из пп.83-93 в клетке-хозяине, где указанный способ включает:
a) культивирования клетки-хозяина, содержащей экспрессирующий вектор, кодирующий Fc-замещенное, биспецифическое антитело, в условиях, обеспечивающих продукцию указанного биспецифического антитела, и
b) выделение указанного Fc-замещенного биспецифического антитела, где указанное биспецифическое антитело является способным специфически связываться с CEACAM5 и CD47
109. Способ индукции клеточного лизиса клетки опухоли, включающий приведение клетки опухоли в контакт с биспецифическим антителом по любому из пп.1-100.
110. Способ по п.109, где клетка опухоли представляет собой клетку опухоли человека.
111. Способ по п.109 или 110, где клетка опухоли находится в организме пациента.
112. Способ по любому из пп.109-111, отличающееся тем, что клетка опухоли представляет собой клетку колоректального рака, клетку NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), клетку рака желудка, клетку рака поджелудочной железы, клетку рака молочной железы или другую клетку опухоли, экспрессирующую CEACAM5.
113. Способ лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100.
114. Способ увеличения времени выживаемости индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, где указанный способ включает введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100.
115. Способ по п.113 или 114, отличающийся тем, что злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.
116. Способ по любому из пп.109-115, где биспецифическое антитело вводят в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией индивиду-человеку.
117. Способ лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100, отличающийся тем, что значение EC50 для фагоцитоза указанного биспецифического антитела лежит в диапазоне от 0,1- до 3-кратного значения E50 эталонного антитела K2AC22 в таких же экспериментальных условиях и в присутствии 1 мг/мл IgG человека.
118. Способ по п.117, где диапазон EC50 составляет 0,2-3,0, 0,3-3,0, 0,5-2,5 или 1,0-2,5.
119. Способ по любому из пп.109-118, где биспецифическое антитело отличается тем, что связывается с CD47 человека с аффинностью связывания 100 нМ - 600 нМ.
120. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 для применения в способе лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, включающем введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по изобретению, отличающемся тем, что значение EC50 для фагоцитоза указанного биспецифического антитела лежит в диапазоне от 0,1- до 3-кратного значения E50 эталонного антитела K2AC22 в таких же экспериментальных условиях и в присутствии 1 мг/мл IgG человека.
121. Биспецифическое антитело для применения по п.120, где диапазон EC50 составляет 0,2-3,0, 0,3-3,0, 0,5-2,5 или 1,0-2,5.
122. Биспецифическое антитело для применения по п.120 или 121, где биспецифическое антитело отличается тем, что связывается с CD47 человека с аффинностью связывания 100 нМ - 600 нМ.
123. Применение биспецифического антитела по любому из пп.1-100 в изготовлении лекарственного средства для лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
124. Применение биспецифического антитела по п.123, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака желудка, рака поджелудочной железы и рака молочной железы.
125. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD3ε человека, в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
126. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с эпитопом CD3ε человека, где указанный эпитоп содержит аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:22, для лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
127. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с CEA-TCB и/или CEA-TCB1 в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
128. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, где указанная третья связывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:21, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с эпитопом CD3ε человека, где указанный эпитоп содержит аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:22, для лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
129. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с вторым биспецифическим антителом в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, где указанное биспецифическое антитело по изобретению не конкурирует с указанным вторым биспецифическим антителом.
130. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с CEA-TCB или CEA-TCB1 в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, где биспецифическое антитело отличается тем, что не конкурирует с CEA-TCB или CEA-TCB1.
131. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с CEA-TCB или CEA-TCB1 в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, где биспецифическое антитело конкурирует с CEA-TCB или CEA-TCB1.
132. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:88 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:89, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD3ε человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:90 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:91.
133. Биспецифическое антитело для применения по любому из пп.125-132, отличающееся тем, что биспецифическое антитело по изобретению и второе биспецифическое антитело вводят указанному индивиду попеременно с интервалами 6-15 суток.
134. Биспецифическое антитело для применения по любому из пп.125-132, отличающееся тем, что биспецифическое антитело по изобретению и второе биспецифическое антитело вводят указанному индивиду одновременно с интервалами 6-15 суток.
135. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:21, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с эпитопом CD3ε человека, содержащим аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:22, в результате чего указанное второе биспецифическое антитело в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 для EC50 кривой показателей фагоцитоза клеток MKN-45 посредством биспецифического антитела по изобретению более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
136. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:88 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:89, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD3ε человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:90 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:91, в результате чего указанное второе биспецифическое антитело в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания с клетками MKN-45 биспецифического антитела по изобретению более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
137. Биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с CEA-TCB или CEA-TCB1 в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, в результате чего указанное CEA-TCB в концентрации 300 нМ или CEA-TCB1 в концентрации 30 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания с клетками MKN-45 биспецифического антитела по изобретению более чем в 3 раза в сторону более высоких концентраций.
138. Биспецифическое антитело для применения по любому из пп.125-137, где указанная злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы и рак молочной железы.
139. Биспецифическое антитело для применения по любому из пп.125-138, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показан аддитивный % уничтожения клеток опухолей в анализе, включающем, например, клетки опухоли MKN-45 и макрофаги человека, и T-клетки происходящие от того же самого донора-человека.
140. Биспецифическое антитело для применения по любому из пп.125-138, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показан синергический % уничтожения клеток опухолей в анализе, включающем, например, клетки опухоли MKN-45 и макрофаги человека, и T-клетки происходящие от того же самого донора-человека.
141. Композиция, содержащая биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, где биспецифическое антитело отличается тем, что не конкурирует с вторым биспецифическим антителом, для применения в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
142. Композиция, содержащая биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, где биспецифическое антитело отличается тем, что не конкурирует с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:21, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с эпитопом CD3ε человека, содержащим аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:22, где композиция предназначена для применения в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
143. Композиция, содержащая биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, где биспецифическое антитело отличается тем, что не конкурирует с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:88 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:89, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD3ε человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:90 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:91, где композиция предназначена для применения в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
144. Композиция по любому из пп.141-143, где биспецифическое антитело отличается тем, что не конкурирует с CEA-TCB и/или CEA-TCB1.
145. Способ лечения пациента-человека с опухолью, включающий введение эффективного количества биспецифического антитела CEACAM5 x CD47 по любому из пп.1-100 и второго биспецифического антитела против CEACAM5 и CD3, пациенту-человеку, включающий последовательно:
(i) введение пациенту дозы 0,1-10 мг/кг, в следующем варианте осуществления, 1,0-20,0 мг/кг, указанного второго антитела против CEACAM5xCD3, например, еженедельно в течение 4-12 недель,
(ii) введение пациенту указанного второго антитела q1, q2w, q3w или необязательно, q4w,
(iii) введение, после этих 4-12 недель и после дополнительных 2 или 3, или 4 периодов полувыведения указанного антитела против CEACAM5xCD3, пациенту дозы 1-20 мг/кг антитела по изобретению,
(iv) введение пациенту указанного антитела по изобретению q1, q2w, q3w или необязательно, q4w, ожидание 2 или 3, или 4 периодов полувыведения указанного биспецифического антитела CEACAM5 x CD47, и необязательно, повтор указанного цикла введения биспецифического антитела CEACAM5 x CD3, с последующим введением биспецифического антитела CEACAM5 x CD47 и необязательно, снова повтором этого цикла.
146. Способ по п.145, где опухоль представляет собой злокачественную опухоль.
147. Способ по п.145, где опухоль представляет собой солидную опухоль.
148. Способ по п.146, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
149. Способ по п.146 или 148, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.
150. Способ по любому из пп.145-149, где второе антитело представляет собой CEA-TCB.
151. Способ по любому из пп.145-149, где второе антитело представляет собой CEA-TCB1.
152. Способ по любому из пп.145-151, где биспецифическое антитело CEACAM5 x CD47 и второе биспецифическое антитело являются конкурентными.
153. Способ лечения пациента-человека с опухолью, включающий введение эффективного количества биспецифического антитела CEACAM5 x CD47 по любому из пп.1-100 и второго биспецифического антитела против CEACAM5 и CD3.
154. Способ по п.153, где биспецифическое антитело CEACAM5 x CD47 и антитела против CEACAM5 и CD3 являются неконкурентными.
155. Способ по п.153 или 154, где антитела вводят одновременно.
156. Способ по любому из пп.153-155, где пациентам вводят, приблизительно в одно и тоже время, в дозах 0,01-10 мг/кг, биспецифическое антитело CEACAM5 x CD3 и 1-20 мг/кг биспецифического антитела CEACAM5 x CD47, с последующими одним или несколькими из этих комбинированных введений с частотой q1w или q2w, или q3w, или необязательно, q4w.
157. Способ по п.156, где биспецифическое антитело CEACAM5 x CD3 вводят при 0,5-10 мг/кг.
158. Способ по любому из пп.153-157, где опухоль представляет собой злокачественную опухоль.
159. Способ по любому из пп.153-158, где опухоль представляет собой солидную опухоль.
160. Способ по п.158, где злокачественная опухоль представляет собой солидную злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
161. Способ по п.158 или 160, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.
162. Способ по любому из пп.153-161, где второе антитело представляет собой CEA-TCB.
163. Способ по любому из пп.153-161, где второе антитело представляет собой CEA-TCB1.
164. Способ по любому из пп.145-163, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана аддитивная эффективность.
165. Способ по любому из пп.145-163, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана синергическая эффективность.
166. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело по любому из пп.1-100 и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
167. Фармацевтическая композиция по п.166, для применения в качестве лекарственного средства.
168. Фармацевтическая композиция по п.166 или 167, для применения в качестве лекарственного средства в лечении нарушений с солидными опухолями.
169. Фармацевтическая композиция по п.166 или 167, для применения в качестве лекарственного средства в лечении колоректального рака, NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), рака желудка, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
170. Фармацевтическая композиция, содержащая первое биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения, в одновременной, отдельной или последовательной комбинации, в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, с вторым биспецифическим антителом, где указанное второе биспецифическое антитело содержит третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:20 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:21, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с эпитопом CD3ε человека, содержащим аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:22, где указанное второе биспецифическое антитело в концентрации 300 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания с клетками MKN-45 первого биспецифического антитела более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
171. Фармацевтическая композиция, содержащая первое биспецифическое антитело по любому из пп.1-100, для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации, в лечении индивида, имеющего злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5, с вторым биспецифическим антителом, содержащим третью связывающую часть, специфически связывающуюся с CEACAM5 человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:88 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:89, и четвертую связывающую часть, специфически связывающуюся с CD3ε человека, содержащую вариабельную область тяжелой цепи из SEQ ID NO:90 и вариабельную область легкой цепи из SEQ ID NO:91, в результате чего указанное второе биспецифическое антитело в концентрации 30 нМ не сдвигает EC50 кривой связывания с клетками MKN-45 первого биспецифического антитела более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
172. Фармацевтическая композиция по п.171, где второе биспецифическое антитело не сдвигает EC50 кривой связывания более чем в 3 раза, в сторону более высоких концентраций.
173. Фармацевтическая композиция по любому из пп.166-172, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.
174. Применение антитела по любому из пп.1-100, для изготовления фармацевтической композиции.
175. Применение антитела по любому из пп.1-100 и фармацевтически приемлемого наполнителя или носителя для изготовления фармацевтической композиции.
176. Применение антитела по любому из пп.1-100 для изготовления лекарственного средства в лечении нарушений с солидными опухолями.
177. Применение антитела по любому из пп.1-100 в лечении колоректального рака, NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), рака желудка, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
178. Способ индукции клеточного лизиса клетки опухоли, включающий приведение клетки опухоли в контакт с биспецифическим антителом по любому из пп.1-100.
179. Способ по п.178, где клетка опухоли представляет собой клетку колоректального рака, NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), клетку рака желудка, клетку рака поджелудочной железы или клетку рака молочной железы.
180. Способ по пп.178 и 179, где лизис клетки индуцируют посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза и/или антителозависимой клеточной цитотоксичности биспецифического антитела.
181. Способ лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, аномально экспрессирующую CEACAM5, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100.
182. Способ лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, аномально экспрессирующую CEACAM5, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100 в комбинации с вторым биспецифическим антителом, связывающимся с CEACAM5 человека и CD3 человека.
183. Способ по п.182, где конкурентные биспецифические антитела CEACAM5xCD3 и CEACAM5xCD47 вводят последовательно/с чередованием.
184. Способ по п.182, где, если биспецифические антитела CEACAM5xCD3 и CEACAM5xCD47 являются неконкурентными или только минимально конкурентными, тогда два биспецифических антитела вводят последовательно или параллельно/одновременно.
185. Способ по любому из пп.182-184, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана аддитивная эффективность.
186. Способ по любому из пп.182-184, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана синергическая эффективность.
187. Способ увеличения времени выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости индивида, имеющего злокачественную опухоль, аномально экспрессирующую CEACAM5, где указанный способ включает введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100.
188. Способ по п.187, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы, или другую злокачественную опухоль, экспрессирующую CEACAM5.
189. Способ по любому из пп.178-188, где биспецифическое антитело вводят в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией.
190. Способ по любому из пп.178-189, где индивид представляет собой пациента, страдающего от колоректального рака или рака легкого, или рака желудка, или рака поджелудочной железы, или рака молочной железы, или другой злокачественной опухоли, экспрессирующей CEACAM5.
191. Способ лечения индивида, имеющего злокачественную опухоль, аномально экспрессирующую CEACAM5, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100 в комбинации с вторым биспецифическим антителом против CEACAM5 человека и CD3-эпсилон человека.
192. Способ по п.191, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана аддитивная эффективность.
193. Способ по п.191, где для биспецифического антитела и второго биспецифического антитела показана синергическая эффективность.
194. Способ увеличения времени выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости индивида, имеющего злокачественную опухоль, аномально экспрессирующую CEACAM5, где указанный способ включает введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп.1-100.
195. Способ по любому из пп.191-194, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак желудка, рак поджелудочной железы или рак молочной железы.
196. Способ по любому из пп.191-195, где биспецифическое антитело вводят в комбинации с химиотерапией или радиотерапией.
197. Способ по любому из пп.191-196, где индивид представляет собой пациента с злокачественной опухолью с колоректальным раком или раком легкого, или раком желудка, или раком поджелудочной железы, или раком молочной железы, или другой экспрессирующей CEACAM5 злокачественной опухолью.
198. Применение биспецифического антитела по любому из пп.1-99 в способе лечения по любому из пп.178-197.
199. Применение по п.198, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака желудка, рака поджелудочной железы и рака молочной железы.
RU2020143543A 2018-06-03 2019-05-31 Биспецифические антитела против ceacam5 и cd47 RU2798246C2 (ru)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18175655.2 2018-06-03
EP18175658.6 2018-06-03
EP18175656.0 2018-06-03
EP18175657.8 2018-06-03
EP18188788.6 2018-08-13
EP18188790.2 2018-08-13
EP18188792.8 2018-08-13
EP18190983.9 2018-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020143543A true RU2020143543A (ru) 2022-07-12
RU2798246C2 RU2798246C2 (ru) 2023-06-20

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016306090B2 (en) 5-bromo-2,6-di-(1H-pyrazol-l-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
KR101933990B1 (ko) 인간화 pan­her 항체 조성물
JP2019536470A5 (ru)
RU2017121327A (ru) Комбинированная терапия на основе активирующих т-клетки биспецифических антигенсвязывающих молекул против cd3 и фолатного рецептора 1 (folr1) и антагонистов, связывающихся с осью pd-1
RU2013125459A (ru) АНТИТЕЛА ПРОТИВ БЕЛКА РЕЦЕПТОРА c-Met
CA2633756A1 (en) Pharmaceutical antibody compositions with resistance to soluble cea
KR20180101549A (ko) 림프구에서의 저해 경로의 중화
US20210040213A1 (en) Immunomonotherapy for urothelial carcinoma
EP3929213A1 (en) Anti-pd-l1 antibody and use thereof
JP2024016024A5 (ru)
US20230312738A1 (en) System and method for the development of cd30 bispecific antibodies for immunotherapy of cd30+ malignancies
WO2021173844A1 (en) C19 c38 bispecific antibodies
EP4292611A1 (en) Anti-cd112r antibody and use thereof
JPWO2019234576A5 (ru)
RU2020143543A (ru) Биспецифические антитела против ceacam5 и cd47
WO2021063331A1 (zh) EZH2抑制剂与含有TGF-β受体的融合蛋白联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
WO2023098813A1 (en) Antibodies binding cd38 and uses thereof
WO2022057910A1 (en) Combination therapies targeting c5ar and pd-1/pd-l1 pathways
EP4180457A1 (en) Anti-cldn-18.2 antibody and use thereof
WO2023241656A1 (zh) 包含抗cldn18.2抗体的双特异性抗体、药物组合物及用途
WO2023098785A1 (zh) 抗4-1bb抗体及其用途
WO2023169985A2 (en) Novel combination and use of antibodies
KR20230006823A (ko) Her2를 표적화하는 항원 결합 구조체 및 이의 용도
CN116059341A (zh) 药物组合物及用途
TW202413426A (zh) 抗ccr8抗體及使用方法